CN1662222A - 包含α－硫辛酸(衍生物)的自由流动的粉状组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含α－硫辛酸(衍生物)的自由流动的粉状组合物，其特征在于，除硫辛酸组分以外，包含基于组合物总重量的0.1－25wt％亲水性或疏水性硅酸基流动助剂，该流动助剂的粒度(x100数值)为＜800μm和夯实密度为50－600g/l。在此，硫辛酸组分不限于它的游离酸形式，而是也可以至少部分是它的盐形式。优选的流动助剂是喷雾干燥的沉淀硅酸和/或高度分散的硅酸和/或无定形硅胶。除粒度和夯实密度之外，采用的流动助剂的特征也可以为它的比表面积，它优选应当为30－1000m2/g，或为如下事实：流动助剂5％浓度的水溶液带来3.0－11.5的pH值。此外本发明还涉及生产此组合物的方法，其中将粉状硫辛酸组分与固体流动助剂混合，然后从以此方式获得的固体混合物中除去＞800μm的颗粒。本发明还涉及此组合物以固体剂型用于制药、饮食或化妆品应用中和用于生产输液溶液。
Description
本发明涉及包含α-硫辛酸(衍生物)的自由流动的粉状组合物，涉及其生产方法和涉及其用途。
α-硫辛酸(硫辛酸，1，2-二硫戊环-3-戊酸)约50年来已知为微生物中的生长因子，但它也在较高级植物和动物中以低浓度的R-(+)对映体出现。α-硫辛酸在亲水性和疏水性介质中的生理学作用是作为α-酮羧酸(如丙酮酸，α-酮戊二酸)氧化脱羧基的辅酶。此外，α-硫辛酸也涉及作为某些氨基酸降解中的辅因子。它另外有益于维生素C、维生素E、谷胱甘肽和辅酶Q10的再生。此外，α-硫辛酸和它的相关氧化还原配对物二氢硫辛酸具有强烈的抗氧化剂性能和偶而也具有助氧化剂性能；α-硫辛酸因此通常称为“通用抗氧化剂”。外消旋α-硫辛酸用作活性药物成分或用作食品添加物，其不仅作为与其它组分混合的纯固体，用于固体药物配剂中，而且也用于输液溶液中。批准外消旋α-硫辛酸用于肝病和神经病(如糖尿病多发神经病变)的治疗；已经讨论了它用作HIV-1病毒复制的有效抑制剂(参照Klin.Wochenschr.1991，69(15)，722-724)。α-硫辛酸的注射液优选主要用于相应临床治疗的初始阶段。在德国从2000年12月和在美国从2001年5月开始，α-硫辛酸的R对映体在临床阶段II中用于II型糖尿病方面。
用于合成外消旋α-硫辛酸和对映体纯R-或S-α-硫辛酸的方法例如描述或总结于如下文献：Crévisy等人，Eur.J.Org.Chem.1998，1949，Fadnavis等人，Tetrahedron Asym.1998，9，4109，Dhar等人，J.Org.Chem.1992，57，1699，Adger等人，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1995，1563，Dasaradhi等人，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1990，729，Gopalan等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1990，1897，Yadav等人，J.Sci.Ind.Res.1990，49，400，Tolstikov等人，Bioorg.Khim.1990，16，1670，Gopalan等人，Tetrahedron Lett.1989，5705。
具有低固化点的化合物，如60-62℃的外消旋α-硫辛酸或47-50℃的对映体纯R-(+)-或S-(-)-α-硫辛酸，在它们熔点附近的温度下形成软表面，该软表面导致单个颗粒彼此间的粘合。外消旋或对映体纯α-硫辛酸对光和温度影响的敏感性，和可聚合的一般倾向另外具有不利的效果。此敏感性的原因在于分子亲脂链中张紧五元环的特征二硫键可以特别容易地断裂。随着这样的断裂，随之形成分子间二硫桥，这导致形成二聚、寡聚和聚合的硫辛酸衍生物(参照DE 1617740)。这可通过光或温度影响而发生，但也可通过亲核试剂的存在发生(J.Org.Chem.1969，34，3131)。氧化分解也公开于文献中(J.Org.Chem.1975，40，58-62)。与外消旋物相比，α-硫辛酸纯对映体聚合的倾向明显更强烈。由于这些硫辛酸聚合物的宏观性能，产物具有形成粘合物和结块的一般倾向。另外，这些聚合物的更高含量意味着结块的更大倾向和产物流动性的更突出降低。
用于纯化粗α-硫辛酸的通常方法是从有机溶剂，例如正戊烷、环己烷、甲基环己烷、乙酸乙酯或溶剂混合物(如乙酸乙酯和己烷的溶剂混合物)中的再结晶，例如描述于Brooke等人，J.Chem.Soc.PerkinTrans.1 1988，9，Segre等人，J.Am.Chem.Soc.1957，3503，Walton等人，J.Am.Chem.Soc.1955，77，5144，Acker等人，J.Am.Chem.Soc.1954，76，6483。
同样工业上实施的是α-硫辛酸的萃取和/或结晶方法，其规定使用介电常数ε为2.5-5.5(DE 4235912)或1.92-2.4(EP 1100793)的有机溶剂。
处理母液以增加收率，因此工艺效率在技术上是非常复杂的，并一般导致流动性的劣化和导致结块倾向的增加。DE 19726519A1提出作为纯化硫辛酸的替代另外方法，该硫辛酸预先从环己烷和乙酸乙酯的混合物中再结晶，即采用流体或超临界二氧化碳处理富含硫辛酸的粗原料。根据DE-OS 19938621，通过在稀碱性水溶液中溶解粗α-硫辛酸，过滤除去存在的固体杂质和再酸化而获得结晶α-硫辛酸，该结晶α-硫辛酸的特征在于不存在杂质如1，2，3-三噻烷-4-戊酸(表硫辛酸)和不存在有机溶剂。
EP-A 733363描述了由如下方式获得的α-硫辛酸附聚颗粒：在向流化床设备中引入α-硫辛酸之后，借助于精细工艺通过将α-硫辛酸溶液喷雾到引入材料上并同时除去溶剂。这种α-硫辛酸的比表面积为＞0.7m2/g和具有一定比例的直径为2-30nm的中孔。与不同的粒度结合，此高比表面积通常导致反混合，在此更大颗粒比小颗粒移动更快，特别是在运输，转移或输送期间。此附聚颗粒的颗粒形状也损害产物的流动性，因为不规则表面导致增加的摩擦和导致粒子彼此间的更多捕获。此外，这种附聚颗粒中的残余溶剂含量导致产物中的增加的颗粒粘合，部分或完全填充的中孔空间中的毛细管流体是引起这种粘合的媒介。
尽管工艺复杂性的显著增加和具有对于α-硫辛酸商业生产不利的收率，现有技术中已知的方法使得仅可以获得非常有限的和另外对于许多技术应用而言产物流动性不足够的改善。迄今为止可获得的α-硫辛酸质量因此也只以这样的形式存在，即对于进一步加工成固体剂型不利的形式。如下也是公知的事实：在α-硫辛酸固体剂型的生产中，甚至本身显然经证明良好的配方有时也在遵循所有处理规定的情况下在用不同来源的α-硫辛酸批料时提供出费解的结果，这通常表现为不足的产物质量。此外，尽管肯定知道，例如，所使用的α-硫辛酸批料的粒度分布是压片性的重要参数，可是迄今仍然还不能恰当地规定关键参数。如果不是已知所有的重要结合机理(烧结桥接，结晶和结构改变，液体桥接，化学键合，通过毛细管流体的粘合)，通常不能防止颗粒附聚。
添加各种类型的流动助剂在将活性物质配制成固体剂型的制药技术中广泛应用，以降低颗粒之间的粘合力，该粘合力由颗粒粘合，静电粘合，范德华力或液体桥接引起。适于防止烧结过程且形式为合成硅酸的这种流动助剂的例子是Aerosil200或Aerosil380(DegussaAG的两种由高温水解工艺生产的、合成的、高度分散的硅酸)(Pharm.Ind.1970，32，478)。然而，不能预测与α-硫辛酸结合使用流动助剂是否会导致改进的产物质量，或合适的流动助剂应当具有哪些规格。
本发明的目的因此是提供包含α-硫辛酸(衍生物)的组合物，该组合物尽可能不显示附聚的倾向和不易于结块和粘合。此外，该组合物应进一步容易地和没有较大耗费地被加工成用于药物、饮食或化妆品目的的固体剂型。
借助于自由流动的粉状组合物达到此目的，该组合物包括硫辛酸组分和基于组合物总重量的0.1-25wt％硅酸基流动助剂，该流动助剂的粒度(x100数值)为＜800μm和夯实密度为50-600g/l。
在此方面，与d50数值不同，“x100数值”表示100％所使用的颗粒最大具有在每种情形下规定的尺寸。
要求保护的组合物在可流动性、流动行为、烧结倾向和堆积稳定性方面具有明显改进的性能，并促进了转移或输送期间其作为固体的操作。因此这是不能预期的。
组合物与现有技术的质量相比，其特征特别为显著改进的可流动性和另外为显著改进的流动行为。这是由于，令人惊奇地，通过使用与其它流动助剂不同的特殊流动助剂而在本发明的组合物中几乎完全抑制所谓的“核流动”(core flow)。因此，几乎总粉末数量在转移、倾注或倒空期间移动，和几乎完全抑制不希望的“死角”(dead zone)形成。
外消旋α-硫辛酸和二氢硫辛酸、对映体纯R-(+)-或S-(-)-α-硫辛酸和-二氢硫辛酸或其任意混合物是优选的硫辛酸组分。此外，α-硫辛酸或它的天然硫辛酸氧化还原配对物二氢硫辛酸可以完全或部分地以它们的盐形式存在。在此方面的合适盐特别地是硫辛酸钠、硫辛酸钾、硫辛酸铵、硫辛酸镁或肌酸硫辛酸盐和/或二氢硫辛酸钠、二氢硫辛酸钾、二氢硫辛酸镁或肌酸二氢硫辛酸盐。硫辛酸和/或二氢硫辛酸另外可以完全或部分地以与碱性氨基酸例如赖氨酸、精氨酸或鸟氨酸的盐的形式存在。
如上所述，通过向α-硫辛酸中加入某种流动助剂可以达到本发明所要实现的目的。在此方面证明特别适用于获得力求达到的α-硫辛酸的质量和操作改进的流动助剂是亲水性喷雾干燥的沉淀硅酸例如Sipernat22S、Sipernat50S和Sipernat500LS(Degussa AG)，或者例如Aerosil200类型的亲水性高度分散型硅酸以及如AerosilR972类型的疏水性硅酸。Sipernat22S、Sipernat50S和Sipernat500LS类型的亲水性沉淀硅酸另外符合对于EU准则2000/63/EU的食品添加剂E551的要求，因此例如被批准以最高10g/Kg的数量用于粉末形式的干燥食品(包括糖类)，和以最高1000mg/kg的量用于粉状香料。同样证明适用于本发明目的的流动助剂是无定形硅胶，例如为Sylox 2、15&T450类型的那些(GRACE Davison，Columbia)。
本发明组合物中流动助剂组分的比例应当为基于本发明产物的总重量的0.1-25wt％。流动助剂的优选重量比例是1.0-10.0wt％的范围，和特别优选1.5-5.0wt％的范围。最优选是2.0-3.0wt％的范围。关于流动助剂在此所述的所有重量比例是基于外消旋或光学纯α-硫辛酸。这意味着在使用硫辛酸衍生物或盐时，所述的剂量相应于游离硫辛酸的剂量，因此必须依照改变的分子量来调整剂量。
本发明组合物中活性成分组分的比例优选为50-99.9wt％。特别优选是75-99.0wt％的活性成分组分比例，和最优选是90.0-98.0wt％的比例。
亲水性或疏水性流动助剂通常具有优异的固有流动性，和可以通过研磨就其在本发明中重要的特征粒度和夯实密度而进行有针对性的调节。
在此方面，证明特别合适的流动助剂的粒度(x100数值)为＜600μm，特别地为50-400μm。夯实密度参数的优选范围是75-100g/l，在此应当注意到这些数据涉及非筛分流动助剂。
对于特定的应用，流动助剂的比表面积也可能是重要的，因此本发明认为如下范围为优选的：30-1000m2/g的范围，和特别地为190-450m2/g的范围。在此采用Areameter并使用氮气来测定比表面积。
在每种情形下使用的流动助剂在水溶液中达到的pH值可能同样是重要的。在此方面，本发明规定在水溶液中5％浓度下得到3.0-11.5和特别地为6.0-7.0的pH值的流动助剂是优选的。
本发明组合物的进一步优点可认为是如下事实：采用的硫辛酸组分可以为任何来源，即获得改进的流动性与用于制备的合成途径无关。硫辛酸组分的溶剂和聚合物含量在通常规格范围内也是不重要的。同样适用于本发明组合物的是如在DE-OS 19938621中描述的无溶剂的α-硫辛酸，或者根据DE 19726519A1、DE-OS 4235912、DE 19834608A1、EP 586987、DE 19845517A1、EP 733363或EP 593896制备或纯化得到的外消旋或对映体纯α-硫辛酸。
除所述组合物以外，本发明也要求保护其生产方法，其中：
(a)将粉状硫辛酸组分与固体流动助剂混合，和然后
(b)从获得的固体混合物中分离除去＞800μm的颗粒。
在本发明的范围内，另外可以任意次重复工艺步骤(a)和/或(b)。
本发明方法的简单性和直接性也是本发明的显著优点。可以采用简单方式通过在Turbula混合机中混合3分钟和然后筛分，从而生产较小数量的本发明组合物。对于工业批料，具有低剪切力的混合工具在工艺步骤(a)中是优选的，如以下形式的自由沉降混合机，例如，鼓式、V型和摇摆混合机，水平操作桨叶或犁铧混合机(如，Ldige混合机)，特别地具有Nauta类型平切螺杆的立式操作锥形混合机，或者具有对角混合工具的Eirich混合机；也合适的是具有快速旋转混合工具的混合机，采用脉动空气的混合机，以及螺杆或双螺杆混合机。5-30分钟持续时间和特别地10-15分钟的短混合时间，以及α-硫辛酸尽可能地细分布在总体上可以是有利的。因此值得推荐的是喷雾硫辛酸组分的溶液到载体硅酸上并同时脱除溶剂而引入硫辛酸组分。或者，流动助剂在喷雾塔中的计量加入也是本发明的特别优选实施方案。
另外，流动助剂和硫辛酸组分的加入顺序对于本方法是无关紧要的。然而，本发明规定在工艺阶段(a)中优选地将两种组分的至少一种分批地加入。然而总地说来，可以采用任何频率和比例和在任何速度下加入组分。
因此可以通过在低剪切力的作用下借助于简单工艺而快速和有效地混合硫辛酸组分与亲水性或疏水性流动助剂组分。
尤其以此方式生产的含硫辛酸组分的组合物可以容易地进一步加工成适当的剂型，对此本发明提供以固体剂型用于药物、饮食和/或化妆品的应用。这尤其使得可以采用简化方式生产压缩的给药形式，特别优选为具有高活性成分含量的用于口服应用的片剂，如在例如在临床治疗的范围内用于糖尿病多发神经病变或2型糖尿病的那些。
此外，本发明也包括所述组合物用于生产输液溶液的用途。
与迄今为止在现有技术中公开的含硫辛酸的组合物相比，本发明的组合物显示涉及流动性，流动行为，烧结倾向和堆积稳定性方面的总体改进的性能。此外，显著促进在转移，倾注和/或输送期间的固体操作，因此本发明是迄今为止公开的含硫辛酸的组合物的显著改进。
通过如下实施例说明包含α-硫辛酸(衍生物)的自由流动的粉状组合物的这些优点。
实施例
如下方法用于评定产物的性能。
(a)通过孔口设备的流动性
通过使用具有不同孔口直径的硅化玻璃孔口容器测定没有压力处理的流动性(Seifen，le，Fette，Wachse 1968，94，12)。根据(评级)等级进行评定：1＝非常良好的流动行为(要研究的粉末连续流出具有最小孔口的孔口设备No.1)到等级6＝不满足要求的流动行为(粉末甚至不能流出通过具有最大孔口的测量容器No.5)。总是采用孔口容器1-6的相同顺序进行测量方法。确定在其中粉状组合物刚刚仍能连续流出的测量容器(表1)。
表1采用玻璃孔口容器的流动性评定
| 容器No. | 孔口宽度[mm] | 当粉末刚刚仍能连续流过时的评定 |
| 1 | 2.5 | 非常良好 |
| 2 | 5 | 良好 |
| 3 | 8 | 总体良好 |
| 4 | 12 | 刚刚满足要求 |
| 5 | 18 | 有缺陷 |
| 6 | 不满足要求(粉末不流过No.5) |
(h＝80mm，(内部)＝38mm)
(b)通过锥形堆高度的流动性
在直径为50mm和高度为约80mm的实心金属圆筒上30-100mm的距离处紧固金属筛网。在金属筛网和金属圆筒之间的距离依赖于要测量的粉末流动性，和在稍稍大于在各个测试系列中具有最差流动性的粉末的锥形堆高度。在此高度处固定筛网，并将粉末倾注在筛网上和借助于刮刀手动让粉末缓慢通过筛网。下降的粉末因此在金属圆筒上形成锥形堆。然后将粉末通过筛网直至在圆筒上形成具有几何规则形状的锥体。然后除去筛网，和测量锥形堆的高度。可以从锥形堆的高度和金属圆筒的直径确定测试粉末的休止角。由于锥体的直径恒定，锥形堆的高度也可以用作流动性的直接量度。具有非常良好流动性的粉末具有15-20mm的锥形堆高度；锥形堆高度为＞50mm的粉末具有差的流动行为(表2)。
表2采用锥形堆高度的流动性评定
| 锥形堆高度[mm] | 评定 | 得分 |
| ＜20 | 非常良好 | 1 |
| 21-30 | 良好 | 2 |
| 31-40 | 刚刚满足要求 | 3 |
| 41-50 | 有缺陷 | 4 |
| ＞50 | 不满足要求 | 5 |
(c)耐压力性
粉状产物在袋、转鼓或料斗中堆积时倾向于结块在一起。如下测试用于评定它们的“堆积稳定性”：将内径为50mm的钢圆筒用要测试的粉末填充到约20mm的高度，该粉末承载重1.2kg的活塞和确定的附加重量。可以对于包装，运输和贮存期间粉末上的特定应力相应地选择压力承载持续时间。用于此测试的附加重量总计等于约0.16-0.17kg/cm2，相应于给定尺寸的10-12个相互叠加的袋的重量，每个袋的填充重量为50kg。在对压力承载24小时之后，除去附加的重量，由手仔细旋转两个圆筒180°，和从套管中借助于活塞压出粉末片剂。粉末片剂的硬度认为是耐压力性的量度；它可以主观测量或借助于滚筒筛测量；为了测量，将粉末片剂放入圆筒形滚筒筛。借助于电机在60rpm下旋转滚筒筛，和测定在其后片剂仅具有一半重量的时间。为此目的，将显示磨蚀掉的粉末重量的天平置于筛网之下。
表3耐压力性的目测评定
| 得分 | 行为特性 |
| 1＝非常良好 | 完全未变化和通过孔口容器No.2顺利流动(表1) |
| 2＝良好 | 部分疏松粘合，容易崩解成初始状态 |
| 3＝总体良好 | 疏松成形；在轻微手指压力下基本上崩解成粉末 |
| 4＝刚刚满足要求 | 疏松结块；采用手指测试仍然崩解成最细小的颗粒 |
| 5＝有缺陷 | 半固体结块；采用手指测试不再崩解成最细小的颗粒 |
| 6＝不满足要求 | 坚硬成形 |
测试结果
采用仅包含根据现有技术生产的硫辛酸的组合物进行对比实施例1-2。(实施例1：根据EP 593896；实施例2：根据DE-OS 19938621)
采用包含根据实施例2所依据的现有技术生产的硫辛酸和非本发明的流动助剂的组合物进行对比实施例3-5。
采用包含根据实施例2生产的硫辛酸和本发明的流动助剂的组合物进行本发明实施例6-19。
通过在Turbula混合机中混合3分钟，并随后经过600μm筛网筛分来生产与流动助剂联合的所有硫辛酸组合物。
与实施例2(对照)相比，在实施例6-19中所获得的在流动得分方面的结果总是明显更好。
对比例5用作锥形堆高度的对照。在此方面的结果同样总是在实施例6-17中更好。
耐压力性在本发明实施例中依赖于浓度而增加。在采用3.0wt％的硫辛酸比例时，与实施例2相比，得分增加至少1.5(实施例19：在采用2.0wt％时为2.5得分)。
表4结果
| # | 流动助剂 | 重量比例 | 流动得分 | 锥形堆高度[mm] | 耐压力性 |
| 1 | n/a | n/a | 4 | 30 | 4-5 |
| 2 | n/a | n/a | 6 | 不可测量，锥体脱落 | 6 |
| 3 | Sipernat320 | 1.0 | 5 | 不可测量，锥体脱落 | 5-6 |
| 4 | 1.5 | 5 | 5-6 | ||
| 5 | 2.0 | 4 | 29 | 5 | |
| 6 | Sipernat22S | 1.0 | 2 | 25 | 6 |
| 7 | 1.5 | 2 | 22 | 5-6 | |
| 8 | 2.0 | 2 | 21 | 5 | |
| 9 | 3.0 | 2 | 20 | 4-5 | |
| 10 | Sipernat50S | 1.0 | 2 | 23 | 5 |
| 11 | 1.5 | 2 | 21 | 4-5 | |
| 12 | 2.0 | 2 | 19 | 4 | |
| 13 | 3.0 | 2 | 19 | 4 | |
| 14 | Sipernat500LS | 1.0 | 2 | 22 | 4-5 |
| 15 | 1.5 | 2 | 19 | 4 | |
| 16 | 2.0 | 2 | 19 | 3-4 | |
| 17 | 3.0 | 2 | 20 | 3- | |
| 18 | SiloxTM2 | 1.5 | 4 | n/a | 4-5 |
| 19 | 2.0 | 3 | n/a | 3-4 |
“n/a”：不可确定
Claims (16)
1.一种自由流动的粉状组合物，
其特征在于
它包含硫辛酸组分和基于组合物总重量的0.1-25wt％硅酸基流动助剂，该流动助剂的粒度(x100数值)为＜800μm和夯实密度为50-600g/l。
2.权利要求1的组合物，
其特征在于
它包含作为硫辛酸组分的外消旋α-硫辛酸、二氢硫辛酸、对映体纯R-(+)-或S-(-)-α-硫辛酸或-二氢硫辛酸或其混合物。
3.权利要求1或2中任何一项的组合物，
其特征在于
硫辛酸组分至少部分地以盐的形式存在，特别是作为硫辛酸钠、硫辛酸钾、硫辛酸铵、硫辛酸镁或肌酸硫辛酸盐和/或作为二氢硫辛酸钠、二氢硫辛酸钾、二氢硫辛酸镁或肌酸二氢硫辛酸盐，和/或完全或部分作为与碱性氨基酸例如赖氨酸、精氨酸或鸟氨酸的盐。
4.权利要求1-3中任何一项的组合物，
其特征在于
它包括比例为1.0-10.0wt％和特别优选比例为1.5-5.0wt％的流动助剂，在每种情况下都基于组合物的总重量。
5.权利要求1-4中任何一项的组合物，
其特征在于
流动助剂是亲水性喷雾干燥的沉淀硅酸、亲水性高度分散型硅酸或疏水性硅酸。
6.权利要求1-5中任何一项的组合物，
其特征在于
流动助剂为无定形硅胶。
7.权利要求1-6中任何一项的组合物，
其特征在于
流动助剂的粒度(x100数值)为＜600μm，特别为50-400μm。
8.权利要求1-7中任何一项的组合物，
其特征在于
流动助剂的夯实密度为75-100g/l。
9.权利要求1-8中任何一项的组合物，
其特征在于
流动助剂的比表面积为30-1000m2/g，特别为190-450m2/g。
10.权利要求1-9中任何一项的组合物，
其特征在于
流动助剂5％浓度的水溶液带来3.0-11.5，特别为6.0-7.0的pH值。
11.一种生产权利要求1-10中任何一项的组合物的方法，
其特征在于
(a)将粉状硫辛酸组分与固体流动助剂混合，和
(b)从获得的固体混合物中分离除去＞800μm的颗粒，
其中工艺步骤(a)和/或(b)可以任意次重复。
12.权利要求11的方法，
其特征在于
自由沉降混合机，例如鼓式、V型和摇摆混合机，水平操作桨叶或犁铧混合机如Ldige混合机，特别是具有Nauta类型平切螺杆的立式操作锥形混合机，或具有对角混合工具的Eirich混合机用于工艺阶段(a)。
13.权利要求10或11的方法，
其特征在于
在工艺阶段(a)中向混合过程中分批地加入两种组分的至少一种。
14.权利要求1-10中任何一项的组合物以固体剂型用于生产用于制药、饮食和/或化妆品应用的组合物的用途。
15.权利要求14的用途，用于生产压缩给药剂型，特别地用于口服使用目的的片剂。
16.权利要求14的用途，用于生产输液溶液。
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