CN1670031A - 压滤工艺分离人血浆蛋白的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种采用压滤工艺分离人血浆蛋白的方法，包括以下步骤：A.分两步调控血浆参数并沉淀，压滤，得沉淀组分F123和上清液a；B.分两步调节上清液a，沉淀，压滤，得上清液b和沉淀；C.调节上清液b，沉淀，压滤，收集沉淀物白蛋白FV；D.取沉淀组分F123溶解并调节参数，压滤，得上清液c和沉淀；E.调节上清液c，沉淀，压滤，收集沉淀物球蛋白F2。本发明通过调整血浆的pH值、温度、蛋白浓度、离子强度、乙醇浓度和沉淀分离方式等条件，确定了有利于产品分离的参数值及沉淀分离步骤，使产品的收率进一步提高，使免疫球蛋白的收率升高至8克/千克血浆，破伤风抗体效价达到110IU/ml。
Description
技术领域
本发明涉及一种人血浆蛋白制品的制备方法，尤其涉及人血白蛋白、免疫球蛋白及含有特种抗体的特异性人免疫球蛋白的制备方法。
背景技术
从人血浆中分离蛋白质，经典方法是E.J.Cohn教授创立的低温乙醇分级沉淀技术，分离血浆中的组分F1、F2(既免疫球蛋白)、F3、F4、F5(即白蛋白)。该技术通过有效控制蛋白质沉淀的五个因素：pH值、温度、蛋白浓度、离子强度、乙醇浓度来逐级沉淀血浆中的不同蛋白质。
在低温乙醇法分离血浆蛋白中，蛋白质沉淀分离的传统方法采用连续冷冻离心机分离工艺，该工艺要求操作温度保持低温，对能源消耗大而且对操作员身体健康不利，该工艺是间歇式操作，期间容易发生操作人员和制品的直接接触导致污染。因此离心分离工艺已经逐步被可封闭式连续操作的压滤分离工艺所取代。
在已有的压滤工艺中，从血浆中直接沉淀组分F1234制得的白蛋白，往往夹杂有不稳定蛋白质，不易在室温保存；采用先沉淀组分F123，再沉淀组分F4制备白蛋白的方法也存在蛋白质收率较低的问题。
中国专利公开号1523038A，公开日2004年8月25日，发明名称“一种血浆蛋白的分离方法”，该申请案公开了一种血浆蛋白的分离方法，通过调节血浆的pH值、离子强度、蛋白浓度、乙醇浓度和温度，用加压过滤的方式分离得到上清液和沉淀。根据该法所公开的上述各血浆溶液的参数，白蛋白产率达到2.8～3.0g/100mL血浆，球蛋白产率达到0.55～0.70g/100mL血浆。
发明内容
本发明的目的在于提供一种既能高收率分离血浆蛋白、又能保持蛋白质稳定性，使其适于常温保存的血浆蛋白的分离方法。
为了达到上述发明目的，本发明采用压滤工艺分离人血浆蛋白，包括以下步骤：
(A)调控血浆参数：pH6.90～7.50，酒精浓度7～9％，温度-3±1.5℃，搅拌反应30分钟，静置2小时；
调节pH6.50～7.10，酒精浓度18～22％，离子强度0.12～0.18，温度-5±1.5℃，搅拌反应30分钟，静置2小时；
加入助滤剂，搅拌反应30分钟，压滤，得沉淀组分F123和上清液a；
(B)调节上清液a：pH5.00～5.50，酒精浓度16～20％，离子强度0.12～0.18，温度-5±1.5℃，搅拌反应30分钟，静置6小时；
调节：pH5.80～6.30，温度-5±1.5℃，酒精浓度38～42％，离子强度0.12～0.18，搅拌反应30分钟，静置8小时；
加入助滤剂，搅拌反应30分钟，压滤，收集上清液b和沉淀F4-1和F4-4；
(C)调节上清液b：pH4.05～5.25，酒精浓度18～22％，离子强度0.12～0.18，温度-11±1.5℃，搅拌反应30分钟，静置5小时，
搅拌反应30分钟，压滤，收集沉淀物白蛋白FV；
(D)取沉淀组分F123溶解并调节离子强度至0.010～0.020，pH4.90～5.30，酒精浓度15～19％，温度-5±1.5℃，搅拌反应30分钟，
压滤，收集上清液c和沉淀F1；
(E)调节上清液c：pH7.20～7.60，酒精浓度23～27％，温度-10±1.5℃，搅拌反应30分钟，静置6小时，
压滤，收集沉淀物球蛋白F2。
在以往的沉淀分离方法中，均采用先沉淀组分F123，再沉淀组分F4制备白蛋白的方式。由于沉淀组分F1与F2、3的等电点不同，因此三者同时沉淀会存在沉淀不完全的问题。而本发明采用了分步沉淀的方式，即先调控血浆参数为F1沉淀的最佳值使F1静置分离，然后再次调整血浆参数使F2、3沉淀。这样，F1与F2、3均可以较彻底地沉淀。沉淀量比一步沉淀法增加1.5～2倍。同理，由于沉淀组分F4-1与F4-4的等电点也有着较明显的差距，因此也采用分步沉淀法使两者分别沉淀，沉淀量同样能增加1.5～2倍。
本发明通过反复多次的试验，尝试调整血浆的pH值、温度、蛋白浓度、离子强度、乙醇浓度和沉淀分离方式等条件，确定了有利于产品分离的最佳pH值、及温度，尤其确定了最有利于产物收率的沉淀分离步骤，使产品的收率进一步提高，使免疫球蛋白的收率从传统的5克/千克血浆升高至8克/千克血浆，破伤风抗体效价达到110IU/ml。同时，采用本发明可以显著地改善生产环境，车间温度可以控制在0℃以上。采用压缩空气做过滤动力，大大降低了离心分离的能耗，也降低了操作人员的劳动强度，从离心分离的开放性操作变为密闭性操作，减少人与制品的直接接触，提高了安全性，降低了生产成本，具有显著的经济效益。
附图说明
图1是本发明的工艺流程图。
最佳实施方式
本发明的方法，依次包括以下步骤：
1.白蛋白的制备
合并经检测合格的血浆1000L，调节血浆温度至2～4℃。
(A)在搅拌下调节以下血浆参数：用醋酸钠-醋酸缓冲液调节pH7.00～7.30，加入95％的冷乙醇至乙醇浓度8％，离子强度0.14，温度控制在-3±0.5℃，搅拌反应30分钟。
在醋酸钠-醋酸缓冲液调节pH6.60～7.00，加入95％冷乙醇至乙醇浓度20％，温度控制在-5±0.5℃，搅拌反应30分钟。
在搅拌下加入硅藻土和珍珠岩各14Kg，搅拌30分钟，然后以0～0.2Mpa的压力压滤，滤板使用6095和6092各62张，压滤后用380升洗液淋洗沉淀，然后吹干，收集沉淀组分F123和上清液a。
(B)对上清液a在搅拌下调节如下：用醋酸钠-醋酸缓冲液调节pH5.10～5.30，加入注射用水至乙醇浓度18％，离子强度0.14，温度-5±0.5℃，搅拌反应30分钟，静置6小时。
在搅拌下调节如下：用醋酸钠-醋酸缓冲液调节pH 6.00～6.20，加入95％乙醇至乙醇浓度40％，离子强度0.14，温度控制-5±0.5℃，搅拌反应30分钟，静置8小时。
在搅拌下加入硅藻土21Kg，搅拌30分钟，然后用0～0.2Mpa的压力压滤，滤板使用6095和M70各36张，压滤后用360升洗液淋洗沉淀，然后吹干，收集上清液b和沉淀F4-1和F4-4。
(C)对上清液b在搅拌下调节如下：用醋酸钠-醋酸缓冲液调节pH4.55～4.85，加入95％冷乙醇至乙醇浓度20％，离子强度0.14，温度-11±-0.5℃，搅拌反应30分钟，静置5小时。
搅拌30分钟，然后以0～0.2Mpa的压力压滤，滤板使用6095和6492各40张，压滤后吹干，收集沉淀即为白蛋白FV。
2.球蛋白的制备：
(D)取步骤A得到的沉淀组分F123合计160Kg，用690升注射用水溶解，用醋酸钠调节到离子强度0.015。
溶解液在搅拌下调节如下：用醋酸钠-醋酸缓冲液调节pH5.00～5.20，加入95％乙醇至乙醇浓度17％，温度控制-5±0.5℃，搅拌反应30分钟。
以0～0.2Mpa的压力压滤，滤板使用6095和6492各50张，压滤后用380升洗液淋洗沉淀，然后吹干，收集上清液c和沉淀F1。
(E)对上清液c在搅拌下调节如下：用碳酸氢钠缓冲液调节pH7.30～7.50，加入氯化钠调节离子强度0.05，加入95％乙醇至乙醇浓度25％，温度-10±0.5℃，搅拌反应30分钟，静置6小时。
以0～0.2Mpa的压力压滤，滤板使用6095和6492各24张，压滤后吹干，收集沉淀物即为球蛋白F2。
本发明压滤使用的滤纸孔径分别为18微米、2～3微米及0.45微米，压滤使用的助滤剂为硅藻土和珍珠岩，硅藻土渗透率为0.30parcies，主要成份为二氧化硅，含量达到96％以上而重金属含量极低，从而使过滤后的蛋白制品质量更高。
Claims (7)
1、一种采用压滤工艺分离人血浆蛋白的方法，包括以下步骤：
(A)调控血浆参数：pH6.90～7.50，酒精浓度7～9％，离子强度0.12～0.18，温度-3±1.5℃，搅拌反应30分钟，静置；
调节pH6.50～7.10，酒精浓度18～22％，离子强度0.12～0.18，温度-5±1.5℃，搅拌反应30分钟，静置；
加入助滤剂，搅拌反应30分钟，压滤，得沉淀组分(F123)和上清液(a)；
(B)调节上清液(a)：pH5.00～5.50，酒精浓度16～20％，离子强度0.12～0.18，温度-5±1.5℃，搅拌反应30分钟，静置6小时；
调节：pH5.80～6.30，酒精浓度38～42％，离子强度0.12～0.18，温度-5±1.5℃，搅拌反应30分钟，静置8小时；
加入助滤剂，搅拌反应30分钟，压滤，得上清液(b)和沉淀(F4-1)和(F4-4)；
(C)调节上清液(b)：pH4.05～5.25，酒精浓度18～22％，离子强度0.12～0.18，温度-11±1.5℃，搅拌反应30分钟，静置5小时，
搅拌反应30分钟，压滤，收集沉淀物白蛋白(FV)；
(D)取沉淀组分(F123)溶解并调节离子强度至0.010～0.020，pH4.90～5.30，酒精浓度15～19％，温度-5±1.5℃，搅拌反应30分钟，压滤，得上清液(c)和沉淀(F1)；
(E)调节上清液(c)：pH7.20～7.60，酒精浓度23～27％，温度-10±1.5℃，搅拌反应30分钟，静置6小时，
压滤，收集沉淀物球蛋白(F2)。
2、根据权利要求1所述的压滤工艺分离人血浆蛋白的方法，其特征在于：
(A)调控血浆参数：pH7.00～7.30，酒精浓度8％，离子强度0.14，温度-3±0.5℃，搅拌反应30分钟，静置2小时；
在搅拌下调节pH6.60～7.00，酒精浓度20％，离子强度0.14，温度-5±0.5℃，搅拌反应30分钟，静置2小时；
在搅拌下加入助滤剂，搅拌反应30分钟，压滤，得沉淀组分(F123)和上清液(a)；
(B)对上清液(a)搅拌并调节：pH5.10～5.30，酒精浓度18％，离子强度0.14，温度-5±0.5℃，搅拌反应30分钟，静置6小时；
调搅拌下调节：pH6.00～6.20，酒精浓度40％，离子强度0.14，温度-5±0.5℃，搅拌反应30分钟，静置8小时；
在搅拌下加入助滤剂，搅拌30分钟，压滤，收集上清液(b)和沉淀(F4-1)和(F4-4)；
(C)上清液(b)进行搅拌并调节：pH4.55～4.85，酒精浓度20％，离子强度0.14，温度-11±0.5℃，搅拌反应30分钟，静置5小时，
搅拌30分钟，压滤，收集沉淀物白蛋白(FV)；
(D)取沉淀组分(F123)溶解并调节离子强度至0.015，pH5.00～5.20，酒精浓度17％，温度-5±0.5℃，搅拌反应30分钟，压滤，收集上清液(c)和沉淀(F1)；
(E)对上清液(c)进行搅拌并调节：pH7.30～7.50，酒精浓度25％，温度-10±0.5℃，搅拌反应30分钟，静置6小时，
压滤，收集沉淀物(F2)。
3、根据权利要求1或2所述的压滤工艺分离人血浆蛋白的方法，其特征在于：上述步骤A、B、C、D中采用醋酸钠-醋酸缓冲液调节pH值。
4、根据权利要求1或2所述的压滤工艺分离人血浆蛋白的方法，其特征在于：上述步骤E中采用碳酸氢钠缓冲液调节pH值。
5、根据权利要求2所述的压滤工艺分离人血浆蛋白的方法，其特征在于：步骤A中加入的助滤剂为硅藻土和珍珠岩，加入比例均为14克每毫升血浆。
6、根据权利要求2所述的压滤工艺分离人血浆蛋白的方法，其特征在于：步骤B中加入的助滤剂为硅藻土，加入比例为21克每毫升血浆。
7、根据权利要求2所述的压滤工艺分离人血浆蛋白的方法，其特征在于：步骤A、B、D所述的压滤采用的压力是在0～0.2Mpa的压力下进行。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: GUANGDONG SHUANGLIN BIO-PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: SHUANG-LIN PHARMACEUTICAL CO., LTD., SANJIU GROUP ZHANJIANG DEVELOPMENT ZONE |
|
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: No. three, No. 40, Haibin Road, Guangdong, Zhanjiang Patentee after: GUANGDONG SHUANGLIN BIO-PHARMACY CO.,LTD. Address before: No. three, No. 40, Haibin Road, Guangdong, Zhanjiang Patentee before: Sanjiu Group Zhanjiang Developing District Shuanglin Pharmaceutical Co.,Ltd. |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Method for separating human plasma protein fraction by press filtration process Effective date of registration: 20100803 Granted publication date: 20061025 Pledgee: Zhanjiang commercial bank Limited by Share Ltd. Jinxiu branch Pledgor: GUANGDONG SHUANGLIN BIO-PHARMACY CO.,LTD. Registration number: 2010990000834 |
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| PLDC | Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model | ||
| PM01 | Change of the registration of the contract for pledge of patent right |
Change date: 20150624 Registration number: 2010990000834 Pledgee after: Guangdong City branch of the Limited by Share Ltd Guangdong Bank Holiday Pledgee before: Zhanjiang commercial bank Limited by Share Ltd. Jinxiu branch |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20150814 Granted publication date: 20061025 Pledgee: Guangdong City branch of the Limited by Share Ltd Guangdong Bank Holiday Pledgor: GUANGDONG SHUANGLIN BIO-PHARMACY CO.,LTD. Registration number: 2010990000834 |
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| PLDC | Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model | ||
| CX01 | Expiry of patent term | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20061025 |