JP2017537130A - ハイドロゲル薬物送達インプラント - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年12月10日に出願された米国仮特許出願第62/089,994号明細書に対する優先権を主張し、この特許出願は参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野は、身体を治療(又は処置もしくは処理)する組成物に関し、周囲のハイドロゲル中に配置されている治療剤を有する、薬学的に許容できる共有結合的に架橋されたハイドロゲル粒子の集合を含む薬学的に許容できるインプラント系を含む。
時間と共に治療上有効な用量で薬物を送達するインプラントは、多くの分野で有用である。制御された薬物放出の科学は、それが包含する科学的専門分野の範囲及びその応用の範囲の両方の観点から様々である。
ハイドロゲル(またはヒドロゲル)の粒子は、時間と共に治療剤を送達する治療剤の制御放出に使用される。一般に、粒子は、薬剤の放出が望まれる部位に配置されることがあり、ハイドロゲルがその部位で生理液と反応するにつれて薬剤が放出される。眼などの部分では、眼内、その上、又はその内部の空間が限られているため、ハイドロゲル中の高濃度の薬剤が望ましい。空間が限られていない部位でさえ、治療の体積を必要最低限の空間の近く保つことは、送達系を最適にするはずである。しかし、本発明者らは、特定の量の余分のハイドロゲルをこれらの系に加えることが役立つことを見出した。ハイドロゲルは、好ましくは、送達される薬剤を含まない。
ハイドロゲルは前駆体から製造される。前駆体は、結果として生じるハイドロゲルに望まれる性質を考慮して選択される。ハイドロゲル及び/又はオルガノゲルの製造に使用するための種々の好適な前駆体がある。用語前駆体は、架橋されてハイドロゲル又はオルガノゲルマトリックスを形成する分子を指す。治療剤又は充填剤などの他の材料がハイドロゲル又はオルガノゲル中に存在することがあるが、それらは前駆体ではない。用語マトリックスは、ハイドロゲル、オルガノゲル、及びキセロゲルに当てはまる。そのようなマトリックスには、溶媒含量が約20%w/wを超えるマトリックスもある。当業者は、パーセンテージがw/wであり、溶媒がハイドロゲルには水でありオルガノゲルには有機液体であるとして、20%〜99%、80%〜95%、少なくとも50%などを含む、明示された範囲内の全ての範囲及び値が企図されることを直ちに認識するであろう。
ハイドロゲルの構造及びハイドロゲルの前駆体の物質組成は、その性質を決める。前駆体因子には、生体適合性、水溶性、親水性、分子量、アーム長さ、アーム数、官能基、架橋間の距離、分解性などの性質がある。溶媒の選択、反応スキーム、反応物濃度、固形分(solids content)などを含む反応条件の選択もハイドロゲルの構造及び性質をもたらす。特定の性質又は性質の組み合わせを達成するための種々の方法があり得る。他方で、性質の一部は互いに拮抗し、例えば、もろさは、架橋間の距離又は固形分が増加するにつれて増加し得る。強さは、架橋数の増加により増加し得るが、膨潤はそれにより減少し得る。特定の性質の達成を、関与する前駆体の一般的な種類に単に基づいて仮定すべきではないように、同じ材料を使用して、非常に異なる機械的性質及び性能を有する幅広い範囲の構造を有するマトリックスを製造できることを当業者は認識するであろう。
ハイドロゲル又はキセロゲルである第1の生分解性材料(biodegradable material)および治療剤(therapeutic agent)を含む粒子の集合(又は集合体)(collection)であって、第1の材料が、生分解前に、生理溶液(又は生理学的な溶液)(physiological solution)中で測定されるときに治療剤の放出の第1速度を有する、粒子の集合と、
(生分解前に)所定量だけ放出を遅らせ、任意選択で、薬剤が粒子から第2のハイドロゲルへと拡散する時間まで治療剤を含まないハイドロゲル又はキセロゲルである第2の材料と
を含む、患者に使用するための生物医学的持続放出システム(又は生物医学的持続放出系もしくはバイオメディカル持続放出システム(biomedical sustained release system))を含む。所定量の放出は、例えば図5にすでに記載された通り、制御放出プロファイルを参照して説明できる。ハイドロゲルからの放出速度は、溶液がハイドロゲルと比べて非常に大きいために薬剤が溶液中に蓄積せず、放出の実効速度を減少させないほど十分に大過剰の生理溶液中においてインビトロで測定される。試験用の溶液は、当技術分野において通常である通り、生理的条件に浸透圧を調整したpH7.4のリン酸緩衝液である。また、pH7.2は、特に眼組織環境を模倣するためにしばしば利用される。
共有結合性の架橋の前駆体は、患者の外側又はインサイチュで互いに反応して共有結合により材料を形成する官能基を有する。官能基は、一般的に、フリーラジカル、付加、及び縮合重合を包含する広い分類である重合性であり、並びに求電子求核反応の基もある。重合反応の種々の態様が本明細書の前駆体の項で議論される。
前駆体の一部は開始剤を使用して反応する。開始剤基は、フリーラジカル重合反応を開始することができる化学基である。例えば、それは別の成分としても、前駆体上のペンダント基としても存在し得る。開始剤基には、熱開始剤、光活性化可能な開始剤、及び酸化還元(レドックス)系がある。長波UV及び可視光光活性化可能な開始剤には、例えば、エチルエオシン基、2,2−ジメトキシ−2−フェニルアセトフェノン基、他のアセトフェノン誘導体、チオキサントン基、ベンゾフェノン基、及びカンファキノン基がある。熱反応性開始剤の例には、4,4’アゾビス(4−シアノペンタン酸)基、及びベンゾイルペルオキシド基の類似物がある。Wako Chemicals USA,Inc.,Richmond,Vaから利用可能なV−044などのいくつかの市販の低温フリーラジカル開始剤を使用して、体温でフリーラジカル架橋反応を開始して、ハイドロゲルコーティングを上述のモノマーと共に形成できる。
実施形態は、水溶液に曝されるとインサイチュでハイドロゲルを形成する前駆体の少なくとも部分的なコーティングを有する医療用装置を含む。用語医療用装置は広く、薬物送達装置、薬物の送達のための薬物デポ(drug depots)、眼内薬物デポ(intraocular drug depot)、埋め込み装置(implantable)、プロテーゼ、及び生理液と接触するように製造された物体を包含する。例は、涙点プラグ、眼内薬物デポ、又は医療用装置に使用される繊維であり、プラグ又は繊維は完全又は部分的に前駆体により被覆されている。コーティングを施す方法は、被覆される装置又は部分を、コーティングを形成するポリマー又は複数のポリマー(前駆体)のメルトに浸漬することを含む。例えば約100℃以下の温度で融解するポリマーは、溶媒がない状態で融解する。プラグ又はその一部はメルトに浸漬される。メルトは放冷されて固体になり、37℃で固体のままである。プラグをメルトに浸漬する代わりに、メルトを他の方法で、例えば刷毛で塗る、ロール塗り(rolling)、プラグ上にメルトを落とすなどで加えることができる。用語メルトは、ポリマーに関連して、液体状態であるが溶媒に溶けているのではないポリマー、又はその溶媒のように作用するポリマーを指す。いくつかの他の材料がメルト中に存在し得るが、それらはメルトの溶媒ではない。少量の溶媒が、メルト中のかなりの部分のポリマーを溶かすには有効でない濃度、例えば、総重量あたり10重量%以下で存在し得ることが認識されている。当業者は、重量%/総重量を指して、下記:0.1、0.2.、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10のいずれもが上限又は下限として利用可能であるとして、明示された範囲の間の全範囲及び値が企図されることを直ちに認識するであろう。メルトの融点の調整に役立つ作用物質がメルト中に存在してよい。例えば、ポリマー間の会合力を低下させる作用物質の添加を追加して融点を下げることができる。そのような作用物質は、非溶媒でも溶媒でもよい。そのような作用物質は、例えば、総重量あたり10重量%以下で添加され得る。当業者は、重量%/総重量を指して、下記:0.1、0.2.、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10のいずれもが上限又は下限として利用可能であるとして、明示された範囲の間の全範囲及び値が企図されることを直ちに認識するであろう。また、分岐鎖のポリマーの使用を利用して解温度を調整できる。
可視化剤は、キセロゲル/ハイドロゲル中で粉末として使用できる。それは、ハイドロゲルを施す使用者が、物体が有効量の作用物質を含んだときに物体を観察できるように、ヒトの眼に検出可能な波長で光を反射又は発する。画像化のために機械的補助が必要な作用物質は、本明細書ではイメージング剤と称され、例には、放射線不透過造影剤及び超音波造影剤がある。いくつかの生体適合性可視化剤は、FD&Cブルー1番、FD&Cブルー2番、及びメチレンブルーがある。これらの作用物質は、好ましくは、最終的な求電子−求核反応性前駆体種ミックス中に、0.05mg/mlを超える濃度で、好ましくは少なくとも0.1〜約12mg/mlの濃度範囲で、より好ましくは0.1〜4.0mg/mlの範囲で存在するが、可視化剤の溶解度の限界までのより高い濃度も潜在的には利用され得る。可視化剤は、キセロゲル/ハイドロゲルの分子ネットワークに共有結合でき、そのため、患者に使用した後、ハイドロゲルが加水分解して溶解するまで可視化を保つ。可視化剤は、FD&Cブルー染料3及び6、エオシン、メチレンブルー、インドシアニングリーン、又は合成縫合糸に通常みられる着色染料など、医療用埋め込み型医療装置における使用に好適な種々の非毒性の着色物質のいずれからも選択できる。NHS−フルオレセインなどの反応性の可視化剤を使用して、可視化剤をキセロゲル/ハイドロゲルの分子ネットワークに組み込むことができる。可視化剤は、いずれの反応性前駆体種、例えば、架橋剤又は官能性ポリマー溶液と共に存在してもよい。好ましい着色物質は、ハイドロゲルに化学結合することも化学結合しないこともある。
オルガノゲル及び/又はキセロゲル及び/又はハイドロゲルは、生理溶液中で水和すると、ハイドロゲルがその機械的強度を失って最終的には過剰な水中で水分解性基の加水分解によりインビトロで消散することにより、測定可能な水分解性のハイドロゲルが形成されるように形成できる。この試験は、細胞又はプロテアーゼにより推進される分解とは対照的なプロセスである、加水分解により推進されるインビボの溶解を予想するものである。しかし、興味深いことに、ポリ無水物又は分解して酸性成分になる従来使用される他の分解性の材料は、組織に炎症を起こす傾向がある。しかし、ハイドロゲルはそのような材料を排除でき、ポリ無水物、無水物結合、又は分解して酸若しくは二酸になる前駆体を含まないことがある。用語水中での溶媒和による分解は、水への溶解とも称され、これはマトリックスが徐々に溶解状態になるプロセスであり、共有結合的に架橋された材料及び水に不溶な材料では起こり得ないプロセスである。
ハイドロゲル又はオルガノゲルを治療剤と共に製造する一手法は、薬剤の周囲にそれを形成することである。例えば、第1の前駆体が溶媒−タンパク質混合物に加えられ、それに続いて、第1の前駆体との反応性がある第2の前駆体が加えられて架橋が形成する。溶媒中でのマトリックスの形成後、溶媒が除去されて、キセロゲルが形成され得る。可能性があるプロセスには、例えば、非溶媒による沈殿、窒素スウィープ乾燥、真空乾燥、凍結乾燥(freeze−drying)、熱と真空の組み合わせ、及び凍結乾燥(lyophilization)がある。融解した前駆体が第3の溶媒なしで使用される場合、溶媒除去プロセスを利用する必要はない。冷却されると、材料は、ゴム状の固体(Tgより上の場合)、半剛体の半結晶性材料(Tmより下で、Tgより上の場合)又は剛性のガラス質固体(Tgより下の場合)を形成する。これらの材料は、有機溶媒から形成されたキセロゲルより密度が高い。他の材料、例えば、治療剤、緩衝剤塩、可視化剤の粒子で満たされると、固体粒子が細孔を作りそれを満たすため、それらは非常に多孔性になり得る。
実施形態は、ハイドロゲル及び/又はキセロゲル粒子の周囲でのインサイチュ重合により形成されたハイドロゲルであり、粒子は治療剤を含んでいる。インサイチュで形成されたハイドロゲルは粒子を包み、それらを封入し得る。粒子が包み込むハイドロゲルと良好に混合されている場合、粒子は全てそのコーティングを帯び、そのため封入される。他の場合、粒子は患者内に配置され、次いでハイドロゲルが施され、その結果、粒子の部分的なコーティングのみが存在することがある。
治療剤には、例えば、炎症性又は異常な血管の状態から生じ得る病態、網膜静脈閉塞症、地図状萎縮、色素性網膜炎、網膜芽細胞腫などを治療するための薬剤がある。
本明細書に記載される材料を使用して、薬物又は他の治療剤(例えば、イメージング剤又はマーカー)を眼又は近くの組織に送達できる。病態のいくつかは、後眼部疾患である。用語後眼部疾患は、努力傾注分野の当業者により認識されており、一般的に、網膜、黄斑又は脈絡膜の脈管構造及び完全性に影響を与え、視力障害、視覚喪失、又は失明をもたらす後部のあらゆる眼疾患を指す。後部の病態は、年齢、外傷、外科的介入、及び遺伝因子により生じ得る。いくつかの後眼部疾患は、加齢黄斑変性(AMD)嚢胞様黄斑浮腫(CME)、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、後部ぶどう膜炎、及び糖尿病性網膜症である。いくつかの後眼部疾患は、黄斑変性又は糖尿病性網膜症など、望ましくない血管新生又は血管の増殖から生じる。これら及び他の病態の薬物治療選択肢は、本明細書の他の箇所でさらに議論される。
ハイドロゲル/キセロゲル粒子の周囲にハイドロゲルを製造するキット又は系は、治療剤を含むハイドロゲル/キセロゲル粒子が、包み込むハイドロゲルを製造するための前駆体と共にキットに保存されるように調製され得る。それらと組み合わせてアプリケーターを使用できる。キットは、医学的に許容できる条件を利用して製造され、薬学的に許容できる無菌状態、純度及び調製を有する成分を含む。溶媒/溶液は、キット中にでも個別にでも提供でき、或いは成分は溶媒と事前に混合され得る。キットは、混合及び/又は送達用のシリンジ及び/又はニードルを含み得る。キット又は系は、本明細書に述べられる成分を含み得る。
材料薬剤:ハイドロゲル粒子内に捉えられたモノクローナル抗体(Mab)ベバシズマブ(MW 149kDa)。8a15KSS=8アームのポリエチレングリコール、MW 15,000Da、各アームはコハク酸スクシンイミジル末端基で終わっている。8a20KNH2=8アームのポリエチレングリコール、MW 20,000Da、各アームは遊離のアミン(塩でない)末端基で終わっている。4a20KSAZ=4アームのポリエチレングリコール、MW 20,000Da、各アームはアゼライン酸スクシンイミジル末端基で終わっている。8a20KNH3+Cl−=8アームのポリエチレングリコール、MW 15,000Da、各アームはアンモニウム塩酸塩末端基で終わっている。粒状ハイドロゲル系タンパク質送達系:急速に分解する8a15KSS/8a20KNH2を内部ハイドロゲル粒子からの迅速なタンパク質放出のために使用した。封入コーティング(「エンベロープ」):インサイチュで形成された4a20KSAZ/8a20KNH2ハイドロゲル。
ベバシズマブ(1.136g;27%活性)の噴霧乾燥された粉末を3.5mlの8a20KNH2溶液に懸濁させ(DMC中11.4%)、15分間超音波処理し、次いで3.5mlの8a15KSS溶液と混合し(DMC中8.6%)、DMC中のバルクの8a15KSS/8a20KNH2オルガノゲルを15秒以内に形成した。次いで、オルガノゲルバルクを室温で2時間硬化させ、粒径を小さくすると、DMC中のオルガノゲル粒子のスラリーが生じた。次いで、ベバシズマブ(Bvcz)にロードされたオルガノゲル粒子を乾燥させると、Bvczキセロゲルロード粒子が形成した。
封入ハイドロゲル(「エンベロープ」)のあるハイドロゲル製剤とないハイドロゲル製剤とをインビボで試験した。OTX−13は、エンベロープのある粒子を指し、OTX−14はエンベロープのない粒子を指す。
8a5KNH2(DMC中30%)と8a5KSG(DMC中30%)とのアリコートを、シリンジを使用して1:1の比率で混合して、DMC中のバルクの8a5KSG/8a5KNH2オルガノゲルを形成した。次いで、オルガノゲルバルクを室温で2時間硬化し、次いで粒径を小さくすると、オルガノゲル粒子のDMC中のスラリーが生じた。次いで、DMC中の生じた空のオルガノゲル粒子を乾燥させると、8a5KSG/8a5KNH2キセロゲルの空の粒子が形成した。8a5KNH2(DMC中20%)と8a10KSG(DMC中40%)とのアリコートを、シリンジを使用して1:1の比率で混合して、DMC中のバルクの8a10KSG/8a5KNH2オルガノゲルを形成した。次いで、オルガノゲルバルクを室温で2時間硬化し、次いで粒径を小さくすると、オルガノゲル粒子のDMC中のスラリーが生じた。次いで、DMC中の生じた空のオルガノゲル粒子を乾燥させると、8a10KSG/8a5KNH2キセロゲルの空の粒子が形成した。
1a.ハイドロゲルまたはキセロゲルである第1の生分解性材料および治療剤を含む粒子の集合であって、
第1の材料が、生分解前に、生理溶液中の治療剤の放出速度を有する、粒子の集合と、
少なくとも部分的に粒子の集合を被覆するハイドロゲルまたはキセロゲルである第2の材料と
を含む、患者に使用するための生物医学的持続放出システム(又は生物医学的持続放出系)。或いは、第1のハイドロゲル又はキセロゲル材料を含むインプラント、医療用装置、薬物デポ、眼内薬物デポ、繊維、キセロゲル繊維、プロテーゼ、生理液と接触するように製造された物体又は生体材料は、第2の材料で被覆される。同様に、
第1の生分解性材料および治療剤を含む粒子の集合であって、第1の材料が、ハイドロゲルまたはキセロゲルであり、生分解前に、生理溶液中で測定されるときに治療剤の放出速度を有する、粒子の集合と、
粒子の集合を少なくとも部分的に被覆するハイドロゲルまたはキセロゲルである第2の材料と
を含む、患者に使用するための生物医学的持続放出システム(又は生物医学的持続放出系)。放出は、例えば数日〜数か月、例えば6日〜365日になり得る。当業者は、明示された範囲の間の全範囲及び値が、例えば、下記:6、14、30、60、90、120、180、240、300、又は360日のいずれも上限又は下限として利用可能であるとして企図されることを直ちに認識するであろう。
第1の材料を少なくとも部分的に被覆するハイドロゲルまたはキセロゲルである第2の材料であって、治療剤の50%w/w放出で測定されるときに治療剤の放出速度を20%以下だけ遅延させる第2の材料と
を含む、患者に使用するための生物医学的持続放出システム(又は生物医学的持続放出系)。或いは、第1のハイドロゲルまたはキセロゲル材料を含むインプラント、医療用装置、薬物デポ、眼内薬物デポ、繊維、キセロゲル繊維、プロテーゼ、生理液と接触するように製造された物体又は生体材料は、少なくとも部分的に第2の材料で被覆される。
第2の材料が、第3の官能基を含む第3の前駆体と、第4の官能基を含む第4の前駆体とを含み、第3の官能基および第4の官能基が共有結合的な架橋を形成する、1〜23のいずれかに記載の系。
ハイドロゲルまたはキセロゲルである第1の生分解性材料および治療剤を含む粒子の集合を提供することであって、第1の材料が、生分解前に、生理溶液中で測定されるときに治療剤の放出速度を有する、提供することと、
少なくとも部分的に粒子の集合を被覆する第2のハイドロゲルを、意図される使用部位において、任意選択で眼又は眼の近くにおいて患者の組織上にインサイチュで形成することと
を含む方法。治療剤は放出されて患者を治療する。
第2の材料が、第3の官能基を含む第3の前駆体と、第4の官能基を含む第4の前駆体とを含み、第3の官能基および第4の官能基が共有結合的な架橋を形成する、34〜55のいずれかに記載の方法。種々の前駆体及び官能基は、同一でも互いに異なっていてもよい。
Claims (22)
- 患者を治療する方法であって、
ハイドロゲルまたはキセロゲルである第1の生分解性材料および治療剤を含む粒子の集合を提供することであって、前記第1の材料が、生分解前に、生理溶液中で測定されるときに前記治療剤の放出速度を有することと、
少なくとも部分的に前記粒子の集合を被覆する第2のハイドロゲルを前記患者の組織上にインサイチュで形成することであって、前記治療剤がその後に放出されて前記患者を治療することと
を含む方法。 - 前記第2の材料の固形分が、前記粒子の固形分よりも低く、約2.5%〜約20%w/wの範囲内である、請求項1に記載の方法。
- 前記ハイドロゲルが、共有結合的に架橋されていて、前記第2の材料の架橋間の分子量が、前記粒子または他の被覆された物体の固形分よりも低く、少なくとも2000Daである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記第2の材料は、前記治療剤が50%w/w放出で測定されるときに前記治療剤の前記放出速度を20%以下だけ遅延させる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の材料は、前記治療剤が前記粒子から前記第2のハイドロゲルへと拡散するときまで前記治療剤を含まない、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療剤がタンパク質である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記粒子が、約1〜約100ミクロンの直径の範囲内である直径を有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- シリンジまたはカテーテルが、前駆体の存在下で前記粒子の集合を送達するために使用され、前記前駆体が前記粒子を被覆し、前記ハイドロゲルをインサイチュで形成する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組織が眼であり、前記ハイドロゲルが前記眼内で形成される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 患者に使用するための生物医学的持続放出システムであって、
ハイドロゲルまたはキセロゲルである第1の生分解性材料および治療剤を含む粒子の集合であって、前記第1の材料が、生分解前に、生理溶液中で測定されるときに前記治療剤の放出速度を有する、粒子の集合と、
前記粒子の集合を少なくとも部分的に被覆するハイドロゲルまたはキセロゲルである第2の材料であって、前記治療剤の50%w/w放出で測定されるときに前記治療剤の前記放出速度を20%以下だけ遅延させる第2の材料と
を含む、生物医学的持続放出システム。 - 前記第2の材料の固形分が、前記粒子の固形分よりも低く、前記第2の材料の前記固形分が、約2.5%〜約20%w/wの範囲内である、請求項10に記載のシステム。
- 前記ハイドロゲルが、共有結合的に架橋されていて、前記第2の材料の架橋間の分子量が前記粒子の架橋間の距離よりも低く、少なくとも3000である、請求項10または11に記載のシステム。
- 前記治療剤の前記50%w/w放出で測定されるときに前記放出速度の前記遅延が10%以下である、請求項11または12に記載のシステム。
- 前記治療剤がタンパク質である、請求項11〜13のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記第1の材料が、第1の官能基を含む第1の前駆体と、第2の官能基を含む第2の前駆体とを含み、前記第1の官能基および前記第2の官能基が共有結合的な架橋を形成し、
前記第2の材料が、第3の官能基を含む第3の前駆体と、第4の官能基を含む第4の前駆体とを含み、前記第3の官能基および前記第4の官能基が共有結合的な架橋を形成する、
請求項11〜14のいずれか1項に記載のシステム。 - 前記第1〜第4の官能基が、反応前に、求電子基および求核基からなる群から選択される、請求項15に記載のシステム。
- 前記第1〜第4の前駆体が、共有結合的に架橋される前に水溶性である、請求項15または16に記載のシステム。
- 患者に使用するための生物医学的持続放出システムであって、
ハイドロゲルまたはキセロゲルである第1の生分解性材料および治療剤であって、前記第1の材料が、生分解前に、生理溶液中で測定されるときに前記治療剤の放出速度を有する、第1の生分解性材料および治療剤と、
前記第1の材料を少なくとも部分的に被覆するハイドロゲルまたはキセロゲルである第2の材料であって、前記治療剤の50%w/w放出で測定されるときに前記治療剤の放出速度を20%以下だけ遅延させる第2の材料と
を含む、生物医学的持続放出システム。 - 前記第1の材料および前記第2の材料がキセロゲルである、請求項18に記載のシステム。
- 前記第2の材料が、生理溶液に応じて、互いに反応して、共有結合的に架橋されたハイドロゲルを形成する前駆体を含む、請求項18または19に記載のシステム。
- 眼内薬物デポである、請求項19または20に記載のシステム。
- 患者に治療剤を送達するための、請求項11〜20のいずれか1項に記載のシステムの使用。
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C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
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C13 | Notice of reasons for refusal |
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C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
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A521 | Request for written amendment filed |
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C302 | Record of communication |
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C23 | Notice of termination of proceedings |
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C03 | Trial/appeal decision taken |
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C30A | Notification sent |
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A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
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