KR20050037992A - 안약 전달 장치 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 50 nm 미만의 입자 크기를 보유하는 나노입자로써 안약이 분산된 콘택트렌즈로 구성되는 약물 전달 장치에 관하는데, 상기 안약은 상기 콘택트렌즈가 눈에 위치될 때, 안약이 콘택트렌즈로 확산되고 콘택트렌즈를 통과하며 렌즈후면 눈물막으로 이동할 수 있도록 하는 재료에서 나노피포된다.

Description

안약 전달 장치{Ophthalmic Drug Delivery System}
본 발명은 안약을 눈에 전달하는 방법과 장치에 관한다.
연장된 기간동안 각막전면 눈물막(tear film)에 적절한 농도의 약물을 제공하고 유지시키는 것은 안구 약물 전달을 위한 방법과 장치를 어렵게 하는 문제점중의 하나이다. 점안액(eye drop)으로 사용되는 대부분의 약물은 각막 통과가 불량하다. 눈물액(tear fluid)에 의한 주입된 약물의 배수 및 결막을 통합 흡수는 작용의 단기화를 유발한다. 점안액으로 눈에 주입된 대다수 약물의 불량한 안구 생체이용효율에 기여하는 추가의 각막전면 인자는 눈물 이동(tear turnover) 및 눈물액 단백질에 대한 약물 결합이다. 이들 인자에 추가하여, 각막 흡수 비율은 초기에는 높지만 급속하게 하락한다. 이는 일시적인 과량 및 이와 연관된 부작용, 이후 차기 분량의 투여에 앞서 연장된 기간동안 저용량을 초래한다. 상기한 모든 인자는 점안액처럼 간편하면서도 서방 운반제로써 기능하는 안구 약물 전달 장치의 필요를 지시한다[Nagarsenker, M.S., Londhe, V.Y., Nadkarni, G.D., "Preparation and evaluation of liposomal formulations of tropicamide for ocular delivery", Int. J. of Pharm., 1990, 190: 63-71].
모든 안약 제제의 대략 90%를 차지하는 점안액을 통한 국부 전달은 매우 비효율적이고, 일부 경우에 심각한 부작용을 초래한다[Bourlais, C.L., Acar, L., Zia H., Sado, P.A., Needham, T., Leverge, R., "Opthalmic drug delivery systems", Progress in retinal and eye research, 1998, 17, 1: 33-58]. 점안액으로 사용된 약물의 대략 5%만 각막을 통과하고 안구 조직에 도달하는 반면, 나머지는 눈물 배수로 인하여 상실된다[Lang, J.C., "Ocular drug delivery conventional ocular formulations". Adv. Drug Delivery, 1995, 16: 39-43]. 약물은 주입직후 눈물막에 존재하는 유체와 혼합되고 눈물막에서 대략 2-5분동안 짧게 머무른다. 이런 약물의 대략 5%만 흡수되고, 나머지는 상부와 하부 소관(canaliculi)통하여 눈물낭(lachrymal sac)으로 흘러간다. 눈물액을 함유하는 약물은 눈물낭(lachrymal sac)으로부터 비루관(nasolacrimal duct)으로 운반되고, 여기에서 흡수되어 혈류에 도달하게 된다. 이런 흡수는 약물 소모를 초래하고, 더욱 중요하게는 혈류에서 특정 약물의 존재는 원치않는 부작용을 초래한다. 가령, 광우각 녹내장(wide-angle 녹내장)의 치료에 사용되는 티몰롤(티몰롤)과 같은 베타-차단제는 심장에 해로운 영향을 준다[TIMPOTICㄾ 처방 정보, MERCK]. 게다가, 점안액으로써 안약의 사용은 각막에 대한 약물 전달율에 급격한 변화를 유발하는데, 이는 치료 시스템의 효능을 제한한다[Segal, M., "Patches, pumps and timed release", FDA Consumer magazine, October 1991]. 따라서, 눈에서 약물의 머무름 시간을 증가시켜 소모량을 감소시키고 부작용을 제거하는 새로운 안약 전달 장치가 필요하다.
안약 전달에 콘택트렌즈를 사용하려는 많은 시도가 있어 왔다; 하지만, 이들 시도는 렌즈를 약물 용액에 함침시키고, 이후 렌즈를 안구에 삽입하는데 집중하였다. 이런 연구중 한 연구에서, 저자는 렌즈를 점안액 용액에 1시간동안 함침시키고, 이후 렌즈를 안구에 삽입하는데 집중하였다[Hehl, E.M., Beck, R., Luthard K., Guthoff R., "Improved penetration of aminoglycosides and fluoroquinolones into the aqueous humour of patients by means of Acuvue contact lenses", European Journal of Clinical Pharmacology, 1999, 55 (4): 317-323]. 5가지 약물이 조사되었는데, 렌즈 매트릭스에 포함되는 최대 약물 농도가 평형 농도(equilibrium concentration)에 한정되기 때문에, 렌즈에 의해 방출되는 약물의 함량이 점안액에 의해 방출되는 약물의 함량보다 현저하게 낮거나 동일한 크기 자리수(order of magnitude)라고 결론되었다. 다른 연구에서 연자들은 2개의 독립된 렌즈 조각을 서로 결합시켜 속이 빈 공동을 갖는 콘택트렌즈를 개발하였다[Nakada, K., Sugiyama, A., "Process for producing controlled drug-release contact lens, and controlled drug-release contact lens thereby produced"; United States Patent: 6,027,745, May 29, 1998]. 상기 화합물 렌즈는 약물 용액에 함침된다. 렌즈는 약물 용액을 흡수하고, 안구에 삽입된 직후 이를 천천히 방출한다. 이런 화합물 렌즈는 공동에서 약물의 농도가 점안액에서 약물의 농도의 동일하고, 따라서 제한된 시간동안 약물을 공급할 수 있기 때문에 약물-함침된 렌즈와 동일한 문제점을 안고 있다. 게다가, 2개의 독립된 렌즈 시트의 존재는 좀더 적은 산소와 이산화탄소 투과성을 유발하는데, 이는 각막 조직에 부종을 초래할 수 있다. 다른 연구 및 아래에 기재된 특허 역시 약물 용액에 콘택트렌즈 또는 유사한 장치의 함침, 이후 안구에 삽입에 기초하기 때문에, 동일한 문제점을 안고 있다[Hillman,J.S., "Management of acute glaucoma with Pilocarpine-soaked hydrophilic lens" Brit. J. Ophthal. 58 (1974) p. 674-679; Ramer,R. and Gasset,A., "Ocular Penetration of Pilocarpine:" Ann. Ophthalmol. 6,(1974) p. 1325-1327; Montague,R. and Wakins,R., "Pilocarpine dispensation for the soft hydrophilic contact lens" Brit. J. Ophthal. 59, (1975) p. 455-458; Hillmanj.,J., Masters,J. and Broad,A., "Pilocarpine delivery by hydrophilic lens in the management of acute glaucoma" Trans. Ophthal. Soc. U.K. (1975) p. 79-84; Giambattista,B., Virno,M., Pecori-Giraldi, Pellegrino,N. and Motolese,E., "Possibility of Isoproterenol Therapy with Soft Contact Lenses: Ocular Hypotension Without Systemic Effects" Ann. Ophthalmol 8 (1976) p. 819-829; Marrrlion,V.J. and Yardakul,S. "Pilocarpine administration by contact lens" Trans. Ophthal. Soc. U.K. 97, (1977) p. 162-3; United States Patent 6,410,045, Drug delivery system for antiglaucomatous medication, Schultz; Clyde Lewis, Mint; Janet M; United States Patent 4,484,922, Occular device, Rosenwald; Peter L., United States Patent Patent 5,723,131, contact lens containing a leachable absorbed material, Schultz; Clyde L. Nunez; Ivan M.; Silor; David L.; Neil; Michele L.].
다수의 연자들이 피포(encapsulation)된 화학종의 존재하에, 하이드로겔을 함유하는 단량체를 중합함으로써 하이드로겔 매트릭스에 단백질, 세포, 약물을 포획(entrapment)하였다[Elisseeff,J., McIntosh,W., Anseth,K., Riley,S., Ragan,P., Langer,R., "Photoencapsulation of chondrocytes in poly(ethylene oxide)-based semi-interpenetrating networks", Journal of Biomedical Materials Research, 2000, 51 (2): 164-171; Ward,J.H., Peppas,N.A., "Preparation of controlled release systems by free-radical UV polymerizations in the presence of a drug", Journal of Controlled Release, 2001, 71 (2): 183-192; Scott,R.A., Peppas,N.A., "Highly crosslinked, PEG-containing copolymers for sustained solute delivery", Biomaterials, 1999, 20 (15): 1371-1380; Podual,K., Doyle F.J., Peppas N.A., "Preparation and dynamic response of cationic copolymer hydrogels containing glucose oxidase", Polymer, 2000, 41 (11): 3975-3983; Colombo,P., Bettini,R., Peppas,N.A., "Observation of swelling process and diffusion from position during swelling in hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) matrices containing a soluble drug", Journal of Controlled Release, 1999, 61 (1,2): 83-91; Ende,M.T.A., Peppas,N.A., "Transport of ionizable drugs and proteins in crosslinked poly(acrylic acid) and poly(acrylic acid-co hydroxyethyl methacrylate) hydrogels. 2. Diffusion and release studies", Journal of Controlled Release, 1997, 48 (1): 47-56; US patent 4,668,506]. 소수성 약물의 용해도가 오일에서 훨씬 높기 때문에, 오일 충전된 나노입자 또는 나노캡슐에 약물을 포획하고, 후속으로 이들 입자를 하이드로겔 매트릭스에 분산시킴으로써 현저하게 더 높은 약물 적하(drug loading)을 달성할 수 있다. 최근에, Graziacascone, M., Zhu, Z., Borselli, F., Lazzeri, L., "Poly(vinyl alcohol) hydrogels as hydrophilic matrices for the release of liophilic drugs loaded in PLGA nanoparticles Journal of Material. Science: Materials in Medicine, 2002, 13: 29-32]에서는 나노입자 내부에 지질친화성 약물을 피포하고 하이드로겔에 이들 입자를 포획하는 과정에 관한 연구를 공개하였다. 이들은 PLGA 입자에 적하된 지질친화성 약물의 방출을 위하여 지질친화성 매트릭스로써 PVA 하이드로겔을 사용하였다. 이들은 하이드로겔로부터 약물 방출 속도를 이들 입자로부터 방출 속도와 비교하여 유사한 결과를 확인하였다. 하지만, 안약 전달을 위하여 약물-적하된 나노입자를 하이드로겔에 통합하는데 집중하는 연구는 기존 문헌에서 보고된 바가 없다.
본 발명의 요약
본 발명의 한 구체예는 대략 50 nm - 100 nm 미만의 입자 크기(제한 크기는 입자의 굴절률(refractive index)에 좌우된다)를 보유하는 나노입자로써 안약이 분산된 콘택트렌즈로 구성되는 약물 전달 장치에 관하는데, 상기 안약은 상기 콘택트렌즈가 눈에 위치될 때, 안약이 콘택트렌즈로 확산되고 콘택트렌즈를 통과하며 렌즈후면 눈물막으로 이동할 수 있도록 하는 재료에 나노피포(nanoencapsulation)된다.
본 발명의 2번째 구체예는 상기한 약물 전달 장치를 환자의 눈에 위치시켜 환자에 안약을 투여하는 방법이다.
본 발명의 3번째와 4번째 구체예는 안약을 보관하고 안구에 전달하기 위한 키트 및 이의 용도에 관하는데, 상기 키트는
a) 제 1 항의 적어도 한가지 약물 전달 장치를 포함하는 제 1 성분;
b) 상기 제 1 성분을 위한 적어도 한가지 보관 용기를 포함하는 제 2 성분으로 구성되고, 상기 보관 용기는 보관동안 안약의 확산과 이동을 실질적으로 예방하는 재료를 추가로 보유한다.
본 발명의 5번째 구체예는 상기한 약물 전달 장치를 제조하는 방법에 관하는데, 상기 아래의 단계로 구성된다:
a) 나노피포된 안약을 제공하고;
b) 나노피포된 안약을 통합하는 재료로부터 콘택트렌즈를 제조하여, 상기 나노피포된 안약이 상기 콘택트렌즈 전체에 균일하게 분산되도록 한다.
본 발명의 6번째와 7번째 구체예는 포장 재료 및 상기 포장 재료에 포함된 상기한 안약 전달 장치 또는 상기한 키트로 구성되는 제조 물품에 관하는데, 상기 포장 재료는 상기 안약 전달 장치와 키트가 눈의 병리학적 이상과 연관된 증상을 완화시키는데 사용될 수 있음을 지시하는 라벨을 보유한다.
도 1에서는 안구에 삽입된 본 발명의 신규한 입자-적하된 렌즈의 개요도이다.
도 2-5는 다양한 마이크로에멀젼의 입자 크기 분포이다.
도 6은 다양한 하이드로겔의 투과율 수치이다.
도 7-13은 다양한 하이드로겔로부터 약물의 방출 속도의 비교이다.
도 14-21은 다양한 약물-적하된 하이드로겔의 SEM 사진이다.
본 발명은 콘택트렌즈, 바람직하게는 소프트 콘택트렌즈가 약물 손실을 감소시키고 전신 부작용을 제거하며 약물 효능을 개선하는 신규한 안약 전달용 운반제로 기능할 수 있다는 발견에 기초한다. 본 발명의 핵심은 나노입자에서 안약 제제의 피포 및 콘택트렌즈 매트릭스에서 이들 약물-적하된 나노입자의 분산에 있다(도 1). 나노입자 크기와 적하가 충분히 낮으면, 입자-적하된 렌즈는 투명하다. 본 발명은 폴리 2-하이드록시에틸 메트아크릴레이트 p-(HEMA)로 만들어지는 소프트 하이드로겔 렌즈에 의해 구현된다. 하지만, 당업자가 인지하는 바와 같이 본 발명에서 운반제로 사용될 수 있는 재료의 범위는 콘택트렌즈의 제조에 사용되는 재료의 선택 및 콘택트렌즈에 통합되는 특정 안약의 성질에 의해서만 한정된다. 본 명세서에서 "광학적으로 투명한"은 콘택트렌즈로써 사용되는 p-HEMA 또는 다른 재료의 투명도(degree of transparency)에 필적하는 투명도를 의미한다. p-HEMA 하이드로겔 매트릭스는 임의의 간편한 방법, 예를 들면, 에틸렌 글리콜-디-메트아크릴레이트(EGDMA)와 같은 가교결합제의 존재하에 HEMA 단량체의 괴상이나 용액 없는 급격한 중합화로 합성할 수 있다[Mandell, R.B., "Contact Lens Practice: Hard and Flexible Lenses", 2nd ed., Charles C. Thomas, Springfield, vol. 3, 1974].
중합화 배지에 약물-적하된 입자의 첨가는 하이드로겔 매트릭스에 입자-분산액을 형성한다. 이런 재료로 만들어진 콘택트렌즈가 눈에 위치되면, 약물은 이들 입자로부터 확산되고 렌즈 매트릭스를 통하여 이동하며 렌즈후면 눈물막(POLTF), 다시 말하면, 각막과 렌즈 사이에 포획된 얇은 눈물막에 진입한다. 렌즈의 존재하에, 약물 분자는 점안액으로써 국부 사용의 경우에 대략 2-5분과 비교하여, 렌즈후면 눈물막에서 좀더 긴 머무름 시간(retention time)을 갖는다[Bourlais, C.L., Acar, L., Zia H., Sado, P.A., Needham, T., Leverge, R., "Ophthalmic drug systems", Progress in retinal and eye research, 1998, 17, 1: 33-58; Creech, J.L., Chauhan, A., Radke, C.J., "Dispersive mixing in the posterior tear film under a soft conact lens", I&EC Research, 2001, 40: 3015-3026; McNamara, N.A., Polse, K.A., Brand, R.D., Graham, A.D., Chan, J.S., McKenney, C.D., "Tear mixing under a soft contact lens: Effects of lens diameter". Am. J. of Ophth., 1999, 127(6): 659-65]. 좀더 긴 머무름 시간은 각막을 통한 좀더 높은 약물 유동을 유도하고 눈물낭으로 약물 유입을 감소시켜 약물의 혈류 흡수를 예방한다. 이에 더하여, 입자와 렌즈 매트릭스를 통하여 약물 분자의 느린 확산으로 인하여, 약물-적하된 콘택트렌즈가 연장된 기간동안 연속 약물 방출을 제공할 수 있다.
적절하게는, 안약은 수중유(0/W) 마이크로에멀젼에 나노피포된다. 마이크로에멀젼은 계면활성제에 의해 안정화된 물에서 나노-크기 방울의 열역학적으로 안정한 등방성 분산액이다. 수중유(0/W) 마이크로에멀젼은 유상에 약물을 분해시키는 능력으로 인하여 소수성 약물을 피포하는데 효과적인 운반제이다[Arriagada, F.J., Osseo-Asare, K., "Synthesis of nanosize silica in a nonionic water-in-oil microemulsion: effects of the water/surfactant molar ratio and ammonia concentration", Journal of Colloid & Interface Science 1999, 211: 210-220]. 또한, 적절하게는 마이크로에멀젼 점안액은 나노-크기 유성 점안액의 표면 특성을 조작함으로써 입자를 안정화시키고 이들 입자로부터 약물 방출의 동역학을 조절하는 융통성으로 인하여 약물 저장소로 사용된다. 가령, 표면에 실리카의 얇은 부분-층을 침착함으로써, 이들 입자를 안정화시켜 응집을 예방하고 점안액으로부터 약물 방출을 지연시킬 수 있다. 하지만, 아래와 같은 약물을 피포하기 위하여 다른 유형의 나노입자가 사용될 수도 있다:
1. 키토산 나노입자(CS)
2. 사람 혈청 알부민 나노입자
3. 생분해성 폴리(알킬시아노아크릴레이트), 예를 들면 폴리부틸시아노아크릴레이트, 폴리헥실시아노아크릴레이트, 폴리에틸시아노아크릴레이트(PECA), (폴리이소부틸시아노아크릴레이트), 폴리시아노아실레이트(PCA) 등
4. 실리카 나노구
5. 페길화된 코어-쉘(core-shell) 나노입자
6. 생분해성 PLGA(폴리(D,L-락티드-글리콜리드)) 입자, PLA(폴리 락트산), PGA, PLG(폴리(D,L-글리콜리드)) 중합성 나노입자
7. 마이크로에멀젼 나노액적(nanodroplet)
8. 리포솜
9. 생체적합성 글리아딘 나노입자
10. 낮은 pH 감수성 PEG 안정화된 플라스미드-지질 나노입자
11. 생분해성 인산칼슘 NP(CAP)
12. 레구민(완두콩 종자에서 발견되는 저장 단백질)
13. 토코페롤 유도체 안정화된 나노-크기 에멀젼 입자
14. 폴리에스테르와 결합된 폴리사카라이드(호양성 공중합체)
15. PLA-PEG 나노입자
16. 아포지단백 E와 결합된 친수성 단백질로 구성되는 나노입자
17. 생분해성 폴리(벱실린-카프로락톤) 나노입자
18. 폴리(메틸리덴 말로네이트)
19. 젤라틴
20. 폴리(E-카프로락톤)
21. 알긴산나트륨
22. 아가로즈 하이드로겔 NP
23. PMMA NP
24. 락토비온산(BEL)과 공액된 비오틴화된 폴리(에틸렌 글리콜)
25. 카르복시메틸 덱스트란 자성 NP(CMD MNP)
26. 폴리(비닐 알코올) 하이드로겔 NP
27. 비오틴화된 풀루란 아세테이트(BPA)
28. 이중블록 공중합체.
당업자가 인지하는 바와 같이, 본 명세서에서 "피포"는 "피포" 재료에 의한 안약의 완전 봉입 및 피포 재료 입자에 안약의 침착을 의미한다. 게다가, 이들 입자는 약물을 용해시킬 수 있는 중합체의 나노도메인으로 대체될 수 있다. 나노도메인은 하이드로겔 매트릭스에 불용성 중합체를 분산시키거나 하이드로겔 사슬에 불용성 중합체를 통합함으로써 형성할 수 있다. 가령, PMMA의 구획이 p-HEMA에 통합되면, 상기 구획은 물-유사 환경에서 구부려져 좀더 소수성인 약물을 용해시킬 수 있는 나노입자를 형성한다. 사용할 수 있는 입자의 유형은 렌즈에 통합되는 약물에 좌우된다. 가령, 마이크로에멀젼 점안액은 친수성 약물을 포획하는데 적합하지 않다; 이런 목적에는 리포솜이 적합하다.
4가지 종류의 마이크로에멀젼이 하기 실시예에서 사용되었다. 이들은 1형, 2형, 3형, 4형 마이크로에멀젼이라 한다. 1형 마이크로에멀젼은 Panodan SDK와 Tween 80 계면활성제에 의해 안정화되는 2% NaCl 용액에 분산된 캐놀라 오일로 구성된다. 2형 마이크로에멀젼은 1형과 동일한 재료를 사용한다. 이에 더하여, 옥타데실-트리-메톡시 실란(OTMS)과 희석 HCl 용액이 2형 마이크로에멀젼의 형성에 사용된다. 3형 마이크로에멀젼은 Brij 97 계면활성제에 의해 안정화되는 물에 담긴 헥사데사칸의 O/W 마이크로에멀젼이다. 증류수는 연속상(continuous phase)으로 사용된다. 4형 마이크로에멀젼은 물에 분산된 실리카 환(環)과 함께 유성 점안액을 함유한다. 이는 OTMS, 희석 HO, 3형 마이크로에멀젼에 사용된 재료로 합성된다.
1형 마이크로에멀젼에 대한 합성 절차는 아래와 같다: 연속으로 가열하고 교반하면서 4 g Tween 80을 10 g 2% NaCl 용액에 용해시켜 40% w/w 용액을 형성한다. 이와 별개로, 1.5:1.0 w/w의 비율로 캐놀라 오일과 Panodan SDK의 2.5 g 용액을 준비한다. 이들 두 용액은 혼합하고 가열하며, 생성된 유백색 용액은 마이크로에멀젼 형성을 암시하는 투명으로 변할 때까지 대략 100℃에서 교반한다. 1형 마이크로에멀젼은 밝은 황색이다; 하지만, 새로이 준비되면 투명하고 콘택트렌즈에 사용될 수 있다. 3일간 선반 보관후, 마이크로에멀젼은 입자 응집(particle agglomeration)으로 인하여 투명도를 서서히 상실하고 유백색 용액으로 변한다.
2형 마이크로에멀젼은 물에 분산된 실리카 환과 함께 유성 점안액으로 구성되다. 이런 마이크로에멀젼은 40 ㎎ OTMS를 12 g의 1형 혼합물에 첨가하고, 1형 제제에서와 동일한 조건에서 마이크로에멀젼이 형성되도록 함으로써 합성된다. OTMS가 호양성 분자이기 때문에, 유화(emulsification)동안 점안액 표면에 축적될 것으로 예상된다. 마이크로에멀젼이 형성된 직후에, 마이크로에멀젼 g당 1.17 g의 1N HCl 용액을 첨가한다. HCl의 첨가는 OTMS의 가수분해, 이후 유성 점안액의 표면에 농축을 유도한다. 가수분해 반응은 수조에서 6시간동안 마이크로에멀젼 형성에서와 동일한 조건에서 실시된다. 가수분해 및 OTMS의 농축은 유성 점안액을 둘러싸는 실리카 쉘의 형성을 결과한다. 생성된 용액은 투명하고 약간 누르스름한 색깔을 갖는다. 이는 대략 2주간 선반 보관이후 안정하다.
3형 마이크로에멀젼을 합성하기 위하여, 대략 0.12 g 헥사데칸을 10 g 물에 용해시키고 1.5 g Brij 97을 첨가하여 혼합물을 안정화시킨다. 오일, 물, 계면활성제의 혼합물은 60℃에서 가열하고, 이와 동시에 용액이 투명해질 때까지 1000 rpm에서 교반한다. 마이크로에멀젼에 사용된 헥사데칸의 함량은 마이크로에멀젼을 동요시키지 않으면서 용해될 수 있는 최대량의 절반이다. 생성된 마이크로에멀젼은 10 mn의 평균 입자 크기를 갖는 무색의 투명 용액이다. 이는 2주간 선반 보관이후에도 여전히 안정하다.
4형 마이크로에멀젼에 대한 합성 절차는 아래와 같다: 40 ㎎ OTMS를 12 g의 3형 혼합물에 첨가하고, 3형 제제에서와 동일한 조건에서 마이크로에멀젼이 형성되도록 한다. OTMS는 2형 마이크로에멀젼에서처럼 유화(emulsification)동안 점안액 표면에 축적될 것으로 예상된다. 마이크로에멀젼이 형성된 직후에, 마이크로에멀젼 g당 1.17 g의 1N HCl 용액을 첨가한다. 가수분해 반응은 수조에서 6시간동안 마이크로에멀젼 형성에서와 동일한 조건에서 실시된다. 가수분해 및 OTMS의 농축은 유성 점안액을 둘러싸는 실리카 코어의 형성을 결과한다. 생성된 용액은 투명하고 무색이며 대략 15 nm의 평균 입자 크기를 갖는다.
P-HEMA 하이드로겔은 HEMA 단량체의 유리 라디칼 용액 중합화에 의해 합성된다. 하이드로겔을 중합하기 위하여, 40 ㎎ EGDMA를 10 g HEMA에 용해시키고 생성 용액을 증류수와 2:3 w/w 비율로 혼합한다. 생성 용액에 30분동안 질소를 발포(發泡)하여 상기 용액에서 용존 산소를 제거한다. 25 ㎎ AEBN을 25 g 중합화 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물은 겔과 유리의 접착을 예방하기 위하여 박막 실리콘 오일이나 플라스틱으로 감싸진 2개의 유리 평판 사이에 부어 넣는다. 2개의 유리 평판은 1 ㎜ Teflon 튜빙에 의해 서로 분리된다. 중합화는 60℃에서 24시간동안 오븐에서 실시한다. 후속으로, 하이드로겔 필름은 물에 침수시킨다. 약물-적하된 하이드로겔을 합성하기 위하여, 상기한 제제에서 물은 약물-적하된 입자를 함유하는 수용액으로 간단히 대체된다.
리도카인으로 불리는 약물을 함유하는 마이크로에멀젼 점안액으로 적하된 하이드로겔로부터 약물 방출 연구를 실시하였다. 지용성 형태 리도카인은 수용성 형태와 NaOH를 반응시켜 수득하였다. 소형 검사 튜브에 NaOH와 수용성 형태 리도카인을 물에 용해시키고, 이들 두 용액을 혼합한다. NaOH는 리도카인 분자의 HCl 말단과 반응하여, 수상(water phase)에서 거슬러 올라가는 백색 고체 입자로써 지용성 형태를 형성한다. 지용성 형태는 상기 용액에 핵산을 첨가하여 물로부터 추출하였다. 헥산 첨가는 2상(two-phase) 혼합물을 유도한다. 위쪽, 약물-함유 헥산 상은 피펫으로 이전하고 가열하여 헥산을 증발시키고 지용성 리도카인의 백색 고체 잔류물을 남긴다.
약물 방출 실험은 공지된 부피의 물을 포함하는 잘-교반된 비커에 약물-적하된 하이드로겔을 부유시키는 단계로 구성된다. 물의 분량을 다양한 시점에서 채취하고, 약물 농도를 측정한다. 또한, 마이크로에멀젼 입자를 함유하지만 약물을 함유하지 않는 하이드로겔을 제조하고 블랭크로 지정하였다. 이들 블랭크는 약물 입자를 함유하는 하이드로겔에서와 동일한 측정을 실시하고 약물 방출량을 산정하는 기준으로 이용하였다. UV-Vis 분광법을 이용하여 시간에 따른 약물 농도를 측정하였다. 분광계로부터 얻은 흡광도 수치와 약물 농도를 연관시키기 위하여, 물에서 지용성 형태 리도카인의 보정 곡선(calibration curve)을 작성하였다. 약물 방출 실험은 270 nm 파장에서 실시하고, 물로 방출되는 약물의 비율은 상기 보정 곡선을 이용하여 산정하였다.
마이크로에멀젼은 입자 크기를 측정하는 광 산란(light scattering)으로 특성화하였다(Brookhaven Instruments, Zeta Plus 입자 크기 분석기). 모든 시료는 크기 분석(sizing)에 앞서 0.2 ㎛ 주사기 필터로 여과하였다.
하이드로겔의 투명도는 광 투과율 연구로 측정하였다(가시광선 파장(600 nm)에서 Thermospectronic Genesys 1OUV-Vis 분광계). 시료채취 셀에 적합한 건조 하이드로겔 시료를 제조하고 플라스틱 큐벳(cuvet)에 부착시켰다. 각 하이드로겔 시료의 투과율 수치는 플라스틱 큐벳의 투과율을 블랭크로 하여 측정하였다.
TJEOL JSM633OF 전계 방출 주사 전자 현미경을 이용하여 약물-적하된 하이드로겔의 구조를 특성화하였다. 하이드로겔 시료는 액체 질소로 분열시키고, SEM 영상은 분열 표면에서 수득하였다. 이들 시료는 시료검사기에 적재하기에 앞서, 장치의 파손을 예방하기 위하여 진공 건조로 임의의 남아있는 수분 또는 오일을 제거한다. 이를 위하여 시료는 진공 오븐에서 하룻밤동안 유지시킨다. 진공 처리전후에 채취된 시료의 광학 현미경(SPOT RT Digital 13 카메라가 구비된 Olympus BX60 Optical) 영상을 이용하여 진공 건조에 기인하여 발생할 수 있는 임의의 구조 변화를 확인한다. 가능한 최저의 가속 전압(accelerating voltage)을 이용하고, 매우 얇은 탄소 피복을 도포하여 충전(charging)을 예방한다. 80kx의 높은 배율을 달성하였다.
또한, 상기한 UV 범위에서 Thermospectronic Genesys 1OUV-Vis 분광계를 이용하여 약물 확산 연구를 실시하였다.
약물-적재된 마이크로에멀젼 나노-액적으로 적하된 하이드로겔로 합성과 투과율 연구
상기한 바와 같이, 약물 용액에 콘택트렌즈를 함침시켜 약물 용액을 하이드로겔 적하하고, 후속으로 이를 방출하는 과정은 별로 유용하지 못하다. 다른 가능한 방안은 약물 분자를 중합화 혼합물에 직접 용해시키고 하이드로겔에서 약물 분자와 중합화를 실시하는 것이다. 하지만, 이런 방식에는 여러 단점이 존재한다. 먼저, 안구 치료에 사용되는 대부분의 안약 제제가 소수성 분자이다. 이런 특성으로 인하여 약물 분자는 중합화 혼합물의 수상에 쉽게 용해되지 않는다. HEMA 분자는 대부부의 경우에 연장된 기간동안 약물을 방출할 만큼 충분한 약물 분자를 용해시지는 못하지만 상당한 소수성을 보유한다. 또한, 하이드로겔로부터 안구로의 약물 확산에 유일한 장애는 렌즈 매트릭스로부터 안구로 이들 입자의 확산인데, 이는 원치않는 급격한 방출을 유발한다. 부가적으로, 이런 경우에는 약물 방출 속도를 조절하지 못한다; 약물 분자는 자연적인 확산없이 하이드로겔 매트릭스를 이동한다. 약물 분자를 중합화 혼합물에 직접 용해시키는 다른 중요한 단점은 약물 분자가 중합화 반응에 관여하고 기능성(functionality)을 상실할 가능성이다. 상기한 단점으로 인하여 약물 분자를 중합화 혼합물에 직접 용해시키는 것은 불가능하다. 본 발명의 핵심은 약물 분자를 하이드로겔에 직접 용해시키는 대신에 약물 분자를 포획하는 캡슐을 제공하는 것이다. 이런 방식으로, 중합화 혼합물과 약물 분자의 상호작용을 예방할 수 있다. 또한, 약물 분자를 용해시키는데 적합한 소수성 액체를 선택함으로써 더 많은 약물을 용해시킬 수도 있다. 이후, 약물로 포화된 소수성 액체상은 나노입자에 포획된다. 이는 약물 분자와 중합화 혼합물의 상호작용을 예방할 뿐만 아니라 약물 방출에 추가적인 저항을 제공한다; 다시 말하면, 약물은 유상을 통하여 먼저 확산되어 입자 표면에 도달하고, 이후 입자 표면을 통과하여 하이드로겔 매트릭스에 도달하게 된다. 나노입자의 특성을 변화시키거나 이들의 이동성과 안정성을 변화시킴으로써, 약물 방출 속도의 효과적인 조절을 성취하고 잠재적으로 영차 약물 방출 속도를 달성할 수 있다.
상기한 바와 같이, 1형은 Windsor 1형 O/W 마이크로에멀젼 제제이다. 상기 제제는 생체적합성 성질 및 유상에서 상대적으로 더 많은 함량의 약물을 용해시키는 능력으로 인하여 선택되었다. 이런 마이크로에멀젼은 유사한 생체적합성 0/W 마이크로에멀젼보다 비교적 높은 대략 10%의 오일을 함유한다. 이는 하이드로겔 내에서 약물의 농도가 원하는 치료 수준까지 증가될 수 있도록 한다. 1형 마이크로에멀젼은 황색을 띄긴 하지만 투명하기 때문에 콘택트렌즈에 적합하다. 광 산란 연구(도 2)에서 상기 마이크로에멀젼은 투명한 마이크로에멀젼을 달성할 만큼 작은 대략 14 nm의 액적 크기를 갖는 것으로 밝혀졌다. 이후, 1형 마이크로에멀젼은 수상으로써 하이드로겔 제제에 사용된다. 이런 방식으로 합성된 하이드로겔은 물의 연속 매체에서 오일 액적 내에 용해된 약물을 함유한다. 마이크로에멀젼이 단량체, 개시물질, 가교결합제를 함유하는 중합화 혼합물에 첨가되면, 용액은 완전히 불투명해진다. 이의 한가지 가능한 이유는 계면활성제 분자와 HEMA 단량체의 상호작용이다(계면활성제 Tween 80은 단량체에 용해된다). 이런 이유로, 1형 마이크로에멀젼으로 만들어진 생성 하이드로겔은 투명하지 않다. 수상의 이런 농도에서 상기 하이드로겔의 투과율은 대략 4.4%인 반면, 순수한 p-HEMA 하이드로겔의 수치는 대략 87%이다(참조: 도 6). 주의할 점은 이들 투과율 수치가 전형적인 콘택트렌즈보다 10배 더 두꺼운 렌즈에 대한 수치라는 점이다.
이런 이유로, 계면활성제 분자와 단량체의 상호작용을 예방하는 것이 필요하다고 결론되었다. 이를 위하여, 오일 액적을 둘러싸는 표면 분자 주위에 실리카 쉘을 형성하였다. 이런 방식으로, 오일 액적을 안정화시키고 계면활성제와 단량체의 상호작용을 예방할 수 있었다. 옥타데실-트리-메톡시실란(OTMS)을 1형 마이크로에멀젼에 첨가하고 약 산성 매체에서 중합시켰다. 생성된 마이크로에멀젼은 황색을 띄고 투명하였다. 광 산란 연구(도 3)에서 상기 마이크로에멀젼은 대략 20 nm의 액적 크기를 갖는 것으로 밝혀졌다. 이런 마이크로에멀젼이 중합화 혼합물에 첨가되면, 용액은 투명도를 일부 상실하긴 했지만 불투명으로 변하지는 않았다. 이는 입자 주위에 실리카 쉘을 형성하기 위한 OTMS의 첨가가 계면활성제 분자와 단량체의 상호작용을 완전히 예방하지는 못하지만 이를 예방하는데 도움이 되고, 일부 투명도가 여전히 상실된다는 것을 암시한다. 2형 마이크로에멀젼으로 만들어진 하이드로겔은 완전한 불투명이 아닌데(19%의 좀더 높은 투과율 수치), 이는 투명도에서 상당한 개선을 입증한다.
2형 마이크로에멀젼으로 달성된 투명도가 순수한 p-HEMA 하이드로겔의 투명도 수치에 충분히 근접하지 못하였기 때문에, 투명도가 개선된 다른 마이크로에멀젼 시스템의 사용이 결정되었다. 전술한 바와 같이, 마이크로에멀젼 첨가에 의한 중합화 혼합물의 투명도 상실은 특정 계면활성제 분자와 HEMA 단량체의 상호작용 및 교질입자 구조의 파괴에 기인하는 것으로 생각된다. 단량체와 상호작용하지 않는 계면활성제의 확인은 투명도 문제를 해결할 것으로 기대된다. 이를 위하여, Brij 97을 계면활성제로 사용하는 3형 마이크로에멀젼에 약물의 포획이 결정되었다. Brij 97은 HEMA에서 Tween 80만큼 쉽게 용해되지 않는다. 이런 마이크로에멀젼은 1형과 2형보다 비교적 낮은 대략 1%의 오일을 함유한다. 지용성 형태 리도카인의 최대 용해도는 헥사데칸 오일(오일에서 2.7 wt/wt % 약물)보다 캐놀라 오일(오일에서 5.1 wt/wt % 약물)에서 훨씬 높다. 하지만, 여전히 치료 수준에서 필적하는 농도로 약물을 포획할 수 있다. 1형과 2형 마이크로에멀젼과 달리, 상기 제제의 유상, 헥사데칸은 생체적합하지 않다. 하지만, 이는 생체적합성 오일로 용이하게 대체될 수 있다. 광 산란 연구(도 4)에서 상기 마이크로에멀젼은 콘택트렌즈에 적합한 대략 9 nm의 액적 크기를 갖는 것으로 밝혀졌다. 부가적으로, 생성 마이크로에멀젼은 1형 및 2형에서와 동일한 색깔을 갖지 않는다. 이런 마이크로에멀젼이 단량체, 개시물질, 가교결합제를 함유하는 중합화 혼합물에 첨가되면, 용액은 투명도를 약간 상실하진 하지만 I형에서처럼 급격하지는 않다. 이는 Brij 97 역시 HEMA과 일정 수준의 상호작용을 한다는 것을 입증한다. 3형 마이크로에멀젼으로 합성된 하이드로겔의 투명도는 1형과 2형 마이크로에멀젼으로 합성된 하이드로겔의 투명도보다 높은 66%로 측정되었다.
2형 마이크로에멀젼의 경우에 계면활성제 분자의 상호작용을 어느 정도 예방할 수 있기 때문에, 3형 마이크로에멀젼에 OTMS를 도입하여 이들 마이크로에멀젼을 안정화시키는 실리카 쉘을 오일 액적 주위에 형성시켰다 상기 마이크로에멀젼은 4형으로 명명되었다. 헥사데칸 분자 주위에 형성된 실리카 쉘은 Brij 97 분자와 HEMA의 상호작용을 예방한다. 생성 마이크로에멀젼은 완전히 투명한 무색 용액이고, 콘택트렌즈에 성공적으로 사용될 만큼 작은 대략 15 nm의 평균 액적 크기(도 5)를 갖는다. 상기 마이크로에멀젼이 중합화 혼합물에 첨가될 때, 투명도 상실은 관찰되지 않았다. 이런 마이크로에멀젼으로 합성된 하이드로겔은 대략 79% 투명도를 갖는다.
이는 4가지 상이한 제제로 합성된 4가지 하이드로겔에서 달성되는 투명도 수치 중에서 최대이다. 이런 투과율 수치는 순수한 p-HEMA 하이드로겔의 87% 투과율 수치와 매우 유사하다. 순수한 HEMA와 4형 적하된 HEMA 하이드로겔에 대한 투과율에서 이런 차이는 투과율 측정에 이용되는 렌즈보다 대략 10배 얇은 콘택트렌즈에서 줄어든다. 도 6에서 확인되는 바와 같이, 4형 마이크로에멀젼으로 합성된 하이드로겔은 투명도의 관점에서 콘택트렌즈 적용에 가장 유망한 하이드로겔이다.
약물 방출 연구
약물-적하된 하이드로겔을 합성한 이후, 하이드로겔 매트릭스로부터 약물 방출 속도를 측정하였다. 최초 약물 확산 측정은 리도카인으로 실시하였다. 리도카인 하이드로클로라이드는 부정맥 환자에서 정상적인 맥박을 회복시키는데 일반적으로 사용되는 항-부정맥 약물이다. 리도카인 하이드로클로라이드(C14H22N20ㆍHCl)는 수산화나트륨과 같은 염기와의 반응으로 지용성 형태로 전환될 수 있는 수용성 약물이다. 따라서, 이는 친수성과 소수성 약물로써 모두 사용될 수 있다. 녹내장을 치료하는 비-선택적 베타-아드레날린 수용체 차단제인 티몰롤; 건성안 증후군(dry eye symptoms) 치료에서 유망한 결과를 보인 지질친화성 환형 폴리펩티드인 사이클로스포린 A; 광범위한 범위의 합성 항균제인 시프로플락신; 황반 부종을 치료하는데 사용되는 프레드니실론 아세테이트와 같은 스테로이드; 황반 부종을 치료하는 비-스테로이드인 아큐라와 볼타렌; 실록산, 젠타마이신, 세팔로스포린과 같은 항생제; 트루솝(Trusopt), 알파젠(Alphagen)과 같은 다른 녹내장 치료제; 여러 다른 안약을 비롯한 임의의 안약 역시 사용될 수 있다.
상기한 바와 같이, 약물 방출 데이터는 2가지 상이한 하이드로겔을 합성하여 수득한다: 한가지 하이드로겔은 나노입자 내에 포획된 약물 분자를 보유하고, 다른 "블랭크" 하이드로겔은 나노입자를 보유하긴 하지만 이들 나노입자 내에 약물이 용해되어 있지 않다. 약물 적하된 하이드로겔과 블랭크간 유일한 차이는 전자에 약물 분자의 존재이다. 이런 이유로, 물에 삽입된 양 하이드로겔에서 UV-가시광선 측정을 실시하고 블랭크에서 수득된 흡광도 수치를 약물 적하된 하이드로겔의 흡광도 수치로부터 차감하면, 흡광도에 대한 유일한 기여는 물에 방출된 약물로부터 기여이다.
도 7에서는 4형 마이크로에멀젼의 유상에 리도카인 분자를 용해시켜 제조된 하이드로겔 및 중합화 용액 내에 약물 분자를 직접 용해시켜 합성된 하이드로겔로부터 수득된 장기 리도카인 방출 데이터를 도시한다. 직접 용해의 경우에 약물 방출량은 4형 마이크로에멀젼 나노입자로 합성된 하이드로겔과 비교하여 훨씬 많다. 이는 단량체에서 지용성 형태 리도카인의 예외적으로 높은 용해도에 기인하고, 콘택트렌즈 매트릭스에 포획되는 모든 소수성 약물에서 전형적인 것은 아니다. 이에 더하여, 하이드로겔로부터 방출된 리도카인이 중합화동안 얼마나 파괴되고, 기능성을 얼마나 보존하는 지는 확인되지 않고 있다. 도 8에서 확인되는 바와 같이, 이들 두 하이드로겔에 대한 단기 방출 속도를 비교하는 경우에, 나노입자에 용해된 약물을 함유하는 하이드로겔에서 속도가 현저하게 느린 것으로 보인다. 이는 나노입자 내에 약물 분자의 포획이 약물 방출 속도를 감소시킨다는 것을 암시하고, 약물 속도가 하이드로겔 매트릭스에 도입되는 나노입자의 특성을 변화시킴으로써 조절될 수 있음을 입증한다.
도 9에서는 10일동안 2형과 4형 마이크로에멀젼 입자로 적하된 하이드로겔로부터 방출된 약물의 함량을 도시한다. 약물 방출 실험은 2형과 4형 하이드로겔에서만 실시하였는데, 그 이유는 OTMS 층의 첨가가 나노입자를 안정화시킴으로써 투명도를 강화시키고, 따라서 주위에 OTMS 층을 보유하는 입자가 약물 전달에 적합한 후보임이 이미 확인되었기 때문이다. 도 9에 기술된 약물 전달 실험을 위하여, 동일 농도의 약물을 각 하이드로겔에 도입한다. 재현 실험은 ㅁ7-8%의 오차로 결과를 산출한다. 도면에서 확인되는 바와 같이, 각 경우에 동일 함량의 약물이 하이드로겔에 도입되긴 하지만, 2형 하이드로겔로부터 방출되는 약물의 함량은 4형보다 훨씬 높다. 2형 마이크로에멀젼은 4형 마이크로에멀젼보다 훨씬 낮은 투명도 수치를 갖는다. 이는 상이한 마이크로에멀젼으로 수득되는 하이드로겔의 형태와 공극 크기가 서로 상이하고, 이로 인하여 확산에서 차별된다는 것을 암시한다. 이는 아래의 상세한 설명 및 SEM 사진에 의해 더욱 뒷받침된다.
도 9에 도시된 바와 같이, 4가지 모든 하이드로겔에서 물에서 약물 농도는 실험의 시작 시점에서 급격하게 상승하고 시간이 흐름에 따라 일정해진다. 물에서 약물 농도는 t1/2에서 거의 변화되는데, 이는 하이드로겔에서 확산 저항이 약물 방출을 조절한다는 것을 암시한다. 방출 속도는 첫날동안 매우 높고, 첫날이후 단기 방출 속도보다 현저하게 낮아진다. 10일이후, 물에서 약물 농도는 하이드로겔에 상당한 약물이 여전히 존재함에도 불구하고 일정하게 유지되는데, 이는 오일 액적에서 약물 농도, 친수성 하이드로겔 매트릭스에서 농도, 물에서 농도간 평형을 암시한다. 상기 데이터의 이런 성질은 2가지 서로 다른 시간 척도의 존재를 암시하고, 아래의 방정식으로 2가지 지수 곡선에 적합될 수 있다:
C1(1 - e-t/Γ1) + C2(1 - e-t/Γ2)
여기서, C1, C2, Γ1, Γ2는 경험 상수이다.
도 10에서는 이들 두 하이드로겔에 대한 단기 방출 데이터를 도시한다. 상기 데이터는 실험의 첫 수시간동안 하이드로겔로부터 달성된 방출 속도를 보여준다. 이들 데이터는 장기 약물 방출 속도가 두 하이드로겔에서 별다른 차이가 없긴 하지만 2형 하이드로겔에 대한 방출 속도가 4형보다 훨씬 높다는 것을 보여준다. 이는 이들 하이드로겔에 대한 약물 방출 속도에서 차이가 단기적으로 발생함을 입증한다. 단기간동안, 약물은 기본적으로 하이드로겔로부터 유래된다: 합성동안 일부 입자의 파괴로 인하여 입자 내부보다는 입자로부터 이미 확산되거나 겔 매트릭스에 존재하는 약물. 이런 유형의 입자는 확산을 2가지 방향으로 실행시킨다. 4형 나노입자의 좀더 안정적인 성질로 인하여, 물로의 삽입에 앞서 훨씬 적은 입자 파괴 및 약물의 좀더 느린 확산이 나타난다. 이런 이유로, 단기 방출동안 4형 하이드로겔 매트릭스에서 좀더 적은 농도의 약물이 가용하다. 이런 인자에 추가하여, 2형 마이크로에멀젼에서 달성되는 좀더 다공성 하이드로겔 형태는 입자로부터 좀더 높은 확산 속도를 가능하게 한다. 이의 세부내용은 아래에 제시한다.
도 11에서는 마이크로에멀젼의 유상에 최대 농도의 약물을 용해시켜 합성된 2형과 4형 하이드로겔에서 달성된 약물 방출을 도시한다. 마이크로에멀젼의 유상은 각 유형의 하이드로겔의 최대 약물 방출 능력을 측정하기 위하여 오일로 포화시킨다. 기본적으로, 이는 유상의 좀더 많은 분율에 따른 2형 하이드로겔의 좀더 높은 약물 용해 능력에 기인한다. 10일의 종결 시점에서 2형 하이드로겔로부터 약물 방출량은 4형에서보다 거의 3배나 많다. 각 하이드로겔로부터 방출된 약물의 비율을 고려하면, 2형 하이드로겔로부터 약물의 전체 방출량이 4형 하이드로겔에서보다 훨씬 많긴 하지만, 2형 하이드로겔에 처음 주입된 약물의 30% 정도만 10일 종결 시점에서 방출되었다. 이런 수치는 4형 하이드로겔의 경우에 대략 45%이다. 이런 낮은 약물 방출 비율은 좀더 높은 농도에서 하이드로겔 매트릭스와 물 사이에 평형의 확립에 기인하는 것으로 생각된다. 도 11에서 직선은 안약, 티몰롤에 대한 통상적인 치료 약물 전달 속도를 보여준다. 양 하이드로겔은 물로 삽입한 이후 첫 수시간동안 매우 빠르게 약물을 방출한다. 이런 매우 높은 초기 속도는 입자를 변화시켜 조절할 수 있다. 2형에서 장기 전달 속도는 대략 4일동안 치료 수준과 비교하여 훨씬 높다. 4형 하이드로겔에서 이들 속도는 대략 8일동안 치료 수준과 비교하여 동일한 차수에 존재한다. 이는 양 하이드로겔이 수일동안 약물을 전달할 수 있음을 입증한다. 4형 하이드로겔은 대략 8일동안 통상적인 전달 장치와 동일한 크기 자리수의 약물 방출 능력 및 4가지 하이드로겔 중에서 가장 높은 투명도 수치에 비추어 가장 유망한 하이드로겔로 간주된다.
앞서 제시한 모든 데이터는 하이드로겔 시료를 지수(stagnant water)에 삽입하여 수득하였다. 하지만, 안구는 유입과 유출 흐름이 존재하는 동적 시스템이다: 약물 함유 눈물액은 이런 시스템이 평형에 도달하는 것을 예방하기 위하여 새로운 눈물액으로 교체되어야 한다. 이런 이유로, 좀더 많은 약물이 입자로부터 확산되고, 초기에 도입된 약물의 좀더 높은 비율이 입자로부터 회수되어야 한다. 이를 입증하기 위하여 일단의 실험을 실시하였다. 도 12에서는 하이드로겔 g당 1.3 ㎎ 약물을 함유하는 4형 하이드로겔에서 수득된 약물 방출 데이터를 도시한다. 상기 데이터(도 12에서 곡선)는 비커에서 약물-용해된 물의 분획을 미리 정해진 간격으로 새로운 물로 교체하여 수득한다. 양 하이드로겔은 초기에 동일한 약물 농도를 보유하였다. 8일 종결 시점에서, 물이 교체된 시스템의 경우에 하이드로겔에 초기에 도입된 약물의 거의 90%가 회수된 반면, 지수(stagnant water)로 확산의 경우에 약물의 대략 38%만 회수되었다. 이에 더하여, 물 교체로 달성된 매우 높은 회수율은 하이드로겔이 콘택트렌즈로써 사용되는 경우에 입자에 도입된 약물의 매우 높은 비율이 회수될 수 있음을 입증한다.
도 13에서는 서로 다른 약물 농도로 합성된 3형 하이드로겔에서 수득된 약물 방출 데이터를 도시한다: 1.6 ㎎, 1.12 ㎎, 0.64 ㎎ 리도카인(지용성 형태)이 하이드로겔 매트릭스로 초기에 도입되었다. 9일 종결 시점에서, 각 하이드로겔에서 초기에 도입된 약물의 대략 45%가 물로 방출되었다. 부가적으로, 약물 방출 속도는 각 약물 농도에서 매우 유사하다. 이는 하이드로겔 내부에서 약물의 농도가 방출 속도 또는 방출된 약물의 분율에 영향을 주지 않는다는 것을 입증한다. 이는 예상된 결과이다. 하이드로겔 매트릭스에 도입된 약물의 양은 형태 또는 입자 특성 변화를 유발하지 않을 것으로 예상되었는데, 그 이유는 약물이 입자 내에 도입되고 하이드로겔 매트릭스와 상호작용하지 않기 때문이다. 약물 농도에서 변화는 단기 방출 속도에 영향을 줄 것으로 예상되었는데, 그 이유는 단기 방출 속도가 겔이 물에 삽입되기 이전에 하이드로겔 매트릭스로 확산된 약물에 기인하기 때문이다, 다시 말하면, 단기 방출 속도가 입자 내에서 약물의 농도에 의존할 것으로 예상되기 때문이다. 하지만, 단기 방출 속도에서 별다른 차이가 관찰되지 않는다.
하이드로겔의 구조를 이해하고 하이드로겔 매트릭스의 내부에 포획된 입자를 확인하기 위하여 SEM 연구를 실시하였다. 상기한 바와 같이, SEM 영상을 위하여 실시된 동일한 제조 방법은 인공물을 도입할 가능성이 있다. 시료는 진공하에 건조시켜 구조에 남아있는 수분을 제거하였다. 이는 물이나 오일 분자에 의해 점유됐던 공극을 수축시키고 하이드로겔의 형상에서 변화를 유발할 수 있다. 이런 현상이 본 발명에 적용되는 지를 확인하기 위하여, 액체 질소 처리 및 진공 건조 전후에 하이드로겔의 광학 현미경 영상을 촬영하였다. 광학 현미경 영상은 구조가 시료 처리에 의해 변화되지 않음을 보였다. 이런 이유로, 하기에 논의된 SEM 영상은 중합화이후 건조 상태에서 구조를 보여준다.
도 14에서는 순수한 p-HEMA 하이드로겔의 SEM 사진을 도시한다. 순수한 p-HEMA 하이드로겔의 표면은 상당히 부드럽고 비-다공성이다. 가교결합 사이의 입계(grain boundary)는 관찰되지 않는다. 하지만, 1형 마이크로에멀젼 입자로 적하된 하이드로겔의 사진(도 15)은 상당히 거친 표면 및 강화된 입계를 보여준다. 1형 1형 마이크로에멀젼의 첨가로 인한 하이드로겔 구조의 이런 급격한 변화는 이런 마이크로에멀젼의 계면활성제가 단량체에 용해된다는 사실에 기인할 수 있다. 결과적으로, 이들이 중합화 혼합물에 도입되고 유상이 유리되면 이들 입자의 대부분이 파괴된다. 유상은 가교-결합동안 입계에 축적되고 SEM 영상에서 관찰되는 강화된 입계 구조를 유발하는 상 분리를 초래한다. 단량체에 용해되지 않는 나노입자만 가교-결합된 구조에 포획된다. 상 분리를 초래하는 이런 매우 강화된 입계 구조는 상기 하이드로겔에서 관찰되는 낮은 투명도 수치를 설명한다.
2형 하이드로겔의 SEM 영상(도 16)은 순수한 p-HEMA와 1형 하이드로겔과 상이한 구조를 보여준다. 따라서, 상기 영상은 1형 하이드로겔의 경우에 관찰되는 매우 강화된 입계 대신에 부드러운 주변 영역을 보유하는 표면에서 큰 구멍(~400 nm 크기)을 보여준다. 이들 두 하이드로겔의 표면 형상에서 차이는 계면활성제 분자를 안정화시키고 이들 분자와 HEMA 단량체의 상호작용을 예방하는 실리카 쉘이 입자 주위에 도입되기 때문이다. 실리카 쉘은 단량체에서 계면활성제의 용해를 어느 정도 예방한다. 하지만, 충분할 만큼 강하지는 않기 때문에 일부 입자가 서로 응집하여 나노입자의 대형 덩어리가 형성된다. 합성이후 진공 건조동안, 오일 분자의 이들 대형 덩어리중 일부가 증발하여 표면에서 관찰되는 큰 구멍이 형성된다. 이와 같은 입자 응집은 이런 종류의 하이드로겔에서 관찰되는 낮은 투명도 수치의 원인이다. 입자가 응집하면, 크기가 증가하고 가시광선을 산란시켜 투명도 상실을 초래한다.
도 17에서는 3형 하이드로겔의 표면 영상을 도시한다. 이는 1형과 2형의 경우에서처럼 강화되지는 않지만 입계가 여전히 관찰되는 점을 제외하고 순수한 p-HEMA 하이드로겔의 표면 영상과 유사하게 보인다. 이는 상기 마이크로에멀젼의 계면활성제가 단량체에서 용해되지 않기 때문에 파괴되지 않고 상 분리를 유발하는 상계면(phase boundary)에서 분리되지 않는다. 이는 이런 유형의 하이드로겔에서 훨씬 높은 투과율 수치를 설명한다. 또한, 이들 입자가 좀더 안정하기 때문에 파괴되고 단기 척도에서 방출되는 입자가 줄어드는데, 이는 1형과 2형 하이드로겔과 비교하여 단기 척도에서 좀더 낮은 방출 속도를 유도한다.
4형 마이크로에멀젼(도 18)의 경우에, 구조는 이런 하이드로겔에서 수득되는 매우 높은 투명도 수치로 인하여 예상된 바와 같이 순수한 p-HEMA 하이드로겔과 거이 유사하다. 상기 마이크로에멀젼에서, 실리카 쉘의 도입은 입자가 응집하여 투명도 상실을 유발하는 대형 덩어리를 형성하지 않도록 할 만큼 입자간의 상호작용을 예방한다. 이에 더하여, 단량체에서 계면활성제 분자의 용해로 인하여 파괴되는 입자의 양이 임의의 다른 약물 적하된 하이드로겔에서보다 적기 때문에, 2형 하이드로겔에서보다 훨씬 낮은 단기 방출 속도를 달성할 수 있다.
좀더 높은 배율에서 SEM 사진은 약물-적하된 하이드로겔 내부에서 이들 입자를 보여준다. 또한, 증발된 입자에 의해 남겨진 흔적, 진공 건조동안 표면(도 16), 구형나노 입자(도 19-21)를 보여준다. 이들 사진은 하이드로겔 매트릭스에서 마이크로에멀젼 입자의 포획 성공을 입증한다. 이들 방울-유사 구조의 크기는 도 19와 20에서 대략 100-200 nm, 다시 말하면, 단일 마이크로에멀젼 액적 크기의 6-12배이다. 이는 이들 도면에서 관찰되는 입자가 서로 응집된 여러 입자의 덩어리임을 암시한다. 이런 종류의 덩어리 형성은 입자의 완전한 파괴와 함께, 1형과 2형 하이드로겔에서 예상된다. 이들은 완전히 파괴되지 않을 만큼 강하지만 여전히 어느 정도 응집된 입자이다. 이들 두 하이드로겔에서 좀더 작은 마이크로에멀젼 액적 크기 입자는 관찰되지 않았다. 도 21에서는 4형 하이드로겔 매트릭스에 분산된 나노입자를 도시한다. 이들 입자는 단일 마이크로에멀젼 액적의 크기에 매우 근접하는 대략 30-50 nm 크기를 갖는다. 이는 상기 하이드로겔에서 나노입자가 응집없이 매트릭스 내에 균일하게 분산된다는 것을 암시한다.
도 19-21에서, 입자가 하이드로겔 매트릭스에서 서로 다른 두 영역에 나타난다는 것을 확인할 수 있다. 도 19와 20에서 1로 표지된 입자는 입계에서 관찰되고, 약물은 이들 입자로부터 안구로 용이하게 확산되는데, 그 이유는 이들 입자가 약물 확산에 대항하는 가교-결합된 p-BEMA 구조의 저항성을 보유하지 않기 때문이다. 기본적으로, 이들 입자는 1형 마이크로에멀젼에서 관찰된다. 2로 표지된 입자는 모든 하이드로겔에서 관찰된다. 이들은 장기 방출에 기여하는 유형의 입자이다. 이들 입자는 가교-결합된 하이드로겔 매트릭스 내에 포획된다. 이들 두 영역에서 입자의 발생 이유는 아래와 같이 설명될 수 있다. 중합화 과정동안, 가교-결합된 중합체 조직은 성장하고 일정 시점에서 나노입자와 부딪힌다. 나노입자는 중합화 혼합물에서 모든 방향으로 자유롭게 이동한다. 2가지 가능성이 존재한다: 첫째, 입자와 성장 사슬이 서로 유인할 수 있다. 이런 경우에, 입자는 모든 방향으로 자유롭게 이동하기 때문에, 성장 사슬로 향하여 확산되고 가교-결합된 구조 내에 포획된다. 이런 방식을 포획된 입자는 하이드로겔 매트릭스에 균일하게 분산되고 투명도 상실을 유발하지 않기 때문에, 단일 입자로 유지되고 분리되지 않는다. 이들 입자는 도 19-21에서 2로 표지된다. 이런 유형의 형성은 입자와 성장 사슬간 유인이 없는 경우에도 나타날 수 있는데, 상기 반응은 확산보다 훨씬 빠르게 진행되어 입자가 확산되기 이전에 사슬이 이들 입자위로 성장하게 된다. 이런 종류의 입자는 2형과 4형 하이드로겔에서 가능성이 좀더 높은데, 그 이유는 입자 주위의 실리카 쉘이 단량체와 계면활성제 분자가 상호작용을 예방하기 때문이다.
또 다른 해석은 성장 사슬과 나노입자간 유인이 존재하지 않고 반응이 확산보다 느리면, 입자가 모든 방향으로 자유롭게 확산될 수 있기 때문에, 이들이 성장사슬로부터 확산을 선호한다는 것이다. 다른 사슬은 동시에 성장하고, 이들 입자는 입계에 체류하도록 강제된다. 기본적으로, 이런 유형의 형성은 아마도 마이크로에멀젼의 계면활성제 분자와 성장 사슬간 강한 상호작용으로 인하여 1형 하이드로겔의 경우에 관찰된다. 단량체에서 계면활성제 분자의 높은 용해도로 인하여 파괴되지 않는 나노입자는 입계에 체류하여 대형 입자 덩어리의 형성을 선호한다. 이들 덩어리는 2형 하이드로겔에서도 관찰되는데, 그 이유는 실리카 쉘이 이런 상호작용을 예방할 수 있을 만큼 효율적이지 않기 때문이다. 3형과 4형 하이드로겔의 경우에는 아마도 이들 마이크로에멀젼과 성장 사슬간 좀더 낮은 상호작용으로 인하여 1형 입자 포획의 형성이 관찰되지 않았다.
약물 방출 연구 및 SEM 사진은 p-HEMA 하이드로겔 매트릭스에서 지질친화성 약물, 리도카인의 포획 성공을 보였다. 4형 하이드로겔에서 치료 수준과 비교하여 장기 방출 속도가 달성되었다. 이들 하이드로겔은 대략 8일동안 이들 속도로 약물을 방출하였다. 방출 속도 및 안구로 도입될 수 있는 약물의 전체량은 2형 하이드로겔의 경우에 훨씬 높았다. 4형 마이크로에멀젼은 투명도의 관점에서 가장 유망한 결과를 제공하였다. 10일 종결 시점에서 약물의 최종 방출량이 1형과 2형에서보다 4형 마이크로에멀젼에서 훨씬 적긴 했지만, 방출량과 방출 속도는 안구에 적어도 1주일동안 약물을 제공할 만큼 여전히 충분하였다.
마이크로에멀젼 액적 주위에 실리카 쉘의 형성은 투명도 상실을 유발하는 계면활성제 분자와 단량체간 상호작용을 예방하는 역할을 한다. 이런 상호작용 및 투명도 증가는 쉘의 두께를 증가시키거나 좀더 강한 쉘을 형성하는 다른 화학약품을 첨가함으로써 달성할 수 있다.
따라서, 약물은 본 발명의 원리에 따라, 콘택트렌즈를 통하여 안약을 전달하는데 사용될 수 있는 하이드로겔 매트릭스에 포획할 수 있다. 약물 전달 속도는 하이드로겔의 미세구조를 맞춤하고 나노입자의 크기, 농도, 구조 및 이들 입자에서 약물의 농도를 조정함으로써 조절할 수 있다.

Claims (15)

  1. 50 nm 미만의 입자 크기를 보유하는 나노입자로써 안약이 분산된 콘택트렌즈로 구성되는 약물 전달 장치에 있어서, 상기 안약은 상기 콘택트렌즈가 눈에 위치될 때, 안약이 콘택트렌즈로 확산되고 콘택트렌즈를 통과하며 렌즈후면 눈물막으로 이동할 수 있도록 하는 재료에 나노피포(nanoencapsulation)되는 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  2. 제 1 항에 있어서, 나노입자는 콘택트렌즈가 광학적으로 투명하게 유지되도록 하는 함량으로 상기 콘택트렌즈 내에 분산되는 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  3. 제 2 항에 있어서, 나노입자의 함량은 콘택트렌즈의 중량에 기초하여 중량으로 1 내지 5%인 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  4. 제 1 항에 있어서, 콘택트렌즈는 소프트 콘택트렌즈인 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  5. 제 4 항에 있어서, 콘택트렌즈는 폴리 2-하이드록시에틸메트아크릴레이트를 함유하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  6. 제 1 항에 있어서, 안약은 리도카인; 티몰롤; 시프로플락신; 사이클로스포린 A; 필로카핀; 이베르멕틴, 피리메타민과 같은 구충제 또는 항원충제; 프레드니실론 아세테이트와 같은 스테로이드; 아큐라, 볼타렌과 같은 비-스테로이드; 실록산, 젠타마이신, 세팔로스포린과 같은 항생제; 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  7. 제 1 항에 있어서, 안약은 수중유 에멀젼에 나노피포되는 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  8. 제 7 항에 있어서, 피포 재료는 키토산 나노입자, 사람 혈청 알부민 나노입자, 생분해성 폴리(알킬시아노아크릴레이트), 폴리부틸시아노아크릴레이트, 폴리헥실시아노아크릴레이트, 폴리에틸시아노아크릴레이트, (폴리이소부틸시아노아크릴레이트), 폴리시아노아실레이트, 실리카 나노구, 페길화된 코어-쉘 나노입자, 생분해성 PLGA(폴리(D,L-락티드-글리콜리드)) 입자, (폴리 락트산), PGA, PLG(폴리(D,L-글리콜리드)) 중합성 나노입자, 마이크로에멀젼 나노액적, 리포솜, 생체적합성 글리아딘 나노입자, 낮은 pH 감수성 PEG 안정화된 플라스미드-지질 나노입자, 생분해성 인산칼슘, 레구민, 토코페롤 유도체 안정화된 나노-크기 에멀젼 입자, 폴리에스테르와 결합된 폴리사카라이드(호양성 공중합체), PLA-PEG 나노입자, 아포지단백 E와 결합된 친수성 단백질로 구성되는 나노입자, 생분해성 폴리(벱실린-카프로락톤) 나노입자, 폴리(메틸리덴 말로네이트), 젤라틴, 폴리(E-카프로락톤), 알긴산나트륨, 아가로즈 하이드로겔, PMMA, 락토비온산과 공액된 비오틴화된 폴리(에틸렌 글리콜), 카르복시메틸 덱스트란 자성 나노입자, 폴리(비닐 알코올) 하이드로겔, 비오틴화된 풀루란 아세테이트, 이중블록 공중합체, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  9. 환자에 안약을 투여하는 방법에 있어서, 제 1 항의 약물 전달 장치를 환자의 안구에 위치시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 아래와 같이 구성되는 키트:
    a) 제 1 항의 적어도 한가지 약물 전달 장치를 포함하는 제 1 성분;
    b) 상기 제 1 성분을 위한 적어도 한가지 보관 용기를 포함하는 제 2 성분,
    여기서, 상기 보관 용기는 보관동안 안약의 확산과 이동을 예방하는 재료를 추가로 보유한다.
  11. 제 10 항에 있어서, 안약의 확산과 이동을 예방하는 재료는 상기 안약의 포화 수용액인 것을 특징으로 하는 키트.
  12. 안약을 보관하고 환자의 안구에 전달하기 위한 제 12 항에 따른 키트의 용도.
  13. 제 1 항의 약물 전달 장치를 제조하는 방법에 있어서, 아래의 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법:
    a) 나노피포된 안약을 제공하고;
    b) 나노피포된 안약을 통합하는 재료로부터 콘택트렌즈를 제조하여, 상기 나노피포된 안약이 상기 콘택트렌즈 전체에 균일하게 분산되도록 한다.
  14. 포장 재료 및 상기 포장 재료에 포함된 제 1 항의 약물 전달 장치로 구성되는 제조 물품에 있어서, 상기 포장 재료는 상기 약물 전달 장치가 눈의 병리학적 이상과 연관된 증상을 완화시키는데 사용될 수 있음을 지시하는 라벨을 보유하는 것을 특징으로 하는 제조 물품.
  15. 포장 재료 및 상기 포장 재료에 포함된 제 12 항의 키트로 구성되는 제조 물품에 있어서, 상기 포장 재료는 상기 키트의 제 1 성분이 눈의 병리학적 이상과 연관된 증상을 완화시키는데 사용될 수 있고, 상기 키트의 제 2 성분이 상기 제 1 성분의 보관에 사용될 수 있음을 지시하는 라벨을 보유하는 것을 특징으로 하는 제조 물품.
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