CN1666738A - 一种治疗m2型急性髓性白血病的药物及其注射液的制备 - Google Patents
一种治疗m2型急性髓性白血病的药物及其注射液的制备 Download PDFInfo
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Abstract
本发明是一种治疗M2型急性髓性白血病的药物,尤其是通过诱导细胞凋亡而实现治疗M2型急性髓性白血病的中药提取物及将其制备成为注射液。其特征在于冬凌草甲素可诱导Kasumi-1细胞及AML M2病人原代白血病细胞凋亡,并延长荷AML M2腹水瘤小鼠的生存期。冬凌草甲素注射液的特征是将冬凌草甲素溶解于丙二醇和/或吐温80和/或乙醇等溶媒中,再用生理盐水或磷酸缓冲液或注射用水稀释,使溶媒浓度降低至5%至1%以下。这些注射液在30~50mg/kg剂量条件下对昆明小鼠无明显毒性反应,可供临床选用。
Description
技术领域
本发明是一种治疗M2型急性髓性白血病的药物及其注射液的制备方法。
背景技术
急性白血病是一种基因组发生异常的造血干/祖细胞疾病,常与染色体易位、倒位、缺失及原癌基因的突变等有关。最少一半以上的白血病病人伴有不同的染色体易位,易位所形成的融合蛋白可引起白血病细胞恶性增殖、分化受阻、凋亡受抑制,这与实体瘤等肿瘤不同。白血病临床发病凶险,预后差,而其治疗仍以化疗为主。近年倡导的诱导分化与诱导凋亡疗法为改善白血病患者的预后带来了希望,例如上海血液学研究所开发的全反式维甲酸(ATRA)、哈尔滨医科大学首先报道而由上海血液学研究所阐明其作用机制的三氧化二砷(ATO)治疗M3型急性髓性白血病(AML M3),为白血病的诱导分化与凋亡疗法提供了范例。不过ATRA、ATO对实体瘤等其它肿瘤疗效不佳,可能与白血病的发病机制和实体瘤的发病机制不同有关,同时提示对不同类型的肿瘤应根据其发病机制选取不同的治疗方法,方能取得良好疗效。
白血病有急慢性之分,急性者分急性淋巴细胞性白血病(ALL)与急性髓性白血病(AML),后者又分M1~M7几个亚型。不同亚型的白血病各有特点,对治疗的反应也不一样。M2型急性髓性白血病(AML M2)发病率较高,占所有急性髓性白血病的25%,以具有t(8;21)染色体易位为特征,临床上有发热、贫血、出血及粒细胞肉瘤等症状体征,而外周血中白细胞增高,红细胞、血小板减少。AML M2的治疗以阿糖胞苷、柔红霉素等化疗为主,而缺少如ATRA、ATO对于AML M3一样有效的分化、凋亡诱导疗法,因而国际上许多科研人员为开发此类疗法正在进行深入的研究。我们的研究显示,冬凌草甲素在体外可抑制各亚型的AML、ALL及慢性粒细胞性白血病(CML)白血病细胞的增殖并诱导这些细胞的凋亡,但对AML M2尤为敏感。冬凌草甲素可抑制AML M2细胞株Kasumi-1细胞及AML M2病人原代白血病细胞的增殖,并诱导这些细胞凋亡,且这种效应呈时间、剂量依赖性。在体内冬凌草甲素可延长AML M2腹水瘤小鼠的生存期,且病理检查显示冬凌草甲素可诱导白血病细胞的凋亡,从而显示冬凌草甲素对AML M2有治疗作用,有潜在的临床应用价值。但冬凌草甲素的水溶性差,口服吸收少,严重限制了其临床应用,因而我们制备了冬凌草甲素注射液,以通过静脉给药的方法来克服口服吸收少的缺点。
发明内容
本发明的目的在于开发一种治疗M2型急性髓性白血病的药物,尤其是通过诱导细胞凋亡而实现对M2型急性髓性白血病的治疗。
本发明的特征,一是采用冬凌草甲素处理AML M2细胞,发现冬凌草甲素虽然可诱导各亚型AML、ALL、CML白血病细胞凋亡,但其对AML M2白血病细胞的凋亡诱导效应尤为显著;二是制备了冬凌草甲素注射液,方法是,先将冬凌草甲素溶解于丙二醇、吐温80、乙醇等溶媒中,再用生理盐水或磷酸缓冲液或注射用水稀释,使溶媒浓度降低至5%至1%以下;或先溶于乙醇中,加入适量丙二醇/吐温80再用生理盐水或磷酸缓冲液或注射用水稀释,使溶媒浓度降低至5%至1%以下。这些注射液可供临床选用。
比较现有技术,本发明具有以下技术特点:
1,该药物虽然具有广谱的抗白血病作用,但其通过诱导细胞凋亡而实现治疗M2型急性髓性白血病的效应尤为明显。
2,化疗仍是目前AML M2的主要治疗方法,毒副作用较大;而骨髓移植一方面有较高的移植相关死亡率,另一方面合适的供体少且移植所需费用高,同样有着明显的局限性。冬凌草甲素毒副作用低且价格低廉,因而可克服这些缺点。
3,克服了冬凌草甲素水溶性差、口服吸收少的缺点,有利于开发冬凌草甲素的临床用途。
4,为开发白血病尤其是AML M2的凋亡诱导疗法奠定基础。
具体实施方式
I、我们用冬凌草甲素(0.5~5μM浓度)处理Kasumi-1细胞,发现其可诱导白血病细胞出现凋亡小体与DNA“梯形”条带,磷脂酰丝氨酸表化与末端脱氧核苷酰转移酶介导的原位凋亡检测阳性,细胞周期出现亚G1峰,这种效应呈剂量-时间依赖性。冬凌草甲素还可引起Kasumi-1细胞线粒体跨膜电位的崩解、caspases的活化、bcl-2癌蛋白的降解等。对其它白血病细胞株如NB4、HL-60、K562、U937等细胞,冬凌草甲素也可诱导其凋亡,但所需浓度较高,在5~15μM间。
II、我们从复发、难治的AML M2病人分离原代白血病细胞,用冬凌草甲素处理后发现,冬凌草甲素在0.5~5μM可诱导这些白血病细胞凋亡;对AMLM1、AML M3、AML M4、AML M5、CML及ALL来源的白血病细胞,冬凌草甲素需较高浓度(2~15μM)方可诱导其凋亡。
III、我们将Kasumi-1细胞注射入NOD/SCID小鼠腹腔建成腹水瘤模型并用冬凌草甲素对其进行处理,发现冬凌草甲素在7.5mg/(kg·d)、15mg/(kg·d)的剂量条件下,可分别延长小鼠生存期32%与44%,提示冬凌草甲素对AMLM2的临床治疗可能有用。
IV、我们将一定量的100%丙二醇加入到纯度为93%~99.9%的冬凌草甲素粉剂中,室温条件下反复搅拌或吹打使之充分混匀,并静置2~24小时使冬凌草甲素充分溶解,然后用生理盐水/磷酸缓冲液稀释,使溶媒浓度降低至50%、25%、10%、5%及1%以下,形成无色、透明澄清的冬凌草甲素溶液,再加入适量的盐酸或氢氧化钠调节pH值至7.2到7.6间,即形成冬凌草甲素丙二醇注射剂。此注射液中冬凌草甲素不会沉淀析出。我们还按以上方法将冬凌草甲素溶于吐温80中,再用生理盐水/磷酸缓冲液稀释,使溶媒浓度降低至50%、25%、10%、5%及1%以下,形成略带黄色、透明澄清的冬凌草甲素溶液,再加入适量的盐酸或氢氧化钠调节pH值至7.2到7.6间,形成冬凌草甲素吐温80注射剂。我们还将冬凌草甲素先溶解于丙二醇中,然后按1∶1至10∶1的比例加入吐温80,再用生理盐水/磷酸缓冲液稀释,按上法制成冬凌草甲素丙二醇-吐温80注射液。另外,我们将冬凌草甲素溶于乙醇中,按上法制成冬凌草甲素乙醇注射液及冬凌草甲素乙醇-丙二醇注射液。
V、我们分别将冬凌草甲素丙二醇注射剂、冬凌草甲素吐温80注射剂、冬凌草甲素乙醇注射剂注射入正常昆明小鼠体内,发现冬凌草甲素在30~50mg/kg条件下不会引起小鼠的死亡。
Claims (8)
1,一种治疗M2型急性髓性白血病的药物,该药物为一种注射液,其特征在于其主要成份为冬凌草甲素。
2,如权利要求1所述的治疗M2型急性髓性白血病的药物,其作用机制在于活化caspases、下调bcl-2癌蛋白、引起线粒体跨膜电位崩解而诱导白血病细胞凋亡。
3,如权利要求1所述的治疗M2型急性髓性白血病的药物为具有环外亚甲基环戊酮结构的四环二萜类化合物,这类化合物结构相似,抗白血病作用相似。
4,如权利要求1所述的治疗M2型急性髓性白血病的药物的制备方法,其特征在于,先将冬凌草甲素溶解于丙二醇中,再用生理盐水或磷酸缓冲液或注射用水稀释,使溶媒浓度降低至5%至1%以下。
5,如权利要求1所述的治疗M2型急性髓性白血病的药物的制备方法,其特征在于,先将冬凌草甲素溶解于吐温80中,再用生理盐水或磷酸缓冲液或注射用水稀释,使溶媒浓度降低至5%至1%以下。
6,如权利要求1所述的治疗M2型急性髓性白血病的药物的制备方法,其特征在于,先将冬凌草甲素溶解于丙二醇-吐温80中,再用生理盐水或磷酸缓冲液或注射用水稀释,使溶媒浓度降低至5%至1%以下。
7,如权利要求1所述的治疗M2型急性髓性白血病的药物的制备方法,其特征在于,先将冬凌草甲素溶于乙醇中,再用生理盐水或磷酸缓冲液或注射用水稀释,使溶媒浓度降低至5%至1%以下。
8,如权利要求1所述的治疗M2型急性髓性白血病的药物的制备方法,其特征在于,先将冬凌草甲素溶解于乙醇-丙二醇中,再用生理盐水或磷酸缓冲液或注射用水稀释,使溶媒浓度降低至5%至1%以下。
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