CN117860681A - 一种头孢噻肟钠粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一种头孢噻肟钠粉针剂及其制备方法。本申请的头孢噻肟钠粉针剂中包含头孢噻肟钠以及适当比例的有机酸和泊洛沙姆188。本申请的头孢噻肟钠粉针剂能提供配制成注射液后改进的稳定性效果。
Description
技术领域
本申请属于药剂学技术领域，具体地，本申请提供了一种头孢噻肟钠粉针剂及其制备方法
背景技术
头孢噻肟钠属于第三代头孢菌素，在临床上普遍用于治疗呼吸道、皮肤、泌尿系统、术后感染等疾病，其抗菌谱广泛、效果显著且对β-内酰胺酶稳定。由于β-内酰胺环不稳定，加之头孢类药物容易形成聚合物等因素，临床上的注射剂型多为粉针剂。
粉针剂(注射用无菌粉末)在使用时多以生理盐水、葡萄糖溶液或混合物配制，但头孢噻肟钠在以生理盐水配制时，一直存在微粒较多的问题，特别是配制时间超过1-2小时后更为显著；该问题虽然未影响临床使用，但增加了药物安全方面，特别是与其他药物联用/复配时的风险；也缩小了药物适用范围。
因此，本领域中有进一步改进头孢噻肟钠粉针剂配置后稳定性的需求。
发明内容
一方面，本申请提供了一种头孢噻肟钠粉针剂，所述头孢噻肟钠粉针剂包含头孢噻肟钠，有机酸和泊洛沙姆188。
进一步地，所述有机酸为酒石酸或枸橼酸。
进一步地，所述有机酸为酒石酸。
进一步地，所述头孢噻肟钠粉针剂由头孢噻肟钠以及质量比为1:1-6的酒石酸和泊洛沙姆188组成。
进一步地，所述头孢噻肟钠粉针剂由质量比为1-3:1:1-4的头孢噻肟钠、酒石酸和泊洛沙姆188组成。
进一步地，所述头孢噻肟钠粉针剂由质量比为2:1:2-3的头孢噻肟钠、酒石酸和泊洛沙姆188组成。
另一方面，本申请提供了上述粉针剂在制备治疗呼吸道、皮肤或泌尿系统感染的药物中的应用。
另一方面，本申请提供了上述头孢噻肟钠粉针剂的制备方法，包括将所需量的头孢噻肟钠、酒石酸和泊洛沙姆188混合的步骤。
进一步地，所述方法还包括在无菌条件下包装的步骤。
本申请中的头孢噻肟钠、酒石酸、枸橼酸、泊洛沙姆188的质量均以干燥的原料计算，如果原料中有水分或者以水合物的形式存在，本领域技术人员可以计算并变更其用量。
本申请粉针剂中的头孢噻肟钠可以采用本领域已知的方法制备，其纯度等指标可以根据规定和需要调整。
除上述成分外，本申请的粉针剂中不排除其他填充剂、渗透压调节剂、抗氧化剂、遮光剂、螯合剂等成分。
粉针剂制备过程中的无菌控制可以采用本领域已知的流程和手段，只要其符合相关要求并不显著增加头孢噻肟钠杂质即可。
附图说明
图1为泊洛沙姆188与酒石酸配合改善头孢噻肟钠稳定性的效果；
具体实施方式
实施例1主要原料和方法
头孢噻肟钠原料药：科伦药业；
药用辅料级枸橼酸、维生素C、酒石酸、泊洛沙姆188：西安天正、武汉绿景丰华。
注射用生理盐水(0.9％)、5％葡萄糖注射液：山东科伦。
微粒检测：
微粒分析仪：普洛帝，PLD-601；
将生理盐水经负压过滤后直接用于检测、或者充分溶解药物后用于检测；使用微粒分析仪自带软件输出结果(5份取平均值)。
聚合物检测：
按照2015版药典的方法，使用凝胶色谱法检测头孢噻肟钠聚合物(3份取平均值)。
高效液相色谱仪：安捷伦1100；
流动相：0.1M Na2HPO4-NaH2HPO4，(61：:39)和水；检测波长：254nm，样品浓度：20mg/ml，进样量100uL；测定主峰之前的杂质峰。
实施例2头孢噻肟钠在生理盐水和5％葡萄糖中的稳定性
按照1g头孢噻肟钠溶于50mL溶液的比例配置，在不同时间检测微粒情况，结果如表1和表2所示：
表1头孢噻肟钠和生理盐水
表2头孢噻肟钠和5％葡萄糖
与先前的多项研究结果类似，以生理盐水配置头孢噻肟的稳定性不及葡萄糖溶液，在新鲜配制时差异不显著，但随着时间的推移，至2小时(仍在可能的输液时间内)以生理盐水配置头孢噻肟的各种微粒和聚合物含量均显著超过以葡萄糖溶液配制的药物。按照现有技术的解释，这种不稳定性可能源于头孢类药物在碱性条件下的聚合趋势。
实施例3加入有机酸以改进稳定性
按照1g头孢噻肟钠加0.5g酒石酸/0.5g枸橼酸/0.5g维生素C溶于50mL生理盐水，在不同时间检测微粒情况，结果如表3-5所示：
表3头孢噻肟钠、酒石酸和生理盐水
表4头孢噻肟钠、枸橼酸和生理盐水
表5头孢噻肟钠、维生素C和生理盐水
结果显示，由于注射剂中的用量显著，仅加入规定允许的少量酸并不能改进稳定性，特别是加入枸橼酸和维生素C，特别是维生素C似乎还起到某些反作用。
实施例4进一步加入泊洛沙姆188以改进稳定性
申请人进一步尝试了加入泊洛沙姆188试图以胶束形式约束局部环境；虽然泊洛沙姆188已经在药剂中使用多年，但由于其长亲水尾部的灵活性和多分散性，其在液体中的胶束行为非常复杂且难以预期；因此申请人尝试了其与酒石酸的多种配比效果，结果如图1所示：
表6泊洛沙姆188与酒石酸配合比例
注：均为溶于50mL生理盐水
结果显示方案6和7在聚合物控制上取得了明显优于其他方案的效果，其他方案在聚合物控制上相比不加入泊洛沙姆188时略有改进，但幅度不大。
对于方案6、7的颗粒物检测结果也显示了类似的效果：
表7方案6、7的微粒检测结果
综上，3:1-4:1的泊洛沙姆188和酒石酸能有效改进头孢噻肟钠的生理盐水中的稳定性。
Claims (9)
1.一种头孢噻肟钠粉针剂，其特征在于，所述头孢噻肟钠粉针剂包含头孢噻肟钠，有机酸和泊洛沙姆188。
2.根据权利要求1所述的头孢噻肟钠粉针剂，其中所述有机酸为酒石酸或枸橼酸。
3.根据权利要求2所述的头孢噻肟钠粉针剂，其中所述有机酸为酒石酸。
4.根据权利要求3所述的头孢噻肟钠粉针剂，其中所述头孢噻肟钠粉针剂由头孢噻肟钠以及质量比为1:1-6的酒石酸和泊洛沙姆188组成。
5.根据权利要求4所述的头孢噻肟钠粉针剂，其中所述头孢噻肟钠粉针剂由质量比为1-3:1:1-4的头孢噻肟钠、酒石酸和泊洛沙姆188组成。
6.根据权利要求5所述的头孢噻肟钠粉针剂，其中所述头孢噻肟钠粉针剂由质量比为2:1:2-3的头孢噻肟钠、酒石酸和泊洛沙姆188组成。
7.根据权利要求1-6任一项所述的头孢噻肟钠粉针剂在制备治疗呼吸道、皮肤或泌尿系统感染的药物中的应用。
8.根据权利要求1-6任一项所述的头孢噻肟钠粉针剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括将所需量的头孢噻肟钠、酒石酸和泊洛沙姆188混合的步骤。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述方法还包括在无菌条件下包装的步骤。
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