KR102428619B1 - 망막병증 치료용 약물 방출 콘택트렌즈 및 이의 제조방법 - Google Patents

망막병증 치료용 약물 방출 콘택트렌즈 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 망막병증 치료용 약물이 탑재된 약물 방출 콘택트렌즈 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 상기 약물 방출 콘택트렌즈는 약물을 생체분해성 필름에 탑재함으로써 눈에서 분비되는 눈물, 효소 등에 의해 필름이 분해되면서 약물이 방출되므로 효율적인 약물 처리 및 부작용 감소 효과를 기대할 수 있다.

Description

망막병증 치료용 약물 방출 콘택트렌즈 및 이의 제조방법{Contact Lens Releasing Drug for Treating Retinopathy and Manufacturing Method Thereof}
본 발명은 망막병증 치료용 약물이 탑재된 약물 방출 콘택트렌즈 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
혈관신생(angiogenesis)은 발생(development) 과정과 상처 회복 과정을 제외하고는 체내에서 일어나지 않는다. 그러나, 다수의 병리학적 병태 중에 혈관신생이 일어나는데, 특히 노인성, 당뇨 합병증 등에 의한 혈관신생성 망막병증(vascular retinopathy)은 인구 고령화와 더불어 유병률이 크게 증가하고 있다. 눈에 새로운 혈관이 형성될 경우에는 신속하고 영구적인 시력 상실을 동반하는 출혈, 신속한 광수용기 변성, 궁극적인 섬유증 흉터 등이 나타날 수 있다.
이러한 혈관신생은 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)에 의해 활성화되는데, VEGF는 세포막에 있는 VEGFR1 (fms-like tyrosine kinase-1, Flt1) 및 VEGFR2 (kinase insert domain-containing receptor, Flk-1/KDR)를 포함하는 두 종류의 VEGF 수용체들(VEGF receptors, VEGFRs)에 결합한다. VEGFR과 VEGF의 결합 (반응)을 통해 성장 신호가 혈관내피세포(vascular endothelial cell)에 전달됨으로써 새로운 혈관 생성 (혈관신생)이 일어난다.
혈관신생을 억제하기 위해서는 항혈관신생(anti-angiogenesis)에 관한 다양한 전략들이 적용되고 있다. 특히, 안구의 혈관신생 치료에는 색소상피성인자(pigment epithelial-derived factor, PEDF), 카페인산(caffeic acid, CA) 등과 같은 혈관신생 억제제(angiogenic inhibitor)를 사용하여 항혈관신생 신호를 개시하는 것과, VEGFR에 높은 친화성을 갖는 길항제(antagonist)로서 VEGFR과 경쟁적으로 결합하는 생체거대분자(biomacromolecule), 표적화 펩티드, 항체 등을 사용하여 VEGF와 VEGFR 간의 결합을 방해함으로써 새로운 혈관의 형성 신호를 막는 것이다.
현재 임상에서는 망막병증을 치료하기 위해 항혈관신생 물질을 환자의 유리체 내 직접 주사한다. 이러한 주사 방법은 환자가 고통스러우며, 주사에 의한 망막박리, 내안구염 등의 합병증 또는 부작용이 초래될 수 있어 주사 빈도를 증가시켜 치료 효율을 향상시키는데 제한이 있다는 문제점이 있다. 이러한 문제점을 보완하기 위해서는 약물의 지속적인 전달 및 효율성을 갖는 개선된 치료 방법의 개발이 필요한 실정이다.
한국등록특허 제10-1511787호 한국공개특허 제10-2018-0034518호
본 발명의 일 양상은 망막병증 치료용 약물이 탑재된 필름; 및 하이드로겔 콘택트렌즈 기재를 포함하는 망막병증 치료용 약물 방출 콘택트렌즈를 제공하는 것을 목적으로 한다.
여기서, 상기 망막병증 치료용 약물은 항혈관내피성장인자(anti-VEGF)인 것일 수 있다.
상기 필름은 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리락티드-코-글리콜리드, 폴리락티드-코-카프로락톤, 폴리글리콜리드-코-카프로락톤, 폴리다이옥산온, 폴리트리메틸렌카보네이트, 폴리글리콜리드-코-다이옥산온, 폴리아미드에스터, 폴리펩티드, 폴리말레산, 폴리안하이드라이드, 폴리세바식안하이드라이드, 폴리히드록시알카노에이트, 폴리수산화부틸레이트 및 폴리시아노아크릴레이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 생체분해성 고분자 필름인 것일 수 있다.
상기 하이드로겔 콘택트렌즈 기재는 100 내지 200 nm 크기의 기공을 갖는 것일 수 있다.
상기 하이드로겔 콘택트렌즈 기재는 소수성 모노머로 3-[트리스(트리메틸실록시)실릴]프로필메타크릴레이트 또는 글리시딜 메타크릴레이트; 친수성 모노머로 2-히드록시에틸 메타크릴레이트; 및 계면활성제로 2-(2-(3-(1,1,1,3,5,5,5-헵타메틸트리실록산-3-l)프로폭시)에톡시)에틸아크릴레이트 또는 PEO-R-MA-40(ω-메톡시 폴리(에틸렌 옥사이드)n 운데실-α-메타크릴산염을 포함하는 것일 수 있다.
상기 약물 방출 콘택트렌즈는 두 개의 하이드로겔 콘택트렌즈 기재 사이에 하나의 약물이 탑재된 필름이 위치하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 양상은 a) 망막병증 치료용 약물을 포함하는 필름을 제조하는 단계; b) 하이드로겔 콘택트렌즈 기재를 제조하는 단계; 및 c) 상기 약물을 포함하는 필름 및 하이드로겔 콘택트렌즈 기재를 적층 배치하는 단계를 포함하는 것인 망막병증 치료용 약물 방출 콘택트렌즈의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
여기서, 상기 a) 단계는 필름 조성물 100 중량부 및 망막병증 치료용 약물 0.01 내지 10 중량부를 혼합하는 것일 수 있다.
상기 c) 단계는 하나의 약물을 포함하는 필름과 두 개의 하이드로겔 콘택트렌즈 기재를 적층하는 것으로, 제1 하이드로겔 콘택트렌즈 기재 상에 약물을 포함하는 필름을 위치시키고, 그 필름 상에 제2 하이드로겔 콘택트렌즈 기재를 위치시키는 것일 수 있다.
<약물 방출 콘택트렌즈>
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 도 1 내지 3을 참조하여, 망막병증 치료용 약물이 탑재된 필름(10); 및 하이드로겔 콘택트렌즈 기재(20)를 포함하는 망막병증 치료용 약물 방출 콘택트렌즈를 제공한다.
본 발명에서 사용되는 "망막병증(retinopathy)"은 눈의 망막에 지속적 또는 극심한 손상이 일어나는 것을 의미하며, 망막 내 출혈, 시력 저하 등이 나타나 결국에는 실명까지 이를 수 있다. 이러한 망막병증은 주로 당뇨망막병증, 고혈압 망막병증 등과 같이 질병에 의한 합병증 또는 부작용으로 나타날 수 있고, 물리적 충격, 방사선, 자외선 등 외부 자극에 의해서도 유발될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "하이드로겔(hydrogel)"은 완전히 수화될 때 적어도 10 중량％의 물을 흡수할 수 있는 중합체성 물질을 의미하고, "콘택트렌즈"는 착용자의 눈(각막) 위에 또는 눈 안에 위치할 수 있는 구조체를 의미하며, 사용자의 시야를 보정, 개선 또는 변화시킬 수 있는 콘택트렌즈를 포함한다. 본 발명에서 사용되는 "하이드로겔 콘택트렌즈"는 하이드로겔 물질을 포함하는 콘택트렌즈를 의미하며, 일례로 실리콘 재질의 하이드로겔 콘택트렌즈일 수 있다.
상기 망막병증 치료용 약물이 탑재된 필름은 혈관신생에 의한 망막병증을 치료할 수 있는 약물을 함유하는 필름일 수 있다.
상기 망막병증 치료용 약물은 혈관신생을 저해하는 항혈관내피성장인자(anti-VEGF)인 것으로, 일례로 혈관신생 억제제, VEGFR 길항제 등일 수 있다. 예를 들면, 색소상피성인자(PEDF), 카페인산(CA), VEGF 항체, VEGFR과 결합하는 펩티드, VEGFR의 단백질 키나아제 억제제(protein kinase inhibitor) 등일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 필름은 눈에서 분비되는 눈물이나 효소에 의해 분해되어 약물이 방출될 수 있도록 약물의 전달체 역할을 한다. 그러므로, 필름은 자연 조건에서 미생물이나 효소의 작용으로 분해되는 생체분해성인 것이 바람직하며, 그 분해물이 생체에 무해한 고분자 재료로 이루어진 것일 수 있다. 이러한 필름은 당업계에 알려진 생체분해성 고분자 필름이라면 제한 없이 사용 가능하며, 일례로 폴리락티드(polylactide), 폴리글리콜리드(polyglycolide), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리락티드-코-글리콜리드(poly(lactide-co-glycolide)), 폴리락티드-코-카프로락톤(poly(lactide-co-caprolactone)), 폴리글리콜리드-코-카프로락톤(poly(glycolide-co-caprolactone)), 폴리다이옥산온(polydioxanone), 폴리트리메틸렌카보네이트(poly(trimethylene carbonate)), 폴리글리콜리드-코-다이옥산온(poly(glycolide-co-dioxanone)), 폴리아미드에스터(poly(amide ester)), 폴리펩티드(polypeptide), 폴리말레산(polymaleic acid), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리세바식안하이드라이드(poly(sebacic anhydride)), 폴리히드록시알카노에이트(polyhydroxyalkanoate), 폴리히드록시부틸레이트(polyhydroxybutylate), 폴리시아노아크릴레이트(polycyanoacrylate) 등의 고분자로 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 락티드와 글리콜리드의 공중합 조성을 조절함으로써 생체분해의 시간을 용이하게 조절 가능한 폴리락티드-코-글리콜리드 필름일 수 있다.
상기 하이드로겔 콘택트렌즈 기재는 망막병증 치료용 약물이 효율적으로 투과되어 안구 또는 망막에 흡수될 수 있도록 수 나노 크기의 기공을 갖는 기존 콘택트렌즈에 비해 기공이 큰 것일 수 있으며, 바람직하게는 100 내지 200 nm 크기의 기공, 더 바람직하게는 100 내지 140 nm 크기의 기공을 가질 수 있다. 이러한 하이드로겔 콘택트렌즈 기재는 친수성 모노머, 소수성 모노머, 계면활성제 등을 사용하여 복연속성 마이크로에멀션(bicontinuous microemulsion, BME) 시스템을 통해 중합된 것일 수 있다. 여기서, 소수성 모노머는 3-[트리스(트리메틸실록시)실릴]프로필메타크릴레이트(3-tris(trimethylsiloxy)sily]propylmethacrylate) 또는 글리시딜 메타크릴레이트(glycidyl methacrylate, GMA)일 수 있고, 친수성 모노머는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트(2-hydroxyethyl methacrylate, HEMA)일 수 있고, 계면활성제는 2-(2-(3-(1,1,1,3,5,5,5-헵타메틸트리실록산-3-l)프로폭시)에톡시)에틸아크릴레이트(2-(2-(3-(1,1,1,3,5,5,5-heptamethyltrisiloxan-3-yl)propoxy)ethoxy)ethyl acrylate) 또는 PEO-R-MA-40(ω-메톡시 폴리(에틸렌 옥사이드)n 운데실-α-메타크릴산염(PEO-R-MA-40(ω-methoxy poly(ethylene oxide)n undecyl-α-methacrylate)일 수 있다.
이와 같은 망막병증 치료용 약물이 탑재된 필름; 및 하이드로겔 콘택트렌즈 기재로 구성된 약물 방출 콘택트렌즈는 눈에 안정적으로 위치하며 약물이 탑재된 필름으로부터 약물 방출이 원활하게 진행될 수 있도록 하나 이상의 하이드로겔 콘택트렌즈 기재 상에 약물이 탑재된 필름이 위치할 수 있다. 바람직하게는, 두 개의 하이드로겔 콘택트렌즈 기재 사이에 약물이 탑재된 필름이 위치할 수 있다. 이러한 약물 방출 콘택트렌즈는 동공 및 각막을 덮을 수 있도록 지름이 13 내지 15 mm이고, 교정시력 또는 제조시 사용되는 몰드에 따라 중심두께가 0.2 내지 0.3 mm일 수 있다.
이러한 약물 방출 콘택트렌즈는 약물을 유리체강에 직접 주사하지 않더라도 콘택트렌즈의 착용만으로 망막에 효과적으로 약물을 전달할 수 있을 뿐만 아니라, 필름의 생체분해 속도를 조절함으로써 약물을 지속적으로 서서히 방출시켜 투약 빈도를 낮추며 약물 효능을 지속시킬 수 있다.
<약물 방출 콘택트렌즈의 제조방법>
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 a) 망막병증 치료용 약물을 포함하는 필름을 제조하는 단계; b) 하이드로겔 콘택트렌즈 기재를 제조하는 단계; 및 c) 상기 약물을 포함하는 필름 및 하이드로겔 콘택트렌즈 기재를 적층 배치하는 단계를 포함하는 망막병증 치료용 약물 방출 콘택트렌즈의 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법의 a) 내지 c) 단계를 구체적으로 살펴보면, 다음과 같다.
상기 a) 단계는 망막병증 치료용 약물을 포함하는 필름을 제조하는 과정이다.
상기 망막병증 치료용 약물 및 필름은 전술한 바와 동일하므로, 중복된 설명을 피하기 위해 생략한다. 이러한 약물을 포함하는 필름은 필름의 주재료가 되는 고분자와 약물을 혼합하여 제조된 것일 수 있다. 예를 들면, 필름 조성물인 생체분해성 고분자 용액과 친수성 용매를 혼합한 후 약물을 더 넣고 균일하게 혼합하여, 몰드를 사용하여 콘택트렌즈 형태로 필름을 제조할 수 있다. 이때, 필름은 시야 확보를 위해 동공을 가리지 않고 각막에만 위치하는 형상일 수 있다. 필름 제조 시, 필름 조성물 100 중량부에 망막병증 치료용 약물 0.01 내지 10 중량부가 첨가될 수 있다. 상기 약물의 함량이 0.01 중량부 미만일 경우에는 약물의 농도가 너무 낮아 망막 내 전달 효율이 저하될 수 있으며, 10 중량부를 초과할 경우에는 초기 방출량이 많은 반면 약물의 생체이용률이 저하되어 비경제적인 문제가 발생할 수 있다.
상기 b) 단계는 약물을 포함하는 필름을 탑재하기 위한 하이드로겔 콘택트렌즈 기재를 제조하는 과정이다.
상기 하이드로겔 콘택트렌즈 기재는 일정한 크기의 기공을 형성하기 위해 복연속성 마이크로에멀션(BME) 시스템을 통해 중합된 것일 수 있다. 예를 들면, 하이드로겔 콘택트렌즈 기재는 친수성 모노머, 소수성 모노머 및 물을 계면활성제를 통해 중합하여 제조하며, 중합 과정에서 유상(oil phase) 및 수상(water phase)의 두 개의 상으로 분리가 되면서 그 사이로 기공이 형성되기 때문에, 연속적으로 이어지는 기공을 형성할 수 있다. 이렇게 만들어지는 기공은 모노머, 물 및 계면활성제의 비율에 따라 크기의 조절이 가능하며, 약물을 포함하는 필름을 탑재하기 위한 100 내지 200 nm 크기의 기공을 가진 본 발명의 약물 방출 콘택트렌즈는 기공의 연결성으로 인해 약물의 전달률이 향상된다.
여기서, 소수성 모노머는 3-[트리스(트리메틸실록시)실릴]프로필메타크릴레이트 또는 글리시딜 메타크릴레이트일 수 있고, 친수성 모노머는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트일 수 있고, 계면활성제는 2-(2-(3-(1,1,1,3,5,5,5-헵타메틸트리실록산-3-l)프로폭시)에톡시)에틸아크릴레이트 또는 PEO-R-MA-40(ω-메톡시 폴리(에틸렌 옥사이드)n 운데실-α-메타크릴산염일 수 있다. 이러한 하이드로겔 콘택트렌즈 기재의 조성은 3-[트리스(트리메틸실록시)실릴]프로필메타크릴레이트, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 및 2-(2-(3-(1,1,1,3,5,5,5-헵타메틸트리실록산-3-l)프로폭시)에톡시)에틸아크릴레이트의 조합이거나, 또는 글리시딜 메타크릴레이트, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 및 PEO-R-MA-40(ω-메톡시 폴리(에틸렌 옥사이드)n 운데실-α-메타크릴산염의 조합인 것이 바람직하다.
상기 c) 단계는 약물을 포함하는 필름 및 하이드로겔 콘택트렌즈 기재를 적층 배치하는 과정이다.
상기 약물을 포함하는 필름은 눈에 안정적으로 위치할 수 있도록 하이드로겔 콘택트렌즈 기재 상에 적층시킬 수 있다. 예를 들면, 하나의 약물을 포함하는 필름과 두 개의 하이드로겔 콘택트렌즈 기재 (제1 및 제2 하이드로겔 콘택트렌즈 기재)를 적층하는 것으로, 제1 하이드로겔 콘택트렌즈 기재 상에 약물을 포함하는 필름을 위치시키고, 그 필름 상에 제2 하이드로겔 콘택트렌즈 기재를 위치시킴으로써 본 발명에 따른 약물 방출 콘택트렌즈가 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약물 방출 콘택트렌즈는 약물을 생체분해성 필름에 탑재함으로써 눈에서 분비되는 눈물, 효소 등에 의해 필름이 분해되면서 약물이 방출되므로 효율적인 약물 처리 및 유리체강 주사에 의한 부작용 감소 효과를 기대할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 망막병증 치료용 약물이 탑재된 필름(10); 및 하이드로겔 콘택트렌즈 기재(20)를 포함하는 약물 방출 콘택트렌즈의 (a) 측면도 및 (b) 평면도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 망막병증 치료용 약물이 탑재된 탑재된 필름(10); 및 하이드로겔 콘택트렌즈 기재(20)를 포함하는 약물 방출 콘택트렌즈의 분해도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 약물 방출 콘택트렌즈의 약물 방출 효과를 확인한 결과로, (a) 랫트의 망막에 약물을 직접 주사하거나 (b) 랫트의 안구에 약물 방출 콘택트렌즈를 착용시킨 후 1시간 뒤 형광이미징(fluorescence imaging)을 수행하였다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 약물 방출 콘택트렌즈의 기공 크기를 FE-SEM(Field Emission-Scanning Electron Microscope)으로 측정한 결과이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하며 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이러한 설명은 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시적으로 제시된 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이러한 예시적인 설명에 의하여 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 약물 방출 콘택트렌즈의 제조
1-1. 하이드로겔 콘택트렌즈 기재의 제조
BME 시스템을 사용한 하이드로겔 콘택트렌즈 기재를 제조하기 위하여, 친수성 모노머, 소수성 모노머, 물 및 계면활성제 등을 하기 표 1에 따른 비율로 혼합한 후, 1분 동안 상온에서 균질하게 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 콘택트렌즈 몰드 (지름 14.2 mm, 곡률 8.6 mm)에 주입하고, 자외선 중합기 (DUVC 3624, SMT, Korea)를 사용하여 365㎚ 파장에서 15분 동안 중합함으로써 하이드로겔 콘택트렌즈 기재 (중심두께 0.1 ~ 0.15 mm)를 제조하였다.
성분 비율 (중량%)
3-[트리스(트리메틸실록시)실릴]프로필메타크릴레이트 (소수성 모노머) 16.94
물 16.94
2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (친수성 모노머) 16.94
N,N-디메틸아크릴아미드 8.78
silmer ACR A008-UP (계면활성제) 39.84
에틸렌글리콜 디메타크릴레이트 (가교제) 0.28
2-하이드록시-2-메틸프로피오페논 (개시제) 0.28
합계 100
1-2. 망막병증 치료용 약물의 제조
망막병증 치료용 약물로서 VEGFR과 결합하여 혈관신생을 저해하는 펩티드-금나노복합체를 제조하였다.
먼저, Flt1 펩티드(3-mercaptopropionicacid-GGNQWFI-NH2) 3.5 mg을 DMSO(dimethyl sulfoxide) 1 mL에 녹여서 Flt1 펩티드 (50 uM)를 준비하고, 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol, PEG) (M.W = 5000)과 시아닌(cyanin) 5.5를 미리 결합하여 5 mg/mL 농도의 PEG-Cy5 (50 uM)를 준비하였다.
유리병에 3차 증류수를 넣고 준비된 Flt1 펩티드 (50 uM)와 PEG-Cy5 (50 uM)를 몰 비율 1:1로 순서대로 넣어서 흔들었다. 그리고 지름 크기 15 ~ 20 nm인 시트레이트(citrate)-도포 금나노입자를 상기 유리병에 넣고 10 uM 농도로 맞추어 실온에서 교반기를 통해 2시간 동안 반응시켰다. 이후, 유리병 내 반응물을 17,000 rpm에서 10분 동안 원심분리 후 상층액을 제거하고, 증류수 또는 PBS를 넣어 금나노형광복합체(anti-Flt1, Flt@AuNP-Cy5)를 제조하였다
1-3. 약물이 탑재된 필름의 제조
폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)(Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (lactide : glycolide = 65 : 35) 180 mg과 에틸렌 아세테이트(ethylene acetate) 1,380 ug을 혼합한 다음, 상기 1-2에서 제조된 금나노형광복합체(anti-Flt1) 500 ul (100 uM)를 넣고 균일해질 때까지 혼합하였다. 혼합물을 콘택트렌즈 하몰드 (지름 14.2 mm, 곡률 8.6 mm)에 넣고 회전 주조법으로 콘택트렌즈 형태로 필름 (두께 0.05 mm)을 만들고, 진공 오븐에서 잔류 용액을 증발시킨 다음 9 mm와 5 mm 지름의 코르크 보러(cork borer)를 이용하여 필름을 절단하여 폭 4 mm의 필름을 만들었다.
1-4. 망막병증 치료용 약물 방출 콘택트렌즈의 제조
상기 1-1에서 제조된 콘택트렌즈 기재 2개와 상기 1-3에서 제조된 약물이 탑재된 필름 1개를 적층하여 콘택트렌즈를 제조하였다.
먼저, 몰드에 하나의 콘택트렌즈 기재를 위치시킨 다음, 약물이 탑재된 필름을 위치시키고, 그 필름 상에 다른 하나의 콘택트렌즈 기재를 위치시켰다. 상기 표 1에 따른 비율로 혼합된 용액을 몰드의 가장자리에 주입하여 상기 1-1과 동일한 방법으로 광중합을 실시하여 최종적으로 약물 방출 콘택트렌즈 (지름 14.2 mm, 곡률 8.6 mm, 중심두께 0.2 ~ 0.3 mm)를 제조하였다.
실시예 2. 약물 방출 콘택트렌즈를 이용한 약물 방출 효과 확인
약물 방출 콘택트렌즈의 약물이 실제로 망막까지 전달되는지 유효성을 확인하기 위하여, 랫트(rat)를 이용한 동물실험을 수행하였다.
먼저, 살아있는 랫트의 눈에 실시예 1에서 제조된 약물 방출 콘택트렌즈를 착용시킨 후 1시간 뒤에 안구를 적출하여 망막에 약물이 도달하였는지 확인하였다. 대조군으로는 랫트의 망막에 실시예 1에서 제조된 금나노형광복합체(Flt@AuNP-Cy5)와 동일한 농도로 500 ul를 직접 유리체강내에 주사하였다.
금나노형광복합체에 함유된 시아닌 5.5는 666 nm에서 형광을 띄므로, Fluorescence-labeled Organism Bioimaging Instrument (FOBI, Neoscience Co, 한국) 장비를 이용하여 이미징을 실시하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 약물 방출 콘택트렌즈를 착용한 경우에는 황반 영역(macular area) 내부로 약물이 전달된 반면, 약물을 직접 망막 주사한 경우에는 약물 대부분이 망막 외부에 존재한 것으로 확인되었다.
이러한 결과를 통해, 본 발명의 일 실시예에 따른 약물 방출 콘택트렌즈는 약물을 망막 내부로까지 안전하고 안정하게 효과적으로 전달할 수 있는 의료용 도구로 활용 가능함을 알 수 있었다.
실시예 3. 약물 방출 콘택트렌즈의 기공 크기 측정
실시예 1에서 제조된 약물 방출 콘택트렌즈를 -60℃에서 24시간 동안 동결건조 후 ion sputter coating machine (JEOL JFC-1100, 일본)를 이용하여 금(gold) 코팅을 수행하였다. 이후 FE-SEM (JEOL JSM-6335F, 일본)을 이용하여 금 코팅된 약물 방출 콘택트렌즈의 기공 크기를 측정하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 약물 방출 콘택트렌즈는 기공 크기가 약 100 ~ 140 nm인 것으로 확인되었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (9)

  1. 망막병증 치료용 약물이 탑재된 필름; 및
    하이드로겔 콘택트렌즈 기재
    를 포함하며,
    상기 망막병증 치료용 약물은 혈관내피성장인자 수용체(VEGFR)와 결합하는 펩티드인 것이고,
    상기 필름은 폴리락티드-코-글리콜리드인 것이고,
    상기 하이드로겔 콘택트렌즈 기재는 소수성 모노머로 3-[트리스(트리메틸실록시)실릴]프로필메타크릴레이트, 친수성 모노머로 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 및 계면활성제로 2-(2-(3-(1,1,1,3,5,5,5-헵타메틸트리실록산-3-l)프로폭시)에톡시)에틸아크릴레이트를 포함하는 것인 망막병증 치료용 약물 방출 콘택트렌즈.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 하이드로겔 콘택트렌즈 기재는 100 내지 200 nm 크기의 기공을 갖는 것인 약물 방출 콘택트렌즈.
  5. 삭제
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 약물 방출 콘택트렌즈는 두 개의 하이드로겔 콘택트렌즈 기재 사이에 하나의 약물이 탑재된 필름이 위치하는 것인 약물 방출 콘택트렌즈.
  7. a) 망막병증 치료용 약물을 포함하는 필름을 제조하는 단계;
    b) 하이드로겔 콘택트렌즈 기재를 제조하는 단계; 및
    c) 상기 약물을 포함하는 필름 및 하이드로겔 콘택트렌즈 기재를 적층 배치하는 단계
    를 포함하며,
    상기 a) 단계의 망막병증 치료용 약물은 혈관내피성장인자 수용체(VEGFR)와 결합하는 펩티드인 것이고, 필름은 폴리락티드-코-글리콜리드인 것이고,
    상기 b) 단계의 하이드로겔 콘택트렌즈 기재는 소수성 모노머로 3-[트리스(트리메틸실록시)실릴]프로필메타크릴레이트, 친수성 모노머로 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 및 계면활성제로 2-(2-(3-(1,1,1,3,5,5,5-헵타메틸트리실록산-3-l)프로폭시)에톡시)에틸아크릴레이트를 포함하는 것인 청구항 1, 4 및 6 중 어느 한 항의 망막병증 치료용 약물 방출 콘택트렌즈의 제조방법.
  8. 청구항 7에 있어서,
    상기 a) 단계는 필름 조성물 100 중량부 및 망막병증 치료용 약물 0.01 내지 10 중량부를 혼합하는 것인 방법.
  9. 청구항 7에 있어서,
    상기 c) 단계는 하나의 약물을 포함하는 필름과 두 개의 하이드로겔 콘택트렌즈 기재를 적층하는 것으로,
    제1 하이드로겔 콘택트렌즈 기재 상에 약물을 포함하는 필름을 위치시키고, 그 필름 상에 제2 하이드로겔 콘택트렌즈 기재를 위치시키는 것인 방법.
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2007056227A2 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Genentech, Inc. Use of complement pathway inhibitors to treat ocular diseases
BR112018001275A2 (pt) 2015-07-22 2018-09-18 Iconic Therapeutics Inc métodos para tratar transtornos associados à angiogênese e neovascularização
KR102009571B1 (ko) * 2017-11-06 2019-08-09 대구가톨릭대학교산학협력단 온도감응성 약물전달용 하이드로겔 콘택트렌즈 및 그 제조방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012511395A (ja) * 2008-12-11 2012-05-24 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー コンタクトレンズ薬物送達デバイス

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