CN1671682A - 甘菊环衍生物及其盐 - Google Patents

甘菊环衍生物及其盐 Download PDF

Info

Publication number
CN1671682A
CN1671682A CNA038175142A CN03817514A CN1671682A CN 1671682 A CN1671682 A CN 1671682A CN A038175142 A CNA038175142 A CN A038175142A CN 03817514 A CN03817514 A CN 03817514A CN 1671682 A CN1671682 A CN 1671682A
Authority
CN
China
Prior art keywords
replaces
azulene
alkyl group
optional
low
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA038175142A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1288143C (zh
Inventor
冨山泰
野田淳
橘田香代子
小林义典
今村雅一
村上猛
生贝和弘
铃木贵之
黑嵜英志
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kotobuki Seiyaku Co Ltd, Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Publication of CN1671682A publication Critical patent/CN1671682A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1288143C publication Critical patent/CN1288143C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms

Abstract

本发明提供一种甘菊环衍生物及其盐，其中，甘菊环直接或通过低级亚烷基连接到苯环，所述亚烷基可被卤原子取代，苯环直接连接到葡萄糖残基，该化合物可用作Na+－葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，尤其是用于治疗和/或预防糖尿病如胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)和胰岛素非依赖性糖尿病(2型糖尿病)，以及与糖尿病相关的疾病如胰岛素抵抗性疾病和肥胖。

Description

甘菊环衍生物及其盐
发明领域
本发明涉及特定化学式的甘菊环衍生物及其盐。更具体的，本发明涉及能有效治疗或预防糖尿病的甘菊环衍生物及其盐，如胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)和胰岛素非依赖性糖尿病(2型糖尿病)，以及各种与糖尿病相关的疾病，如胰岛素抵抗性疾病和肥胖，例如，作为药物，特别是作为Na+-葡萄糖协同转运蛋白的抑制剂。
发明背景
近年来，一直需要一种抑制Na+-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)在肠道和肾再吸收葡萄糖的药物(Na+-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂)，作为抗糖尿病药剂使高血糖症迅速正常化，改善体内能量平衡。期望这类Na+-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂作为治疗或预防糖尿病，如胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)和胰岛素非依赖性糖尿病(2型糖尿病)，以及与糖尿病相关的疾病如胰岛素抵抗性疾病和肥胖的优良药物。
作为Na+-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂的化合物，例如，已知有根皮苷[在Welch，C.A.et al.(J.Natr.，1989，119(11)1698)中所述]，和合成的O-配糖体[在Hongu，M.et al.(Chem.Pharm.Bull.，1998，46(1)22)和JP-A-11-21243所述]。据报道，这些化合物能将血中过量葡萄糖排到尿中，通过抑制肾脏内Na+-葡萄糖协同转运蛋白来降低血中葡萄糖水平。
然而，由于任何这些化合物都是O-配糖体，包含在葡萄糖和糖苷配基部分之间O-葡萄糖苷键，存在的问题是，在口服吸收时会由于小肠内葡糖苷酶等使O-葡萄糖苷键水解，使降血糖作用消失。
根皮素，根皮苷的糖苷配基部分，已知能使促进扩散型葡萄糖转运蛋白受到高度抑制。例如，已报道给予大鼠以根皮素时大脑内葡萄糖浓度会降低(如Stroke，1983，14，388)。已知，根皮素还能抑制维生素C转运蛋白(Wang，Y.et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2000，267，488-494)。
因此，一直试图通过将O-配糖体的葡萄糖苷键中的氧转化为碳制备的C-配糖体作为Na+-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂。
例如，JP-A-2001-288178(下面称作专利文献1)描述了下式化合物具有抑制Na+-葡萄糖协同转运蛋白作用，并可用作治疗或预防糖尿病和降血糖的药剂。
Figure A0381751400051
其中，R1代表H，OH，低级烷基，-O-低级烷基等，R2代表H，-COO-低级烷基等，R5代表-CH2OH，-CH2OCOO-低级烷基等，A1代表吡啶，呋喃，噻吩，喹啉，吲哚等，n是0，1，2或3，m是0或1(上式符号的进一步的细节，参见专利文献1)。
此外，WO 01/27128的小册子(下面称作专利文献2)描述下式化合物，可用作治疗肥胖或2型糖尿病的Na+-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂。
Figure A0381751400052
其中，R1，R2和R2a独立代表氢原子，OH，OR5，烷基，CF3，OCHF2，OCHF3等，R3和R4独立代表氢原子，OH，OR5a，-O-芳基，-O-CH2-芳基，烷基，环烷基，CF3等，A代表O，S，NH或(CH2)n，n是0，1，2或3(上式符号的进一步的细节，参见专利文献2)。
如上所述，C-配糖体由于对Na+-葡萄糖协同转运蛋白的抑制作用而在一定程度上对治疗糖尿病有用。然而，由于近来糖尿病发病率的上升，已成为与生活方式相关的疾病，甚至可称作是国民的疾病，越来越需要具有不同于已知化合物的化学结构并具有能更迅速和更显著抑制Na+-葡萄糖协同转运蛋白的化合物，用于糖尿病治疗等的临床实践。
发明内容
本发明人对具有直接连接葡萄糖残基的苯环的、并具有抑制Na+-葡萄糖协同转运蛋白的作用的化合物进行了广泛研究。结果，本发明人已发现下式(I)表示的化合物(甘菊环衍生物)具有显著的抑制Na+-葡萄糖协同转运蛋白的作用，该化合物具有直接或通过低级亚烷基(-A-)连接到苯环的甘菊环，该低级亚烷基可被卤原子取代，苯环可直接连接到葡萄糖残基。具体的，本发明提供下式(I)化合物及其盐(下面称作“本发明化合物”)。本发明化合物适合作为Na+-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，使用该化合物作为活性组分，特别作为对糖尿病的治疗剂和/或预防剂。
本发明化合物的化学结构不同于专利文献1和2所示结构，本发明化合物具有甘菊环，例如：
Figure A0381751400061
其中，R1至R4独立地代表氢原子，任选取代的低级烷基，-C(＝O)-任选取代的低级烷基或-任选取代的低级亚烷基-任选取代的芳基，
R5至R12独立地代表氢原子，任选取代的低级烷基，卤原子，-OH，-O-任选取代的低级烷基，-任选取代的低级亚烷基-OH，-任选取代的低级亚烷基-O-任选取代的低级烷基，-O-任选取代的低级亚烷基-O-任选取代的低级烷基，-O-任选取代的低级亚烷基-任选取代的芳基，-任选取代的低级亚烷基-O-C(＝O)-任选取代的低级烷基，-COOH，硝基，氰基，氨基，取代的氨基或-C(＝O)-O-任选取代的低级烷基和
A代表一个键或任选取代的低级亚烷基，
其中，-A-可连接到甘菊环的1-8位中的任一个，R5，R6和R7中任意两个可与相邻碳原子一起形成苯环。
用于对由R1至R4，R5至R12和A代表的基团的定义的术语“任选取代的”，指所讨论的基团可以被卤原子，-OH，-低级亚烷基-OH，-COOH，-C(＝O)-O-低级烷基，硝基，氰基，氨基或取代的氨基取代，或不被取代。卤原子，-OH和-COOH是较好的取代基。
上式(I)中R1至R4代表的任选取代的低级烷基，-C(＝O)-任选取代的低级烷基和-任选取代的低级亚烷基-任选取代的芳基较好分别是低级烷基，-C(＝O)-低级烷基和-低级亚烷基-芳基。上式(I)中R5至R12代表的任选取代的低级烷基，-O-任选取代的低级烷基，-任选取代的低级亚烷基-OH，-任选取代的低级亚烷基-O-任选取代的低级烷基，-O-任选取代的低级亚烷基-O-任选取代的低级烷基，-O-任选取代的低级亚烷基-任选取代的芳基，-任选取代的低级亚烷基-O-C(＝O)-任选取代的低级烷基和-C(＝O)-O-任选取代的低级烷基较好分别是低级烷基，-O-低级烷基，-低级亚烷基-OH，-低级亚烷基-O-低级烷基，-O-低级亚烷基-O-低级烷基，-O-低级亚烷基-芳基，-低级亚烷基-O-C(＝O)-低级烷基和-C(＝O)-O-低级烷基。上式(I)中A代表的任选取代的低级亚烷基较好是低级亚烷基或卤素取代的低级亚烷基。
本发明化合物中，上式(I)中A代表的基团较好是低级亚烷基，最好是亚甲基。
上式(I)中R1-R4较好是氢原子。
上式(I)的甘菊环衍生物较好是选自下列的任一化合物：
1，5-脱水-1-[3-(甘菊环-2-基甲基)苯基]己糖醇(hexytol)，
1，5-脱水-1-[5-(甘菊环-2-基甲基)-2-甲氧基苯基]己糖醇，
1，5-脱水-1-[3-(甘菊环-2-基甲基)-5-甲氧基苯基]己糖醇，
1，5-脱水-1-[3-(甘菊环-2-基甲基)-4-甲氧基苯基]己糖醇，
1，5-脱水-1-[5-(甘菊环-2-基甲基)-2-乙氧基苯基]己糖醇，
1，5-脱水-1-[5-(甘菊环-2-基甲基)-2-甲基苯基]己糖醇，
1，5-脱水-1-[5-(甘菊环-2-基甲基)-2-羟基苯基]己糖醇，
1，5-脱水-1-[5-(甘菊环-2-基甲基)-2-氟苯基]己糖醇，
1，5-脱水-1-[5-(甘菊环-2-基甲基)-2，4-二甲氧基苯基]己糖醇，和
1，5-脱水-1-[4-(甘菊环-2-基甲基)-1-甲氧基-2-萘基]己糖醇。
本发明还提供了含上述甘菊环衍生物或其盐作为活性组分和药学可接受的的助剂的药物组合物。
本发明的药物组合物能有效地用作Na+-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，或用作糖尿病和糖尿病并发症的预防剂或治疗剂。
本发明还提供甘菊环衍生物或其盐在制备Na+-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂或用于糖尿病和糖尿病并发症的预防剂和/或治疗剂中的用途。
本发明进一步提供治疗糖尿病和糖尿病并发症的方法，包括给予患者有效量的上述甘菊环衍生物或其盐。
在本说明书对化学式的定义中，“低级”指有1-6个碳原子的直链或支链碳链，除非特别指出。因此，“低级烷基”包括有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基和异己基。其中，优选有1-3个碳原子的烷基，最好是甲基和乙基。
作为“低级亚烷基″，除了亚甲基，亚乙基，亚丙基和亚丁基，还可使用支链的低级亚烷基。其中，优选亚甲基和亚乙基，最好是亚甲基。
作为“卤原子″，有氟原子，氯原子，溴原子或碘原子，较好是氯原子和溴原子。作为“卤素取代的低级烷基”或“卤素取代的低级亚烷基″，有被上述卤原子取代的低级烷基或低级亚烷基，特别优选被一个或多个氟原子取代的低级烷基或低级亚烷基。
“芳基”指有6-14个碳原子的单环或三环芳烃基。芳基的例子包括：苯基，萘基，蒽基和菲基，优选苯基和萘基。作为“-低级亚烷基-芳基″，较好是苄基和苯乙基。
作为“取代的氨基″，有其一个或两个氢原子被低级烷基，酰基，氨基甲酰基或氨基甲酸酯(NH2-C(＝O)-O-)取代的氨基。作为“酰基″，有甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，新戊酰基等，特别优选乙酰基。
上式(I)中-A-可连接到甘菊环的1-8位的任一个。
本发明化合物包括各种立体异构体如互变异构体和光学异构体的混合物或分离的产物。
本发明化合物可形成酸加成盐，或根据取代基类型，与碱形成盐。这样的盐具体例子包括：与无机酸，如氢氯酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，硝酸和磷酸；的酸加成盐与有机酸如甲酸，乙酸，丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸和乙磺酸的酸加成盐；与酸性氨基酸，如天冬氨酸和谷氨酸的酸加成盐；与无机碱的盐，如钠，钾，镁，钙和铝盐；与有机碱如甲胺，乙胺和乙醇胺的盐；与碱性氨基酸如赖氨酸和鸟氨酸的盐；和铵盐。
本发明化合物还包括水合物和各种药学可接受的溶剂化物和多晶型物。
本发明化合物不应限于在下面实施例中所述的化合物，而包括所有上式(I)的化合物(甘菊环衍生物)和其药学可接受的盐。
本发明化合物还包括通过体内代谢转化为上式(I)的任一化合物或其盐的任何前药。作为形成本发明化合物前药的基团有，在Prog.Med.5：2157-2161(1985)或“Development of Pharmaceuticals，”vol.7，MolecularDesign，163-198(Hirokawa Shoten，1990)所述的基团。因此，这些文献的全部内容被引证包括于此。
本发明化合物或其药学可接受的盐可通过各种已知的合成方法，利用基于其基本结构或取代基的特征进行制备。这种情况下，从制备工艺角度，用合适的保护基，具体而言是容易转化为该官能团的基团，取决于该官能团的类型，在起始原料或中间体阶段，取代该官能团是有效的。之后，任选除去保护基，获得目标化合物。这样的官能团的例子包括羟基和羧基。用于这些官能团的保护基的例子包括在Greene和Wuts，“Protective Graups in OrganicSynthesis，”Second Edition中所述的那些。根据反应条件适当使用这些基团。
制备实施例
下面描述制备本发明化合物的常规方法。
制备实施例1
制备实施例1的方法包括：使甘菊环化合物(1)进行Friedel-Crafts反应，随后通过还原制备化合物(2)，化合物(2)与化合物(3)通过加成反应制备化合物(4)，使化合物(4)还原，制备化合物(I)，使化合物(I)脱保护，制备化合物(I’)，如下式所示。
其中，R1至R12和A与上面相同。
Friedel-Crafts反应在合适的路易斯酸存在下，无溶剂，或在合适溶剂中进行。路易斯酸具体例子包括氯化铝，三氯化硼，氯化锌，氯化钒，氯化铁和氯化锡。溶剂的具体例子包括：醚类如乙醚和四氢呋喃；卤代烷基如氯仿，二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；二甲基甲酰胺；二甲基亚砜；以及这些溶剂的混合物。根据反应物类型或反应条件适当选择溶剂。反应温度为约20℃-180℃，较好约20℃-40℃，但可根据起始原料化合物的类型，反应条件等，在上述范围内变化。
随后的还原反应在合适还原剂和酸催化剂存在下，在合适溶剂中进行。还原剂的具体例子包括硼氢化钠，氰基硼氢化钠和氢化铝锂。酸的具体例子包括：三氟化硼-乙醚配合物，三氟乙酸和三氟甲磺酸。溶剂的具体例子包括：醚类如乙醚，四氢呋喃和二甘醇二甲醚；卤代烷基如氯仿，二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；以及这些溶剂的混合物。根据反应物或反应条件适当选择溶剂。反应温度为约0℃-180℃，较好约0℃-60℃，但可根据起始原料化合物的类型，反应条件等，在上述范围内变化。
随后的化合物(2)加成于化合物(3)的反应在烷基锂试剂如正丁基锂，仲丁基锂或叔丁基锂存在下，在合适溶剂中进行。溶剂的具体例子包括：醚如乙醚，四氢呋喃和二甘醇二甲醚。根据反应物或反应条件适当选择溶剂。反应温度为约-100℃至180℃，较好约-80℃至30℃，但可根据起始原料化合物的类型，反应条件等，在上述范围内变化。化合物(4)还可以通过使化合物(2)与Grignard试剂反应来制备，使用金属试剂如镁在合适溶剂中制备Grignard试剂。溶剂的具体例子包括：醚如乙醚，四氢呋喃和二甘醇二甲醚。根据反应物或反应条件适当选择溶剂。反应温度为约20℃-180℃，较好约20℃-80℃，但可根据起始原料化合物的类型，反应条件等变化。
随后的还原反应在合适还原剂和酸催化剂存在下，在合适溶剂中进行。还原剂例子包括：三乙基硅烷，三异丙基硅烷和叔丁基二甲基硅烷。酸催化剂具体例子包括：三氟化硼-乙醚配合物，三氟乙酸和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯。溶剂的具体例子包括：卤代烷基如氯仿，二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；醚如乙醚，四氢呋喃和二甘醇二甲醚；乙腈；以及这些溶剂的混合物。根据反应物或反应条件适当选择溶剂。反应温度为约-100℃至180℃，较好约-40℃至20℃，但可根据起始原料化合物的类型，反应条件等，在上述范围内变化。
脱保护在金属催化剂如钯/碳，氢氧化钯或铂/碳存在下，在合适溶剂中于氢气氛下，或在路易斯酸存在下在合适溶剂中进行。路易斯酸的具体例子包括三氯化硼，三溴化硼和三氯化铝。溶剂的具体例子包括：醚如四氢呋喃和二噁烷；酯如乙酸乙酯；醇如甲醇和乙醇；乙腈；以及这些溶剂的混合物。根据反应物类型或反应条件适当选择溶剂。反应温度为约-100℃至180℃，较好约-80℃至30℃，但可根据起始原料化合物的类型，反应条件等，在上述范围内变化。
制备实施例2
制备实施例2的方法包括：使化合物(3)与化合物(5)反应制备化合物(6)，使化合物(6)还原制备化合物(7)，使化合物(7)卤化制备化合物(7’)，使化合物(7’)与甘菊环衍生物(8)反应制备化合物(I)，使化合物(I)脱保护，制备化合物(I’)，如下面过程所示。
Figure A0381751400111
其中，X代表卤素，B(OR13)3，其中，R13是H或低级烷基，或SnR14 3，其中，R14是低级烷基。
化合物(3)与化合物(5)的反应按照和制备实施例1中化合物(2)与化合物(3)反应的相同方式进行。
随后的还原反应制备化合物(7)按照与制备实施例1中化合物(4)的还原反应相同的方式进行。随后化合物(7)卤化反应制备化合物(7’)是在合适卤化剂存在下，在合适溶剂中进行。卤化剂的具体例子包括：N-溴琥珀酰亚胺，溴，溴化氢。溶剂的具体例子包括：卤代烷基如二氯甲烷，氯仿和四氯化碳；酯如乙酸乙酯；醚如四氢呋喃和二噁烷；二甲基亚砜；乙酸；水；以及这些溶剂的混合物。根据反应物或反应条件适当选择溶剂。反应温度为约-100℃至180℃，较好约0℃至100℃，但可根据起始原料化合物的类型，反应条件等，在上述范围内变化。
随后化合物(7’)与化合物(8)的反应在合适钯催化剂存在下，或合适钯催化剂和合适的膦存在下，在合适溶剂中进行。具体催化剂的例子包括：四(三苯基膦)钯(O)，乙酸钯，二(三苯基膦)二氯化钯(II)，1，2-二(二苯基膦基乙烷)二氯化钯(II)，1，1’-二(二苯基膦基二茂铁)二氯化钯(II)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)。膦的具体例子包括：三呋喃基膦，2-(二环己基膦基)联苯和三(叔丁基)膦。溶剂的具体例子包括：醚如乙醚，四氢呋喃，二噁烷和二甘醇二甲醚；醇如甲醇，乙醇和异丙醇；苯；甲苯；水；以及这些溶剂的混合物。根据反应物或反应条件适当选择溶剂。反应温度为约-100℃至180℃，较好约0℃至100℃，但可根据起始原料化合物的类型，反应条件等，在上述范围内变化。
这一反应可以通过使化合物(7’)与金属在合适溶剂中反应，制备金属试剂，然后使该试剂与化合物(8)在钯催化剂存在下反应来进行。金属的具体例子包括：铜，锌，铁和镁。钯催化剂，溶剂和反应温度和上面相同。
脱保护在合适碱存在下，在合适溶剂中进行。碱的具体例子包括：氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠和乙醇钠。溶剂的具体例子包括：醚如四氢呋喃，二噁烷和二甘醇二甲醚；醇如甲醇，乙醇和异丙醇；乙腈；水；以及这些溶剂的混合物。根据反应物或反应条件适当选择溶剂。反应温度为约-100℃至180℃，较好约0℃至100℃，但可根据起始原料化合物的类型，反应条件等，在上述范围内变化。
脱保护还可以在合适路易斯酸存在下，在合适溶剂中进行。路易斯酸的具体例子包括：三氯化硼，三溴化硼和三氯化铝。溶剂的具体例子包括：醚如四氢呋喃和二噁烷；酯如乙酸乙酯；醇如甲醇和乙醇；乙腈；以及这些溶剂的混合物。根据反应物类型或反应条件适当选择溶剂。反应温度为约-100℃至180℃，较好约-80℃至60℃，但可根据起始原料化合物的类型，反应条件等，在上述范围内变化。
制备实施例3
制备实施例3的方法包括：保护醇衍生物(9)，使保护的衍生物(9)与化合物(3)反应制备化合物(10)，使化合物(10)还原并脱保护，制备化合物(11)，使化合物(11)卤化制备化合物(7’)，使化合物(7’)与甘菊环衍生物(8)反应制备化合物(I)，使化合物(I)脱保护制备化合物(I’)，如下面过程所示。
其中，P代表保护基，X代表卤素，B(OR13)3，其中，R13是H或低级烷基，或SnR14 3，其中，R14是低级烷基。
按照常规方法，醇衍生物(9)由合适保护基保护，如叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基和四氢吡喃基。随后与化合物(3)的反应按照和制备实施例1中化合物(2)与化合物(3)反应的相同方式进行。
随后的还原反应按照和制备实施例1中化合物(4)的还原反应相同的方式进行。随后的脱保护在合适催化剂存在下，在合适溶剂中进行。催化剂的具体例子包括：氟化四丁铵，三氟化硼-乙醚配合物，氟化氢，乙酸和p-甲苯磺酸。溶剂的具体例子包括：醚如四氢呋喃和二噁烷；醇如甲醇和乙醇；水；以及这些溶剂的混合物。根据反应物或反应条件适当选择溶剂。反应温度为约-100℃至180℃，较好约20℃至80℃，但可根据起始原料化合物的类型，反应条件等，在上述范围内变化。
随后的卤化在卤化剂和三苯基膦存在下，在合适溶剂中进行。卤化剂的具体例子包括：N-溴琥珀酰亚胺，溴，四溴化碳和溴化铜(II)。溶剂的具体例子包括：卤代烷基如二氯甲烷，氯仿和四氯化碳；酯如乙酸乙酯；醚如四氢呋喃和二噁烷；苯；甲苯；二甲基亚砜；乙酸；水；以及这些溶剂的混合物。根据反应物类型或反应条件适当选择溶剂。反应温度为约-100℃至180℃，较好约0℃至100℃，但可根据起始原料化合物的类型，反应条件等，在上述范围内变化。
随后化合物(7’)与化合物(8)的反应以及脱保护按照和制备实施例2相同的方式进行。
制备实施例4
制备实施例4的方法包括：使溴苯衍生物(12)与化合物(3)反应制备化合物(13)，还原化合物(13)而制备化合物(14)，将化合物(14)转变为三烷基锡衍生物(15)，使该衍生物(15)与甘菊环衍生物(16)反应制备化合物(I)，使化合物(I)脱保护制备化合物(I’)，如下面过程所示。
其中，Y代表卤素，R15代表低级烷基。
溴苯衍生物(12)与化合物(3)的反应按照和制备实施例1中化合物(2)与化合物(3)反应的相同方式进行。
随后还原反应按照和制备实施例1中化合物(4)的还原反应相同的方式进行。随后转变为三烷基锡衍生物的反应在六烷基二锡和合适的钯催化剂存在下，在合适溶剂中进行。钯催化剂的具体例子包括：四(三苯基膦)钯(O)，乙酸钯，二(三苯基膦)二氯化钯(II)，1，2-二(二苯基膦基乙烷)二氯化钯(II)和1，1’-二(二苯基膦基二茂铁)二氯化钯(II)。溶剂的具体例子包括：醚如乙醚，四氢呋喃，二噁烷和二甘醇二甲醚；醇如甲醇，乙醇和异丙醇；苯；甲苯；水；以及这些溶剂的混合物。根据反应物或反应条件适当选择溶剂。反应温度为约-100℃至180℃，较好约0℃至100℃，但可根据起始原料化合物的类型，反应条件等，在上述范围内变化。
随后与甘菊环衍生物(16)的反应在合适的钯催化剂存在下，或合适的钯催化剂和合适的膦存在下，在合适溶剂中进行。催化剂的具体例子包括：四(三苯基膦)钯(O)，乙酸钯，二(三苯基膦)二氯化钯(II)，1，2-二(二苯基膦基乙烷)二氯化钯(II)，1，1’-二(二苯基膦基二茂铁)二氯化钯(II)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)。膦的具体例子包括：三呋喃基膦，2-(二环己基膦基)联苯和三(叔丁基)膦。溶剂的具体例子包括：醚如乙醚，四氢呋喃，二噁烷和二甘醇二甲醚；醇如甲醇，乙醇和异丙醇；苯；甲苯；水；以及这些溶剂的混合物。根据反应物类型或反应条件适当选择溶剂。反应温度为约-100℃至180℃，较好约0℃至100℃，但可根据起始原料化合物的类型，反应条件等，在上述范围内变化。脱保护按照与制备实施例2相同的方式进行。
制备实施例5
制备实施例5的方法包括：使苯基乙酸衍生物(17)溴化制备化合物(18)，使化合物(18)转变为苯基丙酮衍生物(19)，该衍生物(19)与化合物(20)成环，制备化合物(2)，使化合物(2)与化合物(3)反应制备化合物(4)，还原化合物(4)而制备化合物(I)，使化合物(I)脱保护而制备化合物(I’)，如下面过程所示。
Figure A0381751400151
苯基乙酸衍生物(17)的溴化在合适溴化剂存在下，在合适溶剂中进行。溴化剂具体例子包括：N-溴琥珀酰亚胺，溴，溴化氢。溶剂的具体例子包括：卤代烷基如二氯甲烷，氯仿和四氯化碳；酯如乙酸乙酯；醚如四氢呋喃和二噁烷；二甲基亚砜；乙酸；水；以及这些溶剂的混合物。根据反应物类型或反应条件适当选择溶剂。反应温度为约-100℃至180℃，较好约0℃至100℃，但可根据起始原料化合物的类型，反应条件等，在上述范围内变化。
随后衍生成为苯基丙酮衍生物(19)是在合适碱存在下，在合适溶剂中进行。碱的具体例子包括：乙酸钠，乙酸钾和吡啶。溶剂的具体例子包括：乙酸酐。反应温度为约-100℃至180℃，较好约30℃至150℃，但可根据起始原料化合物的类型，反应条件等，在上述范围内变化。
随后环化反应通过化合物(19)与合适的胺在合适脱水剂存在下在合适溶剂中反应，然后使该混合物与化合物(20)在合适溶剂中反应来进行。胺的具体例子包括：吗啉，吡咯烷，N-甲基哌嗪，二乙胺，二异丙胺。脱水剂的具体例子包括：硫酸镁和硫酸钠。溶剂的具体例子包括：醚如四氢呋喃，二噁烷和乙醚；卤代烷基如二氯甲烷，氯仿和四氯化碳；酯如乙酸乙酯；醇如甲醇，乙醇和异丙醇；苯；甲苯；乙腈；水；以及这些溶剂的混合物。根据反应物类型或反应条件适当选择溶剂。反应温度为约-100℃至180℃，较好约20℃至120℃，但可根据起始原料化合物的类型，反应条件等，在上述范围内变化。
随后化合物(3)的加成反应和还原反应按照和制备实施例1的加成反应和还原相同的方式进行。
脱保护按照和制备实施例2相同的方式进行。
本发明的最佳实施方式
实施例
由下面的实施例更详细描述本发明化合物。由于本发明化合物的起始化合物包括新的化合物，还在参考实施例中描述这些化合物的制备方法。
参考实施例1
于0℃，将氯化铝(1.87g)加入到1-甲基甘菊环(2g)在二氯甲烷中(20ml)中的溶液中，混合物搅拌15分钟。然后，于0℃，将3-溴苯甲酰氯(1.86ml)在二氯甲烷(5ml)中的溶液滴加到反应混合物，混合物搅拌1小时。在冰冷却下，将该反应混合物加入到10％氢氯酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯)，获得(3-溴苯基)(3-甲基甘菊环-1-基)甲酮(1.2g)。
参考实施例2
于0℃，将三氟化硼-乙醚配合物(1.17ml)加入到(3-溴苯基)(1-甲基甘菊环-2-基)甲酮(0.5g)在二甘醇二甲醚-乙醚(比例：1∶1，2.0ml)的溶液中，混合物搅拌20分钟。然后，于室温，将硼氢化钠(0.68g)加入到反应混合物中，混合物于室温搅拌1小时。反应混合物加到冰-冷水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷-醚)获得1-(3-溴苄基)-3-甲基甘菊环(0.21g)。
参考实施例3
于-78℃，将1.6M正丁基锂的己烷溶液(2.44ml)滴加到2-(3-溴苄基)-1-甲基甘菊环(1.2g)的THF(8.0ml)溶液中，混合物搅拌1小时。然后，将2，3，4，6-四-O-苄基-D-(+)-葡糖酸-1，5-内酯(2.08g)在THF(8.0ml)中的溶液滴加到反应混合物中，混合物搅拌1小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯)获得2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-[3-[(3-甲基甘菊环-1-基)甲基]苯基]-D-吡喃葡萄糖(1.74g)。
分别按照和参考实施例1，2和3相同的方式获得参考实施例4，5和6的化合物。
参考实施例7
于-78℃，将1.6M正丁基锂的己烷溶液(11ml)滴加到3-溴-4-乙氧基甲苯(3.6g)的THF(50ml)溶液中，混合物搅拌15分钟。然后，将2，3，4，6-四-O-苄基-D-(+)-葡糖酸-1，5-内酯(7.6g)在THF(10ml)中的溶液滴加到反应混合物中，混合物搅拌2.5小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩。过滤收集产生的沉淀物，获得2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-(2-乙氧基-5-甲基苯基)-D-吡喃葡萄糖(3.53g)。
参考实施例8
于-50℃，将三氟化硼-乙醚配合物(0.6ml)和三乙基硅烷(1.7ml)滴加到2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-(2-乙氧基-5-甲基苯基)-D-吡喃葡萄糖(3.5g)中，混合物搅拌2小时。将饱和碳酸钾水溶液加入到反应混合物中，混合物用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)获得(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-(2-乙氧基-5-甲基苯基)-D-葡萄糖醇(3.4g)。
参考实施例9
于-78℃，将1.0M三氯化硼的二氯甲烷溶液(31.0ml)滴加到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-(2-乙氧基-5-甲基苯基)-D-葡萄糖醇(3.4g)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中，混合物搅拌30分钟。将甲醇(10ml)加入到反应混合物中，混合物搅拌10分钟并且浓缩。残余物溶解于吡啶(20ml)，在该溶液中加入乙酸酐(10ml)，随后于室温搅拌12小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释。稀释产物用10％氢氯酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯)获得(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-(2-乙氧基-5-甲基苯基)-D-葡萄糖醇(1.3g)。
参考实施例10
将N-溴琥珀酰亚胺(1.7g)和过氧化苯甲酰(0.1g)加入到(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-(2-乙氧基-5-甲基苯基)-D-葡萄糖醇(3.7g)在四氯化碳(30.0ml)中的溶液中，混合物加热回流1小时。反应混合物用氯仿稀释，稀释后产物用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩。过滤收集产生的沉淀物，获得(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-[5-(溴甲基)-2-乙氧基苯基]-D-葡萄糖醇(1.4g)。
参考实施例11
在氩气氛中，将催化量的碘加入到金属镁(0.22g)在THF(5.0ml)的悬浮液中。然后，将化合物在THF(5.0ml)中的溶液滴加到混合物中，随后加热回流1小时。于0℃，将这样制备的Grignard试剂滴加到3-溴-4-甲基苯甲醛缩二甲醇(2.45g)在THF(5.0ml)中的溶液中，混合物搅拌1小时。将氯化铵水溶液加入到反应混合物中混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯)获得2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-[5-(二甲氧基甲基)-2-甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖(2.4g)。
参考实施例12
于室温，将氨基磺酸(0.4g)和亚氯酸钠(0.4g)滴加到2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-[5-(二甲氧基甲基)-2-甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖(2.4g)在丙酮-水(比例：5∶1，12ml)中的溶液中，混合物搅拌3小时。从反应混合物蒸发出丙酮，加入水。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩获得4-甲基-3-[(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]-2-羟基四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸(1.5g)。
按照和参考实施例8相同的方式获得参考实施例13的化合物。
参考实施例14
于室温，将碘甲烷(0.17ml)和碳酸钾(0.4g)加入到4-甲基-3-[(2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]-四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸(1.5g)在DMF(10ml)中的溶液中，混合物搅拌3小时。过滤分离出不溶物，滤液用乙酸乙酯稀释。稀释后的溶液用水和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯)获得4-甲基-3-[(2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]-四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸甲酯(1.3g)。
参考实施例15
于0℃，将氢化铝锂(73mg)加入到4-甲基-3-[(2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸甲酯(1.3g)在THF(10ml)中的溶液中，混合物搅拌1小时。将反应混合物倒入冰-冷水中，过滤分离出不溶物。滤液用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯)获得(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[5-(羟基甲基)-2-甲基苯基]-D-葡萄糖醇(1.0g)。
参考实施例16
于室温，将四溴化碳(0.62g)和三苯基膦(0.49g)加入到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[5-(羟基甲基)-2-甲基苯基]-D-葡萄糖醇(1.0g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中，混合物搅拌1小时。将反应混合物浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯)获得(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[5-(溴甲基)-2-甲基苯基]-D-葡萄糖醇(0.8g)。
分别按照和参考实施例1和2相同的方式获得参考实施例17和18的化合物。
参考实施例19
于-78℃，将1.6M正丁基锂的正己烷溶液(14.0ml)滴加到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-溴-5-(甲氧基甲基)苯基]-D-葡萄糖醇(7.8g)在THF(5.0ml)中的溶液中，混合物搅拌30分钟。将DMF(1.0ml)滴加到反应混合物，混合物搅拌4小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯)获得3-甲氧基甲基-5-[(2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]-四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲醛(2.6g)。
参考实施例20
将硼氢化钠(0.15g)加入到3-甲氧基甲基-5-[(2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲醛(2.6g)在1∶1的甲醇和THF的混合物(10ml)中的溶液中，混合物搅拌1小时。将丙酮(5.0ml)加入到反应混合物和混合物搅拌10分钟。将水加入到反应混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯)获得(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-(羟基甲基)-5-(甲氧基甲基)苯基]-D-葡萄糖醇(2.1g)。
分别按照和参考实施例6，11和实施例1相同的方式，获得参考实施例21，22和23的化合物。
参考实施例24
于室温，将1.0M氟化四丁铵的THF溶液(3.8ml)加入到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-([[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧]甲基)苯基]-D-葡萄糖醇(1.7g)在THF(10.0ml)中的溶液中，混合物搅拌2小时。反应混合物中再加入10％氢氧化钠水溶液(3.0ml)，混合物回流搅拌1小时。将水加入到反应混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯)获得(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-(羟基甲基)苯基]-D-葡萄糖醇(0.7g)。
按照和参考实施例16相同的方式获得参考实施例25的化合物。
参考实施例26
在冰冷却下，将咪唑(3.45g)和叔丁基二甲基氯硅烷(17.6g)加入到5-溴-2-甲氧基苄醇(10.0g)在DMF(100ml)中的溶液中，混合物搅拌2小时。反应混合物加入到冰-冷水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯)获得[(5-溴-2-甲氧基苄基)氧](叔丁基)二甲基硅烷(15.2g)。
分别按照和参考实施例3，实施例1，参考实施例16，参考实施例11和实施例1相同的方式获得参考实施例27，28，29，30和31的化合物。
参考实施例32
氩气氛中，将六丁基二锡(10.0g)和四(三苯基膦)钯(O)(0.24g)加入到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-(3-溴苯基)-D-葡萄糖醇(5.0g)在甲苯(8.0ml)中的溶液中，混合物回流搅拌17小时。将反应混合物浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯)获得(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-(三丁基甲锡烷基)苯基]-D-葡萄糖醇(4.0g)。
参考实施例33
二氧化锰(20.4g)加入到参考实施例24获得的(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-(羟基甲基)苯基]-D-葡萄糖醇(6.8g)在氯仿(100ml)中的溶液，混合物回流搅拌1.5小时。通过硅藻土于室温过滤，从反应混合物分离出不溶物后，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯)获得3-[(2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲醛(6.8g)。
参考实施例34
于室温，将叔丁醇钾(3.6g)加入到溴化甲基三苯基鏻(11.6g)的THF(100ml)溶液中，混合物搅拌10分钟。滴加3-[(2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲醛(6.8g)的THF(10ml)溶液，混合物于室温搅拌1小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯)获得(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-(3-乙烯基苯基)-D-葡萄糖醇(6.8g)。
分别按照和参考实施例26，参考实施例3，实施例1，参考实施例16，参考实施例3和实施例1相同的方式，获得参考实施例35，36，37，38，39和40的化合物。
参考实施例41
将5％钯/碳(1.0g)加入到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-(3-溴-5-甲氧基苯基)-D-葡萄糖醇(10.0g)在THF-甲醇(比例：1∶1，100ml)中的溶液中。混合物中再加入两滴1M氢氯酸水溶液，随后在氢气氛中搅拌30分钟。过滤反应混合物后，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇)获得(1S)-1，5-脱水-1-(3-溴-5-甲氧基苯基)-D-葡萄糖醇(2.9g)。
分别按照和实施例37，参考实施例32，参考实施例41，实施例37和参考实施例32相同的方式，获得参考实施例42，43，44，45和46的化合物。
参考实施例47
1-溴-2，4-二甲氧基苯(9.1ml)加入到2，3，4，6-四-O-苄基-1-O-(三氟乙酰基)-α-D-吡喃葡萄糖(20.0g)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中，混合物搅拌10分钟。将三氟化硼-乙醚配合物(3.9ml)加入到反应混合物中，混合物于室温搅拌12小时。将水加入到反应混合物中，混合物用二氯甲烷萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯)获得(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-(5-溴-2，4-二甲氧基苯基)-D-葡萄糖醇(17.0g)。
按照和参考实施例41相同的方式，获得参考实施例48的化合物。
参考实施例49
于0℃，将二异丙基乙胺(2.98g)和氯甲基甲醚(1.3ml)加入到(1S)-1，5-脱水-1-(5-溴-2，4-二甲氧基苯基)-D-葡萄糖醇(1.35g)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中，混合物于室温搅拌12小时。将反应混合物加入到冰-冷水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯)获得(1S)-1，5-脱水-1-(5-溴-2，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，6-四-O-(甲氧基甲基)-D-葡萄糖醇(0.7g)。
按照和参考实施例32相同的方式，获得参考实施例50的化合物。
参考实施例51
于0℃，将硼氢化钠(0.26g)加入到6-异丙基甘菊环-2-甲醛(1.4g)的甲醇(30ml)溶液中，混合物搅拌1小时。将丙酮加入到反应混合物中，混合物搅拌15分钟。反应混合物浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯)获得(6-异丙基甘菊环-2-基)甲醇(1.15g)。
参考实施例52
三苯基膦(0.66g)加入到(6-异丙基甘菊环-2-基)甲醇(0.5g)在四氯化碳(10.0ml)中的溶液中，混合物加热回流15小时。反应混合物浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙醚)获得2-(氯甲基)-6-异丙基甘菊环(0.38g)。
按照和参考实施例52相同的方式，获得参考实施例53的化合物。
参考实施例54
于室温，将[1，2-二(二苯基膦基)乙烷]二氯化钯(II)(1.48g)加入到2-氯甘菊环-1-羧酸甲酯(11.38g)和六甲基二锡(35.9g)在1，4-二噁烷(272ml)中的溶液中，混合物加热至60℃，搅拌38小时。减压下蒸发溶剂后，产生的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-醚乙酸酯)获得2-(三丁基甲锡烷基)甘菊环-1-羧酸甲酯(12.36g)。
参考实施例55
于0℃，将1.0M四氯化锡的二氯甲烷溶液(16.5ml)加入到1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(6.41g)，1，2-二乙氧基-4-甲基苯(2.47g)和三氟乙酸银(3.63g)在1，2-二氯乙烷(70ml)中的悬浮液中，混合物于同一温度搅拌1小时。加热至室温并搅拌15小时后，混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。反应混合物通过硅藻土过滤，滤液用氯仿萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸发出溶剂。将甲醇(200ml)和催化量甲醇钠加入到产生的残余物中，混合物于室温搅拌过夜。减压蒸发出溶剂，产生的残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇)。将吡啶(30ml)，乙酸酐(5ml)和催化量4-二甲基氨基吡啶加入到产生的残余物中，混合物于室温搅拌2天。将甲苯加入到反应混合物中，减压蒸发出溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯-正己烷)获得(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-(2，3-二乙氧基-5-甲基苯基)-D-葡萄糖醇(2.51g)。
参考实施例56
加热回流(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-(2，3-二乙氧基-5-甲基苯基)-D-葡萄糖醇(500mg)和N-溴琥珀酰亚胺(209mg)在四氯化碳(10ml)中的悬浮液，加入2，2’-偶氮二(异丁腈)(80mg)。混合物回流下搅拌30分钟，使反应混合物冷却至室温。减压下蒸发溶剂后，产生的残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯-正己烷)获得(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-[5-(溴甲基)-2，3-二乙氧基苯基]-D-葡萄糖醇(464mg)。
分别按照和参考实施例55和56相同的方式，获得参考实施例57和58的化合物。
参考实施例59
于-78℃，将1.56M正丁基锂的正己烷溶液(3.57ml)和2-氟甲苯(0.66ml)顺序加入到叔丁醇钾(625mg)在THF(11ml)中的悬浮液中，混合物在同一温度下搅拌1.5小时。将2，3，4，6-四-O-苄基-D-(+)-葡糖酸-1，5-内酯(3.00g)在THF(10ml)中的溶液滴加到反应混合物中，混合物在同一温度下搅拌30分钟。加入1M氢氯酸水溶液后，混合物加热至室温。反应混合物用乙醚萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸发出溶剂。滤液浓缩，干燥成固体。产生的残余物溶解于二氯乙烷(5ml)和乙腈(25ml)。于-30℃，在该溶液中加入三异丙基硅烷(2.27ml)和三氟化硼-乙醚配合物(0.85ml)。在同一温度搅拌30分钟后，在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。混合物用乙醚萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸发出溶剂。产生的残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯-正己烷)获得(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-(2-氟-3-甲基苯基)-D-葡萄糖醇(559mg)。
参考实施例60
(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-(2-氟-3-甲基苯基)-D-葡萄糖醇(550mg)和20％氢氧化钯/碳(300mg)在THF(10ml)-甲醇(5ml)中的悬浮液在氢气氛(1atm)中搅拌2.5天。反应混合物通过硅藻土过滤，滤液浓缩。将吡啶(5ml)，乙酸酐(2ml)和催化量4-二甲基氨基吡啶加入到产生的残余物中，混合物于室温搅拌1小时。减压下蒸发溶剂后，残余物与甲苯共蒸发，溶解于乙醚。该溶液用1M氢氯酸水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压下浓缩，获得(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-(2-氟-3-甲基苯基)-D-葡萄糖醇(335mg)。
分别按照和参考实施例56，55，56，55和56相同的方式，获得参考实施例61，62，63，64和65的化合物。
参考实施例66
将乙酸钠(50.5g)加入到3-溴-4-羟基苯基乙酸(28.5g)在乙酸酐(100ml)中的溶液中，混合物加热回流21小时。冷却至室温后，将20％氢氧化钠水溶液加入到反应混合物中，调节pH至11。混合物加热回流1小时。冷却至室温后，将10％氢氯酸水溶液加入到反应混合中，调节pH至6。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸发出溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯-正己烷)获得1-(3-溴-4-羟基苯基)丙酮(22.2g)。
参考实施例67
碳酸钾(2.7g)和苄基溴(2.3ml)加入到1-(3-溴-4-羟基苯基)丙酮(4.0g)在DMF(40ml)中的溶液中，混合物于室温搅拌6小时。将反应混合物倒入水中，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸发出溶剂。产生的残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯-正己烷)获得1-[4-(苄氧基)-3-溴苯基]丙酮(3.65g)。
参考实施例68
吡咯烷(1.9ml)和硫酸镁(2.74g)加入到1-[4-(苄氧基)-3-溴苯基]丙酮(3.65g)在乙醚(30ml)中的溶液中，混合物于室温搅拌12小时。过滤后，减压蒸发出溶剂。产生的残余物减压下干燥，溶解于乙醇(30ml)。将2H-环庚三烯并[b]呋喃-2-酮(0.5g)加入到该溶液中，混合物加热回流8小时。反应混合物浓缩。产生的残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯-正己烷)获得2-[4-(苄氧基)-3-溴苄基]甘菊环(0.84g)。
参考实施例69
于-55℃，1.6M正丁基锂的正己烷溶液(0.32ml)滴加到2-[4-(苄氧基)-3-溴苄基]甘菊环(0.17g)在THF(3.0ml)中的溶液中，混合物在同一温度下搅拌10分钟。将2，3，4，6-四-O-苄基-葡糖酸-1，5-内酯(0.12g)在THF(3.0ml)中的溶液滴加到反应混合物中，混合物在同一温度下搅拌30分钟。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸发出溶剂。产生的残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯-正己烷)获得1-C-[5-(甘菊环-2-基甲基)-2-(苄氧基)苯基]-2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖(0.9g)。
实施例1
于-40℃，将三氟化硼-乙醚配合物(0.39ml)和三异丙基硅烷(1.23ml)滴加到2，3，4，6-四-O-苄基-1-C-[3-[(3-甲基甘菊环-1-基)甲基]苯基]-D-吡喃葡萄糖(2.3g)在乙腈(40ml)中的溶液中，混合物搅拌2小时。将饱和碳酸钾水溶液加入到反应混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯)，获得(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-[(3-甲基甘菊环-1-基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇(1.47g)。
实施例2
于-78℃，将1M三溴化硼的正庚烷溶液(20ml)滴加到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-[(3-甲基甘菊环-1-基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇(0.76g)在将二氯甲烷(20ml)中的溶液中，混合物搅拌30分钟。二氯甲烷-甲苯(比例：2∶1，60ml)加入到反应混合物，在混合物中再加入甲醇(6ml)。反应混合物冷却至室温，并浓缩至其一半量，随后在混合物中加入甲醇(25ml)，并浓缩。这一操作重复三次。浓缩制得的残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇)，获得(1S)-1，5-脱水-1-[3-[(3-甲基甘菊环-1-基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇(0.068g)。
分别按照和实施例1和2相同的方式，获得实施例3和4的化合物。
实施例5
氩气氛中，在锌粉(0.17g)在THF(5.0ml)的悬浮液中滴加两滴1，2-二溴乙烷，混合物加热回流5分钟。冷却至室温后，反应混合物中加入两滴氯三甲基硅烷。混合物搅拌15分钟。接下来，在反应混合物中加入(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-[5-(溴甲基)-2-乙氧基苯基]-D-葡萄糖醇(1.4g)，混合物加热回流1小时。冷却至室温后，将四(三苯基膦)钯(O)(0.27g)和2-氯甘菊环-1-羧酸甲酯(0.28g)加入到反应混合物中。混合物加热回流6小时。冷却至室温后，在冰冷却下，将反应混合物倒入10％氢氯酸水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯)，获得2-(4-乙氧基-3-[(2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-2-基]苄基)甘菊环-1-羧酸甲酯(0.58g)。
实施例6
于室温，将10％氢氧化钠水溶液(5.0ml)滴加到2-(4-乙氧基-3-[(2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-2-基]苄基)甘菊环-1-羧酸甲酯(0.58g)在甲醇(5.0ml)中的溶液中。混合物搅拌30分钟，再加热回流6小时。用冰冷却后，反应混合物通过加入10％氢氯酸水溶液中和。中和后的产物用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇)，获得2-(4-乙氧基-3-[(2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-2-基]苄基)甘菊环-1-羧酸(0.4g)。
实施例7
p-甲苯磺酸一水合物(40mg)加入到2-(4-乙氧基-3-[(2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-2-基]苄基)甘菊环-1-羧酸(0.36g)在苯(10ml)中的悬浮液中，混合物加热回流15分钟。将反应混合物浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇)，获得(1S)-1，5-脱水-1-[5-(甘菊环-2-基甲基)-2-乙氧基苯基]-D-葡萄糖醇(203mg)。
按照和实施例5相同的方式，获得实施例8的化合物。
实施例9
于-78℃，将1.0M三氯化硼的二氯甲烷溶液(3.0ml)滴加到2-(4-3-[(2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-2-基]苄基)甘菊环-1-羧酸甲酯(0.39g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中，混合物搅拌15分钟。将甲醇(10ml)加入到反应混合物中，混合物搅拌10分钟后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇)，获得2-(4-甲基-3-[(2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基]苄基)甘菊环-1-羧酸甲酯(0.08g)。
分别按照和实施例6和7相同的方式，获得实施例10和11的化合物。
实施例12
于-78℃，将1.0M三氯化硼的二氯甲烷溶液(3.0ml)滴加到2-(4-甲基-3-[(2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-2-基]苄基)甘菊环-1-羧酸甲酯(0.39g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中，混合物搅拌15分钟。将甲醇(10.0ml)加入到反应混合物，混合物搅拌10分钟后浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇)，获得3-苄基-2-(4-甲基-3-[(2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基]苄基)甘菊环-1-羧酸甲酯(0.06g)。
分别按照和实施例6，7，5和9相同的方式，获得实施例13，14，15和16的化合物。
实施例17
于室温，将28％甲醇钠的甲醇溶液(0.5ml)加入到2-[3-(氯甲基)-5-[(2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基]苄基]甘菊环-1-羧酸甲酯(0.06g)在甲醇(3.0ml)中的溶液中。混合物搅拌1小时。反应混合物中再加入10％氢氧化钠水溶液(3.0ml)，混合物加热回流1小时。冷却至室温后，反应混合物通过加入10％氢氯酸水溶液中和，用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇)，获得(1S)-1，5-脱水-1-[3-(甘菊环-2-基甲基)-5-(甲氧基甲基)苯基]-D-葡萄糖醇(0.02g)。
分别按照和实施例5，9，6，7和5相同的方式，获得实施例18，19，20，21和22的化合物。
分别按照和实施例2，6，7，5和6相同的方式，获得实施例23，24，25，26和27的化合物。
分别按照和实施例7，5，9，6和7相同的方式，获得实施例28，29，30，31和32的化合物。
实施例33
将碳酸钾(0.15g)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.04g)加入到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-[3-(三丁基甲锡烷基)苯基]-D-葡萄糖醇(0.5g)和2-氯甘菊环-1-羧酸甲酯(0.1g)在1，4-二噁烷(3.0ml)中的溶液中，混合物加热回流15小时。反应混合物浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯)，获得2-(3-[(2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-2-基]苯基)甘菊环-1-羧酸甲酯(0.25g)。
分别按照和实施例2，6和7相同的方式，获得实施例34，35和36的化合物。
实施例37
于室温，将乙酸酐(0.3ml)加入到(1S)-1，5-脱水-1-[3-(甘菊环-2-基甲基)苯基]-D-葡萄糖醇(0.24g)在吡啶(5.0ml)中的溶液中，混合物搅拌15小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释。稀释后的溶液用10％氢氯酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯)，获得(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-[3-(甘菊环-2-基甲基)苯基]-D-葡萄糖醇(0.34g)。
实施例38
于0℃，将氯化铝(0.24g)加入到(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-[3-(甘菊环-2-基甲基)苯基]-D-葡萄糖醇(0.20g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中，混合物搅拌30分钟。接下来，于0℃，在反应混合物中滴加乙酸酐(0.17ml)，混合物回流搅拌30分钟，再16小时。在冰冷却下，将反应混合物加入到10％氢氯酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯)，获得(2S，3S，4R，5R，6R)-2-[3-[(1-乙酰基甘菊环-2-基)甲基]苯基]-6-[(乙酰氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(0.09g)。
实施例39
于0℃，将甲醇钠(16mg)加入到(2S，3S，4R，5R，6R)-2-[3-[(1-乙酰基甘菊环-2-基)甲基]苯基]-6-[(乙酰氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(0.09g)在THF-甲醇(比例：1∶1，6.0ml)中的溶液中，混合物搅拌2小时。用阳离子交换树脂中和后，用冰冷却下将反应混合物加入到10％氢氯酸水溶液中。过滤后，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇)，获得1-(2-[3-[(2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基]苄基]甘菊环-1-基)乙酮(0.06g)。
分别按照和参考实施例2和实施例39相同的方式，获得实施例40和41的化合物。
实施例42
9-硼杂二环[3.3.1]壬烷的THF溶液(8.0ml)加入到(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-O-苄基-1-(3-乙烯基苯基)-D-葡萄糖醇(1.0g)中，混合物加热回流4小时。接下来，在反应混合物中加入3M磷酸钾水溶液(1.3ml)和DMF(12ml)。混合物中再加入2-氯甘菊环-1-羧酸甲酯(0.35g)和1，1’-二苯基膦基二茂铁二氯化钯(II)(0.12g)，随后于50℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰-冷水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤和饱和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥。反应混合物浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(正己烷-乙酸乙酯)，获得2-[2(3-[(2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄氧基)-6-[(苄氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-2-基]苯基)乙基]甘菊环-1-羧酸甲酯(0.88g)。
分别按照和实施例2，6，7，5，2和6的相同的方式，获得实施例43，44，45，46，47和48的化合物。
分别按照和实施例7，33，39，2，6和7相同的方式，获得实施例49，50，51，52，53和54的化合物。
分别按照和实施例33，39，33，39和33相同的方式，获得实施例55，56，57，58和59的化合物。
实施例60
将10％氢氯酸水溶液(0.5ml)加入到(1S)-1，5-脱水-1-[5-(甘菊环-2-基甲基)-2，4-二甲氧基苯基]-2，3，4，6-四-O-(甲氧基甲基)-D-葡萄糖醇(0.09g)在甲醇(2.0ml)中的溶液中，混合物加热回流30分钟。反应混合物倒入冰-冷水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇)获得(1S)-1，5-脱水-1-[5-(甘菊环-2-基甲基)-2，4-二甲氧基苯基]-D-葡萄糖醇(0.02g)。
实施例61
将(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-[4-(溴甲基)-1-甲氧基-2-萘基]-D-葡萄糖醇(0.62g)加入到2-(三丁基甲锡烷基)甘菊环-1-羧酸甲酯(0.25g)，三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.05g)，2-(二环己基膦基)联苯(0.05g)，氟化钾(0.09g)和碳酸铯(0.35g)在1，4-二噁烷(20.0ml)的悬浮液中。混合物于60℃搅拌8小时，于85℃再搅拌14小时。过滤除去不溶物，蒸发滤液除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化，获得2-[(4-甲氧基-3-[(2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(乙酰氧基)-6-[(乙酰氧基)甲基]四氢-2H-吡喃-2-基]-1-萘基)甲基]甘菊环-1-羧酸甲酯(0.34g)。
按照和实施例39相同的方式，获得实施例62的化合物。
实施例63
将1M氢氧化钠水溶液(12ml)滴加到2-[3-[(1S)-1，5-脱水-D-葡萄糖醇-1-基]-4-甲氧基-1-萘基]甲基甘菊环-1-羧酸甲酯(0.23g)在甲醇(8.0ml)中的溶液中，混合物加热回流3小时。用冰冷却下，在反应混合物中加入1M氢氯酸水溶液(12ml)，蒸发溶剂。产生的残余物悬浮于乙腈(15ml)中。在该悬浮液中滴加4M氢氯酸的1，4-二噁烷溶液(0.4ml)，混合物加热回流15分钟。过滤除去不溶物，蒸发溶剂。产生的残余物通过硅胶柱色谱和反相柱色谱顺序纯化，获得(1S)-1，5-脱水-1-[4-(甘菊环-2-基甲基)-1-甲氧基-2-萘基]-D-葡萄糖醇(0.08g)。
分别按照和实施例61，39和63相同的方式，获得实施例64，65和66的化合物。
实施例67
三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(17mg)，2-(二环己基膦基)联苯(22mg)，氟化钾(44mg)和碳酸铯(247mg)加入到(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-[5-(溴甲基)-2-乙氧基-3-甲氧基苯基]-D-葡萄糖醇(327mg)和2-(三丁基甲锡烷基)甘菊环-1-羧酸甲酯(180mg)在1，4-二噁烷(10ml)中的溶液中。混合物于90℃剧烈搅拌14小时。在反应混合物中加入1M氢氯酸水溶液，混合物用乙醚萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压下浓缩。产生的残余物溶解于THF(4ml)和MeOH(2ml)，于室温，在反应混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(0.5ml)。搅拌30分钟后，在反应混合物中再加入1M氢氧化钠水溶液(0.5ml)。混合物搅拌30分钟。减压蒸发出溶剂和产生的残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇)。在产生的残余物(133mg)中加入甲醇(2.5ml)和10％氢氧化钠水溶液(2.5ml)，混合物加热回流1小时。减压下蒸发溶剂后，加入乙醇。过滤混合物。减压下浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇)，获得2-[4-乙氧基-3-甲氧基-5-[(2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基]苄基]甘菊环-1-羧酸(51mg)。
实施例68
乙腈和4M氢氯酸(5ml)的乙酸乙酯溶液(0.02ml)加入到2-[4-乙氧基-3-甲氧基-5-[(2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基]苄基]甘菊环-1-羧酸(50mg)中，混合物加热回流10分钟。在反应混合物中再加入4M氢氯酸的乙酸乙酯溶液(0.02ml)，混合物加热回流30分钟。反应混合物减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇)，获得(1S)-1，5-脱水-1-[5-(甘菊环-2-基甲基)-2-乙氧基-3-甲氧基苯基]-D-葡萄糖醇(42mg)。
分别按照和实施例61，39和63相同的方式，获得实施例69，70和71的化合物。
实施例72
三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(17mg)，2-(二环己基膦基)联苯(22mg)，氟化钾(44mg)和碳酸铯(247mg)加入到(1S)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-1，5-脱水-1-[3-(溴甲基)-2-氟苯基]-D-葡萄糖醇(198mg)和2-(三丁基甲锡烷基)甘菊环-1-羧酸甲酯(180mg)在1，4-二噁烷(10ml)中的溶液中，混合物于90℃剧烈搅拌15小时。反应混合物通过硅藻土过滤，滤液减压下浓缩。产生的残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯-正己烷)。产生的残余物(71ml)溶解于THF-甲醇(比例：1∶1，6.0ml)。在该溶液中加入甲醇钠(30mg)，产生的混合物于室温搅拌过夜。减压蒸发出溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇)，获得2-[2-氟-3-[(2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基]苄基]甘菊环-1-羧酸甲酯(19mg)。
实施例73
将10％氢氧化钠水溶液(2ml)加入到2-[2-氟-3-[(2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基]苄基]甘菊环-1-羧酸甲酯(19mg)在甲醇(2ml)中的溶液中。混合物加热回流2小时。反应混合物通过加入4M氢氯酸的乙酸乙酯溶液中和，减压蒸发出溶剂。将乙腈(5ml)和4M氢氯酸的乙酸乙酯溶液(1ml)加入到产生的残余物中，混合物加热回流30分钟。减压蒸发出溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇)，获得(1S)-1，5-脱水-1-[3-(甘菊环-2-基甲基)-2-氟苯基]-D-葡萄糖醇(10mg)。
按照和参考实施例8相同的方式获得实施例74的化合物。
实施例75
氯化铝(0.12g)和苯甲醚(4.0ml)加入到(1S)-1，5-脱水-1-[5-(甘菊环-2-基甲基)-2-(苄氧基)苯基]-2，3，4，6-四-O-苄基-D-葡萄糖醇(0.07g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中，混合物于室温搅拌2小时。反应混合物倒入冰-冷水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿-甲醇)，获得(1S)-1，5-无水-1-[5-(甘菊环-2-基甲基)-2-羟基苯基]-D-葡萄糖醇(0.01g)。
参考实施例和实施例的化合物的结构式和物理化学性质都列于本说明书结尾的表1-22中。
在这些表应用了下面的缩写。
Rf指参考实施例的编号，Ex指实施例的编号，结构指结构式，Ac指乙酰基，Bn指苄基，Bu指丁基，Data指性质数据，NMR指核磁共振谱(TMS内标)，MS指质谱分析值。
列于表23的化合物可通过和实施例和制备实施例相同的方式，或通过对本领域普通技术人员来说是显而易见的小改动的方法方便地制备制备。表23在表1-22之后给出。
工业上的应用
由于甘菊环衍生物及其盐(本发明化合物)具有抑制Na+-葡萄糖协同转运蛋白和降低血中葡萄糖的作用，这些化合物对治疗或预防胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)，胰岛素非依赖性糖尿病(2型糖尿病)，胰岛素抵抗性疾病和肥胖有用，例如，可作为药物，特别是作为Na+-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂。
在下面的药理学试验(试验实施例1和2)中，证实本发明化合物具有显著的抑制Na+-葡萄糖协同转运蛋白和降低血中葡萄糖的作用。
试验实施例1
[对人的Na+-葡萄糖协同转运蛋白(人SGLT2)活性的抑制]
(1)制备人SGLT 2表达载体
首先，使用Superscript II(由Invitrogen Corporation制造)和随机六聚体，从源自人肾的总RNA(由BD Biosciences Clontech制造)逆转录单链cDNA。第二，使用该cDNA作为模板，采用Pyrobest DNA聚合酶(由Takara BioInc.制造)，通过PCR反应扩增编码人SGLT2的DNA片断(Wells，R.G.et al.，Am.J.Physiol.，1992，263(3)F459)。即，分别通过使用引物，在该DNA片断的5’侧和3’侧插入Hind III位点和EcoRI位点。
采用Topo TA Cloning Kit(由Invitrogen Corporation制造)，将扩增的片断克隆到pCR2.1-Topo载体，克隆的载体被转染到Escherichia coli JM109的感受态的细胞。耐氨苄西林的克隆在含氨苄西林(100mg/l)的LB培养基中培养。采用Hanahan法(见Maniatis et al.，“Molecular Cloning”)，从培养的Escherichia coli中提纯质粒。编码人SGLT2的DNA片断通过质粒以HindIII/EcoRI消化而获得，并采用DNA连接酶(由Roche Diagnostics制造)连接和克隆到表达载体pcDNA 3.1(由Invitrogen Corporation制造)的相同位点上。按照和上面所述相同的方式，将连接的克隆转染到Escherichia coli JM109的感受态细胞，并在含氨比西苄的LB培养基中培养，采用Hanahan方法，获得人SGLT2表达载体。
(2)制备表达人SGLT2的细胞
采用Lipofectamine2000(由Invitrogen Corporation制造)，将人SGLT2表达载体转染至CHO-K1细胞。该细胞在Ham’s F12培养基(由NissuiPharmaceutical Co.，Ltd.制造)中在5％CO2存在下于37℃进行两周培养，该培养基含有青霉素(50IU/ml，由Dainippon Pharmaceutical Co.，Ltd.制造)，链霉素(50μg/ml，由Dainippon Pharmaceutical Co.，Ltd.制造)，Geneticin(40μg/ml，由Invitrogen Corporation制造)和10％胎牛血清，获得耐Geneticin的克隆。获得稳定表达人SGLT2的细胞，该细胞显示依赖于钠的甲基-α-D-吡喃葡糖苷摄取(参见下面测定甲基-α-D-吡喃葡糖苷摄取方法的段落)。
(3)甲基-α-D-吡喃葡糖苷摄取的抑制
除去能稳定表达人SGLT2的CHO细胞的培养基后，每孔加入100μL预处理缓冲溶液(缓冲溶液pH为7.4，含有氯化胆碱(140mM)，氯化钾(2mM)，氯化钙(1mM)，氯化镁(1mM)，2-[4-(2-羟乙基)1-哌嗪基]乙磺酸(10mM)和三(羟基甲基)氨基甲烷(5mM))，并于37℃培养20分钟。
11μL甲基-α-D-(U-14C)吡喃葡糖苷(由Amersham Pharmacia Biotech制造)与1,000μL用于摄取的缓冲溶液混合，该缓冲液含测试化合物(缓冲溶液pH为7.4，含有氯化钠(140mM)，氯化钾(2mM)，氯化钙(1mM)，氯化镁(1mM)，甲基-α-D-吡喃葡糖苷(50mM)，2-[4-(2-羟乙基)1-哌嗪基]乙磺酸(10mM)和三(羟基甲基)氨基甲烷(5mM))，制备用于摄取的缓冲溶液。制备用于摄取但不含测试化合物的缓冲溶液作为对照组。还制备用于基线摄取、不含测试化合物，但含氯化胆碱(140mM)代替氯化钠用于测定基线摄取的缓冲溶液。
除去预处理缓冲溶液后，加入用于摄取的缓冲溶液(每孔25μL)，并于37℃培养2小时。除去用于摄取的缓冲溶液后，加入用于洗涤的缓冲溶液(缓冲溶液pH为7.4，含有氯化胆碱(140mM)，氯化钾(2mM)，氯化钙(1mM)，氯化镁(1mM)，甲基-α-D-吡喃葡糖苷(10mM)，2-[4-(2-羟乙基)1-哌嗪基]乙磺酸(10mM)和三(羟基甲基)氨基甲烷(5mM))(每孔200μL)。立刻除去该混合物。再进行一次洗涤操作。加入0.5％十二烷基硫酸钠(每孔25μL)以溶解细胞。将75μL的Microscint 40(由PerkinElmer，Inc.制造)加入到溶解的细胞中，采用微量闪烁计数仪TopCount(由PerkinElmer，Inc.制造)，测定放射活性。将由对照组摄取量减去基线摄取量所得的值定为100％。上述值被抑制50％的浓度(IC50值)可采用最小二乘方法由浓度-抑制曲线计算。结果，本发明化合物显示强的抑制Na+-葡萄糖协同转运蛋白作用。本发明典型化合物的IC50值列于表24。
                    表24
  化合物   IC50(nM)   化合物   IC50(nM)
实施例7     16 实施例28     16
实施例11     29 实施例60     5.7
实施例21     99 实施例75     8.9
实施例25     22
试验实施例2
[降血糖活性确认试验]
使用Fed KK-Ay小鼠(CLEA Japan，Inc.，雄性)。将测试化合物悬浮于0.5％甲基纤维素溶液中，至3mg/10ml浓度。测定每一小鼠的体重。将测试化合物的悬浮液强制给予小鼠口服，剂量为10ml/kg。对照组小鼠仅给予0.5％甲基纤维素溶液。每组由6只小鼠组成。在给予化合物之前，和在给予化合物之后的1小时，2小时，4小时和8小时，从尾部静脉采集血液。采用葡萄糖CII TestWako(由Wako Pure Chemical Industries，Ltd.生产)，测定血中葡萄糖值。采用梯形法，由给予化合物后0-8小时的葡萄糖值，计算在血中葡萄糖值-时间曲线(AUC)下的面积，并计算与对照组相比给予药物组的AUC的降低率(％)，来确定降血糖活性的强度。
结果，本发明化合物显示强的降血糖活性。本发明典型化合物的降血糖活性示于表25。
           表25
  化合物   降血糖活性(％)
  实施例28     46
  实施例60     45
使用载体，赋形剂或其他制剂中常用的添加剂，可将含有一种或多种本发明化合物及其药学可接受的盐的药物组合物制备成片剂，粉剂，细颗粒，颗粒，胶囊，丸剂，液剂，注射液，栓剂，软膏，粘贴剂等，药物组合物可以口服或非口服给药。
适当确定本发明化合物临床给予人体的量，应考虑到接受化合物的患者的症状，体重，年龄，性别等，对口服，一般在0.1-500mg/天，或对非口服给药，一般在0.01-100mg/天范围，每天给予一次或数次。由于给药量可根据不同情况而变化，可能给予小于上述量的该化合物已经足够。
作为口服的本发明化合物的固体组合物，可采用片剂，粉剂，颗粒等。这样的一种固体组合物中，一种或多种活性物质与至少一种惰性稀释剂如乳糖，甘露醇，葡萄糖，羟丙基纤维素，微晶纤维素，淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮或硅铝酸镁混合。组合物可通过常规方法，包含惰性稀释剂以外的添加剂，例如润滑剂如硬脂酸镁，崩解剂如羧甲基纤维素钙和助溶剂如谷氨酸和天冬氨酸。片剂或丸剂可任选包以葡萄糖膜，或胃溶性或肠溶性的物质，如蔗糖，凝明，羟丙基纤维素或羟丙基-甲基纤维素邻苯二甲酸酯。
用于口服给药的液体组合物包括药学可接受的制剂，如乳剂，溶液制剂，悬浮液制剂，糖浆制剂，酏剂等，它包含常用的惰性稀释剂，如纯净水和乙醇。除稀释剂外，组合物可包含助剂，如助溶剂，保湿剂和悬浮剂，甜味剂，调味剂，香味剂和防腐剂。
用于非口服给药的注射液包含经灭菌的水性或非水性溶液，悬浮液和乳液。用于水溶液或悬浮液的稀释剂例子包括注射用的蒸馏水和生理盐水。用于非水性溶液或悬浮液的稀释剂的例子包括丙二醇，聚乙二醇和植物油如橄榄油；醇如乙醇；和Polysolvate 80(商品名)。这样的组合物还可以包含添加剂，如等渗剂，防腐剂，保湿剂，乳化剂，分散剂，稳定剂(如乳糖)和增溶剂。这些化合物例如可通过除菌滤器过滤和加入消毒剂或辐照来进行灭菌。这些化合物可通过制备灭菌的固体组合物并于使用前将该组合物溶解于灭菌的水或注射溶剂中而使用。
表1
Figure A0381751400391
Figure A0381751400401
表2
Figure A0381751400411
表3
Figure A0381751400431
Figure A0381751400441
表4
表5
Figure A0381751400461
表6
Figure A0381751400471
表7
Figure A0381751400481
表8
Figure A0381751400491
表9
Figure A0381751400501
表10
Figure A0381751400511
表11
Figure A0381751400521
7.52(1H，t)，7.75(1H，t)，8.31(1H，d)，9.50(1H，d)
ESI-MS(m/z)：469[M+H]+
表12
Figure A0381751400551
表13
Figure A0381751400571
表14
Figure A0381751400591
表15
Figure A0381751400601
表16
表17
表18
Figure A0381751400671
表19
表20
表21
Figure A0381751400721
表22
表23
Figure A0381751400751

Claims (11)

1.下式(I)的甘菊环衍生物及其盐：
Figure A038175140002C1
其中，R1至R4独立地代表氢原子，任选取代的低级烷基，-C(＝O)-任选取代的低级烷基或-任选取代的低级亚烷基-任选取代的芳基，
R5至R12独立地代表氢原子，任选取代的低级烷基，卤原子，-OH，-O-任选取代的低级烷基，-任选取代的低级亚烷基-OH，-任选取代的低级亚烷基-O-任选取代的低级烷基，-O-任选取代的低级亚烷基-O-任选取代的低级烷基，-O-任选取代的低级亚烷基-任选取代的芳基，-任选取代的低级亚烷基-O-C(＝O)-任选取代的低级烷基，-COOH，硝基，氰基，氨基，取代的氨基，或-C(＝O)-O-任选取代的低级烷基和
A代表一个键，或任选取代的低级亚烷基，
其中，-A-可连接到甘菊环的1-8位的任一位置，R5，R6和R7中任何两个可与相邻碳原子一起形成一个苯环。
2.如权利要求1所述的甘菊环衍生物及其盐，其特征在于，在上式(I)中由R1至R4代表的任选取代的低级烷基，-C(＝O)-任选取代的低级烷基和-任选取代的低级亚烷基-任选取代的芳基分别是低级烷基，-C(＝O)-低级烷基和-低级亚烷基-芳基；在上式(I)中由R5至R12代表的任选取代的低级烷基，-O-任选取代的低级烷基，-任选取代的低级亚烷基-OH，-任选取代的低级亚烷基-O-任选取代的低级烷基，-O-任选取代的低级亚烷基-O-任选取代的低级烷基，-O-任选取代的低级亚烷基-任选取代的芳基，-任选取代的低级亚烷基-O-C(＝O)-任选取代的低级烷基和-C(＝O)-O-任选取代的低级烷基分别是低级烷基或卤素取代的低级烷基，-O-低级烷基，-低级亚烷基-OH，-低级亚烷基-O-低级烷基，-O-低级亚烷基-O-低级烷基，-O-低级亚烷基-芳基，-低级亚烷基-O-C(＝O)-低级烷基和-C(＝O)-O-低级烷基，和
其中，上式(I)中A代表的任选取代的低级亚烷基是低级亚烷基或卤素取代的低级亚烷基。
3.如权利要求1或2所述的甘菊环衍生物及其盐，其特征在于，上式(I)中A代表的基团是低级亚烷基。
4.如权利要求3所述的甘菊环衍生物及其盐，其特征在于，上式(I)中A代表的基团是亚甲基。
5.如权利要求1或2所述的甘菊环衍生物及其盐，其特征在于，上式(I)中由R1至R4代表的基团是氢原子。
6.如权利要求1或2所述的甘菊环衍生物及其盐，其特征在于，上式(I)的甘菊环衍生物是至少一种选自下列的化合物：
1，5-脱水-1-[3-(甘菊环-2-基甲基)苯基]己糖醇，
1，5-脱水-1-[5-(甘菊环-2-基甲基)-2-甲氧基苯基]己糖醇，
1，5-脱水-1-[3-(甘菊环-2-基甲基)-5-甲氧基苯基]己糖醇，
1，5-脱水-1-[3-(甘菊环-2-基甲基)-4-甲氧基苯基]己糖醇，
1，5-脱水-1-[5-(甘菊环-2-基甲基)-2-乙氧基苯基]己糖醇，
1，5-脱水-1-[5-(甘菊环-2-基甲基)-2-甲基苯基]己糖醇，
1，5-脱水-1-[5-(甘菊环-2-基甲基)-2-羟基苯基]己糖醇，
1，5-脱水-1-[5-(甘菊环-2-基甲基)-2-氟苯基]己糖醇，
1，5-脱水-1-[5-(甘菊环-2-基甲基)-2，4-二甲氧基苯基]己糖醇，
1，5-脱水-1-[4-(甘菊环-2-基甲基)-1-甲氧基-2-萘基]己糖醇。
7.药物组合物，包含有效量的权利要求1或2所述的甘菊环衍生物或其盐，以及药学可接受的助剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是Na+-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂。
9.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是抗糖尿病药剂。
10.权利要求1或2所述甘菊环衍生物或其盐在制备Na+-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂或抗糖尿病药剂中的应用。
11.治疗糖尿病的方法，包括给予患者有效量的权利要求1或2所述的甘菊环衍生物或其盐。
CNB038175142A 2002-08-05 2003-08-04 甘菊环衍生物及其盐 Expired - Fee Related CN1288143C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP226869/2002 2002-08-05
JP2002226869 2002-08-05
JP130991/2003 2003-05-09
JP2003130991 2003-05-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1671682A true CN1671682A (zh) 2005-09-21
CN1288143C CN1288143C (zh) 2006-12-06

Family

ID=31497629

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038175142A Expired - Fee Related CN1288143C (zh) 2002-08-05 2003-08-04 甘菊环衍生物及其盐

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7169761B2 (zh)
EP (1) EP1553094A4 (zh)
JP (1) JP3989934B2 (zh)
KR (1) KR20050088041A (zh)
CN (1) CN1288143C (zh)
AR (1) AR040780A1 (zh)
AU (1) AU2003252370C1 (zh)
BR (1) BR0311659A (zh)
CA (1) CA2494177C (zh)
IL (1) IL165177A (zh)
MX (1) MXPA05000718A (zh)
NO (1) NO20051161L (zh)
NZ (1) NZ536681A (zh)
PL (1) PL375297A1 (zh)
RU (1) RU2295522C2 (zh)
TW (1) TWI254635B (zh)
WO (1) WO2004013118A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012019496A1 (zh) 2010-08-10 2012-02-16 上海恒瑞医药有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN101969944B (zh) * 2008-01-31 2013-04-10 安斯泰来制药有限公司 脂肪性肝病的治疗用医药组合物

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
MXPA05009356A (es) * 2003-03-14 2005-12-05 Astellas Pharma Inc Derivados de c-glicosido y sales de los mismos.
US8785403B2 (en) 2003-08-01 2014-07-22 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Glucopyranoside compound
EA015104B1 (ru) 2003-08-01 2011-06-30 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении натрийзависимого транспортера
WO2005085265A1 (ja) * 2004-03-04 2005-09-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 縮合ヘテロ環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
RS52365B (en) 2004-03-16 2012-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh BENZOL DERIVATIVES SUBSTITUTED BY GLUCOPYRANOSIL, MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS, THEIR USE AND THE PROCEDURE FOR THEIR PRODUCTION
JPWO2005095372A1 (ja) * 2004-03-31 2008-02-21 キッセイ薬品工業株式会社 ナフタレン誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
WO2005095373A1 (ja) * 2004-03-31 2005-10-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ナフタレン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2572149A1 (en) * 2004-07-08 2006-01-19 Astellas Pharma Inc. Process for production of azulene derivatives and intermediates for the synthesis of the same
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
WO2006010557A1 (de) * 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006018150A1 (de) * 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE102004048388A1 (de) * 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE407938T1 (de) * 2004-12-16 2008-09-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzen-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
TW200637839A (en) 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
TWI365186B (en) 2005-01-31 2012-06-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indole derivatives
DE602006009772D1 (de) 2005-02-23 2009-11-26 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose-cotransporters typ 2 (sglt2)
WO2006108842A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7723309B2 (en) * 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
TW200726746A (en) * 2005-05-06 2007-07-16 Microbia Inc Processes for production of 4-biphenylylazetidin-2-ones
US7772191B2 (en) * 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
WO2007014894A2 (en) * 2005-07-27 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero) cycloalyklethynyl-benzyl) -benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
ATE484499T1 (de) * 2005-08-30 2010-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
BRPI0615882A2 (pt) 2005-09-08 2011-05-31 Boehringer Ingelheim Int formas cristalinas de 1-cloro-4-(beta-d-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)- benzeno, métodos para sua preparação e o uso para preparar medicamentos do mesmo
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
US7745414B2 (en) 2006-02-15 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
NZ573843A (en) 2006-06-29 2011-02-25 Taisho Pharmaceutical Co Ltd C-phenyl 1-thioglucitol compound
TWI432446B (zh) 2006-07-27 2014-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用
TWI418556B (zh) 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
TWI403516B (zh) 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
EP2072522A4 (en) * 2006-10-13 2010-01-06 Chugai Pharmaceutical Co Ltd THIOGLUCOSE SPIROCETAL DERIVATIVE AND USE THEREOF AS A THERAPEUTIC AGENT FOR DIABETES
WO2008049923A1 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
EP2099791B1 (en) 2006-12-04 2012-11-21 Janssen Pharmaceutica, N.V. Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics
WO2008075736A1 (ja) * 2006-12-21 2008-06-26 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体の製造方法及びその合成中間体
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
DK2200606T3 (en) 2007-09-10 2017-12-04 Janssen Pharmaceutica Nv PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF RELATIONSHIP USED AS INHIBITORS OF SGLT
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
AP2728A (en) * 2008-08-28 2013-08-31 Pfizer Dioxa-bicyclo[3.2.1.] octane-2,3,4-triol derivatives
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
JP5685550B2 (ja) 2009-02-13 2015-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
PT2395968T (pt) * 2009-02-13 2024-03-05 Boehringer Ingelheim Int Composição farmacêutica compreendendo derivados de glucopiranosil difenilmetano, sua forma de dosagem farmacêutica, processo para a sua preparação e suas utilizações para controlo glicémico melhorado num doente
US20110009347A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
CN102482250B (zh) 2009-07-10 2014-11-19 詹森药业有限公司 1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的结晶方法
NZ598318A (en) * 2009-09-30 2014-02-28 Boehringer Ingelheim Int Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
JP5758900B2 (ja) 2009-09-30 2015-08-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
EP2488515B1 (en) 2009-10-14 2017-01-04 Janssen Pharmaceutica NV Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
JP5696156B2 (ja) 2009-11-02 2015-04-08 ファイザー・インク ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体
WO2011070592A2 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Panacea Biotec Ltd. Novel sugar derivatives
CN102134226B (zh) * 2010-01-26 2013-06-12 天津药物研究院 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
US20120115799A1 (en) 2010-05-11 2012-05-10 Wenhua Wang Pharmaceutical formulations
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
EA028946B1 (ru) 2011-04-13 2018-01-31 Янссен Фармацевтика Нв Способ получения соединений для применения в качестве ингибиторов sglt2
US9035044B2 (en) 2011-05-09 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
JP2014517032A (ja) * 2011-06-13 2014-07-17 パナセア バイオテック リミテッド 新規のｓｇｌｔ阻害剤
US9018249B2 (en) 2011-09-13 2015-04-28 Panacea Biotec Limited SGLT inhibitors
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2013152476A1 (en) * 2012-04-10 2013-10-17 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene sglt2 inhibitors
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
EP2968375B1 (en) 2013-03-14 2019-06-12 MSD International GmbH Methods for preparing sglt2 inhibitors
HUE041709T2 (hu) 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN113181161A (zh) 2013-04-18 2021-07-30 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
CN105518014B (zh) 2013-09-09 2018-03-23 上海研健新药研发有限公司 C‑芳基葡糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2015051484A1 (en) 2013-10-12 2015-04-16 Theracos, Inc. Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
AU2021230562A1 (en) 2020-03-06 2022-09-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating APOL-1 dependent focal segmental glomerulosclerosis
KR102498878B1 (ko) * 2021-01-05 2023-02-10 강원대학교산학협력단 아줄레노퓨라논 화합물 및 이의 제조방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998031697A1 (en) * 1997-01-15 1998-07-23 Sankyo Company, Limited Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6627611B2 (en) * 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
ATE318272T1 (de) * 2001-04-11 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101969944B (zh) * 2008-01-31 2013-04-10 安斯泰来制药有限公司 脂肪性肝病的治疗用医药组合物
WO2012019496A1 (zh) 2010-08-10 2012-02-16 上海恒瑞医药有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US8609622B2 (en) 2010-08-10 2013-12-17 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. C-aryl glucoside derivatives, preparation process and pharmaceutical use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AR040780A1 (es) 2005-04-20
NZ536681A (en) 2006-08-31
BR0311659A (pt) 2005-03-15
JP3989934B2 (ja) 2007-10-10
AU2003252370A1 (en) 2004-02-23
CA2494177C (en) 2008-10-14
CA2494177A1 (en) 2004-02-12
RU2005100053A (ru) 2005-07-20
AU2003252370B2 (en) 2008-11-06
TW200406193A (en) 2004-05-01
MXPA05000718A (es) 2005-04-08
CN1288143C (zh) 2006-12-06
KR20050088041A (ko) 2005-09-01
TWI254635B (en) 2006-05-11
IL165177A0 (en) 2005-12-18
US7169761B2 (en) 2007-01-30
IL165177A (en) 2009-06-15
US20050124555A1 (en) 2005-06-09
EP1553094A1 (en) 2005-07-13
WO2004013118A1 (ja) 2004-02-12
NO20051161L (no) 2005-03-04
JPWO2004013118A1 (ja) 2006-10-19
PL375297A1 (en) 2005-11-28
RU2295522C2 (ru) 2007-03-20
AU2003252370C1 (en) 2009-05-21
EP1553094A4 (en) 2006-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1288143C (zh) 甘菊环衍生物及其盐
CN1084748C (zh) 氨基甲基－2,3,8,9－四氢－7H－1,4－二氧杂环己烯并[2,3－e]吲哚－8－酮及其衍生物和用途
CN1802366A (zh) C－糖苷衍生物及其盐
CN1094942C (zh) 苯基乙基酮衍生物及其制备方法
CN1031266C (zh) 含氮的六元或十元杂环的制法
CN1174196A (zh) 稠杂环吡啶
CN86103398A (zh) 生产抗坏血酸衍生物的方法
CN101061111A (zh) Dna－pk抑制剂
CN86104075A (zh) 降血糖药物—噻唑烷二酮类的制备方法
CN1255161A (zh) 蛋白酶抑制剂
CN1197871C (zh) 5’－脱氧胞苷衍生物
CN1304401A (zh) calcilytic化合物
CN1413205A (zh) 具有抗肿瘤活性的2－(1h－吲哚－3－基)－2－氧代－乙酰胺
CN1261431C (zh) 2h－1－苯并吡喃衍生物、它们的制备方法及其药物组合物
CN88101674A (zh) 色酮衍生物
CN1289479C (zh) 作为5－ht1d受体配位体的5－环吲哚化合物
CN1052482C (zh) 喜树碱衍生物及其制备方法和抗肿瘤剂
CN86106534A (zh) 碳环嘌呤核苷，其制备及用途
CN1260240C (zh) 5'－脱氧胞苷衍生物
CN1507445A (zh) 用作抗菌剂的色烯基甲基嘧啶二胺
CN1304403A (zh) 用于治疗抑郁症的n－芳氧基乙基－吲哚基－烷基胺(5－ht1a受体活化剂)
CN1138040A (zh) 新的环己烷化合物，其制备方法和含有它们的药物组合物
CN1856491A (zh) 作为可诱导的no合成酶抑制剂的咪唑并吡啶衍生物
CN1254713A (zh) 新的沉香呋喃衍生物,它们的制备方法,含它们的药物组合物及它们作为药物的用途
CN1028993C (zh) 生产新的核酸衍生物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20061206

Termination date: 20100804