CN1665559A - 加压容器的方法和包装 - Google Patents

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Abstract

一种保持密封包装的封闭空间在环境压力左右的方法，其中包装包括含有药物的加压MDI(计量剂量吸入器)容器，和选自HFA 134a、HFA p227或其混合物的HFA(氢氟烷)推进剂，其中该方法包括以下步骤：(1)将有效量的HFA吸附材料和所述加压容器放置在可密封的包装中；(2)密封包装，使加压容器和吸附剂在压力大约等于环境压力下处于包装内的封闭空间中；和(3)将HFA推进剂的任何漏气吸附在HFA吸附剂中，以使封闭空间保持在环境压力左右。

Description

加压容器的方法和包装
发明领域
本发明涉及包装适于相对长期储存的加压容器的方法和包装。更具体地，本发明涉及利用HFA吸附材料(例如，分子筛)吸收或吸附逐渐从加压容器漏出的推进剂气体，从而防止推进剂气体使包装膨胀的包装和包装方法。
发明背景
例如吸入器的加压容器需要包装在不透气的包装内以防止环境湿气进入。使用此类不透气的包装会导致逐渐从加压容器中漏出的推进剂气体蓄积，最后导致包装的密封失效。在出于环境原因而使用氢氟烷推进剂(例如，HFA-134a和HFA-227)来替代传统的推进剂氯氟碳化物时，这种问题变得更加突出。
US.6,179,118B1、6,119,853和6,352,152通过使用“湿气不能渗透而推进剂可以渗透”的柔性包装来解决此类问题，虽然这种方法似乎是好的处理方法，但是申请人在制造不能渗透湿气且能渗透推进剂的柔性包装材料中有很多困难，所以得到的包装将类似于“虚拟单向阀”进行操作。推断制造此类柔性包装材料会比阅读上述专利而出现的包装材料涉及更多技术并且更昂贵。因此，需要一种更简单和更容易理解的方法来解决包装加压容器的膨胀问题。
此外，US6,179,118B1、6,119,853和6,352,152中公开的包装防止该包装内气体蓄积的能力会受包装材料对推进剂的渗透性和推进剂从容器释放出来的速率的限制。
因此，需要一种改进的药物产品，其包含一种包装，该包装不能渗透或基本上不能渗透来自该包装内外溢的HFA气体，而在HFA气体推进剂发生任何漏气时，该仍能够保持密封容器的封闭空间在环境压力左右。
发明概述
本发明的首要目的是提供一种用于加压吸入器的新包装，其会减少或消除一般由常规包装方法所产生的膨胀问题。本发明的另一目的是提供比现有技术的方法更简单的解决膨胀问题的方法。本发明的另外一个目的是提供一种用于加压吸入器的新包装，其减少或消除一般由常规包装方法引起的包装内出现HFA气体推进剂的外泄。本发明进一步的目的是提供保持密封包装的封闭空间在环境压力左右的方法，其中该包装含有来自包含HFA(氢氟烷)推进剂的加压容器的漏气。
一般认为HFA吸附剂材料防止包装膨胀的机理是通过截留逐渐从加压容器中泄漏出来的推进剂气体。
本发明特有的新颖性的各种特征在附加并且成为本公开内容一部分的权利要求书中详细说明。为了更好的理解本发明、其操作优点以及通过使用所达到的特定目的，应参考附图和以下有说明和描述的本发明的优选实施例的说明书。
附图说明
图1是概述研究的图，显示分子筛用于从空气中截留推进剂气体，以防止包装膨胀的有效的HFA吸附剂。
图2是分子筛在大气中暴露第一个小时期间的湿气吸附速率。
图3是与图2中使用的相同的分子筛暴露12小时期间的湿气吸附速率。
图4和5表示如果分子筛在湿气中预先暴露不同的时间间隔，则分子筛吸附湿气的能力会下降。
图6是描述了根据本发明的典型的计量剂量(加压容器)吸入器包装。
优选实施方案的详细描述
(1)本发明的第一个实施方案中提供一种保持密封包装的封闭空间在环境压力左右的方法，其中包装包括含有药物的加压MDI(计量剂量吸入器)容器，和选自HFA134a、HFAp227或其混合物的HFA(氢氟烷)推进剂，其中该方法包括以下步骤：
(i)将有效量的HFA吸附材料和所述加压容器放置在可密封的包装中；
(ii)密封包装，使加压容器和吸附剂在压力大约等于环境压力下处于包装内的封闭空间；
(iii)将HFA推进剂的任何漏气吸附在HFA吸附剂中，以使封闭空间保持在环境压力左右。
(2)另一实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(1)的方法，其中药物选自支气管扩张剂、抗组胺药、肺部表面活性剂、抗病毒剂、皮质类固醇、抗炎剂、抗-胆碱能剂和抗菌剂。
(3)另一个实施方案中，本发明提供根据实施方案(1)或(2)的方法，其中加压MDI(计量剂量吸入器)容器还含有一种或多种选自表面活性剂、防腐剂、调味剂、抗氧化剂、抗聚集剂和助溶剂的赋形剂。
(4)在另一个实施方案中，本发明提供根据实施方案(1)-(3)中任何一个实施方案的方法，其中HFA推进剂是HFA134a。
(5)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(1)-(3)中任何一个实施方案的方法，其中HFA推进剂是HFAp227。
(6)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(1)-(5)中任何一个实施方案的方法，其中HFA吸附材料能吸附占吸附剂重量高达大约25％的HFA推进剂。
(7)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(1)-(5)中任何一个实施方案的方法，其中HFA气体吸附材料能吸附占吸附剂重量高达大约20％的HFA推进剂。
(8)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(1)-(7)中任何一个实施方案的方法，其中HFA吸附材料含有选自分子筛、活性粘土、活性氧化铝、二氧化硅、沸石、铝土矿及其混合物的物质。
(9)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(8)的方法，其中HFA吸附材料是10(埃)分子筛。
(10)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(9)的方法，其中大约4g量的分子筛吸附大约230ml的HFAp227。
(11)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(9)的方法，其中大约4g量的分子筛吸附大约230ml的HFA134a。
(12)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(1)-(11)中任何一个实施方案的方法，其中包装不能渗透HFA134a。
(13)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(1)-(12)中任何一个实施方案的方法，其中包装不能渗透HFAp227。
(14)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(1)-(12)中任何一个实施方案的方法，其中包装可以渗透HFAp227。
(15)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(14)的方法，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约0.25cc的HFAp227。
(16)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(14)的方法，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约0.15cc的HFAp227。
(17)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(14)的方法，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约0.10cc的HFAp227。
(18)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(14)的方法，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约0.05cc的HFAp227。
(19)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(1)-(11)或(14)中任何一个实施方案的方法，其中包装可以渗透HFA134a。
(20)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(19)的方法，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约4.1cc的HFA134a。
(21)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(19)的方法，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约3.5cc的HFA134a。
(22)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(19)的方法，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约2.5cc的HFA134a。
(23)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(19)的方法，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约1.5cc的HFA134a。
(24)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(19)的方法，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约1.0cc的HFA134a。
(25)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(19)的方法，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约0.5cc的HFA134a。
(26)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(1)-(25)中任何一个实施方案的方法，其中包装是由金属、玻璃或塑料制成，并选自瓶、袋、桶箱和不规则形的容器。
(27)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(1)-(26)中任何一个实施方案的方法，其中包装是由塑料制成。
(28)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(27)的方法，其中塑料是柔性层压材料，其具有使所述包装能够渗透HFA134a和/或HFAp227的隔离层。
(29)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(27)的方法，其中塑料是柔性层压材料，其具有使所述包装不能渗透HFA134a和/或HFAp227的隔离层。
(30)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(28)或(29)的方法，其中所述柔性层压材料有三层：聚酯/铝/聚乙烯，其中铝层在聚酯和聚乙烯层之间。
(31)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(28)或(29)的方法，其中所述隔离层由铝箔制成。
(32)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(1)-(31)中任何一个实施方案的方法，其中通过热-密封、胶粘(gluing)、焊接、铜焊(brazing)、机械闭合或夹紧、或压缩，将所述包装密封。
(33)在另一个实施方案中，本发明提供HFA吸附剂用于保持密封包装内的封闭空间的压力在大约环境压力的用途，其中密封包装包括：
(i)加压MDI(计量剂量吸入器)容器，其含有药物、选自HFA134a和HFAp227或其混合物的HFA(氢氟烷)推进剂；
(ii)有效量的HFA吸附材料；
其中，加压MDI容器和HFA吸附材料在密封包装的封闭空间内。
(34)另一实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(33)的用途，其中药物选自支气管扩张剂、抗组胺药、肺部表面活性剂、抗病毒剂、皮质类固醇、抗炎剂、抗-胆碱能剂和抗菌剂。
(35)另一个实施方案中，本发明提供根据实施方案(33)或(34)的用途，其中加压MDI(计量剂量吸入器)容器还含有一种或多种选自表面活性剂、防腐剂、调味剂、抗氧化剂、抗聚集剂和助溶剂的赋形剂。
(36)在另一个实施方案中，本发明提供根据实施方案(33)-(35)中任何一个实施方案的用途，其中HFA推进剂是HFA134a。
(37)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(33)-(35)中任何一个实施方案的用途，其中HFA推进剂是HFAp227。
(38)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(33)-(37)中任何一个实施方案的用途，其中HFA吸附材料能吸附占吸附剂重量高达大约25％的HFA推进剂。
(39)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(33)-(37)中任何一个实施方案的用途，其中HFA气体吸附材料能吸附占吸附剂重量高达大约20％的HFA推进剂。
(40)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(33)-(39)中任何一个实施方案的用途，其中HFA吸附材料包括选自分子筛、活性粘土、活性氧化铝、二氧化硅、沸石、铝土矿及其混合物的物质。
(41)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(40)的用途，其中HFA吸附材料是10(埃)分子筛。
(42)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(41)的用途，其中大约4g量的分子筛吸附大约230ml的HFAp227。
(43)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(41)的用途，其中大约4g量的分子筛吸附大约230ml的HFA134a。
(44)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(33)-(43)中任何一个实施方案的用途，其中包装不能渗透HFA134a。
(45)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(33)-(42)中任何一个实施方案的用途，其中包装不能渗透HFAp227。
(46)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(33)-(42)中任何一个实施方案的用途，其中包装可以渗透HFAp227。
(47)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(46)的用途，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约0.25cc的HFAp227。
(48)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(46)的用途，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约0.15cc的HFAp227。
(49)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(46)的用途，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约0.10cc的HFAp227。
(50)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(46)的用途，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约0.05cc的HFAp227。
(51)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(33)-(43)中任何一个实施方案的用途，其中包装可以渗透HFA134a。
(52)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(51)的用途，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约4.1cc的HFA134a。
(53)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(51)的用途，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约3.5cc的HFA134a。
(54)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(51)的用途，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约2.5cc的HFA134a。
(55)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(51)的用途，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约1.5cc的HFA134a。
(56)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(51)的用途，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约1.0cc的HFA134a。
(57)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(51)的用途，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约0.5cc的HFA134a。
(58)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(33)-(57)中任何一个实施方案的用途，其中包装是由金属、玻璃或塑料制成，并选自瓶、袋、桶箱和不规则形的容器。
(59)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(58)的用途，其中包装是由塑料制成。
(60)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(59)的用途，其中塑料是柔性层压材料，其具有使所述包装不能渗透HFA134a和/或HFAp227的隔离层。
(61)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(59)或(60)的用途，其中塑料是柔性层压材料，其具有使所述包装能够渗透HFA134a和/或HFAp227的隔离层。
(62)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(60)或(61)的用途，其中所述柔性层压材料有三层：聚酯/铝/聚乙烯，其中铝层在聚酯和聚乙烯层之间。
(63)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(60)或(61)的用途，其中所述隔离层由铝箔制成。
(64)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(33)-(63)中任何一个实施方案的用途，其中通过热-密封、胶粘(gluing)、焊接、铜焊、机械闭合或夹紧、或压缩，将包装密封。
(65)在另一个实施方案中，本发明提供一种药用产品，其包括：
(i)加压MDI(计量剂量吸入器)容器，其含有药物、选自HFA134a和HFAp227或其混合物的HFA(氢氟烷)推进剂；
(ii)有效量的HFA吸附材料；和
(iii)内部具有封闭空间的密封包装，其中放有加压容器和HFA吸附材料，
其中密封包装不能渗透HFA吸附推进剂，且包装的封闭空间内的压力大约等于环境压力；且
其中当加压容器发生任何HFA推进剂泄漏时，HFA吸附材料可以吸附HFA推进剂，以使加压容器内保持恒定压力。
(66)另一实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(65)的药用产品，其中药物选自支气管扩张剂、抗组胺药、肺部表面活性剂、抗病毒剂、皮质类固醇、抗炎剂、抗-胆碱能剂和抗菌剂。
(67)另一个实施方案中，本发明提供根据实施方案(65)或(66)的药用产品，其中加压MDI(计量剂量吸入器)容器中还含有一种或多种选自表面活性剂、防腐剂、调味剂、抗氧化剂、抗聚集剂和助溶剂的赋形剂。
(68)在另一个实施方案中，本发明提供根据实施方案(65)-(67)中任何一个实施方案的药用产品，其中HFA推进剂是HFA134a。
(69)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(65)-(67)中任何一个实施方案的药用产品，其中HFA推进剂是HFAp227。
(70)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(65)-(69)中任何一个实施方案的药用产品，其中HFA吸附材料能吸附占吸附剂重量高达大约25％的HFA推进剂。
(71)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(65)-(69)中任何一个实施方案的药用产品，其中HFA气体吸附材料能吸附占吸附剂重量高达大约20％的HFA推进剂。
(72)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(65)-(71)中任何一个实施方案的药用产品，其中HFA吸附材料包括选自分子筛、活性粘土、活性氧化铝、二氧化硅、沸石、铝土矿及其混合物的物质。
(73)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(72)的药用产品，其中HFA吸附材料是10(埃)分子筛。
(74)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(73)的药用产品，其中大约4g量的分子筛吸附大约230ml的HFAp227。
(75)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(73)的药用产品，其中大约4g量的分子筛吸附大约230ml的HFA134a。
(76)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(65)-(75)中任何一个实施方案的药用产品，其中包装不能渗透HFA134a。
(77)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(65)-(76)中任何一个实施方案的药用产品，其中包装不能渗透HFAp227。
(78)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(65)-(77)中任何一个实施方案的药用产品，其中包装是由金属、玻璃或塑料制成，并选自瓶、袋、桶箱和不规则形的容器。
(79)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(71)的药用产品，其中包装是由塑料制成。
(80)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(79)的药用产品，其中塑料是柔性层压材料，其具有使所述包装不能渗透HFA134a和/或HFAp227的隔离层。
(81)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(80)的药用产品，其中所述柔性层压材料有三层：聚酯/铝/聚乙烯，其中铝层在聚酯和聚乙烯层之间。
(82)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(80)的药用产品，其中所述隔离层由铝箔制成。
(83)在另一个实 施方案中，本发明提供一种根据实施方案(65)-(82)中任何一个实施方案的药用产品，其中通过热-密封、胶粘(gluing)、焊接、铜焊、机械闭合或夹紧、或压缩，将包装密封。
(84)一种药用产品，其含有：
(i)加压MDI(计量剂量吸入器)容器，其含有药物和选自HFA134a和HFAp227或其混合物的HFA(氢氟烷)推进剂；
(ii)有效量的HFA吸附材料；和
(iii)内部具有封闭空间的密封包装，其中放有加压容器和HFA吸附材料，
其中包装的封闭空间内的压力大约等于环境压力；
其中当加压容器发生任何HFA推进剂泄漏时，HFA吸附材料可以吸附HFA推进剂，以使加压容器内保持恒定压力；且
其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约0.25cc的HFAp227，或在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约4.1cc的HFA134a。
(85)一种根据实施方案(84)的药用产品，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约0.15cc的HFAp227。
(86)一种根据实施方案(84)的药用产品，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约0.10cc的HFAp227。
(87)一种根据实施方案(84)的药用产品，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约0.05cc的HFAp227。
(88)一种根据实施方案(84)的药用产品，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约3.5cc的HFA134a。
(89)一种根据实施方案(84)的药用产品，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约2.5cc的HFA134a。
(90)一种根据实施方案(84)的药用产品，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约1.5cc的HFA134a。
(91)一种根据实施方案(51)的药用产品，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约1.0cc的HFA134a。
(92)一种根据实施方案(84)的药用产品，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约0.5cc的HFA134a。
(93)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(84)-(92)中任何一个实施方案的药用产品，其中药物选自支气管扩张剂、抗组胺药、肺部表面活性剂、抗病毒剂、皮质类固醇、抗炎剂、抗-胆碱能剂和抗菌剂。
(94)另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(84)-(93)中任何一个实施方案的药用产品，其中加压MDI(计量剂量吸入器)容器中还含有一种或多种选自表面活性剂、防腐剂、调味剂、抗氧化剂、抗聚集剂和助溶剂的赋形剂。
(95)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(84)-(94)中任何一个实施方案的药用产品，其中HFA推进剂是HFA134a。
(96)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(84)-(94)中任何一个实施方案的药用产品，其中HFA推进剂是HFAp227。
(97)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(84)-(96)中任何一个实施方案的药用产品，其中HFA吸附材料能吸附占吸附剂重量高达大约25％的HFA推进剂。
(98)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(84)-(96)中任何一个实施方案的药用产品，其中HFA气体吸附材料能吸附占吸附剂重量高达大约20％的HFA推进剂。
(99)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(84)-(98)中任何一个实施方案的药用产品，其中HFA吸附材料包括选自分子筛、活性粘土、活性氧化铝、二氧化硅、沸石、铝土矿及其混合物的物质。
(100)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(99)的药用产品，其中HFA吸附材料是10(埃)分子筛。
(101)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(100)的药用产品，其中大约4g量的分子筛吸附大约230ml的HFAp227。
(102)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(100)的药用产品，其中大约4g量的分子筛吸附大约230ml的HFA134a。
(103)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(84)-(102)中任何一个实施方案的药用产品，其中包装是由金属、玻璃或塑料制成，并选自瓶、袋、桶箱和不规则形的容器。
(104)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(103)的药用产品，其中包装是由塑料制成。
(105)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(104)的药用产品，其中塑料是柔性层压材料，其具有使所述包装不能渗透HFA134a和/或HFAp227的隔离层。
(106)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(105)的药用产品，其中所述柔性层压材料有三层：聚酯/铝/聚乙烯，其中铝层在聚酯和聚乙烯层之间。
(107)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(105)的药用产品，其中所述隔离层由铝箔制成。
(108)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(84)-(107)中任何一个实施方案的药用产品，其中通过热-密封、胶粘(gluing)、焊接、铜焊、机械闭合或夹紧、或压缩，将包装密封。
(109)在另一个实施方案中，本发明提供一种根据实施方案(30)、(62)、(81)和(106)中任何一个实施方案的药用产品，包括12微米的聚酯/9微米的铝/50微米的聚乙烯。
应当领会，为了清楚而描述在分开的实施方案中的本发明的某些特征也可以结合在一个单独的实施方案中。而且，出于简短而描述在一个实施方案中的本发明的某些特征也可以分开或以任何合适的再次组合而提供。
HFA吸附剂截留推进剂的能力
现已发现HFA吸附材料(尤其是分子筛)能够从局部环境除去(通过截留)推进剂气体。本发明利用HFA吸附材料这种性质的优点。将其封闭在不能渗透或者基本上不能渗透的柔性包装内，以防止推进剂漏出而使包装膨胀。通过在包装中封闭一种或多种HFA吸附材料来吸收或吸附任何漏出的推进剂气体。申请人可以使柔性包装材料尽可能的不能渗透，以防止湿气进入，而不用担心漏出的推进剂膨胀和造成柔性包装中的密封失效。为了测定含有特定推进剂的加压吸入器的各个包装所使用的HFA吸附材料的类型和用量，申请人进行了以下测量，测定出大约4g的10埃分子筛小袋可以除去(吸附)大约230ml的HFA-227推进剂。
使用两种方法来测量分子筛的吸附能力。初步方法使用含有活性产品的flowrap包装，以得到将被吸附的推进剂的量的大概数值。精确测量方法建立在初步测量方法得到的结果之上，但是使用只装有推进剂的容器，所述推进剂用以消除活性化合物(例如，药物)任何可能的影响的。
对于初步测量方法，得到多个样品包装(封闭含有HFA-227推进剂和将被测试的分子筛的加压容器的柔性包装)，并通过Qualitek测漏器检测密封完整性。包装用加压容器顶部的阀来定向。在最低干扰下，翻转(使阀向下)包装的方向，并喷射预定次数的喷雾，记录将每个包装抽气所花费的时间。这些预防措施的原因是使推进剂排出的活性产物降到最少，排出的活性产物会涂覆在分子筛上并可能降低分子筛的吸附能力。然后打开包装，检测分子筛表面上是否存在活性产物。存在活性产物表示翻转不能防止活性物质排出，并且会影响吸附速率。初步测量的结果如下：
在10分钟之内所有最多喷射15次的包装均恢复到原始大小，而喷射20次的包装在15分钟后有轻微膨胀。检测使用的分子筛，显示产品沉积在喷射袋内侧和吸附剂袋外侧的证据，虽然吸附剂的表面上没有发现沉积。因此，在进行更精确的方法之前，认为这是吸附能力的良好指标。
对于精确测量方法而言，使用以下步骤：
1、得到多个只充填HFA-227推进剂的加压吸入器(喷雾罐)，将它们编号并记录重量。
2、得到多个末端开放的柔性包装，也将它们编号。
3、将各个喷雾罐依次序放置在驱动器中并插入柔性包装。
4、将预定量的分子筛从未使用的聚乙烯袋转入更小的小型手提袋。使用镊子以避免带入湿气，将分子筛称重并依次插入各包装内。
5、使用AstraPack Heatsealer立即将已含有喷雾罐和分子筛的各包装热密封，设定AstraPack Heatsealer以对此特定的包装材料能产生有效的密封。对所有包装重复这一步骤。
6、将前五个包装保持密封状态，这是为了评价从驱动器和/或包装中的空气中吸收湿气的效果，这可作为其它测量的基线。
7、将其余的包装分成五组，每组喷雾罐均喷射预定的次数。基于初步测量方法得到的信息来确定最大喷射次数。在下一次喷射之前给喷射10次以上的组时间，以抽出气体。将所有包装组储存最少24小时，以达到最大推进剂吸附度。
8、然后使用Qualitek测漏器测试包装泄漏，以确保所有包装均已经完全密封，因此得到的数据是相应的数据。放弃未通过测漏测试的包装得到的结果。
9、依次打开各个包装，将分子筛和喷雾罐重新称重。先将分子筛称重，以避免由于吸附大气湿气而使重量增加。
10、得到各喷雾罐的重量损失和分子筛的重量增加值，并计算各个组的平均值。然后将数据绘制成图，来表示达到最大吸收所要求的分子筛的重量增加值和喷射次数(和由此产生的气体体积)的比率。类似地，将喷雾罐的重量损失的平均值绘制成图，来表示推进剂从喷雾罐进入分子筛直到达到分子筛的最终吸附度的等价传递(参见图1)。
如图1所示，分子筛的重量增加值与气体体积的比较显示出重量稳定地增加，直到吸附了大约25次喷射(等于230毫升)的推进剂。这与喷雾罐的重量损失的升高相符，而分子筛的重量保持稳定。因此，推出的结论是大约4g的10埃分子筛袋可以除去(吸附)大约230ml的HFA-227推进剂。
当然，HFA吸附材料吸附推进剂的能力在实际生产线条件下可能发生改变，因为HFA吸附材料可能预先暴露在大气下一段时间，而吸附了大气湿气。湿气的吸附限制了HFA吸附材料吸附推进剂气体的最佳能力，因此，在实施本发明时应将其考虑在内。在本文公开的具体实施方案中，申请人首先测定HFA吸附材料在接近实际生产线条件下吸附大气湿气的速率(参见图2和3)，然后检测大气暴露时间在典型的生产条件下对推进剂最终吸附能力的影响(参见图4和5)。将这一研究的数据用来确定一般生产过程所允许的时间，以始终确保可以吸附预定量的推进剂。
如图2和3所示，在暴露第一个小时期间，湿气吸附可达到在20℃/45％RH(相对湿度)的最大湿气吸附的20％，达到在25℃/60％RH的34％。申请人还检测了大型容器的顶部和底部的分子筛的湿气吸附差值，发现直接暴露在大气中的分子筛比在容器中较低位置被保护的分子筛更快的吸附湿气。这支持了卷式分子筛能较长时间保持其效果的观点。这些数据有助于帮助确定生产环境下操作分子筛的适当步骤。
在图4和5中，分子筛暴露在生产条件下经历预定的时间，然后立即使用Astrapack热密封器包装。将得到的包装放置10分钟，以使封口冷却，启动喷雾(只填充推进剂)5次使包装膨胀。将包装再放置10分钟，来吸附推进剂。重复启动步骤，直到每个分子筛达到其最大吸附能力。在24小时时间段(确保推进剂最大吸附的时间段)结束时，打开各包装，并立即称重各分子筛。图4显示暴露在湿气中经历不同的时间段，由4克分子筛吸附的推进剂的量(以克计)的减少情况。图5显示了如图4所示的相同时间段，每克分子筛所吸附的推进剂的百分比。这一特定情况的目的是使用含有4克分子筛的袋可吸附100ml的HFA-227推进剂(相当于0.76g)。图4和5中显示的数据证明即使分子筛在生产线上暴露在正常大气湿度下30分钟，该目的仍然可以实现。
上述研究结果证明在不能渗透或者基本上不能渗透的包装内包含HFA吸附剂是解决加压容器包装膨胀问题的简单、实用和有效的方法。特别地，在实施本发明时，分子筛是对抗包装膨胀非常有效的HFA吸附材料。
虽然有各种类型的HFA吸附材料，而它们对抗任何给定的推进剂的效果可能会有显著的不同，应当理解，本领域的普通技术人员可以采用一些常规的分析方法，例如上述的研究来确定HFA吸附材料的类型和用量，以有效地减少由封入包装中的加压容器漏出的特定推进剂所引起的包装膨胀。
推进剂
用于本发明的推进剂意指沸点从大约室温(25℃)至大约-25℃的药学惰性液体，其单独或结合可在室温下产生高蒸气压。在活化MDI系统时，MDI中的推进剂的高蒸气压迫使计量量的药物制剂经过计量阀送出，然后该推进剂非常迅速地蒸发分散药物颗粒。用于本发明的推进剂优选氢氟碳化物或氢氟烷，例如HFA-134a和HFA-227。
药物
本发明所使用的术语“药物”是指包括目前可以得到的用于治疗的药学活性药物，还包括未来开发的可以通过肺内途径给药的有效治疗药物。药物可选自，例如，止痛药，如可持固、二氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡；(anginal)制剂，如地尔硫卓；抗过敏药，如可莫葛可(cromoglycate)、可特提吩(ketotifen)或尼朵克米(nedocromil)；抗感染药，如头胞菌素、青霉素、链霉素、磺胺、四环素、戊双脒，和神经氨酸苷酶抑制剂，如GlaxoSmithkline提供的扎拿米唯(zanamivir)(Relenza)和ICN Pharmaceuticals，Inc.生产的瑞巴唯哟(Ribvirin)(Virazole)；抗组胺药，例如尼塔皮非林(mnethapyfilene)；镇咳药，例如那可丁；β-肾上腺素能剂，包括支气管扩张剂，诸如沙丁胺醇、沙美特若(salmeterol)、麻黄素、肾上腺素、非诺特罗、弗瑞诺特罗(forinoterol)、异丙肾上腺素、苯福林、苯丙醇胺、瑞普特若(reproterol)、利米特罗、特布他林、异他林、妥洛特罗、奥西那林(orciprenaline)、或(-)4-氨基-3，5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-氨基]甲基]苯甲醇、肾上腺素(Primatene)、弗莫特罗(formoterol)(Foradil)、异普特瑞诺(lsoproterenol(Isuprel)、异伊托林(isoetharine)(Bronkosol)、美塔普特瑞诺(metaproterenol)(Alupent，Metaprel)、沙丁胺醇(Proventil，Ventolin)、特布他林(Bricanyl，Brethine)、比托特罗(Tornalate)、吡丁醇(Maxair)、沙美特若(salmeterol)(Serevent)、沙美特若+弗提卡松(fluticasone)组合物(Advair Diskus)和沙丁胺醇+阿托开(atrovent)组合物(Combivent)；钠通道阻断剂，例如阿米洛利、抗胆碱激能剂，例如异丙托品、阿托品或欧托品(oxftropium)；激素，例如可的松、氢化可的松或强的松龙；以及治疗用蛋白质和肽，例如胰岛素或胰高血糖激素；与治疗呼吸疾病一起使用的抗炎药，包括类固醇，如NASACORT AQ(丙炎松)、AZMACORT AQ(丙炎松)、弗尼缩松、弗提卡松(fluticasone)、布地萘德、丙炎松、倍氯米松(Vanceril，Beclovent)、布地萘德(Pulmicort)地塞米松、弗尼缩松(Aerobid)、氟提卡松(fluticasone)(Flovent)、沙美特若+弗提卡松组合物(AdvairDiskus)、和氟羟强的松龙(Azmacort)，和介质-释放抑制剂，如Intal色甘酸钠、和尼朵克米钠(nedocromil sodium)(Tilade)；白三烯(leukotrine)(LT)抑制剂、血管活性肠肽(VIP)、速激肽拮抗剂、缓激肽拮杭剂、内皮素(endothelin)拮抗剂、肝素呋塞米(heparinfurosemide)、抗粘连分子、细胞激动素(cytokine)调节剂、生物活性核酸内切酶、重组人类(rh)脱氧核糖核酸酶化合物、α-抗胰蛋白酶和色甘酸二钠(disodium cromoglycate)(DSCG)；和肺部表面活性剂，例如TONGE等人，WO 99/09955中描述的含有脂质的组合物；Devendra等人，Respir Res 2002，3：19中描述的肺部表面活性剂；ONY所售的infasun；Dey Laboratories所售的Curosun；GlaxoWellcome所售的Exosurf；Abbot所售的Survanta；DiscoveryLaboratories所售的Surfaxln肺部表面活性剂。
本发明包括这些药物的游离酸、游离碱、盐、胺和各种水合物形式，包括半水合物形式，尤其是涉及这些药物的药学上可接受的制剂，该制剂是将药物与本领域公知的药学上可接受的赋形剂材料结合配制成的，优选不含其它添加剂，例如防腐剂。
优选的药物制剂不包括对整个制剂具有明显影响的附加组分，如防腐剂。因此，优选的制剂基本上由药学活性药物和药学上可接受的载体(例如，水和/或乙醇)所组成。然而，如果药物是不含赋形剂的液体，那么制剂基本上可由具有足够低的粘度的药物组成，可使用本发明的分散器将其喷雾。
药物制剂
本发明所使用的药物制剂可不含或基本上不含制剂赋形剂，例如表面活性剂和助溶剂等。此类药物制剂与含有赋形剂的制剂相比，因其可基本上无味和无臭、较少的刺激性和较低的毒性而具有优势。因此，优选的药物制剂基本上由药物或其生理上可接受的盐或溶剂化物组成，任选地结合一种或多种其它的药物活性试剂和氢氟碳化物推进剂。
本发明的喷雾制剂可任选地另外包含一种或多种助溶剂。药物制剂中可含有需要量的极性助溶剂，例如C2-6脂肪醇和多元醇，如甘油、乙醇、异丙醇和丙二醇，优选乙醇，作为单独的赋形剂或可另使用其它的赋形剂，例如表面活性剂。药物制剂可适当地含有以推进剂计为0.01至5％W/W的极性助溶剂，如乙醇，优选0.1至5％W/W，例如大约0.1至1％W/W。
任选地，本发明的喷雾制剂可另外包含一种或多种表面活性剂。表面活性剂在吸入给药时必需是生理上可接受的。这一种类中包括表面活性剂，例如油酸、山梨醇三油酸酯、山梨醇单油酸酯、山梨醇单月桂酸酯、聚环氧乙烷(20)山梨醇单月桂酸酯、聚环氧乙烷(20)山梨醇单油酸酯、天然卵磷脂、油基聚环氧乙烷(2)醚、硬脂酰基聚环氧乙烷(2)醚、月桂基聚环氧乙烷(4)醚、环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物、合成卵磷脂、二乙二醇二油酸脂、油酸四氢呋喃酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单篦麻酸甘油酯、十六烷醇、硬脂醇、聚乙二醇400、氯化十六烷基吡啶翁、苯扎氯铵、橄榄油、单月桂酸甘油酯、玉米油、棉子油、和葵花子油。优选的表面活性剂为卵磷脂、油酸及山梨醇三油酸酯。所需的表面活性剂的用量相对于药物的比例为0.0001％至50％W/W范围内，特别是0.05至5％W/W。
任选地，本发明的喷雾制剂可另外包合一种或多种稳定剂。稳定剂选自对羟苯基甘氨酸(glycin)、甘氨酸(glycine)、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苏胺酸、异缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、丝氨酸、组氨酸、色氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、精氨酸、鸟氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、羟基赖氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、苯丙氨酸、反式4-羟基-L-脯氨酸、酪氨酸、L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸甲酯及任何上述的混合物。
任选地，本发明的喷雾制剂可包含一种或多种抗氧化剂。抗氧化剂可选自生育酚、deteroxime甲磺酸酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和抗坏血酸及其混合物。优选的抗氧剂为生育酚。
包装
根据本发明的一个实施方案(如图6所示)，药物产品具有不能渗透或基本不能渗透的柔性包装10，其中将计量剂量加压容器20、吸入装置30和封在袋50中的分子筛40密封在封闭空间60内。
该柔性包装是常规的，且其制造方法是本领域技术人员公知的。通常，该包装由层压材料的平卷构成，通过密封及切割来折叠或根据包装技术的其它方式形成包装。在该实施方案中，包装由柔性材料的平卷(卷绕成长管形)构成，通过加热(焊接)将管边缘结合在一起来形成封口14。交叉封口12是通过在包装内容物(即吸入器和吸附剂袋)的前后夹住该层压材料管的直线加热杆形成的。也可以将连续管截成独立包装。结果，有到达该包装中间并与封口12在两末端都交叉的长条连续封口14。
其它包装类型可根据容器所需形状包括更多或更少的封口，封口可以是平的或卷曲的，且可包括角撑板。封口可通过加热(焊接)或使用压敏性材料形成。在另一实施方案中，柔性层压材料可使用热、压力和/或真空形成小泡或小袋，以包含产品，并随后通过加热进行密封。
虽然优选柔性包装，但是其它类型的外壳或容器(不论柔性或非柔性)也是适合的，条件是所选择的外壳不渗透或基本上不渗透湿气。通常，当该包装或外壳不渗透或基本上不渗透湿气时，也不能渗透或基本上不能渗透逐渐从所封闭的加压容器中漏出的推进剂。这会在包装或外壳内逐渐累积压力，这种情况是不期望的。在本文中“基本上不能渗透”推进剂是指如果不采取措施(例如夹杂HFA吸附材料)来减少该情况，则包装或外壳的封闭空间内的推进剂浓度会升高。或换言之，包装或外壳所容许的推进剂气体的进入速率低于其从加压容器漏入到包装或外壳的封闭空间内的速率。优选地，本发明的基本上不渗透包装对HFAp227的渗透性为在大约1巴压力及大约室温下每平方米包装每日能渗透小于或等于约0.25cc的HFAp227，或对HFA134a的渗透性为在大约1巴压力及大约室温下每平方米包装每日能渗透小于或等于大约4.1cc的HFA134a。而且，在本发明中，对推进剂“不能渗透”是指不能渗透本发明所使用的HFA推进剂气体。
制造包装的柔性材料
虽然应用其它材料也可令人满意，但是用于制造包装的优选的柔性材料是层压材料。主要的限制在于包装材料必需基本上不能渗透大气湿气，和不渗透或基本上不渗透所使用的HFS推进剂。
用于制造包装的层压材料通常由几层材料组成，几层材料共挤塑或粘合在一起形成表面上单一的“层压材料”薄膜。例如，合适的层压材料具有三层相互粘合层积的薄层：内层、隔离层及外层。例如，Pharmaflex Ltd.，part of Alcan inc.(Cramlington，Northumberland，英国)提供了具有三层的层压薄膜：12微米聚酯/9微米铝箔/50微米聚乙烯(产物目录LMP-F BRI/72/HI)。而且，可用于本发明的另一种层压材料包含聚酯(16.9gsm/12微米，经定向且涂覆丙烯酸)/低密度聚乙烯(20gsm，使用二氧化钛染成白色)/铝箔(24.3gsm/9微米)/聚乙烯共聚物(5gsm)/低密度聚乙烯(13gsm)/线性低密度聚乙烯(37gsm/40微米)。
内层放置在包装的内表面(即与吸入装置接触的一面)上，一般为热塑性层且可热密封。内层所使用的一般材料是聚乙烯，但也可使用其它聚烯或环烯材料。此外，专业材料(例如离子交联聚合物)也经常用于制造内层，例如，商标为Surlyn的离子交联聚合物。区别该离子交联聚合物与其它聚烯热密封聚合物的性质是高透明度、高耐冲击性、层压时的低混浊度、抗撕裂强度、耐磨性、固态韧性和不透湿性。
隔离层排列在内层与外层之间(即，夹在内层和外层之间)，为包装提供不渗透性或基本上不渗透性。虽然使用任何其它的可卷成薄片的金属也能令人满意，但一般使用铝箔作隔离层。铝箔层的典型厚度是大约8或9微米。或者，该隔离层可以是金属化薄膜，由锡、铁、锌、镁或其它金属通过真空沉积或溅射在聚合物片上。
外层放置在隔离层的表面上、与内层相对的一侧上。外层一般为隔离层提供支撑、冲击抵抗力和保护，且使包装具有一般耐用性。外层一般使用的材料是聚酯，虽然也可使用其它材料，如纸。
可使用粘合剂将各层材料结合在一起。粘合层的厚度典型地基本上小于其所粘合的底层、热可密封的和/或保护层的厚度。
层的数量、大小和形状不限于附图中所示的那些层。可使用任何数量的具有任何尺寸和预定厚度的层，只要该柔性包装形成的封闭空间能基本上防止水蒸气和微粒物质进入该封闭空间内，同时不能渗透或基本上不能渗透来自MDI装置的任何HFA泄漏物。包装的薄层的大小、形状及数量典型地是加压容器大小和内容物(包括药物和HFA推进剂)的函数。
这三层的优选示例厚度包括外层1-40微米，优选4-30微米，更优选10-23微米，最优选12微米；隔离层1-100微米，优选3-70，较优选5-50微米，更优选6-20微米，最优选9微米。就内层而言，优选的示例厚度为1-100微米，优选5-70微米，较优选10-60微米，更优选20-55微米，最优选50微米。
优选的示例实施方案包括聚酯薄膜外层，厚度为12-23微米。该聚酯薄膜层压在作为底层且厚度为6-20微米的铝箔上。该铝箔层压在厚度为20-50微米的内层膜(如聚乙烯膜)上。
供选择的优选实施方案包括经铝金属化的聚酯薄膜，如上所述地层压在内层上。另一实施方案包括二氧化硅共镀的聚酯薄膜，如上所述层压在内层上。然而，在另一实施方案中，作为外层且厚度为12-30微米的聚酯薄膜层压在厚度6-20微米的铝箔底层上，铝箔被层压在12-30微米的聚酯薄膜(其如上所述层压在内层上)上。另一实施方案中，作为外层且厚度为15-30微米的聚丙烯薄膜层压在厚度为6-20微米的铝箔隔离层上，而该铝箔如上所述被层压在内层上。本发明层压材料可被粘合层压或挤塑层压。
层压材料可由任何上述材料形成并具有任何如上所述的厚度，只要最后的层压材料不能渗透或基本上不能渗透HFA134a或HFAp227。
层压材料的渗透性或基本不渗透性可通过各种本领域技术人员已知的技术测试。例如，从层压材料压印三片直径75毫米的圆盘。随后测量并记录该层压材料圆盘的厚度。然后将试样置于试验槽内，抽真空至23℃至少三小时。一旦全部真空达到稳定，在圆盘试样上半段施加大约50psi的HFAp227推进剂，这作为实验温度下的圆筒的出口压力，而底侧仍为真空。使用30psi的HFA134a推进剂施加在圆盘试样的上半段可进行相似试验。
HFA吸附剂和气态物质
“HFA吸附剂”是指能在表面上或内部结构中凝聚或保持HFA分子的物质，活性经常指“吸附”或“吸收”。HFA吸附材料的例子选自分子筛、活性粘土(包括蒙脱石和膨润土及其它已知的活性粘土，例如由Colin Stewart Minchem Ltd，Cheshire，UK提供的粘土)、活性氧化铝、二氧化硅、沸石、铝土矿及其混合物。优选10(埃)分子筛。
本发明不限于任何特定的HFA吸附剂或特定的气态物质。虽然有各种类型的HFA吸附剂和有各种类型的推进剂气体，但相信任何推进剂气体原则上均可被经适当选择的HFA吸附剂所截留。根据本文所公开的信息，本领域的普通技术人员可容易地针对给定的推进剂气体来选择适当的HFA吸附剂。实际操作人员可基于他们的知识和经验(例如衡量诸如气态物质的分子大小和HFA吸附剂的孔径及其所携带电荷的因素)做初步的选择，然后进行试验(例如本文所公开的方法或一些其它方法)来确定所选择的HFA吸附剂对于给定的推进剂气体的实际效果。可能需要重复该方法，直至找到适当的HFA吸附剂。
如上文所述，申请人已发现孔径约10埃的分子筛是有效的HFA吸附材料。发现例如包含约4克由AtoFina(Solihull，England)所提供的商标为Siliporite的分子筛袋足以防止每一包装膨胀。有关分子筛及其其它工业应用的更详细技术信息可参照Hajdu的文章-“Molecular Selves：Unique Moisture and Odor-Taste ControlMaterial”，D.Hajdu，T.J.Dangieri和S.R.Dunne，TAPPIPolym.，Laminations Coat.Conf.(1999)，Vol.2，p.655-662，并将其通过参考并入本文。
HFA吸附剂袋
虽然在包装内具有包含HFA吸附剂的袋子不是必需的，但是通常优选有这样的袋子。此类HFA吸附剂袋可从许多供应厂商(包括Sub-Chemie(Middlewich，英国))购买。此类具有“茶包”外观的袋子通常由合成纤维(如聚酰胺或聚酯纤维或其混合物)制得。适于制造HFA吸附剂袋的市售材料包括，例如购自San-ei公司(Osaka，Japan)的GDT-II和购自Perfecseal(Londonderry N.Ireland U.K.)的Tyvek。然而，合适的袋子可具有其它便利的形状或外观，并从其它可渗透材料制得。装在袋内的分子筛材料购自几个厂商，例如AtoFina(Solihull，英国)出售的商标为Siliporite的分子筛。
加压容器
加压容器优选MDI容器。术语“MDI’或“计量剂量吸入器”是指包括喷雾罐和药物计量装置的单元。用于MDI的示例加压容器披露在WO 96/32151、WO 96/32345、WO 96/32150、WO 96/32099、US6,293,279、6,253,762和6,149,892。
虽然可使用其它不受药物制剂影响的金属，例如不锈钢、铜合金或锡板制备MDI罐和盖，但是最常见地由铝或铝合金制得。MDI罐也可以由玻璃或塑料制得。然而，本发明所使用的MDI罐优选由铝或其合金制得。有利地为采用强化铝或铝合金MDI罐。此类强化MDI罐可承受特别重的涂覆和固化条件，例如特别高的温度，而这是某些氟碳化物聚合物所需的条件。
在高温下较不易变形的强化MDI罐包括侧壁和增加厚度的底座的MDI罐，和含有基本上为椭圆形的底座(增加侧壁及罐底间的角度)而不是标准MDI罐的半圆形底座的MDI罐。具有椭圆形底座的MDI罐还具有有利于涂覆程序的优点。
本发明MDI罐包括由Presspart of Blackburn，Lancashire，U.K.或由Neotechhic of Clitheroe，Lancashine U.K所提供的MDI罐。虽然可使用任何适当的颈直径，但是该MDI罐典型地具有20毫米的颈直径，和高度可在30毫米至60毫米之间。
虽然以本发明应用的优选实施方案的方式，已经描述和指出了基本的新颖性特征，但应理解本领域的技术人员可在不偏离本发明精神的情况下，对所说明的包装及方法的形式及细节进行各种省略、替代和改变。例如，显然以实质相同方式达到实质相同功能的元件和/或方法步骤的所有组合都落在本发明的范围内。
本发明不限于上述仅作为示例的实施方案，可在所附的权利要求定义的保护范围内进行各种方式的变更。

Claims (108)

1、一种保持密封包装的封闭空间在环境压力左右的方法，其中包装包括含有药物的加压MDI(计量剂量吸入器)容器，和选自HFA 134a、HFA p227或其混合物的HFA(氢氟烷)推进剂，其中该方法包括以下步骤：
(i)将有效量的HFA吸附材料和所述加压容器放置在可密封的包装中；
(ii)密封包装，使加压容器和吸附剂在压力大约等于环境压力下处于包装内的封闭空间中；
(iii)将HFA推进剂的任何漏气吸附在HFA吸附材料中，以使封闭空间保持在环境压力左右。
2、根据权利要求1的方法，其中药物选自支气管扩张剂、抗组胺药、肺部表面活性剂、抗病毒剂、皮质类固醇、抗炎剂、抗-胆碱能剂和抗菌剂。
3、根据权利要求1或2的方法，其中加压MDI(计量剂量吸入器)容器还含有一种或多种选自表面活性剂、防腐剂、调味剂、抗氧化剂、抗聚集剂和助溶剂的赋形剂。
4、根据权利要求1-3中任一项的方法，其中HFA推进剂是HFA134a。
5、根据权利要求1-3中任一项的方法，其中HFA推进剂是HFAp227。
6、根据权利要求1-5中任一项的方法，其中HFA吸附材料能吸附占吸附剂重量高达大约25％的HFA推进剂。
7、根据权利要求1-5中任一项的方法，其中HFA气体吸附材料能吸附占吸附剂重量高达大约20％的HFA推进剂。
8、根据权利要求1-7中任一项的方法，其中HFA吸附材料含有选自分子筛、活性粘土、活性氧化铝、二氧化硅、沸石、铝土矿及其混合物的物质。
9、根据权利要求8的方法，其中HFA吸附材料是10(埃)分子筛。
10、根据权利要求9的方法，其中大约4g量的分子筛吸附大约230ml的HFA p227。
11、根据权利要求9的方法，其中大约4g量的分子筛吸附大约230ml的HFA 134a。
12、根据权利要求1-11中任一项的方法，其中包装不能渗透HFA134a。
13、根据权利要求1-12中任一项的方法，其中包装不能渗透HFAp227。
14、根据权利要求1-12中任一项的方法，其中包装可以渗透HFAp227。
15、根据权利要求14的方法，其中包装具有HFA p227可渗透性，其为在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天渗透小于或等于大约0.25cc的HFA p227。
16、根据权利要求14的方法，其中包装具有HFA p227可渗透性，其为在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天渗透小于或等于大约0.15cc的HFA p227。
17、根据权利要求14的方法，其中包装具有HFA p227可渗透性，其为在大约l巴压力和大约室温下，每平方米包装每天渗透小于或等于大约0.10cc的HFA p227。
18、根据权利要求14的方法，其中包装具有HFA p227可渗透性，其为在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天渗透小于或等于大约0.05cc的HFA p227。
19、根据权利要求1-11或14中任一项的方法，其中包装可以渗透HFA 134a。
20、根据权利要求19的方法，其中包装具有HFA 134a可渗透性，其为在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天渗透小于或等于大约4.1cc的HFA 134a。
21、根据权利要求19的方法，其中包装具有HFA 134a可渗透性，其为在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天渗透小于或等于大约3.5cc的HFA 134a。
22、根据权利要求19的方法，其中包装具有HFA 134a可渗透性，其为在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天渗透小于或等于大约2.5cc的HFA 134a。
23、根据权利要求19的方法，其中包装具有HFA 134a可渗透性，其为在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天渗透小于或等于大约1.5cc的HFA 134a。
24、根据权利要求19的方法，其中包装具有HFA 134a可渗透性，其为在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天渗透小于或等于大约1.0cc的HFA 134a。
25、根据权利要求19的方法，其中包装具有HFA 134a可渗透性，其为在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天渗透小于或等于大约0.5cc的HFA 134a。
26、根据权利要求1-25中任一项的方法，其中包装是由金属、玻璃或塑料制成，并选自瓶、袋、桶箱和不规则形的容器。
27、根据权利要求1-26中任一项的方法，其中包装是由塑料制成。
28、根据权利要求27的方法，其中塑料是柔性层压材料，其具有向所述包装提供HFA 134a和/或HFA p227可渗透性的隔离层。
29、根据权利要求27的方法，其中塑料是柔性层压材料，其具有向所述包装提供HFA 134a和/或HFA p227不可渗透性的隔离层。
30、根据权利要求28或29的方法，其中所述柔性层压材料有三层：聚酯/铝/聚乙烯，其中铝层在聚酯和聚乙烯层之间。
31、根据权利要求28或29的方法，其中所述隔离层由铝箔制成。
32、根据权利要求1-31中任一项的方法，其中通过热-密封、胶粘、焊接、铜焊、机械闭合或夹紧、或压缩，将所述包装密封。
33、HFA吸附剂用于保持密封包装内的封闭空间的压力在大约环境压力的用途，其中密封包装包括：
(i)加压MDI(计量剂量吸入器)容器，其含有药物、选自HFA 134a和HFA p227或其混合物的HFA(氢氟烷)推进剂；
(ii)有效量的HFA吸附材料；
其中，加压MDI容器和HFA吸附材料在密封包装的封闭空间内。
34、根据权利要求33的用途，其中药物选自支气管扩张剂、抗组胺药、肺部表面活性剂、抗病毒剂、皮质类固醇、抗炎剂、抗-胆碱能剂和抗菌剂。
35、根据权利要求33或34的用途，其中加压MDI(计量剂量吸入器)容器还含有一种或多种选自表面活性剂、防腐剂、调味剂、抗氧化剂、抗聚集剂和助溶剂的赋形剂。
36、根据权利要求33-35中任一项的用途，其中HFA推进剂是HFA134a。
37、根据权利要求33-35中任一项的用途，其中HFA推进剂是HFAp227。
38、根据权利要求33-37中任一项的用途，其中HFA吸附材料能吸附占吸附剂重量高达大约25％的HFA推进剂。
39、根据权利要求33-37中任一项的用途，其中HFA气体吸附材料能吸附占吸附剂重量高达大约20％的HFA推进剂。
40、根据权利要求33-39中任一项的用途，其中HFA吸附材料包括选自分子筛、活性粘土、活性氧化铝、二氧化硅、沸石、铝土矿及其混合物的物质。
41、根据权利要求40的用途，其中HFA吸附材料是10(埃)分子筛。
42、根据权利要求41的用途，其中大约4g量的分子筛吸附大约230ml的HFA p227。
43、根据权利要求41的用途，其中大约4g量的分子筛吸附大约230ml的HFA 134a。
44、根据权利要求33-43中任一项的用途，其中包装不能渗透HFA134a。
45、根据权利要求33-44中任一项的用途，其中包装不能渗透HFAp227。
46、根据权利要求33-44中任一项的用途，其中包装可以渗透HFAp227。
47、根据权利要求46的用途，其中包装具有HFA p227可渗透性，其为在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天渗透小于或等于大约0.25cc的HFA p227。
48、根据权利要求46的用途，其中包装具有HFA p227可渗透性，其为在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天渗透小于或等于大约0.15cc的HFA p227。
49、根据权利要求46的用途，其中包装具有HFA p227可渗透性，其为在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天渗透小于或等于大约0.10cc的HFA p227。
50、根据权利要求46的用途，其中包装具有HFA p227可渗透性，其为在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天渗透小于或等于大约0.05cc的HFA p227。
51、根据权利要求33-43中任一项的用途，其中包装可以渗透HFA134a。
52、根据权利要求51的用途，其中包装具有HFA 134a可渗透性，其为在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天渗透小于或等于大约4.1cc的HFA 134a。
53、根据权利要求51的用途，其中包装具有HFA 134a可渗透性，其为在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天渗透小于或等于大约3.5cc的HFA 134a。
54、根据权利要求51的用途，其中包装具有HFA 134a可渗透性，其为在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天渗透小于或等于大约2.5cc的HFA 134a。
55、根据权利要求51的用途，其中包装具有HFA 134a可渗透性，其为在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天渗透小于或等于大约1.5cc的HFA 134a。
56、根据权利要求51的用途，其中包装具有HFA 134a可渗透性，其为在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天渗透小于或等于大约1.0cc的HFA 134a。
57、根据权利要求51的用途，其中包装具有HFA 134a可渗透性，其为在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天渗透小于或等于大约0.5cc的HFA 134a。
58、根据权利要求33-57中任一项的用途，其中包装是由金属、玻璃或塑料制成，并选自瓶、袋、桶箱和不规则形的容器。
59、根据权利要求58的用途，其中包装是由塑料制成。
60、根据权利要求59的用途，其中塑料是柔性层压材料，其具有向所述包装提供HFA 134a和/或HFA p227不可渗透性的隔离层。
61、根据权利要求59或60的用途，其中塑料是柔性层压材料，其具有向所述包装提供HFA 134a和/或HFA p227渗透性的隔离层。
62、根据权利要求60或61的用途，其中所述柔性层压材料有三层：聚酯/铝/聚乙烯，其中铝层在聚酯和聚乙烯层之间。
63、根据权利要求60或61的用途，其中所述隔离层由铝箔制成。
64、根据权利要求33-63中任一项的用途，其中通过热-密封、胶粘、焊接、铜焊、机械闭合或夹紧、或压缩，将所述包装密封。
65、一种药用产品，其包括：
(i)加压MDI(计量剂量吸入器)容器，其含有药物、选自HFA 134a和HFA p227或其混合物的HFA(氢氟烷)推进剂；
(ii)有效量的HFA吸附材料；和
(iii)内部具有封闭空间的密封包装，其中放有加压容器和HFA吸附材料，
其中密封包装不能渗透HFA吸附推进剂，且包装的封闭空间内的压力大约等于环境压力；且
其中当加压容器发生任何HFA推进剂泄漏时，HFA吸附材料可以吸附HFA推进剂，以使加压容器内保持恒定压力。
66、根据权利要求65的药用产品，其中药物选自支气管扩张剂、抗组胺药、肺部表面活性剂、抗病毒剂、皮质类固醇、抗炎剂、抗-胆碱能剂和抗菌剂。
67、根据权利要求65或66的药用产品，其中加压MDI(计量剂量吸入器)容器中还含有一种或多种选自表面活性剂、防腐剂、调味剂、抗氧化剂、抗聚集剂和助溶剂的赋形剂。
68、根据权利要求65-67中任一项的药用产品，其中HFA推进剂是HFA 134a。
69、根据权利要求65-67中任一项的药用产品，其中HFA推进剂是HFA p227。
70、根据权利要求65-69中任一项的药用产品，其中HFA吸附材料能吸附占吸附剂重量高达大约25％的HFA推进剂。
71、根据权利要求65-69中任一项的药用产品，其中HFA气体吸附材料能吸附占吸附剂重量高达大约20％的HFA推进剂。
72、根据权利要求65-71中任一项的药用产品，其中HFA吸附材料包括选自分子筛、活性粘土、活性氧化铝、二氧化硅、沸石、铝土矿及其混合物的物质。
73、根据权利要求72的药用产品，其中HFA吸附材料是10(埃)分子筛。
74、根据权利要求73的药用产品，其中大约4g量的分子筛吸附大约230ml的HFA p227。
75、根据权利要求73的药用产品，其中大约4g量的分子筛吸附大约230ml的HFA 134a。
76、根据权利要求65-75中任一项的药用产品，其中包装不能渗透HFA 134a。
77、根据权利要求65-76中任一项的药用产品，其中包装不能渗透HFA p227。
78、根据权利要求65-77中任一项的药用产品，其中包装是由金属、玻璃或塑料制成，并选自瓶、袋、桶箱和不规则形的容器。
79、根据权利要求78的药用产品，其中包装是由塑料制成。
80、根据权利要求79的药用产品，其中塑料是柔性层压材料，其具有向所述包装提供HFA 134a和/或HFA p227不可渗透性的隔离层。
81、根据权利要求80的药用产品，其中所述柔性层压材料有三层：聚酯/铝/聚乙烯，其中铝层在聚酯和聚乙烯层之间。
82、根据权利要求80的药用产品，其中所述隔离层由铝箔制成。
83、根据权利要求65-82中任一项的药用产品，其中通过热-密封、胶粘、焊接、铜焊、机械闭合或夹紧、或压缩，将所述包装密封。
84、一种药用产品，其含有：
(i)加压MDI(计量剂量吸入器)容器，其含有药物和选自HFA 134a和HFA p227或其混合物的HFA(氢氟烷)推进剂；
(ii)有效量的HFA吸附材料；和
(iii)内部具有封闭空间的密封包装，其中放有加压容器和HFA吸附材料，
其中包装的封闭空间内的压力大约等于环境压力；
其中当加压容器发生任何HFA推进剂泄漏时，HFA吸附材料可以吸附HFA推进剂，以使加压容器内保持恒定压力；且
其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约0.25cc的HFA p227，或在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约4.1cc的HFA 134a。
85、根据权利要求84的药用产品，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约0.15cc的HFA p227。
86、根据权利要求84的药用产品，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约0.10cc的HFA p227。
87、根据权利要求84的药用产品，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约0.05cc的HFA p227。
88、根据权利要求84的药用产品，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约3.5cc的HFA 134a。
89、根据权利要求84的药用产品，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约2.5cc的HFA 134a。
90、根据权利要求84的药用产品，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约1.5cc的HFA 134a。
91、根据权利要求84的药用产品，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约1.0cc的HFA 134a。
92、根据权利要求84的药用产品，其中在大约1巴压力和大约室温下，每平方米包装每天可渗透小于或等于大约0.5cc的HFA 134a。
93、根据权利要求84-92中任一项的药用产品，其中药物选自支气管扩张剂、抗组胺药、肺部表面活性剂、抗病毒剂、皮质类固醇、抗炎剂、抗-胆碱能剂和抗菌剂。
94、根据权利要求84-93中任一项的药用产品，其中加压MDI(计量剂量吸入器)容器中还含有一种或多种选自表面活性剂、防腐剂、调味剂、抗氧化剂、抗聚集剂和助溶剂的赋形剂。
95、根据权利要求84-94中任一项的药用产品，其中HFA推进剂是HFA 134a。
96、根据权利要求84-94中任一项的药用产品，其中HFA推进剂是HFA p227。
97、根据权利要求84-96中任一项的药用产品，其中HFA吸附材料能吸附占吸附剂重量高达大约25％的HFA推进剂。
98、根据权利要求84-96中任一项的药用产品，其中HFA气体吸附材料能吸附占吸附剂重量高达大约20％的HFA推进剂。
99、根据权利要求84-98中任一项的药用产品，其中HFA吸附材料包括选自分子筛、活性粘土、活性氧化铝、二氧化硅、沸石、铝土矿及其混合物的物质。
100、根据权利要求99的药用产品，其中HFA吸附材料是10(埃)分子筛。
101、根据权利要求100的药用产品，其中大约4g量的分子筛吸附大约230ml的HFA p227。
102、根据权利要求100的药用产品，其中大约4g量的分子筛吸附大约230ml的HFA 134a。
103、根据权利要求84-102中任一项的药用产品，其中包装是由金属、玻璃或塑料制成，并选自瓶、袋、桶箱和不规则形的容器。
104、根据权利要求103的药用产品，其中包装是由塑料制成。
105、根据权利要求104的药用产品，其中塑料是柔性层压材料，其具有向所述包装提供HFA 134a和/或HFA p227不可渗透的隔离层。
106、根据权利要求105的药用产品，其中所述柔性层压材料有三层：聚酯/铝/聚乙烯，其中铝层在聚酯和聚乙烯层之间。
107、根据权利要求105的药用产品，其中所述隔离层由铝箔制成。
108、根据权利要求84-107中任一项的药用产品，其中通过热-密封、胶粘、焊接、铜焊、机械闭合或夹紧、或压缩，将包装密封。
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