CN103025312A - 接触透镜药物递送装置 - Google Patents

Abstract

本发明实质上涉及用于施用一种或多种活性剂到有此需求的人体或动物患者的眼睛的装置和方法，以及更特别地涉及用于施加在角膜上、以受控方式释放活性剂到眼睛的装置。

Description

接触透镜药物递送装置

相关申请

本申请要求Ciolino等人于2008年12月11日提交的、发明题目为“接触透镜药物递送装置”的美国临时专利申请No.61/121,806的权益，将其并入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及施用一种或多种活性剂到有此需要的人或动物患者的眼睛的装置和方法，以及更特别地涉及施加到角膜的装置，其以受控方式释放活性剂到眼睛。

发明背景

局部眼用溶液或滴眼液是目前最常用的眼药递送方式。滴眼液约占所有眼用药物的90％，但非常低效。滴眼液是通过脉冲递送施用的，该递送特点是瞬间施药过量，而后在一段相对较短时间为有效治疗浓度，接着一段较长时间为不足够或不足量浓度。此外，每一滴都被反射流泪和眨眼动作稀释、冲走，以至于一滴滴眼液仅有1-7％被眼睛吸收。剩余部分则被冲到患者的脸颊或从鼻泪管系统流出。

作为粘性半固体制剂的眼用软膏，是液体滴眼液的最常用的替代品。由于其较大的粘性，软膏比起溶液具有更长的与角膜接触的时间并且可能为药物吸收提供更多机会。然而，软膏的粘性本质会使患者的视线变扭曲和模糊。玻璃体、结膜下空间以及TENON’S空间注射也是某些药物递送的可选方法。可是，由于相关的不适、感染的风险以及患者对眼部注射的不青睐，通过注射进行的药物递送仅典型地用于不具有良好水溶性或不能通过局部方法充分递送的药物。对提升眼用药物的有效性，延长眼用药物的暴露时间，以及更有效地向眼睛递送不能像局部滴眼液一样有效且高效施加的药物仍有需求。

通过接触透镜向眼睛递送药物的观念最早是在1960年提出的。尽管已经开发了从常规软性接触透镜上的药物的吸收和释放，对提供一种可以通过受控的、持续的释放方式递送药物的接触透镜装置仍有需求。此外，希望能够提供一种设计相对简单，不需要复杂和昂贵的制造过程的，不明显损伤患者视力或干扰患者视线的，并且不要求在眼内科和眼外科医生实践中发生明显变化的接触透镜药物递送装置。也希望该使用中的药物递送装置不会被对患者的不经意观察注意到。

发明概述

本发明提供了受控药物递送的改良的装置和方法。本发明的主题涉及某些情况下相互联系的产品，特别问题的可选解决方案，和/或一种或多种产品和/或方法的多种不同用途。

一方面，提供一种药物洗脱接触透镜。该接触透镜包括含有至少一种药物的药物释放材料，其中所述接触透镜在至少120小时的一段时间内，提供至少一种药物基本上零级的释放，其中该至少一种药物以至少每小时0.01微克的速率释放。

另一方面，提供一种药物洗脱接触透镜。该接触透镜包含一个光路，该接触透镜佩戴者的视线将通过该通路。该接触透镜还包括大体连续的药物携载区域，其含有至少一种通过接触透镜贴近眼睛释放的药物；该区域环绕该光路，而不是存在于光路之中，其中药物携载区域被包裹在透镜材料内。

另一方面，提供一种药物洗脱接触透镜。该药物洗脱接触透镜包括含有至少一种药物的药物释放材料，并且构造和安排为贴近眼睛从所述材料中释放药物，其中接触透镜中存在的药物量至少为2毫克。

另一方面，提供一种药物洗脱接触透镜。该药物洗脱接触透镜包括含有至少一种药物的药物释放材料，并且构造和安排为贴近眼睛从接触透镜中，在至少120小时的一段时间内以至少每小时1微克的速率释放药物。

另一方面，提供一种药物洗脱接触透镜。该药物洗脱接触透镜包括含有至少一种药物的药物释放材料，并且构造和安排为贴近眼睛从接触透镜中，在至少120小时的一段时间内受控速率释放药物，使在第120小时该接触透镜以至少每小时0.05微克的速率释放至少一种药物。

另一方面，提供一种药物洗脱接触透镜。该药物洗脱接触透镜包括含有至少一种药物的药物释放材料。该药物洗脱接触透镜还包括包裹药物释放材料的水凝胶透镜材料，其中接触透镜为患者的眼睛提供至少一种药物的控制释放。

另一方面，提供一种药物洗脱接触透镜。该药物洗脱接触透镜包含环绕接触透镜光轴的单一药物释放材料，该药物释放材料包括聚合物，其中分布至少一种药物。该接触透镜还包含包裹药物释放材料的水凝胶透镜材料，当将该接触透镜放到患者眼睛上时，它将为患者的眼睛提供至少一种药物的控制释放。

另一方面，提供一种药物洗脱接触透镜。该药物洗脱接触透镜包括包裹含药聚合物膜的水凝胶透镜材料，其中该接触透镜在至少168小时提供至少一种药物基本上零级的释放。

另一方面，提供一种药物洗脱接触透镜。该药物洗脱接触透镜包括包裹含药聚合物膜的水凝胶透镜材料，其中该接触透镜在至少168小时内以治疗有效量，提供至少一种药物的释放。

另一方面，提供包装的医疗装置。该包装的医疗装置包含至少一种以上提到的药物洗脱接触透镜以及一个包装容器，其包含(i)上述至少一种药物洗脱接触透镜，以及(ii)药物的饱和溶液，其与上述至少一种药物洗脱接触透镜的含药聚合物膜中的至少一种药物相同。

另一方面，提供包装的医疗装置。该包装的医疗装置包含至少一个以上提到的药物洗脱接触透镜，它处于低压冻干的或部分或全部脱水的状态。该包装的医疗装置还包括包装容器，其包含上述至少一个药物洗脱接触透镜，上述包装容器被密封，并且能够使至少一种药物洗脱接触透镜保持在其低压冻干状态。

另一方面，提供一种施用药物到患者眼睛的方法。该方法包括施用以上提到的任一药物洗脱接触透镜到患者眼睛的角膜的方法。该方法还包括容许以有治疗或预防有效量从接触透镜释放至少一种药物到患者的眼睛的方法。

另一方面，提供一种施用药物到患者眼睛的方法。该方法包含向患者眼睛的角膜内植入一种装置的方法，该装置包含(i)含有至少一种药物的药物释放材料，以及(ii)包裹药物释放材料的水凝胶透镜材料。该方法还包括容许至少一种药物从已植入的装置中，以治疗或预防有效量受控地释放到患者眼睛的方法。

另一方面，提供一种施用药物到患者眼睛地方法。该方法包括将包含(i)含有至少一种药物的药物释放材料，以及(ii)包裹药物释放材料的水凝胶透镜材料的装置采用外科方法缝合到患者眼睛的巩膜。该方法还包括容许至少一种药物从已植入的装置中，以治疗或预防有效量受控地释放到患者眼睛的方法。

另一方面，提供预防和治疗患者眼睛感染的方法。该方法包括施加以上提到的任一药物洗脱接触透镜到患者眼睛的角膜上的方法，其中至少一种药物含有抗感染剂。该方法还包括从该接触透镜在至少24小时内，以治疗或预防有效量释放至少一种抗感染剂到患者眼睛的方法。

另一方面，提供制作接触透镜药物递送装置的方法。该方法包括形成聚合物药膜的方法。该方法还包括将聚合物药膜以透镜形式包裹在水凝胶透镜材料中。

另一方面，提供此处描述的受控药物递送的结构。

另一方面，提供一种药物洗脱接触透镜。该接触透镜包括含药膜，该含药膜包括至少一种和非聚合赋形剂材料相结合的药物。该接触透镜还包括包裹该含药膜的透镜材料，其中该接触透镜为患者的眼睛提供至少一种药物的控制释放。

另一方面，提供巩膜透镜。巩膜透镜包括刚性的透镜部分和药物释放储库部分，该药物释放储库包含含有至少一种药物的药物释放材料。该巩膜透镜还包括将药物释放材料包裹的水凝胶透镜材料，其中药物释放储库部分固定在刚性透镜上，以使当佩戴巩膜透镜时，储库部分置于刚性透镜和患者的角膜之间。

另一方面，提供为眼内用途而构造并安排的装置。该装置包括含有至少一种药物的药物释放材料，并且构造和安排为在至少120小时的一段时间内，以受控速率(以使在第120小时装置以至少每小时0.05微克的速率释放)贴近眼睛从装置释放药物。

联系附图，本发明的其它优势及新颖特征，将随后文对多种本发明的非限制性实施方案的详细描述而逐渐明了。在本说明书和通过引用并入的文件包含冲突和/或不一致的信息披露时，以本说明书为主。

附图简述

将参考附图通过实施例描述本发明的非限制性实施方案，其中附图是概要性的，并不按比例绘图。在该图像中，示出的每一个相同或近似相同的成分由一个单独编号典型地示出。为使其更加清楚，并不对每一张图的每一个成分都标记，在示图对于本领域普通技术人员人员理解本发明来说不必要的地方，也并不示出该发明的每一个实施方案的每一个成分。应当理解，一天等同于24小时。也应当理解当提供许多天时，天数可以通过用天数乘以24小时来转换为小时数。在图中：

图1是用pHEMA水凝胶制成的药物递送装置原型的照片，其中pHEMA包裹具有5mm清晰光孔的、含环丙沙星的PLGA薄膜。

图2a是具有环状药物释放材料的药物递送装置的原型的示图。

图2b是具有弧形或新月形药物释放材料的药物递送装置原型的示图。

图3a是示出从pHEMA包裹的游离荧光素粉末、荧光素-PLGA薄膜，以及荧光素-PLGA薄膜的累积释放超过30天的图。数据是带有标准差的平均值。

图3b是示出从pHEMA包裹的游离荧光素粉末、荧光素-PLGA薄膜，以及荧光素-PLGA薄膜的累积释放超过100天的图。数据是带有标准差的平均值。

图4是示出来自pHEMA包裹的荧光素的，没有PLGA(荧光素，无PLGA)的，或具有不同荧光素与PLGA比例的累积释放的图。不同组间每个装置的荧光素量是恒定的。数据是带有标准差的平均值。

图5是示出来自pHEMA包裹的，低(18kDa)和高(118kDa)分子量的PLGA薄膜的荧光素累积释放图。数据是带有标准差的平均值。

图6是示出环丙沙星从pHEMA包裹的高分子量(118kD)的PLGA65：35的薄膜中释放的图，以1∶1的PLGA∶环丙沙星比例。数据是带有标准差的平均值。

当考虑到伴随的附图时，随后详细的描述将使本发明的其它方面、实施方案及特征更加清楚。附图是示例性的并不按比例绘制。为使其更加清楚，并不对每一张图的每一个成分都标记，在示图对于本领域普通技术人员人员理解本发明来说不必要的地方，也并不示出该发明的每一个实施方案的每一个成分。所有专利申请以及此处作为参考引入的专利都作为参考完整地引入。未免冲突，以本说明书，包括定义为主。

详细描述

已经研发了改良的药物递送装置以向眼部区域施加药物或其它活性剂。一方面，该装置是可以施加在患者角膜上的药物洗脱接触透镜。在一种实施方案中，该接触透镜装置包括包含至少一种药物的药物释放材料和包裹药物释放材料的水凝胶透镜材料。这种结构被发现在一段延长的时间内，可以优势性地提供药物的，具有大体为零级释放动力学的受控释放。在某些实施方案中，该结构有益地使接触透镜可以载有大量药物，也可从本质上避免药物的提前释放或不受控泄露。在一种实施方案中，环绕药物释放材料的透镜材料具有大体统一的组成。在一个特殊的实施方案中，该装置具有单一药物释放材料，其环绕在该接触透镜的光轴周围。该接触透镜装置可以在延长的时间段，优势性地提供治疗或预防有效量的持续药物释放。在一种实施方案中，在释放治疗或预防有效量所需的时间段，接触透镜中药物的受控释放基本上是零级。

在某些实施方案中，药物递送装置包括具有至少一种活性剂(如药物)的药物释放材料和包裹具有至少一种活性剂的药物释放材料的水凝胶透镜材料。该装置通常在任意适用特定的眼用或非眼用用途的配置或几何结构中提供。

一方面，该装置为接触透镜的形式。也就是说，该装置可以是药物洗脱接触透镜。在一种实施方案中，构造接触透镜的结构和尺寸，以使患者佩戴时该接触透镜将使至少部分在眼睑下的药物释放材料与结膜。在某些实施方案中，可以设计接触透镜以防止一个或两个这些解剖标记。透镜装置可以有度数或是平光的。

在特定的实施方案中，可以给接触透镜装置提供结构特征，以在药物释放时给予方向控制。例如，接触透镜装置可以包括微孔，不同厚度和渗透性的选定区域，或它们的任意组合，它们可以例如通过缩减扩散距离或使大量流体流动通过装置的一些部分，而不是仅依靠扩散大量运输的方式，来促进大量运输。

接触透镜装置可以同时传送多于一种的药物。在一种实施方案中，接触透镜装置包括第二药物，其可以被掺入药物释放材料中，水凝胶透镜材料中，或两者中。应当理解接触透镜可以包括第三药物，第四药物，甚至更多药物。

在一种实施方案中，接触透镜装置具有单一药物释放材料。在特别的实施方案中，药物释放材料在接触透镜装置中的区域是共延展的，当从光轴看时，其具有超过水凝胶透镜材料区域的1％，5％，10％，20％，50％或75％的区域。

在某些实施方案中，药物释放材料包括至少活性剂(如药物)是混合的释放剂。混合物可以是同质的或非同质的混合物。在一种实施方案中，药物是不可溶的并在释放剂中散布。在另一种实施方案中，药物和释放剂为固体溶液形式的。例如，固体溶液可以用溶剂系统，如，共溶剂制成，其中释放剂及药物均为溶解的。如以下将详细讨论的，在某些实施方案中，释放剂可以包括聚合物和/或非聚合赋形剂。

在某些实施方案中，药物释放材料可以构造成薄膜。如此处使用的，术语“薄膜”是指薄的，优选易弯曲的，具有50nm到500μm厚度材料的整体薄片。在一种实施方案中，薄膜具有1μm到约500μm的厚度。在一种实施方案中，薄膜具有10μm到约100μm的厚度。包含微粒集合的层不是薄膜；然而药物释放材料可以包括诸如微粒和/或纳米颗粒的颗粒集合。

通常，此处描述的装置的药物释放材料可以被塑成多种形状及大小。在特定的实施方案中，药物释放材料是圆形的或环状的，或半圆形的，新月形的，或弧形的。在一种实施方案中，药物释放材料包括围绕接触透镜光轴的一个小孔。在一种实施方案中，药物释放材料可以具有多层结构。在一种情形中，药物释放材料可以包括一侧或双侧(聚合物)涂层，其为例如，具有不含药物的，或，少于或多于药物释放材料的药物的聚合物。药物释放材料可以包括单薄膜或两个或多个薄膜的叠层。

在特定的实施方案中，包裹在水凝胶3中的药物释放材料4的形状为如图2a中示出的环状。本实施方案的药物释放材料包括中心孔洞。代表性地，孔洞对应于患者眼睛的光轴。药物释放材料也可以形成为其它适合的几何结构和配置。在另一种实施方案中，药物释放材料5可以是拱形或新月形，如图2b所示。本实施方案的包裹水凝胶6可以构造为直径足够大，以在患者的上和/或下眼睑内隐藏药物释放材料5，并且至少部分盖住患者的结膜。在决定药物释放材料所需的大小和形状时，可以考虑各种各样的因素，包括但不限于美容，透氧性，以及对患者视线的阻碍性。

在药物释放材料中的释放剂与药物的质量比率可以广泛地变化，它依赖于例如某些特别的药物或治疗，药物释放材料的选定的聚合物和/或非聚合物赋形剂，药物释放所要求的动力学，和/或治疗有效所需的剂量。其它因素也可以影响在药物释放材料中的释放剂与药物的质量比的选择。在一种实施方案中，比率可以从约1000∶1到约1∶1000。在一个例子中，对一个高治疗效能的化合物来说，释放剂∶药物的比例可以至少为1000∶1。在某些实施方案中，药物释放材料中释放剂与药物的质量比从约2∶1到约1∶2，从约10∶1到约1∶10，或约100∶1到1∶100.

在某些实施方案中，药物释放材料形成大体连续的药物携载区域。在某些情形中，大体连续的药物携载区域环绕接触透镜的光路，但不在光路之内。在一种实施方案中，药物释放材料的组成大体上是统一的。在另一种实施方案中，药物释放材料的第一区域具有不同于药物释放材料的第二区域的组成。例如，药物释放材料可能具有不连续的，在药物释放材料中荷载更高或更低药量的药物携载带(例如区域)。在一种实施方案中，有药物荷载梯度。在某些实施方案中，药物释放材料的第一药物携载区域可以包含第一药物，而药物释放材料的第二药物携载区域可以包括第二药物，第二药物与第一药物不同。

在某些情形下，药物释放材料可以包括许多层，其中每一层包含不同的释放剂∶药物比例。在某些实施方案中，至少多层中的一层可以主要包括一种或多种药物。在某些情形下，至少多层中的一层可以主要包括一种或多种聚合物。一层可以包含两种或多种聚合物的混合物，并且第一层可以包含与第二层不同的聚合物。在第一实施方案中，可以给一层上色，例如，以改变虹膜的外观颜色。

该装置可以用于传送基本上任意的活性剂(例如，一种药物)，包括例如小分子药物，蛋白质，核酸，多糖，以及生物制剂。药物可以是能够提供治疗益处的任何制剂。在一种实施方案中，药物是一种对治疗眼睛的疾病及紊乱有效的已知药物，或者药物组合。在非限制性实施例实施方案中，药物是抗传染剂(例如，抗生素或抗菌素制剂)，麻醉剂，抗EVGF制剂，抗炎症制剂，生物制剂(诸如RNA)，眼内压力减少制剂(例如，青光眼药物)，或它们的组合。以下提供药物的非限制性实施例。

在特别的应用中，药物的释放特征可以影响药物的设计选择。例如，作为环丙沙星的替代品，可使用具有更大效能的抗生素。像这样的有效替代物的非限制性实施例包括氧氟沙星，加替沙星以及左氧氟沙星。这些替代品中氟喹诺酮也具有比环丙沙星更好的水溶性。马来酸噻吗洛尔是另一种具有数个替代品的、非常有效的药物，其替代品包括但不限于盐酸多佐胺和拉坦前列素。相比于马来酸噻吗洛尔，盐酸多佐胺水溶性更好，而拉坦前列素水溶性更小。因此，不希望被任何理论约束，药物的水溶性以及它们的替代物在决定引入何种药物到此处公开的药物递送装置中时，起重要作用。

在药物释放材料中的聚合物基本上是任何生物相容性聚合物，共聚物，三元共聚物，或聚合物混合物。一方面，药物释放材料的聚合物是生物可降解的。在一种实施方案中，聚合物的降解产物应该不会威胁到眼睛区域的健康。

具有代表性地，在药物释放材料中的聚合物的生物可降解性不是主要考虑因素，除非该降解可以促进药物的所需释放程度。大体上，生物可降解性与生物不可降解性聚合物都可用于制造在此处描述的装置中起到所需功能的药物聚合物薄膜。

在一种实施方案中，药物释放材料的聚合物是生物可降解的。例如，药物释放材料的聚合物可以是聚(丙交酯-共-乙交酯)酸(“PLGA”)，聚丙交酯，聚乙交酯，聚己内酯，或其它聚酯，聚(原酸酯)，聚(氨基酯)，聚酐，聚有机磷腈，或它们的任意组合。其它本领域技术人员熟知的生物可降解聚合物也可能被应用并基于所需机械性能及聚合物-药物相互作用来选择。

在一种实施方案中，药物释放材料的聚合物是不可降解的。例如，药物释放材料的聚合物是乙基纤维素，聚(丙烯酸丁酯)，聚(氨酯)，有机硅树脂，尼龙，聚丙烯酸胺，丙烯酰胺共聚物、丙烯酸酯(盐)/丙烯酰胺共聚物，丙烯酸酯(盐)/丙烯酸胺共聚物，丙烯酸酯(盐)/丙烯酸烷基酯共聚物，丙烯酸酯(盐)/氨甲酸酯共聚物，丙烯酸酯(盐)/二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物，丙烯酸胺共聚物，苯乙烯/丙烯酸酯(盐)共聚物，乙酸乙烯酯/丙烯酸酯共聚物，氨基甲基丙醇/丙烯酸酯/二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物或它们的任意组合。其它本领域技术人员熟知的不可降解的聚合物也可能被应用并基于所需机械性能及聚合物-药物相互作用来选择。

在某些实施方案中，药物释放材料可以包括水凝胶。水凝胶的实例包括但不限于聚羟基乙基甲基丙烯酸酯(PHEMA)，有机硅，琼脂糖，海藻酸盐，壳聚糖和透明质酸。其它本领域技术人员熟知的水凝胶也可能被应用并基于所需机械性能及聚合物-药物相互作用来选择。在某些情形下，药物释放材料可以在pH范围内形成水凝胶。在其它实施方案中，药物释放材料可以在临界温度，在液体与凝胶之间转换。

在可替代的实施方案中，药物释放材料的聚合物可以用非聚合赋形剂代替。例如，药物释放材料可以是糖。在一种实施方案中，药物释放材料可以是硫糖铝。以下将提供赋形剂的其它实例。

大体上，用于包裹药物释放材料的透镜材料可以是适合眼科或非眼科药物使用的任意生物相容性材料。在一种实施方案中，透镜材料是柔性接触透镜领域熟知的水凝胶。例如，在各种各样的实施方案中，透镜材料可以包括聚羟基乙基甲基丙烯酸酯(pHEMA)，有机硅，或包含分散在水凝胶中的有机硅的复合物。在一种实施方案中，水凝胶包括聚羟基乙基甲基丙烯酸酯(pHEMA)或它们的共聚物。在另一个实施方案中，水凝胶包含有机硅水凝胶。在另一种实施方案中，水凝胶包括透明质酸。水凝胶可以使用本领域熟知的、适合眼组织使用的方法和/或材料交联。在一种实施方案中，交联剂是乙二醇二甲基丙烯酸(EGDMA)。

在一种可替代的实施方案中，透镜材料包括非水凝胶材料。非水凝胶材料可具有合适的氧气、水以及药物渗透性特性以允许其作为接触透镜使用。在某些实施方案中，透镜材料是刚性接触透镜领域熟知的材料(例如，刚性透气性接触透镜)。刚性接触透镜可以穿孔或不穿孔。

用于包裹药物释放材料的透镜材料可以是任意具有足够透氧性，以使患者在药物所需施用时间段(例如，在治疗或预防所需时间段)安全佩戴该接触透镜的材料。接触透镜装置是否可以持续佩戴取决于所使用的水凝胶材料的透氧性(如Dk值)。在某些实施方案中，透镜材料可以具有大于5、大于10、大于15、大于20、大于30、大于60、大于90、大于100甚至更大的Dk值。在一种实施方案中，透氧性使接触透镜装置适于每天佩戴在眼睛上。例如，水凝胶材料可以具有至少5.25的Dk值。

在某些实施方案中，透镜材料具有至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、或至少70％的含水量。在某些情形下，含水量在40％到60％之间。

在某些实施方案中，可以佩戴装置从1到2400小时。在特定的实施方案中，透镜材料有足够的透氧性，以使患者可以至少24小时、至少72小时、至少120小时、至少240小时、至少336小时、至少480小时或至少720小时连续佩戴该接触透镜。

应当理解，一天等同于24小时。同样应当理解，在提供多天时，天数通过用天数乘以24小时转换为小时数。

在某些实施方案中，接触透镜装置也可以佩戴至少1小时、至少2小时、至少4小时、至少8小时、至少16小时或更长。在某些情形下，可以至少每天两次，至少每天一次，至少每周一次，或至少每月一次取出装置。装置也可以其它频率被取出。装置取出后，可以再次放入相同的接触透镜装置(例如，在清洗和/或进行卫生处理后)或放入新的接触透镜装置。

在一种实施方案中，透镜材料是光学透明的，至少在围绕接触透镜装置光轴的位置。

在一种实施方案中，透镜材料还包括用于释放的药物。可以在包裹药物释放材料之前混合到透镜材料前体中，或在包裹过程结束后装载到透镜材料中。在透镜材料中的药物可以与药物释放材料中提供的药物相同或不同。在一种实施方案中，位于水凝胶透镜材料的该种药物可在透镜装置施加到眼睛后被实质上立即释放，药物释放材料中的药物用一段时间从薄膜中扩散并穿过透镜，从而提供例如初始剂量和后续持续释放或保持剂量。

药物释放材料和透镜材料可控制药物从药物释放材料释放的动力学，尽管药物释放材料在特定的实施方案中，尤其对于可持续释放，提供限速控制。包裹透镜材料以及药物释放材料的聚合物都可以被调整，例如如此处所述，以获得至少一种药物从装置中的所需释放。在一种实施方案中，从接触透镜中至少一种药物的受控释放实质上是零级的。在特定的实施方案中，接触透镜在至少16小时、至少24小时、至少72小时、至少168小时、至少336小时、至少720小时、至少1440小时、至少2160小时、至少2400小时、至少2880小时、至少3600小时、至少4800小时、至少7200小时、至少9600小时，或更长时间提供至少一种药物的基本上零级释放。在其它实施方案中，接触透镜在至少168小时，至少336小时，至少720小时，至少1440小时，至少2160小时，至少2400小时，至少2880小时，至少3600小时，至少4800小时，至少7200小时，至少9600小时或更长时间，以治疗有效量提供至少一种药物的释放。

如此处所用的，装置释放药物的时间段是指装置在受试者或模拟在受试者的环境中释放药物的时间段。作为非限制性实施例，装置的24小时药物释放可通过受试者连续24小时或间歇地共佩戴24小时(如，24天每天佩戴1小时)来实现。因此，当受试者间歇佩戴接触透镜时，时间段是指受试者佩戴接触透镜的时间。如果接触透镜在一种释放药物的环境下，时间段也可以包括受试者未佩戴接触透镜的任何时间。例如，受试者可以在一天的一段时间佩戴接触透镜，并且在一天剩下的小时存放接触透镜到保存溶液中。如果在受试者未佩戴接触透镜的时间段(如，当接触透镜存放在保存溶液中时)，接触透镜释放药物，那么在计算释放药物的总时间时将包括受试者未佩戴接触透镜的时间。然而，如果受试者未佩戴接触透镜时接触透镜释放药物的速度不同于受试者佩戴接触透镜时药物释放的速度，那么受试者未佩戴装置时释放药物的时间段应当依据受试者佩戴装置时装置释放药物的速度数学上转化为相等同的时间段。本领域普通技术人员可以使用本领域熟知的方法，简单地测出在受试者之外的环境中装置的药物释放速度。另外，给定装置在受试者以外的环境释放药物的时间段和装置释放药物的速度，本领域技术人员可以简单将装置在受试者以外环境释放药物的时间段，转换为按照装置在受试者中释放药物的速度表示的相等同的时间段。而后，这些时间段将被加起来以决定药物在特定速率下释放的总时间段。作为非限制性实施例，如果装置在受试者内以每小时1微克的速率释放药物2小时，而不在受试者内时以每小时0.1微克的速率释放药物10小时，那么，装置释放药物的时间段为3小时(即，2小时每小时1微克加上1小时等同于每小时1微克)。

当不在受试者里时，装置可以基本防止释放至少一种药物。当不在受试者体内时，装置可以比装置在受试者时更缓慢地释放至少一种药物。当不在受试者里时，装置可以比装置在受试者时更快速地释放至少一种药物。本领域普通技术人员将能够通过常规试验判断这些条件。例如，可以在大体干燥的环境下，或在至少一种药物的饱和溶液中保存包含至少一种药物的装置，以基本上防止至少一种药物的释放。

可以通过在药物释放材料中的聚合物的组成，部分地控制药物从接触透镜装置中的释放。例如，可以通过改变聚合物提高或降低药物释放的速度。如果聚合物是共聚物，这样的改变可包括改变共聚物中单体的比例。在示例性实施方案中，在药物释放材料中的聚合物是PLGA。提高丙交酯与乙交酯的比例通常将减慢从药物释放材料中的药物的释放。为说明的目的，不含有乙交酯的聚乳酸可以提供本实施方案中最慢的释放系统，而不含有丙交酯的聚乙醇酸可以提供本实施方案中最快的释放系统。

除此之外，或作为替代，可以通过选择药物释放材料中的聚合物与药物的比例来部分控制从接触透镜装置中的药物的释放。当保持恒定量的聚合物时，可以减少药物释放材料中的药量以获得使药物释放材料中1∶2，1∶4，1∶8，1∶16；1∶32；1∶64；1∶128；1∶256；1∶512；或任意其它所需的聚合物与药物比例。如果需要聚合物的更高比例以获得所需的药物释放，可以调整药物的效力。通常，提高药物的效力减少必须引入药物释放材料的药物负载量。另外，提高药物效力可以减少在装置内药物释放材料的覆盖区，从而提高柔韧性，透氧性或美观性。

在某些实施方案中，接触透镜可以包含至少0.1微克药物，至少1微克药物，至少10微克药物，至少50微克药物，至少100微克药物，至少500微克药物，至少1毫克药物，至少5毫克药物，至少10毫克药物，至少20毫克药物，至少50毫克药物，至少100毫克药物，或更多。

可以通过改变在薄膜中的聚合物浓度来改变从装置中释放药物的速度。一方面，可以通过改变此处描述的溶剂浇铸步骤以调整该浓度。也可以通过浇铸多种不同组成的聚合物-药物层来改变从装置中释放药物的速度。在这样的实施方案中，为较低层铸成低药物∶聚合物比例，为中层铸成高药物∶聚合物比例，而为上层铸成低药物∶聚合物比例。在这样的实施方案中，薄膜包含高的总药量，而为药物释放保持低表面渗透性以延长释放时间。在另一种实施方案中，可以使用具有不同水溶性的不同聚合物以使每一个后来的层的浇铸对前面的层没有重大影响。在一个特定的实施方案中，可以使用不同聚合物来制备不同层。在另一个实施方案中，可以改变层的相对厚度以改变药物释放的速度。

在某种实施方案中，从接触透镜释放药物的速度是至少每小时0.001微克，至少每小时0.005微克，至少每小时0.01微克，至少每小时0.05微克，至少每小时0.1微克，至少每小时0.5微克，至少每小时1微克，至少每小时5微克，至少每小时10微克，至少每小时20微克，至少每小时50微克，至少每小时100微克，至少每小时500微克，至少每小时1毫克，至少每小时5毫克，或更多。应当理解即使药物释放不到1小时，接触透镜也可以以任意这些速率释放药物。作为非限制性实施例，接触透镜可以被受试者佩戴不足一小时，但仍然以按照每小时释放药物的单位测算的速率释放药物。

如上所述，可构造药物释放材料有多层或包含涂层。可以定制药物释放材料的涂层以减慢初始药物释放。这种效果也可以通过循序施加一个或多个聚合物溶液层到最初的药物释放材料顶部来实现。在一种实施方案中，多层薄膜可以通过使用循序蒸发的方法制造。多层薄膜可以被制造成中层具有1∶2药物与聚合物比率，以及外层具有1∶128，1∶256，和1∶512药物与聚合物比率。在一种实施方案中，可以制作三层的药物释放材料，其顶层和底层由纯PLGA制成，而中层具有1∶2的药物与聚合比率。在另一个实施方案中，可以添加额外的不同厚度的聚合体层，以获得所需的药物释放。在某种实施方案中，层可以用非聚合物材料制成。

在一种实施方案中，可以改变水凝胶以影响装置的药物释放。在某些实施方案中，水凝胶至少部分调节装置的药物释放。一方面，水凝胶可被制作的更疏水的，以改变装置的药物释放。水凝胶材料可以与小百分比的疏水性丙烯酸酯，诸如1，3-丁二醇二丙烯酸酯，异辛基丙烯酸酯，十二烷基丙烯酸酯共聚合。或者，具有特定的或非特定的药物亲和性的单体可以被共聚合到水凝胶中，以减慢药物从装置中的释放。具有阳离子官能团，诸如噻吗洛尔，的药物的释放可以通过在水凝胶中酸基团的存在被减慢。在一种实施方案中，酸性单体诸如(但不限于)丙烯酸，甲基丙烯酸，富马酸，乙烯基乙酸，衣康酸，马来酸可被共聚合入水凝胶中。

在另一种实施方案中，多官能交联剂，诸如三羟甲基丙烷三丙烯酸酯，被用于在水凝胶材料中制造更紧的结合点以延长药物释放。如果释放太慢，可以将更多的亲水的单体共聚合到水凝胶中。这些材料可以包括亲水性，中性的丙烯酸酯，如2-(2-乙氧基乙氧基)丙烯酸乙酯)或乙烯吡咯烷酮，以及离子单体诸如丙烯酸或含甜菜碱的两性离子甲基丙烯酸酯。

接触透镜装置可选择地在接触透镜接触患者眼睛的那一面以比接触透镜的另一面更高的速率提供至少一种药物的释放。可以设计这种定向的药物释放功能到装置结构和/或组成中。例如，(i)透镜材料可以包括邻近接触角膜的接触透镜的一侧的药物释放材料的微孔，(ii)邻近接触角膜的接触透镜的一侧的药物释放材料的透镜材料可以薄于邻近在接触透镜相对面的药物释放材料的透镜材料，(iii)邻近接触角膜的接触透镜的一侧的药物释放材料的透镜材料可以比邻近在接触透镜相对面的药物释放材料的透镜材料具有更好的透水性，(iv)药物释放材料可以倾向于释放药物到眼睛，或(v)(i)到(iv)的任意组合。

在一种示例性实施方案中，药物释放材料的聚合物包含聚(丙交酯-共-乙交酯)酸，且透镜材料包含聚羟基乙基甲基丙烯酸酯。在另一种实施方案中，透镜材料是沿光轴光学上透明的，并且药物释放材料包含围绕接触透镜光轴的孔。

另一方面，装置在其被使用前，是以成套或包装过的适合制造装置的运输或存储的形式提供给患者的。例如，一种或多种接触透镜药物递送装置可以作为包装的医疗装置被提供。例如，可以在基本上任意合适的包装材料中、容器中、或其它能够在合适条件(例如无菌条件，按说明以湿润或干燥形式保存)保存接触透镜装置的本领域熟知的设备中存储接触透镜。在一种实施方案中，包装的医疗装置包括一个或多个此处描述的药物洗脱接触透镜和包装容器。在一种实施方案中，包装容器包括接触透镜和与药物洗脱接触透镜的含药聚合物薄膜中的药物相同的药物溶液(饱和或不饱和)。在一种实施方案中，包装容器包含水溶液，例如盐溶液。在另一种实施方案中，包装容器能够保存药物洗脱接触透镜在干燥、冻干状态。在另一个实施方案中，包装容器用一些湿度或甚至本质上是100％的湿度密封，并且可以保存药物洗脱接触透镜在部分干燥状态，以最小化存储期间透镜装置的药物流出，其将有助于减少施加于眼睛之前所需的预浸泡时间，以达到所涉及的动力学。在某些实施方案中，接触透镜装置被包装在容器内并且用一个屏障与溶液相分离，此处屏障可以被打破以使溶液在使用前与透镜接触。

另一方面，提供一种制造接触透镜药物递送装置的方法。在一种实施方案中，该方法包括形成药物释放材料以及随后以透镜形状包裹药物释放材料到透镜材料内。

装置的药物释放材料可通过本领域熟知的方法制成生物相容性复合物。在一种实施方案中，药物释放材料通过溶剂浇铸来制备。在另一种实施方案中，药物释放材料可以由旋转涂布方法或其它本领域熟知的方法制备。例如，可以通过旋转涂布药物释放材料和溶剂的混合物到大体干燥的透镜材料上来制备药物释放材料。在另一种实施方案中，可以使用喷雾-干燥技术制备药物释放材料。在某些情形中，可以使用气相沉积来制备药物释放材料。

在另一种实施方案中，药物释放材料可以通过在模具中压制固体药物和/或释放剂的混合物来制备。模具可以是或可以不是透镜状的。在另一种实施方案中，药物释放材料可以通过溶剂浇铸制成并且随后被在模具中压制以使药物释放材料具有弧形(例如，像接触透镜一样)。在某些情形中，具有曲线形状(例如，像接触透镜一样)的药物释放材料可以通过将含有药物、释放剂和合适的溶剂的混合物置于曲线形状模具中并且在溶剂蒸发时旋转模具来形成。在另一种实施方案中，药物的微粒和/或纳米颗粒可被混合在一起以制成药物释放材料。

含有多层的药物释放材料可使用溶剂浇铸，例如，通过使用不同溶剂制成。在某些实施方案中，可使用多种方法制成多层。例如，第一层可以使用第一方法制成，而第二层可以使用不同于第一方法的第二方法制成。

在一种药物释放材料是通过溶剂浇铸或使用悬浮的药物粉末而不是溶解的药物制成的实施方案中，药物释放材料通常至少1μm厚。在一种使用旋转涂布以直接在透镜材料基质顶端制成药物释放材料的实施方案中，旋转涂布在聚合物溶液中溶解了药物的溶液，薄膜厚度可以达到至少50-至少100nm的量级。

在一种实施方案中，药物释放材料通过溶剂浇铸方法制成。在一种特别的实施方案中，制成药物释放材料的步骤可以包括步骤(i)在溶剂中溶解至少一种聚合物以形成聚合物溶液；(ii)将至少一种药物与聚合物溶液相结合，例如，通过混合，形成药物聚合物溶液或药物聚合物悬浮液；以及(iii)干燥药物聚合物溶液或药物聚合物悬浮液以蒸发溶剂，从而形成药物释放材料。可选择地，浇铸的药物释放材料可以被进一步冻干以在药物释放材料被包裹前从药物释放材料中去除残留的溶剂。

在溶剂浇铸过程中可使用多种溶剂，以成功构造药物释放材料，其中以聚合物在溶液中的溶解性作为选择溶液的重要考虑因素。可用在溶剂浇铸过程的合适溶剂的典型离子包括乙醇、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯，丙酮或它们的组合。在一种实施方案中，共溶剂系统用于药物释放材料的生产。可以设计共溶剂系统以溶解药物和聚合物，这可以造成遍布在药物释放材料的聚合物中的药物的更均一的分布(如，分子水平的分布)。在本领域已知的成像技术(SEM、TEM、光学成像、共聚叫显微成像等)可用于确认遍布药物释放材料的药物的均一分布。在一种实施方案中，PLGA溶解于溶剂中，所述溶剂以50∶50比例含有如下溶剂对之一：乙酸乙酯和二氯甲烷、乙酸乙酯和氯仿、二氯甲烷和氯仿。在另一种实施方案中，PLLA可以溶解于如下溶剂对之一：氯甲烷和氯仿、氯甲烷和六氟-2-丙醇(HFIP)；以及氯仿和HFIP。不考虑共溶剂，与此处描述的相同的溶剂浇铸技术可以用在制造药物释放材料上。

在另一种实施方案中，药物释放材料是通过包括压制药物和/或聚合物的混合粉末到模具中而制成的，其中模具可以是透镜状的。压制过程的完成可以用或不用额外加热。制备在模塑后可选择性地包括制成板条(lathing)的步骤。

包裹步骤可以包括，在一种实施方案中，(i)提供含有透镜材料或其聚合物前体的液体形式的包裹材料；以及(ii)固化透镜材料或聚合布置在药物释放材料周围的聚合物前体，从而包裹它。包裹过程需要通过聚合、蒸发等，选择性地在热和/或压力的帮助下，在药物释放材料周围形成连续基质。在某些实施方案中，固化透镜材料或聚合聚合物前体的步骤可以在对应于接触透镜的形状/大小的模具中完成。

在一种实施方案中，接触透镜可以如下构造。透镜材料可以被制成所需曲线形状(如，合适的基弧)的板条。可以将药物释放材料置于透镜材料的凹面一侧，例如，通过用预制的药物释放材料接触透镜材料的凹面一侧，和/或通过用上述方法在透镜材料的凹区域内制作药物释放材料。接下来，可以用透镜材料覆盖在药物释放材料上以包裹药物释放材料。然后，透镜材料-药物释放材料-透镜材料结构可以被制成在前表面和后表面的板条以制成接触透镜。

在另一种实施方案中，接触透镜可以通过提供具有弯曲构造的第一透镜材料层，在透镜材料的凸面沉积药物释放材料，以及连接第二透镜材料层到药物释放材料和第一透镜材料层，从而制成具有第一透镜材料层和第二透镜材料层的接触透镜，其中药物释放材料布置在第一透镜材料层和第二透镜材料层之间。在某些实施方案中，接触透镜的虹膜部分含有云母。

液体形式的透镜材料可以在用于制作装置之前被预处理。例如，液体透镜材料的pH值可以调整为中性、酸性或碱性。在另一个实例中，可以预聚合液体透镜材料以形成部分聚合材料。在另一个实例中，可以调整液体透镜材料的盐度和/或渗透性。在用光聚合液体透镜材料的实施方案中，可以调整用于固化的光引发剂的浓度和/或光源的强度，以增加或减少聚合时间。液体透镜材料的聚合也可在基本上无氧的环境中进行。

在某些情形中，药物释放材料和透镜材料可以相粘连。这些材料之间的粘连可以通过很多方式改善。例如，至少药物释放材料的一部分表面可被制成不平整的(也就是粗糙的)。不平整部分可以通过在模具中形成药物释放材料而产生，此处至少模具的一部分表面是不平整的。药物释放材料的一部分表面也可以由于受到机械研磨。在另一种实施方案中，可在药物释放材料中制成凹陷(如洞或槽)。在一种实施方案中，可以化学上改进药物释放材料和/或透镜材料以增强药物释放材料与透镜材料之间的粘连。例如，药物释放材料和/或透镜材料可以受等离子体处理，官能团的共价修饰，或等等的影响，增强材料的亲水性。在另一种实施方案中，聚合物可以被药物释放材料和/或透镜材料吸收，以增强药物释放材料与透镜材料之间的粘连。

在某些情形下，可以减弱药物释放材料与透镜材料之间的粘连。例如，可以需要增强药物释放材料与透镜材料之间的润滑性以促进两种材料间的运动。在某些实施方案中，通过例如吸附疏水的聚合物到一种或两种材料，或共价修饰一种或两种材料来增强药物释放材料和/或透镜材料的疏水性。

在施加其到角膜上时，可能需要使接触透镜保持在一个选定的方向。例如，这可以促进美观性或通过允许药物释放材料在眼睛的选定方向留存，以增强药物施用的方向或眼部区域。在一种实施方案中，可以通过在包裹过程中，引入棱镜压载物或锥形细带到装置中，来稳定接触透镜装置免于旋转。

典型地，在透镜材料中的药物释放材料的位置在包裹过程中固定。药物释放材料可以位于装置的透镜材料内的各种侧面位置(例如，相对于光轴的位置)以及深度位置(例如，相对于角膜的位置)。然而，通常，在那些药物释放材料不是光学透明的实施方案中，药物-聚合物被置于光轴外。另一方面，如果药物释放材料是光学透明的，那么它可以被置于透镜材料中的任何位置。

在一种实施方案中，接触透镜装置有单一的药物释放材料。该单一的药物释放材料可以具有多种不同形状。在一种实施方案中，该单一药物释放材料是环状的，有大体与光轴共轴的孔。在另一种实施方案中，该单一的药物聚合物薄膜是弧状的。弧状可以是弓形、新月形、或圆形的一部分。可以通过使用所需形状的模具，或基本上可以通过使用任何较大形状模具以制成临时薄膜，而后修剪临时薄膜成最终所需形状，来形成药物释放材料的形状。精确修剪可以通过例如使用本领域熟知的机械修剪设备，或通过使用本领域熟知的激光修剪仪器来进行。

在一种实施方案中，药物释放材料包含多个孔。例如，孔可以是微孔。微孔可以位于整个药物释放材料的一部分或整个药物释放材料。为不被任何理论约束，微孔可以用于增强药物释放并为经由药物释放材料到角膜的氧气运输提供通路。在某些实施方案中，接触透镜药物递送装置的氧气运输可以足够高以适合患者长期佩戴。

在代替性的实施方案中，透镜装置可以含有两个或多个聚合物药物薄膜。本质上，两个或多个薄膜可以是任何形状，可以在透镜材料中相对于另一个在任何位置。

如果药物释放材料有孔，它可选择地被置于透镜材料内，使孔对应患者光轴的位置。在一种实施方案中，药物释放材料被置于透镜材料内，并且装置大小使佩戴接触透镜时，药物释放材料隐蔽于患者的一片或两片眼睑中。

在一个可选实施方案中，可以提供有色形式的接触透镜装置，例如通过(i)引入着色剂颗粒到透镜材料和/或药物释放材料，(ii)以相似于常见美容接触透镜的有色薄膜为透镜材料和/或药物聚合物薄膜上涂敷，或(iii)(i)和(ii)的组合。

装置可以以一种促进药物朝向或背离角膜或巩膜释放的方式制作。在一种实施方案中，生产装置以使位于药物释放材料一侧的包裹水凝胶透镜材料的部分薄于位于药物释放材料另一侧的包裹水凝胶透镜材料的部分。在另一种实施方案中，可以将水凝胶透镜材料的一定部分制作得更具疏水性或亲水性，以促进药物从装置中单一方向的释放。选择性地，可以将包裹水凝胶透镜材料的一定部分制作得更具气体可溶性或气体透过性以促进药物从装置中单一方向的释放。在另一种实施方案中，可将包裹水凝胶透镜材料的部分穿孔以促进药物从装置中单一方向的释放。典型地，这些孔是微孔。优选微孔的大小为不影响患者舒适程度、整体美观性、或装置的结构整体性的程度。在水凝胶中的孔可以通过使用，例如，针形手工锯(pinned hand tool)来产生，其可从如美国Stewarts或其它生产商处获得。可以使用该工具制造每平方英寸多达1000个孔。

在另一方面，提供一种施用一种或多种药物到有需要的患者的眼睛方法。在一种实施方案中，该方法包括施加此处描述的药物洗脱接触透镜装置之一到患者角膜上的步骤；以及之后使药物受控地，以治疗或预防有效量从接触透镜中释放到患者的眼睛中。在一种实施方案中，接触透镜中药物的受控释放大体是零级的。在一种特别的实施方案中，接触透镜的大小使当患者佩戴透镜时，接触透镜位于角膜和结膜上，并且至少部分在上或下眼睑之下。在一种实施方案中，透镜材料是足够透氧的，以使患者持续地，在药物释放所需时段内(如，长达720小时)佩戴该接触透镜。

在多种实施方案中，药物洗脱接触透镜装置提供至少72小时、至少168小时、至少336小时、至少720小时、至少1440小时、至少2160小时、至少2400小时、至少2880小时、至少3600小时、至少4800小时、至少7200小时、至少9600小时或更多的基本为零级的药物释放。在其它实施方案中，装置可以提供长达4000小时、或长达9000小时的基本为零级的药物释放。

在一种特别的实施方案和用途中，接触透镜装置起到绷带接触透镜的作用。在一种特别的实施方案中，绷带接触透镜包括包裹在水凝胶透镜材料内的药物释放材料、包括在聚合体中散布的药物的药物释放材料，其中当患者佩戴接触透镜在患者的眼睛上时，接触透镜为患者提供24到720小时的有效量的受控释放。在多种实施方案中，药物可以包含抗生剂、抗真菌剂、麻醉剂、非类固醇抗炎剂(NSAID)、抗组胺剂、抗过敏剂或它们的组合。聚合体可以是生物可降解的。在一种实施方案中，绷带接触透镜为患者提供至少240小时药物的有效量的受控释放。

在一种特别的实施方案中，提供了用于患者眼睛感染的预防和治疗的装置和方法。在一种实施方案中，该方法包括施加此处描述的接触透镜装置之一到患者的角膜，其中药物释放材料包括至少一种抗感染剂，并且随后接触透镜以有效量，在长达720小时释放(或允许其释放)抗感染剂到患者的眼睛。药物释放的时长的典型实例包括在至少72小时、至少168小时、至少240小时、至少336小时、至少504小时或更长时间。在一种实施方案中，接触透镜的抗感染剂释放基本是零级的。在另一种实施方案中，接触透镜包括第二药物，例如与抗感染剂共同协作施用的局部麻醉剂。在一种实施方案中，接触透镜在围手术期施加到眼睛上。在另一种实施方案中，在创伤后施加接触透镜到眼睛上。在一种实施方案中，施加的接触透镜至少部分位于患者的眼睑下。在某些情形下，接触透镜内的药物释放材料也被位于患者的眼睑下。

在另一方面，此处描述的受控释放装置被植入患者的角膜。在另一种实施方案中，可以缝合此处描述的装置到患者眼睛的巩膜。在另一种实施方案中，装置可以包含眼内透镜。装置的本实施方案典型地，但并非总是包含光学部分和触觉部分。一个眼内透镜可以是光学透镜、触觉透镜或同时是这光学和触觉透镜。在另一种实施方案中，此处描述的装置可以包含青光眼管(glaucoma tube)。例如，装置可以是青光眼引流装置。青光眼引流装置的实例包括管、分流器、滤器或Ahmed阀。在另一种实施方案中，装置可以是囊袋张力环、ocularconformer、泪小管塞(punctual plug)、巩膜扣、缝线、基质内嵌入体(例如Intacs

)，或眼表面治疗装置(例如ProKera

)。如上所述，可以改变药物递送装置的结构以适应这些及其它的实施方案。

在另一方面，可以改进此处描述的药物递送装置以用于人或动物身体除了眼睛以外的区域。通常，可在身体可受益于药物受控释放的任何部位使用该装置。可以插入、缝入装置或将装置置于需要局部受控药物释放的多种组织结构或多种囊或腔。

装置可以包括一种或多种用于受控释放的抗感染剂。合适的抗感染剂的非限制性实施例包括环丙沙星，莫西沙星，galtfloxacin，万古霉素，妥布霉素或它们的组合。可以向接触透镜装置引入并从接触透镜装置释放其它已知的抗感染剂。在另一种实施方案中，接触透镜可以包括第二药物，例如类固醇(例如皮质类固醇)，非-类固醇抗炎药(NSAIDs)，局部麻醉剂或其它药物，以用于与抗感染剂共同给药。在一种实施方案中，提供包括抗感染剂和类固醇的接触透镜药物递送装置。装置可以用于，例如，施用抗感染剂和类固醇到角膜用于角膜手术的后续治疗。局部麻醉剂可以是氨基酰胺，氨基酯或它们的混合物。不同的氨基酰胺的组合或不同氨基酯的组合是可以预想到的。可能的氨基酰胺的代表性实例包括利多卡因、丙胺卡因、甲哌卡因和罗哌卡因。可能的氨基酯的代表性实例包括苯佐卡因、普鲁卡因、丙对卡因和丁卡因。

在某些实施方案中，可以将成形剂引入到装置中来改变装置的药物释放特征。如此处所用的，成形剂是任意可以以聚合物(如，药物释放材料的聚合物)混合的，本领域熟知的材料以增强它的机械柔韧性？。成形剂也可以影响药物向药物释放材料的聚合物的引入，以及释放动力学。任意本领域熟知的生物相容的成形剂均可使用。成形剂的实例包括普流尼克/泊洛沙姆非离子表面活性剂家族和脂类的化合物。可以使用的特定的成形剂包括Span 20、Tween 20、聚乙二醇或它们的组合。在一个具体实例中，脱水山梨醇单月桂酸酯和丙二醇可用于打算在下穹隆中使用(而设计的)PLGA-噻吗洛尔薄膜。在一个非限制实施方案中，装置的药物释放材料包括，根据重量(分为)30％药物、50％聚合物以及20％成形剂。在另一种实施方案中，可以使用更多的成形剂或更少的成形剂。其它成分可以以可赋予一种或多种有用特性到装置中的少量包括在透镜装置中，可在透镜材料中、药物释放材料中，或两者均有。

此处公开揭示的方法及组合物可以用于治疗多种疾病和/或状况，例如：眼睛感染(包括不限于，皮肤、眼睑、结膜、和/或泪液排泄系统的感染)，眶蜂窝组织炎，泪腺炎，麦粒肿，睑缘炎，结膜炎，角膜炎，角膜浸润，溃疡，眼内炎，全眼球炎，病毒性角膜炎，真菌性角膜炎带状疱疹眼炎，病毒性结膜炎，病毒性视网膜炎，葡萄膜炎，斜视，视网膜坏死，巩膜炎，毛霉菌病，泪小管炎，棘阿米巴角膜炎，弓形体病，贾第虫病，leishmanisis，疟疾，蠕虫感染，青光眼等。应当理解也可以治疗其它疾病和/或状况。

如上所述，可以配置装置以释放活性剂。在某些实施方案中，可以为装置装载活性剂。可以从小分子、有机化合物，无机化合物，蛋白质，核酸，和/或碳水化合物中选择活性剂。在某些情形下，活性剂可以是药剂(如药物)。在特定的实例中，药剂可以用于治疗眼睛。合适的药物包括，但不限于，生长因子、血管生成剂、抗感染剂、如抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、以及抑制原虫感染的制剂、抗肿瘤药、麻醉药、抗癌成分、自主神经药物、类固醇(例如、皮质类固醇、非类固醇类抗炎症药(NSAIDs)、抗组胺剂、肥大细胞稳定剂、免疫抑制剂、抗有丝分裂剂或其它药物。在某些实施方案中，活性剂可以是润湿剂，表面活性剂，润眼药，电解质，缓冲剂，或防腐剂。在某些情形下，活性剂可以提高患者佩戴接触透镜装置的舒适度。应当理解活性剂不需要严格限制于特定指出的那些。

装置可以包括一种或多种用于受控释放的抗细菌剂。合适的抗细菌剂的非限制性实施例包括杆菌肽、氯霉素、环丙沙星、红霉素、莫西沙星、加替沙星、庆大霉素、利氧氟沙星、磺胺醋酰、多粘菌素B、万古霉素、妥布霉素、或它们的组合。可以向装置引入或从装置释放其它抗菌剂。

抗病毒剂包括，但不限于曲氟尿苷，阿糖腺苷，阿昔洛韦，万乃洛韦，泛昔洛韦，膦甲酸钠，更昔洛韦，formivirsen，和西多福韦。

抗真菌剂包括，但不限于，两性霉素B，纳他霉素，氟康唑，伊曲康唑，酮康唑和咪康唑。

抗原虫药剂包括，但不限于多粘菌素B，新霉素，克霉唑，咪康唑，酮康唑，普罗帕脒，聚环六亚甲基双胍类，洗必泰，伊曲康唑。

麻醉剂包括，但不限于氨基酰胺，氨基酯，或它们的混合物。可以设想不同氨基酰胺的组合或不同氨基酯的组合。可能的氨基酰胺的实例包括利多卡因，丙胺卡因，甲哌卡因和罗哌卡因。可能的氨基酯的实例包括苯佐卡因，普鲁卡因，丙美卡因，和丁卡因。

自主神经药物包括，但不限于乙酰胆碱，氨甲酰胆碱，毛果芸香碱，毒扁豆碱，乙膦硫胆碱，阿托品，东莨菪碱，后马托品，环喷托酯，托吡卡胺、双特戊酰肾上腺素，肾上腺素，去氧肾上腺素，安普乐定，溴莫尼定，可卡因，羟苯丙胺，萘甲唑啉，tatrahydrozoline，达哌唑，倍他洛尔，卡替洛尔，左布诺洛尔，美替洛尔，噻吗洛尔。

抗炎剂包括，但不限于任何已知的非类固醇类抗炎剂，以及任何已知的类固醇类抗炎剂。非限制性实例包括糖皮质激素(如地塞米松，强的松，氟米龙，氯替泼诺，氯替泼诺，和利美索龙)和非类固醇抗炎药(如双氯芬酸，氟比洛芬，酮咯酸，溴芬酸，和奈帕芬胺)。

抗组胺剂包括，但不限于非尼拉敏，安他唑啉，萘甲唑啉，依美斯汀，左卡巴斯汀，色甘酸钠。

肥大细胞稳定剂包括，但不限于洛度沙胺，吡嘧司特，奈多罗米，奥洛他定，酮替芬，氮卓斯汀，依匹斯汀。

抗微生物剂包括抗生素(如抗细菌剂)，抗病毒制剂，抗真菌剂，和抗原生动物药物。

抗肿瘤剂包括，但不限于那些适合于治疗眼睛及其解剖附件的肿瘤的、包括多种在本领域熟知的癌症化疗剂。

在某些实施方案中，装置可以通过将装置浸泡在含有活性剂的溶液中，以装载活性剂。通常活性剂的装载可以通过提高浸泡溶液中的活性剂浓度和/或延长装置和浸泡溶液的接触时间来增加活性剂的装载。活性剂也可以吸附到装置的表面。活性剂与装置之间的关联可能来自非共价相互作用。活性剂可选择地与释放剂和/或透镜材料反应以形成共价键。正如本领域技术人员所知，在特定条件(如生理条件)下选择共价键，该键可以断开从而释放活性剂。取决于活性剂与释放剂和/或透镜材料的比例、所使用的特定释放剂和/或透镜材料的特性以及活性剂与释放剂和/或透镜材料之间的关联的类型，可以控制活性剂的释放速率。

在某些实施方案中，可以使用装置递送病毒和/或细胞。可以配置装置以使病毒和/或细胞以持续模式释放。在某些情形下，病毒可以用于基因递送。基因递送可有益于，例如，转换非增殖性细胞到增殖性细胞(即，用于眼组织的更新换代)。在某些例子中，可以将细胞作为活性剂生产厂使用。例如，细胞(即，干细胞)可以分离分泌成长因子或其它具有治疗价值的治疗制剂。通过将这些细胞置于靠近眼睛的位置，这些细胞可以持续地产生或递送治疗剂。

此处描述的药物释放材料和/或透镜材料可以用于“药物组合物”或“可药用”的组合物，其包含与此处描述的一种或多种药物释放材料和/或透镜材料相关联的、与一种或多种可药用载体、添加剂和/或稀释剂一起配制的具有治疗有效量的活性剂。此处描述的药物组合物对诊断、预防、治疗或控制疾病或身体状况，包括眼睛状况是有效的。在某些情形下，组合物包括包裹在水凝胶中并置于靠近眼睛位置的药物释放材料。

此处使用的短语“可药用”指代那些在健康医疗判断范围内，适合与人体和动物组织接触使用的结构、材料、组合物和/或剂型，它们无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或复杂情形、具有合理的收益/风险比。

此处使用的短语“可药用载体”的意思是可药用材料、组合物或媒介物，例如涉及运载或传输给受试者化合物，例如从装置或从一个器官、或身体部分，到另一个器官、或身体部分的液体、水凝胶或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂包裹材料。每一个载体必须是在与配方的其它成分可相容并且对患者无伤害的意义上“可接受的”。可以用做可药用载体的材料的一些实例包括：糖，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖，淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉，纤维素，及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍胶，麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇、多元醇，例如甘油，山梨醇，甘露醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸，无热原水，等渗盐水，林格氏液，乙醇，pH值缓冲溶液；聚酯，聚碳酸酯和/或聚酐；和其它在药物制剂中使用的无毒可相容物质。

可药用抗氧化剂的实例包括：水溶抗氧化剂，例如抗坏血酸，半胱氨酸盐酸盐，硫酸氢钠，焦亚硫酸钠，亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯，丁基羟基茴香醚(BHA)，二丁基羟基甲苯(BHT)，卵磷脂，没食子酸丙酯，α-生育酚等；和金属螯合剂，例如柠檬酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，山梨醇，酒石酸，磷酸等。

可与聚合物或其它载体材料相结合，以产生单剂型的活性剂的量将根据所治疗的宿主以及施用的特定模式不同而不同。可与聚合物或其它载体材料相结合，以产生单剂型的活性剂的量将大体是产生治疗效果的化合物的量。通常，该量将在约1％到约99％有效成分的范围内，从约5％到约70％，或从约10％到约30％。应当理解也会用到这些范围以外的范围。

此处描述的、适用于包裹的药物释放材料可以配制为溶液、分散体或在含水或非含水液体中的悬浮体，作为乳剂或微乳剂(如，水包油或油包水乳剂)，或作为酏剂或糖浆剂，或作为锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和金合欢胶)，每一个均包含此处描述的预定量的聚合物或非聚合物赋形剂，并且可选择地包括活性成分。

可用于此处描述的药物组合物的、合适的含水和非含水载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油，丙二醇，聚乙二醇等等)以及它们的合适的混合物，植物油，例如橄榄油，和可注射有机酯，例如油酸乙酯。可以通过例如涂层材料，如卵磷脂的使用，在分散体情形下保持所需物体大小以及表面活性剂的使用保持适当的流动性。

液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，醋酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，油(特别是，棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇(tetrahydrofuryl alcohol)，聚乙二醇，山梨醇脂肪酸酯，及其混合物。

除了活性剂之外，悬浮物可以包含悬浮剂例如乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨糖醇，山梨醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)，膨润土，琼脂和黄蓍胶，及其混合物。

此处描述的这些组合物和装置也可以包含佐剂，例如防腐剂，润湿剂，乳化剂，润滑剂和分散剂。为了有利于防止微生物的作用，可以向装置中引入多种抗细菌剂和抗真菌剂，例如含对羟苯甲酸类，三氯叔丁醇，苯酚山梨酸等。理想的也可以将等渗剂，例如糖，氯化钠等加入组合物。

适合此处描述的装置使用的递送系统包括定时释放、延迟释放、持续释放、或受控释放传送系统。释放递送系统的多种类型均可用并且对本领域的普通技能人员来说是熟知的。具体实例包括，但不限于溶蚀系统，组合物以包含于基质中的形式包含于其中，或者活性成分控制释放速率的扩散系统。组合物可以是，例如，颗粒(如微粒，微球，纳米颗粒)水凝胶，聚合物库或它们的组合。在某些实施方案中，例如，通过对制剂或微粒扩散或溶蚀/降解速率的控制，系统可以使活性剂的持续释放或受控释放发生。此处描述的装置也可以与递送装置，如注射器，导管，管，和可植入装置相结合(如，被包含于其中)。

当此处描述的装置作为药物施用到人体和动物时，可以将(药物)本身给它们或作为药物组合物给予，所述药物组合物包含与药物可接受载体组合的例如约0.1％到约99.5％，约0.5％到约90％或其它的药物释放材料。

此处描述的制剂可以给出的剂量为，如最大量，同时避免或最小化任何潜在的有害副作用。可以单独或与其它化合物结合以有效量施用制剂。例如，当治疗癌症时，组合物可以包括可用于治疗癌症的化合物的混合物。

此处使用的短语“治疗有效量”的意思是对在一个受试者中，以合适于任何药物治疗的、合理的收益/风险比产生所需疗效的、材料或组合物的量。因此，治疗有效量可以，例如，防止、最小化、或逆转与疾病或身体状况相关联的疾病进程。可以通过对本领域技术人员来说显而易见的临床观察、实验室及成像调查来监控疾病进程。治疗有效量可以是单剂量有效量或作为多剂量治疗的一部分有效的量，例如，以两个或多个剂量施加的量或长期施加的量。

在某些实施方案中，此处描述的任何药物释放的有效量可以从约1ng/kg/体重到约10mg/kg/体重，并且施用的频率从每天一次到每月一次的标准，到根据所需(定频率)的标准。然而，也可以用于本发明的其它剂量及频率并不仅限于此方面。可对一个受试者，以对治疗此处描述的一种或多种疾病或身体状况有效的量，施用此处描述的装置。

有效量将取决于例如被治疗的身体状况的严重程度；个体患者参数包括年龄、身体状况、尺寸及体重；同时治疗情况；治疗频率；或施用模式因素。这些因素对本领域技术人员来说是熟知的，并且可以不用比常规实验多的实验来确定。在某些情形下，所使用的最大剂量，也就是，根据健康医疗判断的最高安全剂量。

所选择的剂量水平也可以取决于多种因素，包括所使用的、特定有创造性的结构的活性、给药途径、给药时间、所使用的材料或活性剂的分泌或新陈代谢速率、治疗持续时间、在与所使用的特定材料的结合中用的其它药物、化合物和/或材料，年龄、性别、体重、状况、大体健康状况以及接受治疗的患者先前的病史，以及药物领域熟知的因素。

具有本领域普通技能的医生或兽医可以容易地确定并规定所需药物成合物的有效量。例如，医生或兽医可以以此处描述的、在药物组合物中使用的制剂的、低于达到所需疗效需要的剂量开始，并且然后逐渐增加剂量直到达到所需效果。

在某些实施方案中，长期地为受试者提供此处描述的装置或药物组合物。长期治疗包括任意形式的、在一段延长时间段，例如一个或多个月、在一个月与一年之间、一年或多年或更长时间内重复施用。在很多实施方案中，长期治疗涉及在受试者的生命期内重复施用装置或药物组合物。例如，长期治疗可以涉及规律性施用，例如，每周一次或多次、或每月一次或多次。

尽管可以单独施用此处描述的装置，它也可以作为如上描述的药物组合物被施用。上述的任意用于诊断、预防、治疗或管理疾病或身体状况的组合物，可以被包装在套件中，可选择地包括组合物的使用说明。也就是说，套件可以包括参与任何疾病或身体状况的组合物的用途的描述。套件还可以包括此处讨论的组合物的使用的描述。也可以提供用于通过任何合适的技术，施用该组合物的说明。

此处描述的套件还可以包括一个或多个容器，其可以包含如此处描述的装置和/或活性剂的成分。套件还可以包含用于制备和/或施用该装置的说明。套件还可以包括其它含有一种或多种溶剂、表面活性剂、防腐剂和/或稀释剂(如生理盐水(0.9％NaCl)或5％葡萄糖)的容器，以及用于制备和/或施用装置到需要这种治疗的患者的容器。

可以以任何合适的形式提供套件的组合物，例如大体干燥的或至少部分水合的形式。当大体干燥时，也可以提供通过添加合适的溶液以使之水合的组合物。在使用组合物的至少部分水合形式的实施方案中，液体形式可以浓缩或备用。在一套实施方案中，套件可以包括一种或多种容器，例如小瓶，管，注射器等，每一种容器包含方法中使用的一种或多种元素。例如，一个容器可包含装置。另外，套件可以包括用于其它组合物的容器，其它组成，例如，在施用前与装置混合的溶液。

正如此处使用的，“受试者”或“患者”指代任何哺乳动物(如人类)，例如，易受疾病或身体状况影响的哺乳动物。受试者或患者的实例包括人类、非人类灵长类、牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫或啮齿动物，例如小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠。通常，装置定向于对人类使用。受试者可以是被诊断有特定疾病或身体状况的，或其它已知患有一种疾病或身体状况的受试者。在某些实施方案中，受试者可以被诊断为或已知是具有高患病或产生身体状况风险的。

实施例

通过后续实施例进一步示出多种实施方案，其将不以任何方式限制本发明的范围。相反地，应清晰地理解对多种其它实施方案、改进以及它们的等同物，在阅读此处的描述后，可以建议本领域技术人员在不背离本发明的精神及所附权利要求的条件下实施。

从不同的供应商处获得在以下实施例中使用的材料。从Lakeshore Biomaterials(伯明翰，AL)获得聚(丙交酯-共-羟乙酸)(PLGA)。PLGA包括具有分子量118kDa(65∶35；65％乳酸和35％乙醇酸)和18kDa(50∶50)的样本。从拜尔药物公司(West Haven，CT)购买Cipro^TM I.V.(齐普罗^TM静脉注射)(5％葡萄糖注射液中的环丙沙星0.2％备用液)。从Ciba Specialty Chemicals Corporation(Tarrytown，NY)获得Irgacure 3959。从London Resin Company(Reading，Berkshire，England)获得中级以上丙烯酸树脂。从SigmaAldrich(St.Louis，MO)购买环丙沙星粉、荧光素、HEMA和所有其它试剂。

临床眼相关金黄色葡萄球菌菌株从Massachusetts Eye和EarInfirmary(MEEI)Clinical Laboratory获得，并从人类的角膜、眼睑和泪小管感染中回收；所有细菌分离物的最小抑菌浓度由全国临床实验室标准委员会(National Committee for Clinical LaboratoryStandards，NCCLS)所颁布的标准方法确定。MEEI-IB01是抗环丙沙星角膜炎菌株(最小抑菌浓度[MIC]＞2μg/mL)。MEEI-IB03、MEEI-IB012和MEEI-IB013是环丙沙星敏感(MIC＜1μg/mL)菌株。

实施例1：药物释放材料的制造

为了产生药物释放材料，将PLGA溶解在15mL的乙酸乙酯中。将荧光素添加到该溶液中并混合以在PLGA溶液内形成悬浮液。用118kDa(″高″)和18kDa(″低″)分子量PLGA聚合物和PLGA与荧光素的各种比率(表1)产生薄膜。将悬浮液灌入特氟隆孔。通过以空气层流在通风橱里的蒸发过夜，以去除乙酸乙酯，然后将其冻干48小时。在这种特殊方面，从荧光素-PLGA膜中切出具有14mm外径和5mm中心孔径的环。

以相同质量的荧光素和不同质量的PLGA、丙交酯与乙交酯的不同比例以及高和低分子量的PLGA聚合物，来产生含荧光素PLGA膜。

表1.透镜原型的组成

*PLGA中丙交酯与乙交酯的比例

还使用PLGA65：35(118kDa分子量)和加入1∶1比例(20mg的环丙沙星和20mg的PLGA)的药物：PLGA，通过如上所述的溶剂浇铸来生产环丙沙星膜。

实施例2：用pHEMA包裹药物释放材料

使用如下的UV线(UV)聚合方法，以pHEMA包裹实施例1中的每种药物释放材料。将11.6mL的单体HEMA和44μL的交联剂乙二醇甲基丙烯酸酯(EGDMA)溶解在8.6mL的去离子水中。然后添加二甲基亚砜中的100μL的0.1g/mL Irgacure 2959光引发剂，并且将生成的溶液在氮气氛下脱气40分钟。将这种溶液的160μL转移到100μm深圆柱橡胶模具(16mm直径)中，用玻璃滑片覆盖，并放在充氮塑料袋中。然后将该溶液以305nm UV灯聚合60分钟，以形成复合接触透镜的底pHEMA部分。

将药物释放材料手动按压在干pHEMA凝胶上并放置在定制的圆柱橡胶模具(450μm深，直径16mm)中。然后将该橡胶模具充满HEMA单体光引发剂溶液并进行UV聚合。由此产生的接触透镜由以pHEMA包裹的薄药物释放材料组成。这种特殊接触透镜具有450μm总厚度和16mm外直径。

为了进行比较，将无PLGA的晶体荧光素也被包裹在pHEMA中。20mg的荧光素悬浮在15mL的乙酸乙酯中，并被灌注进已经被夹在100μm厚的预先形成的pHEMA脱水凝胶的顶部的、具有中央5mm橡胶塞的圆柱橡胶模具中。允许乙酸乙酯在通风橱里过夜蒸发，其后留下占据相同覆盖区的荧光素晶体薄层作为原型透镜中准备好的药物-PLGA薄膜。然后，如上文所述用pHEMA包裹荧光素并将其冻干。

图1是根据实施例1和2所述的方法制作出的接触透镜装置的照片。该接触透镜装置由以pHEMA2包裹的环丙沙星药物释放材料1组成。

实施例3：药物释放研究

为了研究药物释放，将如实施例2中制作的接触透镜放在含有15mL磷酸盐缓冲液(PBS)(ph值＝7.4)的50mL离心管内。该离心管放置在连续震动的37℃的培养箱中。完全按预定时间间隔采样并更换PBS。使用波长490nm的UV/VIS分光光度计(分子装置，Sunnyvale，CA)测量释放到PBS介质中的荧光素量。基于用已知荧光素浓度(R²＞0.99)制备的校准曲线来计算所释放的荧光素在每一个动力学时间点上的浓度和质量。对每一个配方测试四个独立的接触透镜。

通过在15mL的PBS中悬浮25mg游离荧光素粉来测试缺少药物递送装置时荧光素的释放。该试管被离心，并且像药物递送装置那样，以相同的预定时间间隔分析上清液。

使用高压液相色谱法(HPLC)(110系列，AgilentTechnologies，Palo Alto，CA)量化释放到介质中的环丙沙星的质量。将Atlantis^TM dC18分析柱(4.6x250mm；颗粒大小5μm)与由10mm磷酸盐缓冲液(ph值2.1)和乙腈组合而成的流动相混合物一起使用。乙腈与磷酸盐缓冲液的比率在8分钟内从20％增至70％，然后在接下来的两分钟内回到20％。流速被设置在1mL/分钟。通过0.45μm针头式过滤器过滤样本，并将20μL样本注入到预平衡柱。使用设置在275nm的UV探测器确定环丙沙星浓度，并将所测量到的峰值面积与关于刚刚为每一次HPLC运行准备的一系列环丙沙星标准(从Cipro-IV准备的)测量到的峰值面积相关联。

未包裹荧光素PLGA膜(PLGA65：35，高[118kDa]分子量)以显示线性动力学的药物释放10天，释放在膜中荧光素的65％，而之后很少释放。荧光素-PLGA膜用pHEMA的包裹导致显著变慢和变长的释放动力学，以几乎零级动力学提供超过4周的释放，同时释放在膜中总荧光素的10％(图3a)。从两个装置的释放显著慢于游离荧光素粉的溶出速度。当没有PLGA膜将药物用pHEMA包裹时，释放轮廓慢于从PLGA膜的药物的释放轮廓，但快于从以pHEMA包裹的PLGA膜的药物的释放轮廓。与当药物包含在PLGA膜中并以pHEMA包裹时所观察到的情况相比，荧光素释放有较大程度的可变性。因此，PLGA膜和pHEMA两者在控制荧光素从原型接触透镜的释放时都表现出贡献因素。

pHEMA-包裹型PLGA膜继续释放至少100天(图3b)，在这段时间中已经释放了包裹的荧光素的33％。这种释放继续表现出相同的几乎零级动力学60天，然后增加到更高，但仍然几乎是零级释放速度。释放100天后，用pHEMA包裹的PLGA膜保留黄色的着色，指示很多荧光素仍然保留在原型透镜内。

改变PLGA与药物的比率将改变荧光素从用pHEMA包裹的PLGA膜中的释放速度，同时保持几乎零级动力学整整4个星期(图4)。增加PLGA与荧光素的比例(保持荧光素的质量恒定)将放慢荧光素的释放，如增加PLGA的分子量时表现的一样(图5)。这两种修改保持接近零级释放动力学。

通过用pHEMA包裹环丙沙星-PLGA65：35(高[118kDa]分子量)膜来制造抗细菌原型接触透镜。这些原型在头24小时内还表现出小的初始爆发的药物释放，接着超过四个星期的几乎零级动力学(图6)。初始爆裂之后，每个原型接触透镜每日释放134μg的环丙沙星平均质量。在超过一个月的过程中，透镜释放掉它们最初包含的环丙沙星的23％。

实施例4：环丙沙星-PLGA膜的抗微生物活性

对环丙沙星敏感的金黄色葡萄球菌和抗环丙沙星金黄色葡萄球菌的三个临床试验分离物，测试含环丙沙星的PBS样本的抗菌有效性。耐药菌株用于阳性对照，以确保细菌杀灭是由于抗生素而不是未知抑制材料的缘故。所有细菌都生长在无抗生素脑心浸液(BHI)-蔗糖-PBS中。无细菌释放介质被用作阴性对照。

细菌最初是从五个大的克隆繁殖并在3mL的无抗生素10％BHI-0.2％蔗糖中生长两小时。通过将0.01mL细菌悬浮液添加到0.09mL环丙沙星释放介质中，来将Log相(积极生长)细菌悬浮液稀释成1∶10。样本在37℃下被培养20个小时，之后将一系列稀释液放在37℃下无抗生素的非选择性BHI琼脂中48小时，以允许慢慢生长要回收的克隆。在具有和不具用50μg/mL的BHI琼脂上再培养和评估繁殖生长的克隆对环丙沙星的敏感性。每个样本被测试三次。

从原型接触透镜洗脱的环丙沙星具有与Cipro^TM I.V.的HPLC轮廓相同的HPLC轮廓。测试从接触透镜释放的环丙沙星的抗菌有有效性(表2)，以确认它不受它被暴露的众多处理步骤(紫外线光、温度和pH值变化，及与其它材料的相互作用)以及在37℃在溶液中的继续存在的影响。在释放的第28天从四个含环丙沙星透镜(与图5相同的样本)收集释放介质，并测试对其生长在无抗生素BHI-蔗糖-PBS中金黄色葡萄球菌临床分离株的影响。此外，释放的第2和第14天从透镜采集样本。在所有情况下，这些样本代表药物约16小时的释放。

对于少于10⁵个细胞的细菌接种物，接触透镜释放介质的存在对全部三个菌株的环丙沙星敏感金黄色葡萄球菌(MEEI-IB003、MEEI-IB012和MEEI-IB013)的完全抑制。使用10⁶或以上个细胞的细菌接种物，在释放的第2、15、28天仍然存在对环丙沙星敏感金黄色葡萄球菌的完全抑制(表2)。表2中的数据反映了所述时间点之前超过16个小时的药物释放，是三个单独样本的平均值。在第28天，数据是从四个分离样本的三个中的平均数据。在更高的细菌接种物，由于对环丙沙星抗药性的发展，尽管具有极低的计数(与未经处理的对照的数十亿相比，为30或更少)，但很少有生长的细菌分离物。

表2.在暴露于从四个分离的原型接触透镜洗脱的环丙沙星之后金黄色葡萄球菌的抗环丙沙星和环丙沙星敏感菌株的生长。

通过引用具体合并在此提到的出版物和它们引用的材料。根据以上详细的描述，此处描述的方法和装置的修改和变型对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。这种修改和变型打算被包括在附属的权利要求书的范围之内。

虽然已经在此描述并图解了本发明的几个实施方案，但本领域普通技术人员容易设想到各种其它手段和/或结构，来执行在此描述的功能和/或获得在此描述的结果和/或一个或多个好处，并且认为每一个这样的变型和/或修改将是在本发明的范围内。更具体地说，本领域普通技术人员会容易明了，在此描述的所有参数、尺寸、材料和配置意味着示范性，实际参数、尺寸、材料和/或配置将依赖本发明的教诲用于的具有应用或多个应用。本领域普通技术人员将认识到或能够不使用超出例行试验确定，在此描述的本发明的具体实施方案的等效实施方案。因此，应当理解，仅仅借助实施例呈现前述实施方案，并且在所附权利要求及其等效实施方式的范围内，可以像具体描述和要求的那样，实践本发明。本发明被定向到在此描述的每个独立特征、系统、产品、材料、工具包和/或方法。此外，如果这样的特征、系统、产品、材料、工具包和/或方法不是相互不一致，则两个或更多这样的特征、系统、产品、材料、工具包和/或方法的任意组合被包含在本发明的范围内。

除非明确表示相反意见，否则在说明书和权利要求书中此处使用的不定冠词“一个”和“一种”应该被理解为“至少一个”。在说明书和权利要求书中此处使用的短语“和/或”应该被理解为这样联合的组分(即，在某些情况下联合地呈现和在其它情况下不联接地呈现的组分)的“两者之一或两者”。可以有选择地呈现除了具体由“和/或”子句(除非清楚地指示反对，否则具体标识是否与这些组分相关或不相关)标识的组分的其它组分。因此，作为非限制性实施例，在与诸如“包括”之类的开放式语言结合起来使用时的标记“A和/或B”在一个实施方案中指的是A而没有B(选择性地包括除B之外的组分)；在另一个实施方案中指的是B而没有A(选择性地包括除A之外的组分)；在再一个实施方案中指的是B和A两者(选择性地包括其它组分)等。

像在说明书和权利要求书中使用的那样，“或”应该被理解为具有以上定义的“和/或”相同的含义。例如，当分隔列表中的项时，“或”或“和/或”将被解释为是包括在内的，即，包含至少一个，但也包括多于一个的组分数量或列表，并选择性地，包括另外的未列出项。仅仅清楚地指示相反的项，诸如“仅仅之一”或“恰好之一”的术语，或当在权利要求书使用时，“由......组成”，将指的是包含组分的数量或列表的恰好一个组分。一般，当排除性术语(诸如“两者之一”、“之一”、“仅仅之一”或“恰好之一”)加在前面时，仅仅将此处使用的术语“或”解释为表示排斥性二者择一(即，“一个或其它但不是两者”)。当在权利要求书使用时，“基本由......组成”将具有如专利法领域中使用的普通的含义。

如在说明书和权利要求书中使用的那样，参考一个或多个组分的列表，短语“至少一个”应该被理解为意味着从组分的列表中的任何一个或多个组分中选择的至少一个组分，但不需要包括具体列出在组分列表之内的每个和各个组分中的至少一个，并且不排除在组分列表中的组分的任何组合。这个定义也允许可以可选地呈现除了具体标识在短语“至少一个”参考到的组分列表之内的组分之外的组分，具体标识是否与这些组分相关或不相关。因此，在一个实施方案中，作为非限制性实施例，“A和B中的至少一个”(或等价的，“A或B中的至少一个”，或等价的“A和/或B的至少一个”)可以指代至少一个，可选择地包括多于一个A，而没有B(并且可选择地包括B之外的元素)；在另一种实施方案中，指代至少一个，可选择地包括不多于一个B，而没有A(并且可选择地包括A之外的元素)；在另一实施方案中，指代至少一个，可选择地包括多于一个，A和至少一个，可选择地包括多于一个B(以及可选择地包括其它元素)；等。

在权利要求书中，以及上述说明书中，所有过渡短语例如“包括”、包含”、“带有”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”等应当理解为无限制的，如意味着包括但不限于。只有短语“由......组成”和“基本上由......组成”应当分别是封闭的或半封闭的过渡短语，正如在美国专利局专利审查程序手册，2111.03部分中所述的那样。

Claims (92)

1.药物洗脱接触透镜，包含：

包含至少一种药物的药物释放材料，其中接触透镜提供至少120小时时间段内的至少一种药物的实质上零级释放，其中该至少一种药物是以至少每小时0.01微克的速率释放的。

2.权利要求1的药物洗脱接触透镜，其中药物释放材料包含聚合物。

3.权利要求1的药物洗脱接触透镜，其中药物释放材料包含非聚合赋形剂

4.权利要求1的药物洗脱接触透镜，其中药物释放材料包含多层结构。

5.权利要求2的药物洗脱接触透镜，其中聚合物是生物可降解的。

6.权利要求2的药物洗脱接触透镜，其中聚合物是不可降解的。

7.权利要求1的药物洗脱接触透镜，其中接触透镜具有以使受试者佩戴时，药物释放材料置于结膜之上的尺寸。

8.权利要求1的药物洗脱接触透镜，其中接触透镜具有以使受试者佩戴时，药物释放材料至少部分置于患者的至少一个眼睑之下的结构和尺寸。

9.权利要求1的药物洗脱接触透镜，其中接触透镜包含透镜材料。

10.权利要求9的药物洗脱接触透镜，其中透镜材料是水凝胶。

11.权利要求9的药物洗脱接触透镜，其中透镜材料包裹药物释放材料。

12.权利要求9的药物洗脱接触透镜，其中穿过光轴的透镜材料是光学透明的。

13.权利要求1的药物洗脱接触透镜，其中穿过光轴的药物释放材料是光学透明的。

14.权利要求1的药物洗脱接触透镜，其中透镜材料足够透氧以使患者可以至少连续24小时佩戴接触透镜。

15.权利要求1的药物洗脱接触透镜，其中透镜材料的透氧性Dk大于4。

16.权利要求1的药物洗脱接触透镜，其中透镜材料的透氧性Dk大于100.

17.权利要求1的药物洗脱接触透镜，其中接触透镜包含至少1mg的至少一种药物。

18.权利要求1的药物洗脱接触透镜，其中接触透镜包含至少10mg的至少一种药物。

19.权利要求1的药物洗脱接触透镜，其中接触透镜包含至少100mg的至少一种药物。

20.权利要求1的药物洗脱接触透镜，其中至少一种药物包含第一药物和第二药物。

21.权利要求20的药物洗脱接触透镜，其中第一药物以不同于第二药物的速率释放。

22.权利要求1的药物洗脱接触透镜，其中至少一种药物包含抗感染剂。

23.权利要求1的药物洗脱接触透镜，其中至少一种药物包含抗VEGF剂。

24.权利要求1的药物洗脱接触透镜，其中至少一种药物包含抗炎剂。

25.权利要求1的药物洗脱接触透镜，其中至少一种药物包含降眼内压剂。

26.权利要求1的药物洗脱接触透镜，其中在至少720小时的时间段内释放至少一种药物。

27.权利要求1的药物洗脱接触透镜，其中在至少2400小时的时间段内释放至少一种药物。

28.权利要求1的药物洗脱接触透镜，其中在至少720小时的时间段内释放至少一种药物。

29.权利要求1的药物洗脱接触透镜，其中以至少每小时0.1微克的速率释放至少一种药物。

30.权利要求1的药物洗脱接触透镜，其中以至少每小时1微克的速率释放至少一种药物。

31.药物洗脱接触透镜，包含：

光学通路，其中接触透镜佩戴者的视线通过该通路；并且

实质上连续的药物运载区域，包含至少一种用于通过接触透镜贴近眼睛释放的药物，该区域环绕光学通路，但不在光学通路内，其中药物运载区域被透镜材料包裹。

32.权利要求31的药物洗脱接触透镜，其中接触透镜在至少120小时的时间段内提供至少一种药物的实质上为零级的释放。

33.权利要求31的药物洗脱接触透镜，其中以至少每小时0.005微克的速率释放至少一种药物。

34.药物洗脱接触透镜包括：

包含至少一种药物的药物释放材料，其被构造并安排为从贴近眼睛的材料中释放药物，

其中药物在接触透镜中存在的量至少约2mg。

35.权利要求34的药物洗脱接触透镜，其中构造和安排药物释放材料以贴近眼睛释放至少约2mg的药物。

36.权利要求34的药物洗脱接触透镜，其中药物释放材料包含聚合物。

37.权利要求34的药物洗脱接触透镜，其中接触透镜提供至少一种药物的实质上零级释放。

38.药物洗脱接触透镜，包括：

包含至少一种药物的药物释放材料，其被构造并安排为使接触透镜贴近眼睛以每小时至少1微克的速率，在至少120小时的时间段内释放药物。

39.权利要求38的药物洗脱接触透镜，其中药物释放材料包含聚合物。

40.权利要求38的药物洗脱接触透镜，其中接触透镜提供至少一种药物的实质上零级释放。

41.药物洗脱接触透镜，包含：

包含至少一种药物的药物释放材料，其被构造和安排为使接触透镜贴近眼睛在至少120小时的时间段，以受控速率释放药物，使第120小时时透镜以至少每小时0.05微克的速率释放至少一种药物。

42.权利要求41的药物洗脱接触透镜，其中接触透镜提供至少一种药物的实质上零级释放。

43.权利要求41的药物洗脱接触透镜，其中药物释放材料包含聚合物。

44.药物洗脱接触透镜，包含：

包含至少一种药物的药物释放材料；并且

包裹药物释放材料的水凝胶透镜材料，其中接触透镜为患者的眼睛提供至少一种药物的受控释放。

45.权利要求44的装置，其中药物释放材料包含聚合物。

46.权利要求44的装置，其中接触透镜中至少一种药物的受控释放是实质上零级的。

47.权利要求44的装置，其中接触透镜具有在使患者佩戴时，药物释放材料置于结膜上的尺寸。

48.权利要求47的装置，其中接触透镜具有使患者佩戴时，药物释放材料至少部分位于患者的一个或两个眼睑之下的结构和尺寸。

49.药物洗脱接触透镜，包含：

环绕接触透镜的光轴的单一药物释放材料，药物释放材料包括至少一种药物散布其中的聚合物；以及

包裹药物释放材料的水凝胶透镜材料，

其中当接触透镜置于患者的眼睛时，为患者的眼睛提供至少一种药物的受控释放。

50.权利要求49的装置，其中穿过光轴的透镜材料和/或药物释放材料是光学透明的。

51.权利要求49的装置，其中药物释放材料包含在围绕接触透镜光轴的孔。

52.权利要求49的装置，其中透镜材料是足够透氧的，以使患者可以连续24小时佩戴接触透镜。

53.权利要求49的装置，其中透镜材料是足够透氧的，以使患者可以连续240小时佩戴接触透镜。

54.权利要求49的装置，其中透镜材料的透氧性Dk大于4。

55.权利要求49的装置，其中药物释放材料的聚合物是生物可降解的。

56.权利要求49的装置，其中药物释放材料的聚合物选自聚(丙交酯-共-乙交酯)酸，聚丙交酯，聚(原酸酯)，聚(氨基酯)，聚酐，聚有机磷腈以及它们的组合。

57.权利要求49的装置，其中药物释放材料的聚合物是不可降解的。

58.权利要求49的装置，其中药物释放材料的聚合物选自乙基纤维素，聚(丙烯酸丁酯)，聚(氨酯)，有机硅树脂，尼龙，聚丙烯酸胺，丙烯酰胺共聚物、丙烯酸酯/丙烯酰胺共聚物，丙烯酸酯(盐)/丙烯酸胺共聚物，丙烯酸酯(盐)/丙烯酸烷基酯共聚物，丙烯酸酯(盐)/氨甲酸酯共聚物，丙烯酸酯(盐)/二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物，丙烯酸胺共聚物，苯乙烯/丙烯酸酯(盐)共聚物，乙酸乙烯酯/丙烯酸酯共聚物，氨基甲基丙醇/丙烯酸酯/二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物和它们的任意组合。

59.权利要求49的装置，其中透镜材料包含聚羟乙基甲基丙烯酸酯水凝胶、有机硅或包含散布在水凝胶中的有机硅的复合物。

60.权利要求49的装置，其中药物-聚合物中聚合物与药物的质量比从约2∶1到约1∶2.。

61.权利要求49的装置，其中接触透镜提供至少一种药物从接触透镜凹面比从接触透镜凸面更多的释放。

62.权利要求61的装置，其中(i)透镜材料包含邻近接触透镜用于接触角膜的凸面一侧的药物释放材料的微孔，(ii)邻近接触透镜用于接触角膜的一侧的药物释放材料的透镜材料，薄于邻近接触透镜对侧的药物释放材料的透镜材料，(iii)邻近接触透镜用于接触角膜的一侧的药物释放材料的透镜材料比邻近接触透镜对侧的药物释放材料的透镜材料具有更好的透水性，(iv)药物释放材料有偏向地释放药物到眼睛，或(v)(i)到(iv)的任意组合。

63.权利要求49的装置，其中药物释放材料是环状的。

64.权利要求49的装置，其中药物释放材料是圆形、半圆形、弧形、新月形或弓形的。

65.权利要求49的装置，其中该至少一种药物包含抗生素，抗真菌剂，麻醉剂，抗血管内皮生长因子剂，抗炎剂，降眼内压剂，或它们的组合。

66.药物洗脱接触透镜，包含：

包裹含药聚合物薄膜的水凝胶透镜材料，

其中接触透镜在至少168小时提供至少一种药物的实质上零级释放。

67.药物洗脱接触透镜，包含：

包裹含药聚合物薄膜的水凝胶透镜材料，

其中接触透镜在至少168小时提供至少一种药物的治疗有效量的释放。

68.权利要求67的接触透镜，其中所述的释放是实质上零级的。

69.包装的医疗装置，包含：

至少一个权利要求1-68中任意一项的药物洗脱接触透镜；以及

包装容器，其包含(i)所述的至少一种药物洗脱接触透镜，以及(ii)相同于至少一种所述药物洗脱接触透镜的含药聚合物薄膜中的至少一种药物的药物饱和溶液。

70.权利要求69的包装的医疗装置，其中含药聚合物薄膜是生物不可降解的。

71.包装的医疗装置，包含：

至少一个权利要求1-68中任意一项的药物洗脱接触透镜，其处于低压冻干或部分或整体脱水状态；以及

包含所述至少一种药物洗脱接触透镜的包装容器，所述包装容器是密封的，并能够保持至少一种药物洗脱接触透镜在其低压冻干状态。

72.权利要求71的包装的医疗装置，其中含药聚合物薄膜的聚合物是生物可降解的。

73.用于施用药物到患者的眼睛的方法，包含：

施加权利要求1-68中任意一项的药物洗脱接触透镜到患者眼睛的角膜；以及

使至少一种药物以治疗或预防有效量从接触透镜释放到患者眼睛。

74.权利要求73的方法，其中接触透镜施加在结膜上。

75.用于施用药物到患者眼睛的方法，包含：

向患者眼睛的角膜植入装置，它包含(i)包含至少一种药物的药物释放材料，以及(ii)包裹药物释放材料的水凝胶透镜材料；和

使至少一种药物从植入装置以治疗或预防有效量受控释放到患者眼睛。

76.权利要求75的方法，其中药物释放材料包含聚合物。

77.用于施用药物到患者眼睛的方法，包含：

手术缝合装置到患者眼睛的巩膜，该装置包含(i)包含至少一种药物的药物释放材料，以及(ii)包裹药物释放材料的水凝胶透镜材料；以及

使至少一种药物从植入装置以治疗或预防有效量受控释放到患者眼睛。

78.权利要求77的方法，其中药物释放材料包含聚合物。

79.用于患者眼睛感染的预防或治疗的方法，包括：

施加权利要求1-68中任意一项的药物洗脱接触透镜到患者眼睛的角膜，其中至少一种药物包含抗感染剂；以及

从接触透镜在至少24小时以治疗或预防有效量释放至少一种抗感染剂到患者眼睛。

80.权利要求79的方法，其中在围手术期或眼睛创伤后将接触透镜施加到眼睛上。

81.制作接触透镜药物递送装置的方法，包括：

形成聚合物-药物薄膜；以及

以透镜形状，包裹聚合物-药物薄膜到水凝胶透镜材料。

82.权利要求81的方法，其中聚合物-药物薄膜是以溶剂浇铸方法制备的。

83.权利要求82的方法，其中聚合物-药物薄膜在包裹步骤前被低压冻干。

84.权利要求82的方法，其中形成聚合物-药物薄膜，包括：

在溶剂中溶解至少一种聚合物以形成聚合物溶液；

混合至少一种药物到聚合物溶液，以形成药物-聚合物溶液或药物-聚合物悬浮液；

干燥药物-聚合物溶液或药物-聚合物悬浮液以蒸发溶剂，从而形成聚合物-药物薄膜。

85.权利要求81的方法，其中包裹聚合物-药物薄膜在水凝胶透镜材料中，包括：

以液体形式提供其中包含透镜材料或其聚合物前体的包裹材料；以及

固化透镜材料或聚合环绕聚合物-药物薄膜的聚合物前体，从而包裹它。

86.权利要求85的方法，其中在与接触透镜形状相应的模具中进行透镜材料的固化或其聚合物前体的聚合。

87.此处描述的受控药物递送的结构。

88.药物洗脱接触透镜，包含：

包含至少一种与非聚合物赋形剂材料结合的药物的含药薄膜；以及

包裹含药薄膜的透镜材料，

其中接触透镜为患者的眼睛提供至少一种药物的受控释放。

89.权利要求88的药物洗脱接触透镜，其中透镜材料是水凝胶。

90.巩膜透镜包括：

刚性透镜部分，以及

包含含有至少一种药物的药物释放材料的药物释放储库部分；以及

包裹药物释放材料的水凝胶透镜材料，

其中药物释放储库部分固定于刚性透镜，以使在佩戴巩膜透镜时，储库部分置于刚性透镜与患者的角膜之间。

91.如权利要求90所述的巩膜透镜，其中药物释放材料包含聚合物。

92.为眼用而构造和安排的装置，包含：

包含至少一种药物的药物释放材料，其被构造和安排以使装置贴近眼睛在至少120小时以受控速率释放药物，使第120小时时所述装置以至少每小时0.05微克的速率释放至少一种药物的速率。

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