JPWO2018159673A1 - エリスリトール顆粒およびその製造方法、ならびにそれを用いた錠剤の製造方法および錠剤 - Google Patents

エリスリトール顆粒およびその製造方法、ならびにそれを用いた錠剤の製造方法および錠剤 Download PDF

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Abstract

【課題】 エリスリトールの特性を保持しつつ十分な結着性を有するエリスリトール顆粒およびその製造方法、ならびにそれを用いた錠剤の製造方法および錠剤を提供する。【解決手段】 ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するエリスリトール顆粒であって、１６０ｍｇの前記エリスリトール顆粒に１．６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを添加してなる試料を直径８ｍｍの臼に充填し、１０ｍｍ／分の圧縮速度、０〜１００ＭＰａの圧力にて圧縮した場合に、３０〜１００ＭＰａの範囲における平均降伏圧が２９４１ＭＰａ未満となる物性を有するエリスリトール顆粒。本発明によれば、エリスリトールの特性を保持しつつ、十分な結着性を有するエリスリトール顆粒を得ることができる。

Description

本発明は、エリスリトールを主成分とする顆粒（エリスリトール顆粒）に関し、より詳細には、乾式直接打錠法による錠剤製造に好適なエリスリトール顆粒およびその製造方法、ならびにそれを用いた錠剤の製造方法および錠剤に関する。
エリスリトールは、あっさりとして後引きがなく、砂糖に似た好ましい甘味質を持つ糖アルコールである。エリスリトールはまた、カロリーがゼロであること、非う蝕性であること、緩下作用が比較的小さいこと、血糖値に影響しないこと、苦みや青臭みなどの好ましくない味を抑制する矯味矯臭効果を有すること等の有用な性質を有しているため、薬物やサプリメント等の錠剤を製造する際の賦形剤として、利用が期待されている。
一方、錠剤を製造する方法（打錠方法）には、薬効成分等の材料と賦形剤等の添加物とを混合して、加水せずそのまま打錠する「乾式直接打錠法（直打法）」と、薬物と添加物との混合物を結合剤溶液や水等の適当な溶媒を用いて造粒し、これを乾燥した後に打錠する「湿式造粒打錠法」とがある。これらのうち前者は、薬効成分等が水に弱い場合であっても適用でき、工程がシンプルなため工程管理が容易で、製品の製造コストも低減しうる等の利点を有することから、近年、採用されるケースが増えてきている。
この点、上述のエリスリトールは結晶性が強く吸湿性が低いため、直打法で打錠する際に必要となる結着性が小さいという問題がある。そこで、エリスリトールを主成分とし、かつ結着性を有する打錠用の顆粒が研究開発されており、例えば、特許文献１には、エリスリトールと還元でん粉糖化物とを含む組成物を練捏して圧出成形して造粒する顆粒物の製造方法が開示されており、特許文献２には、エリスリトール粉末を流動層造粒コーティング装置に仕込み、エリスリトール溶液を噴霧する造粒物の製造方法が開示されており、特許文献３には、平均粒径０．４μｍ〜２３μｍのエリスリトール極微細粉末を造粒する直打用エリスリトール球形顆粒の製造方法が開示されている。
特許第２８５２４９８号公報 特許第３４９１８８７号公報 特許第６０６１７６８号公報
しかしながら、特許文献１に記載の方法は、還元水飴や還元麦芽糖水飴等を用いるため、ゼロカロリーや血糖値に影響しない等のエリスリトールの特質を生かした打錠用顆粒を製造できない。また、特許文献２に記載の方法は、造粒物をふるいで篩過して所定の粒度範囲のものを選択的に回収する工程が必要であり（［請求項１］、段落［００２３］および［００３９］）、工程数が多くなることや製品歩留まりが低下することから、製造に係るコストが大きくなる懸念がある。また、特許文献３に記載の方法は、結合剤等を使用せずエリスリトールのみで顆粒を製造する方法であり、発明者らの知見によれば、十分な結着性を有する打錠用顆粒を製造できないと考えられる。したがって、エリスリトールの特性を保持しつつ、十分な結着性を備えた打錠用エリスリトール顆粒および当該打錠用エリスリトール顆粒をより簡便かつ効率的に製造する方法の開発が求められていた。
本発明は、このような課題を解決するためになされたものであって、エリスリトールの特性を保持しつつ十分な結着性を有し、直打法による錠剤製造に用いることができるエリスリトール顆粒およびその製造方法、ならびにそれを用いた錠剤の製造方法および錠剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、鋭意研究の結果、エリスリトールがヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と相性が良く、これらを用いて造粒することにより、直打法による錠剤製造に好適な物性を具備し、かつエリスリトールの特性を保持した顆粒を簡便かつ効率的に製造できることを見出した。そこで、この知見に基づいて、下記の各発明を完成した。
（１）本発明に係るエリスリトール顆粒の第１の態様は、ＨＰＣまたはＨＰＭＣを含有するエリスリトール顆粒であって、１６０ｍｇの当該エリスリトール顆粒に１．６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを添加してなる試料を直径８ｍｍの臼に充填し、１０ｍｍ／分の圧縮速度、０〜１００ＭＰａの圧力にて圧縮した場合に、３０〜１００ＭＰａの範囲における平均降伏圧が２９４１ＭＰａ未満となる物性を有するものである。
（２）本発明に係るエリスリトール顆粒の第２の態様は、１．４８質量％超１５．２５質量％未満のＨＰＣ、または、１．４８質量％超１０．７１質量％未満のＨＰＭＣを含有するものである。
（３）本発明に係るエリスリトール顆粒は、乾式直接打錠法（直打法）による錠剤製造に好適に用いることができる。
（４）本発明に係るエリスリトール顆粒は、エリスリトール顆粒１００重量部に対してステアリン酸マグネシウムを１重量部の割合で添加した後、直打法により５．０〜６．０ｋＮの打錠圧で打錠して、直径が８ｍｍで１錠当たり２００ｍｇの錠剤に成型した場合に、当該錠剤の硬度が３．５ｋｇｆ以上となる物性を有することが好ましい。
（５）本発明に係るエリスリトール顆粒の製造方法は、エリスリトールの粉末を流動または攪拌しながら、当該エリスリトールの粉末にＨＰＣおよび／またはＨＰＭＣを含有する噴霧液を噴霧した後、乾燥させる造粒工程を有する。
（６）本発明に係るエリスリトール顆粒の製造方法において、前記造粒工程は流動層造粒法により行われることが好ましい。
（７）本発明に係るエリスリトール顆粒の製造方法において、前記噴霧液は、ＨＰＣを２．５質量％超３０質量％未満の濃度で含有するもの、または、ＨＰＭＣを２．５質量％超２０質量％未満の濃度で含有するものであることが好ましい。
（８）本発明に係るエリスリトール顆粒の製造方法において、前記噴霧液は、さらにエリスリトールを含有することが好ましい。
（９）本発明に係るエリスリトール顆粒の製造方法において、前記噴霧液は、エリスリトールを３５質量％未満の濃度で含有し、かつ、エリスリトールとＨＰＣとの重量比が下記（ａ）もしくは（ｂ）のいずれか、または、エリスリトールとＨＰＭＣとの重量比が下記（ｃ）もしくは（ｄ）のいずれかであることが好ましい；（ａ）エリスリトールが３３重量部に対して、ＨＰＣが２．５重量部超３０重量部未満、（ｂ）ＨＰＣが５重量部に対して、エリスリトールが３．３重量部超３５重量部未満、（ｃ）エリスリトールが３３重量部に対して、ＨＰＭＣが２．５重量部超２０重量部未満、（ｄ）ＨＰＭＣが５重量部に対して、エリスリトールが０重量部超３５重量部未満。
（１０）本発明に係る錠剤の製造方法は、本発明に係るエリスリトール顆粒と薬効成分または食品材料との混合物を、直打法により打錠する打錠工程を有する。
（１１）本発明に係る錠剤は、本発明に係るエリスリトール顆粒と薬効成分または食品材料とを含むことを特徴とする。
本発明に係るエリスリトール顆粒は、エリスリトールの特性を保持しつつ、十分な結着性を有するものである。本発明によれば、当該エリスリトール顆粒を簡便かつ効率的に製造することができる。また、当該エリスリトール顆粒を用いて、エリスリトールの特性を利用した錠剤を直打法により簡便に製造することができる。
造粒装置のノズル開口部における噴霧液の付着の様子を示す写真である。 実施例３における各試料の電子顕微鏡観察画像であって、それぞれ造粒していない粉末状のエリスリトール（未造粒ＥＲＴ）、結合剤を含有しないエリスリトール顆粒（Ｎｏ．６）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含有するエリスリトール顆粒（Ｎｏ．２およびＮｏ．８）に係る観察画像である。 実施例４で測定したヘッケルプロットを示す図であって、上図は、未造粒ＥＲＴおよびＨＰＭＣを含有する噴霧液を噴霧しながら造粒したエリスリトール顆粒（Ｎｏ．２）のヘッケルプロットであり、下図は、未造粒ＥＲＴならびにＨＰＭＣおよびエリスリトールを含有する噴霧液を噴霧しながら造粒したエリスリトール顆粒（Ｎｏ．８）のヘッケルプロットである。
以下、本発明に係るエリスリトール顆粒およびその製造方法、ならびにそれを用いた錠剤の製造方法および錠剤について詳細に説明する。
本発明において、「錠剤」は、粉粒体を小型の一定形状に圧縮成型したものをいう。すなわち、本発明に係る錠剤には、医薬品や医薬部外品のほか、健康食品（サプリメント等）や菓子（錠果）等の飲食品が含まれる。
本発明において、「エリスリトール顆粒」とは、エリスリトールを主成分とする顆粒またはその集合体をいい、エリスリトールのみからなるものでもよく、エリスリトール以外の成分を含有するものであってもよい。顆粒の粒子径は、エリスリトールの粉末の粒子径よりも大きいものであればよいが、直打法による錠剤製造に使用する観点からは、メジアン径（ｄ５０）が５０μｍ以上２５０μｍ未満であることが好ましい。
本発明は、直打法による錠剤製造に好適な物性を具備し、かつエリスリトールの特性を保持したエリスリトール顆粒を提供する。後述する実施例３に示すように、本発明に係るエリスリトール顆粒は、細孔の多い（ポーラスな）構造を有しており、それ故に、錠剤製造時の高い成型性、結着性、製造された錠剤における高い硬度等の打錠適性を有している。
ここで、顆粒の打錠適性を示す指標として、平均降伏圧がある。平均降伏圧は、後述する実施例４に示すように、当該顆粒を万能試験機の臼に充填し、圧縮していった場合の圧縮圧（Ｐ）の値と、当該圧縮圧における顆粒層の空隙率の逆数の自然体数（Ｉｎ（１／ε））の値との関係をプロットしたもの（ヘッケルプロット）を作成することにより求めることができる。平均降伏圧はヘッケルプロットの直線部分の傾きの逆数として定義され、顆粒層が塑性変形を示す段階に係る平均降伏圧が低いほど、塑性変形しやすい、すなわち打錠適性が高いことを示す。ポーラス構造を有し、打錠適性を備える本発明のエリスリトール顆粒について、平均降伏圧で示せば、以下の値を例示することができる；当該エリスリトール１６０ｍｇにステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）１．６ｍｇを添加してなる試料を直径８ｍｍの臼に充填し、１０ｍｍ／分の圧縮速度、０〜１００ＭＰａの圧力にて圧縮した場合の３０〜１００ＭＰａの範囲における平均降伏圧が、１４００ＭＰａ前後、あるいは、１２００ＭＰａ以上１６００ＭＰａ以下、１０００ＭＰａ以上１８００ＭＰａ以下、８００ＭＰａ以上２０００ＭＰａ以下、６００ＭＰａ以上２２００ＭＰａ以下、４００ＭＰａ以上２４００ＭＰａ以下、２００ＭＰａ以上２６００ＭＰａ以下、２８００ＭＰａ以下、または２９４１ＭＰａ以下。
すなわち、本発明に係るエリスリトール顆粒の第１の態様は、ＨＰＣまたはＨＰＭＣを含有するエリスリトール顆粒であって、１６０ｍｇの前記エリスリトール顆粒に１．６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを添加してなる試料を直径８ｍｍの臼に充填し、１０ｍｍ／分の圧縮速度、０〜１００ＭＰａの圧力にて圧縮した場合に、３０〜１００ＭＰａの範囲における平均降伏圧が２９４１ＭＰａ未満となる物性を有するものである。
また、ポーラス構造を有し、打錠適性を備える本発明のエリスリトール顆粒について、結合剤の含有量で示せば、ＨＰＣであれば１．４８質量％超１５．２５質量％未満、ＨＰＭＣであれば１．４８質量％超１０．７１質量％未満ということができる。すなわち、本発明に係るエリスリトール顆粒の第２の態様は、ＨＰＣまたはＨＰＭＣを含有するエリスリトール顆粒であって、１．４８質量％超１５．２５質量％未満のＨＰＣ、または、１．４８質量％超１０．７１質量％未満のＨＰＭＣを含有するものである。
薬効成分や食品材料などを混合せず、エリスリトール顆粒のみ、あるいはこれに滑沢剤を添加したのみで、そのまま直打法により製造した錠剤の硬度もまた、当該エリスリトール顆粒の打錠適性を示す指標となる。ポーラス構造を有し、打錠適性を備える本発明のエリスリトール顆粒について、錠剤の硬度で示せば、以下の値を例示することができる；当該エリスリトール顆粒１００重量部に対してステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を１重量部の割合で添加した後、直打法により５．０〜６．０ｋＮの打錠圧で打錠して、直径が８ｍｍで１錠当たり２００ｍｇの錠剤に成型した場合に、当該錠剤の硬度が３．５ｋｇｆ以上。
エリスリトール顆粒は、本発明の特徴を損なわない限りにおいて、他の結合剤や糖アルコール、香料や着色料、保存料などの食品添加物や医薬品添加物を含有していてもよい。ここで、他の結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、プルラン、アルギン酸ナトリウム、寒天、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどを挙げることができる。
エリスリトールは、化学名が１，２，３，４−Ｂｕｔａｎｅｔｅｒｏｌである糖アルコールであり、エリトリトールとも呼ばれる。粉末状のエリスリトールは、市販されているものを用いてもよく、当業者に公知の方法に従って製造して用いてもよい。公知の製造方法としては、グルコースなどを炭素源としてエリスリトール生産菌を培養して生産させ、これを精製して得る方法を挙げることができる。ここで、エリスリトール生産菌としては、例えば、トリゴノプシス属またはカンジダ属に属する微生物（特公昭４７−４１５４９号公報）、トルロプシス属、ハンゼヌラ属、ピヒア属またはデバリオミセス属に属する微生物（特公昭５１−２１０７２号公報）、モニリエラ属に属する微生物（特開昭６０−１１０２９５号公報、特開平１０−２１５８８７）、オーレオバシデュウム属に属する微生物（特公昭６３−９８３１号公報）、イエロビア属に属する微生物（特開平１０−２１５８８７号公報）などを挙げることができ、培養条件は、各菌に適した通常の条件で行うことができる。また、エリスリトールの精製は、菌体分離、クロマトグラフィーによるエリスリトールの分取、脱塩、脱色、晶析、結晶分解および乾燥の工程を常法に従って行うことができる。
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）は、セルロースの骨格にヒドロキシプロポキシル基（−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３）が導入されてなる、セルロース誘導体である。本発明において、ＨＰＣは市販のものを用いることができ、その粘度、分子量、粒子径、モル置換度ないしヒドロキシプロポキシル基の含有量などは、エリスリトール顆粒における所望の物性や造粒方法などに応じて適宜設定することができる。後述する実施例１〜５においては、粘度が２〜２．９ミリパスカル秒（ｍＰａ・ｓ）（２０℃／２％水溶液）、分子量が約４００００、メジアン径が２０μｍのＨＰＣ（ＨＰＣ ＳＳＬ ＳＦＰ；日本曹達）を用いている。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、セルロースの骨格にメトキシル基（−ＯＣＨ３）およびヒドロキシプロポキシル基（−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３）が導入されてなる、セルロース誘導体である。本発明において、ＨＰＭＣは市販のものを用いることができ、その粘度、分子量、粒子径、メトキシル基およびヒドロキシプロポキシル基の置換度ないし含有量などは、エリスリトール顆粒における所望の物性や造粒方法などに応じて適宜設定することができる。後述する実施例１〜５においては、粘度が３〜１５ｍＰａ・ｓ（２０℃／２％水溶液）、メトキシル基の含有量が２８．０〜３０．０質量％（乾燥重量当たり）、ヒドロキシプロポキシル基の含有量が７．０〜１２．０質量％（乾燥重量当たり）のＨＰＭＣ（ＴＣ−５；信越化学）を用いている。
エリスリトール顆粒は、例えば、エリスリトールの粉末を流動または攪拌しながら、当該エリスリトールの粉末にＨＰＣおよび／またはＨＰＭＣを含有する噴霧液を噴霧した後、乾燥させる造粒工程により製造することができる。すなわち、本発明は、上記工程を有するエリスリトール顆粒の製造方法をも提供する。
上記造粒工程は、後述する実施例の試験方法（２）に示すように流動層造粒法により行うことができるほか、攪拌造粒法、噴霧乾燥法などにより行うこともできる。ここで、流動層造粒法とは、湿式造粒の一方法であり、造粒室の下部から熱風を送り込み、原料粉粒体を空中に巻き上げることにより粒子が流動する状態になる層を形成してから、液体（噴霧液）を噴霧して、凝集または被覆により原料粉粒体を粒状物（顆粒）に成長させる方法である。流動層造粒法による造粒は、市販の造粒装置により行うことができる。
すなわち、上記造粒工程を流動層造粒法により行う場合は、エリスリトールの粉末を熱風で攪拌しながら、当該エリスリトールの粉末にＨＰＣおよび／またはＨＰＭＣを含有する噴霧液を噴霧した後、当該熱風により乾燥させることにより、エリスリトール顆粒を製造することができる。
噴霧液におけるＨＰＣおよび／またはＨＰＭＣの溶媒は、例えば、水やエタノールなどのアルコール、あるいはこれらの混合物などを挙げることができる。また、噴霧液には、本発明の特徴を損なわない限りにおいて、他の結合剤や糖アルコール、香料や着色料、保存料などの食品添加物や医薬品添加物を添加して用いてもよい。ここで、他の結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、プルラン、アルギン酸ナトリウム、寒天、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどを挙げることができる。
噴霧液におけるＨＰＣの濃度は、例えば、２．５〜３０質量％、２．６〜２９質量％、２．７〜２８質量％、２．８〜２７質量％、２．９〜２６質量％、３．０〜２５質量％、３．１〜２４質量％、３．２〜２３質量％、３．３〜２２質量％、３．４〜２１質量％、３．５〜２１質量％などとすることができる。また、噴霧液におけるＨＰＭＣの濃度は、例えば、例えば、２．５〜２０質量％、２．６〜１９質量％、２．７〜１８質量％、２．８〜１７質量％、２．９〜１６質量％、３．０〜１５質量％、３．１〜１４質量％、３．２〜１３質量％、３．３〜１２質量％、３．４〜１１質量％、３．５〜１１質量％などとすることができる。
噴霧液は、ＨＰＣまたはＨＰＭＣの他に、さらにエリスリトールを含有することが好ましい。後述する実施例２に示すように、ＨＰＣまたはＨＰＭＣを含有する噴霧液にエリスリトールを添加することにより、硬度がより高い錠剤の製造が可能なエリスリトール顆粒を製造することができる。
噴霧液におけるエリスリトールの濃度は、エリスリトールが溶解可能な最大量とすることができ、具体的には、３５質量％未満とすることができる。また、エリスリトール（ＥＲＴ）とＨＰＣとの重量比は、下記（ａ）もしくは（ｂ）のいずれかであることが好ましい。ＥＲＴとＨＰＭＣとの重量比は、下記（ｃ）もしくは（ｄ）のいずれかであることが好ましい；
（ａ）ＥＲＴが３３重量部に対して、ＨＰＣが２．５重量部超３０重量部未満、
（ｂ）ＨＰＣが５重量部に対して、ＥＲＴが３．３重量部超３５重量部未満、
（ｃ）ＥＲＴが３３重量部に対して、ＨＰＭＣが２．５重量部超２０重量部未満、
（ｄ）ＨＰＭＣが５重量部に対して、ＥＲＴが０重量部超３５重量部未満。
後述する実施例３および実施例４に示すように、噴霧液におけるＨＰＣまたはＨＰＭＣとＥＲＴとの含有割合を上記（ａ）〜（ｄ）のいずれかとすることにより、硬度がより高い錠剤の製造が可能なエリスリトール顆粒を製造することができる。
造粒工程における造粒装置は、例えば、通常流動層型造粒機や強制循環型流動層造粒機、噴流層型造粒機などのバッチ式流動層造粒機、箱型連続式流動層造粒機や円筒型連続式流動層造粒機などの連続式流動層造粒機を用いることができる。造粒装置における噴霧液のスプレーノズルの位置は、例えば、底部スプレー方式、トップスプレー方式、接線スプレー方式のいずれであってもよい。造粒条件はエリスリトールの仕込み量やエリスリトール顆粒における所望の物性などに応じて適宜設定することができるが、例えば、熱風入口温度を６０〜１００℃、風量を０．４〜０．８ｍ３／分、噴霧液の噴霧圧力を０．１〜０．３ＭＰａとすることができる。
本発明に係る錠剤の製造方法は、本発明に係るエリスリトール顆粒と薬効成分または食品材料との混合物を直打法により打錠する打錠工程を有する。当該打錠工程において、エリスリトール顆粒と薬効成分との混合物を打錠すれば、錠剤の剤型を有する医薬品や医薬部外品を製造することができ、エリスリトール顆粒と食品材料との混合物を打錠すれば、錠剤の剤型を有する菓子（錠菓）やサプリメントなどの飲食品を製造することができる。
なお、上記打錠工程における混合物は、本発明の特徴を損なわない限りにおいて、エリスリトール顆粒および薬効成分または食品材料以外の物質を含んでいてもよい。そのような物質としては、例えば、加工特性を改良するための滑沢剤や結合剤、錠剤の風味や嗜好性、保存性などを改良するための食品添加物や医薬品添加物を挙げることができる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン酸脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルなどを挙げることができる。
以下、本発明について、各実施例に基づいて説明する。なお、本発明の技術的範囲は、これらの実施例によって示される特徴に限定されない。
＜試験方法＞
本実施例は、別段に記載のない限り下記（１）〜（４）の方法で行った。また、本実施例においては、別段に記載のない限り「％」は「質量％」を意味する。また、エリスリトールは「ＥＲＴ」と表記する場合がある。
（１）エリスリトールおよび結合剤
粉末状のエリスリトールは「エリスリトール １００Ｍ（白色粉末、医薬品添加物規格）（物産フードサイエンス社）」を用いた。また、結合剤は表１に示すものを用いた。
Figure 2018159673
（２）造粒方法
粉末状のエリスリトールから顆粒の形状のエリスリトール（エリスリトール顆粒；ＥＲＴ顆粒）の製造は、流動層造粒法により行った。すなわち、造粒装置「マルチプレックス ＦＤ−ＭＰ−０１ＮＤ（パウレック社）」に、粉末状のエリスリトールを仕込み、熱風入口温度が８０℃、風量が０．６ｍ３／分、噴霧圧力が０．２ＭＰａにて、噴霧液を噴霧しながら造粒を行った。噴霧液には、水に結合剤および／またはエリスリトールを溶解した溶液を用いた。
（３）打錠方法
ＥＲＴ顆粒を用いて、直打法により錠剤を製造した。すなわち、ＥＲＴ顆粒１００重量部に対して、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１重量部を添加した後、卓上型単発式打錠機「ＭＩＮＩＰＲＥＳＳ ＭＩＩ（ＲＩＶＡ Ｓ．Ａ．社）」に仕込み、５．０〜６．０ｋＮの打錠圧で、錠剤の形状に圧縮成型した。錠剤のサイズは、直径が８ｍｍ、１錠当たりの重量は２００ｍｇとした。すなわち、錠剤の面積（π×０．４ｃｍ×０．４ｃｍ≒０．５ｃｍ２）に対して５．０〜６．０ｋＮの打錠圧をかけることにより錠剤を製造した。
（４）評価項目および評価方法
製造したＥＲＴ顆粒および錠剤について、下記［４−１］〜［４−５］の項目を評価した。評価項目および評価基準の一覧を表２に示す。
Figure 2018159673
［４−１］ノズル開口部における噴霧液の付着
ＥＲＴ顆粒の製造時に、造粒装置において、噴霧液を噴霧するためのノズル開口部に噴霧液が付着するか否かを目視にて確認した。図１に示すように、ノズル開口部に噴霧液が付着した跡が視認されなかった場合は「無し（略記：○）」、少量の噴霧液が付着した跡が視認された場合は「やや有り（略記：△）」、大量の噴霧液が付着した跡が視認された場合は「有り（略記：×）」と評価した。
［４−２］ＥＲＴ顆粒の流動性
ＥＲＴ顆粒の流動性の程度は、Ｃａｒｒの粉体物性評価基準に基づいて、流動性指数を算出して評価した。すなわち、まず、粉体特性評価装置「パウダテスタＰＴ−Ｘ（ホソカワミクロン社）」を用いて「見かけ比重」、「圧縮度」、「安息角」、「スパチュラ角」および「凝集度」を測定した。測定値に基づきそれぞれの指数を算出した後、当該指数を足し合わせて流動性指数を求めた。流動性の程度は、流動性指数が７０以上１００以下であれば、「良い（略記：◎）」、６０以上７０未満であれば「普通（略記：○）」、４０以上６０未満であれば「やや悪い（略記：△）」、０以上４０未満であれば「悪い（略記：×）」と評価した。
［４−３］ＥＲＴ顆粒の粒子径
ミクロ形電磁振動ふるい器 Ｍ−２形（筒井理化学器械）を用いて、ＥＲＴ顆粒の粒子径分布を測定した。測定値に基づいて、メジアン径（ｄ５０）を算出した。ｄ５０が、５０μｍ以上２５０μｍ未満であれば「打錠用顆粒として好適（略記：○）」、５０μｍ未満または２５０μｍ以上であれば「打錠用顆粒として不適（略記：×）」と評価した。
［４−４］錠剤の成型性
ＥＲＴ顆粒を用いて製造した錠剤について、「錠剤の上下が剥がれる現象（キャッピング）」、「杵に錠剤の一部が付着し、錠剤の一部が剥がれる現象（スティッキング）」および「錠剤の中間部が層状にはく離する現象（ラミネーション）」の有無を目視により確認した。いずれかの現象も視認されなかった場合は「錠剤の成型性が有る（○）」、いずれか１以上の現象が視認された場合は「錠剤の成型性が無い（×）」と評価した。
［４−５］錠剤硬度
ＥＲＴ顆粒を用いて製造した錠剤の錠剤硬度を、モンサント硬度計（ミナトメディカル社）を用いて測定した。錠剤硬度が４．５キログラム重（ｋｇｆ）以上であれば、製品の硬度として「好適（○）」、３．５ｋｇｆ以上４．５ｋｇｆ未満であれば「適する（△）」、３．５ｋｇｆ未満であれば、「不適（×）」と評価した。
＜実施例１＞結合剤の検討
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を最終濃度が５％となるよう、水に溶解した。ＣＭＣは５％の濃度とすると粘度が高すぎて噴霧できなかったため、１％の濃度となるよう、水に溶解した。これらを噴霧液として用いてＥＲＴ顆粒を製造し、ＥＲＴ顆粒Ｎｏ．１〜５を得た後、錠剤を製造して評価した。その結果を表３に示す。
Figure 2018159673
表３に示すように、Ｎｏ．３、４および５（ＣＭＣ、ＰＶＰおよびＰＶＡを用いた場合）はいずれも、ノズル開口部における噴霧液の付着がやや有り、錠剤硬度は低くて製品の硬度としては不適であった。また、Ｎｏ．３（ＣＭＣを用いた場合）はＥＲＴ顆粒の粒子径も大きすぎて、打錠用顆粒として不適であり、錠剤の成形性も無かった。これに対して、Ｎｏ．１および２（ＨＰＣおよびＨＰＭＣを用いた場合）はいずれも、ノズル開口部における噴霧液の付着は無く、ＥＲＴ顆粒の粒子径も打錠用顆粒として好適であり、錠剤の成型性も有り、錠剤硬度も製品の硬度として好適または適する値であった。この結果から、ＨＰＣまたはＨＰＭＣを含有させることにより、直打法による錠剤製造が可能なエリスリトール顆粒が得られることが明らかになった。
＜実施例２＞噴霧液におけるエリスリトール配合の効果
粉末状のエリスリトールを最終濃度が３３％となるよう水に溶解し、これを噴霧液Ｎｏ．６とした。また、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＰＶＰおよびＰＶＡを最終濃度が５％となるよう、ＣＭＣを最終濃度が１％となるよう、それぞれ水に溶解した後、粉末状のエリスリトールを最終濃度が３３％となるよう添加して、これらを噴霧液Ｎｏ．７〜１１とした。これらの噴霧液を用いてＥＲＴ顆粒を製造し、ＥＲＴ顆粒Ｎｏ．６〜１１を得た後、錠剤を製造して評価した。その結果を表４に示す。なお、表４には、比較のため、実施例１のＮｏ．１〜５の結果も合わせて示す。
Figure 2018159673
表４に示すように、Ｎｏ．７およびＮｏ．８はいずれも、ノズル開口部における噴霧液の付着は無く、ＥＲＴ顆粒の流動性は普通であり、ＥＲＴ顆粒の粒子径も打錠用顆粒として好適であり、錠剤の成型性も有り、錠剤硬度も製品の硬度として好適であった。そして、Ｎｏ．７とＮｏ．１とを比較すると、Ｎｏ．７の方が錠剤硬度が高かった。同様に、Ｎｏ．８とＮｏ．２とを比較すると、Ｎｏ．８の方が錠剤硬度が高かった。すなわち、ＨＰＣまたはＨＰＭＣを含有する噴霧液にエリスリトールを添加することにより、硬度がより高い錠剤の製造が可能なエリスリトール顆粒が製造できることが明らかになった。この結果から、ＨＰＣまたはＨＰＭＣに加えてエリスリトールを含有する噴霧液を噴霧しながら造粒することにより、直打法による錠剤製造に好適なエリスリトール顆粒が得られることが明らかになった。
これに対して、Ｎｏ．６は錠剤の成型性が無く、打錠が不可能であった。すなわち、ＨＰＣまたはＨＰＭＣを含有せずエリスリトールのみを含有する噴霧液を噴霧しながら造粒した場合は、直打法による錠剤製造に適するエリスリトール顆粒は得られないことが明らかになった。
また、Ｎｏ．９は、ＥＲＴ顆粒の粒子径が不適であり、錠剤の成型性が無く、錠剤硬度が不適であった。Ｎｏ．１０は、ノズル開口部に噴霧液の付着が有り、ＥＲＴ顆粒の粒子径が不適であった。Ｎｏ．１１は、錠剤硬度が不適であった。すなわち、ＣＭＣやＰＶＰ、ＰＶＡといった結合剤を含有する噴霧液にエリスリトールを添加しても、直打法による錠剤製造に適するエリスリトール顆粒は得られないことが明らかになった。
＜実施例３＞電子顕微鏡観察
造粒していない粉末状のエリスリトール（未造粒ＥＲＴ）、実施例１のＮｏ．２並びに実施例２のＮｏ．６およびＮｏ．８のＥＲＴ顆粒について、走査型電子顕微鏡により１０００倍または２０００倍および５０００倍にて観察した。その観察画像を図２に示す。また参照として、各試料の配合およびＥＲＴ顆粒の評価結果を再度、表５に示す。
Figure 2018159673
図２に示すように、Ｎｏ．２およびＮｏ．８のＥＲＴ顆粒は、未造粒ＥＲＴおよびＮｏ．６のＥＲＴ顆粒と比較して、細孔が多い（ポーラスな）構造であった。この結果から、本発明のエリスリトール顆粒は、結合剤を含有しないエリスリトール顆粒や造粒していない粉末状エリスリトールと比較して、ポーラスな構造を有することが明らかになった。そして、本発明のエリスリトール顆粒では、係るポーラス構造により、錠剤製造時の高い成型性、結着性、製造された錠剤における高い硬度等の高い打錠適性を達成しているものと考えられた。
＜実施例４＞ＥＲＴ顆粒の平均降伏圧
一般に、打錠時は、粉体層に圧力（圧縮圧）を加え圧縮していくにつれ、粉体層の体積が低下していく。圧縮初期では粉体中の空隙が減少し、その後粉体粒子の塑性変形が起こるが、この過程は下記の３段階に分けることができる。
第１ステージ：圧縮初期。２次粒子の再配列と破壊が起こり、１次粒子となる。
第２ステージ：１次粒子の塑性変形が起こる。
第３ステージ：１次粒子の塑性変形に加えて、１次粒子の破壊および再並列も生じる。
粉体層が塑性変形を示す段階（第２ステージ、第３ステージ）では、圧縮圧（Ｐ）と空隙率（ε）の逆数の自然体数のプロット（ヘッケルプロット）は直線となり、その直線の式はヘッケル式と呼ばれ、Ｉｎ（１／ε）＝ＫＰ＋Ａ（Ｋ、Ａは定数。）と表現される（Heckel, R. W., Density-pressure Relationships in Powder Compaction, Trans. Met. Soc. AIME, 221, 671 (1961); Heckel, R. W., An Anaylsis of Powder Compaction Phenomena, Trans. Met. Soc. AIME, 221, 1001 (1961)）。ここで、Ｋは、ヘッケルプロットの直線部分の傾きで、Ｋの逆数は平均降伏圧（Ｐｙ）を示す。平均降伏圧は、粉体層の塑性変形のしやすさを示す指標となり、その値が低いほど、塑性変形しやすい、すなわち錠剤製造が容易であると判断することができる。
造粒していない粉末状のエリスリトール（未造粒ＥＲＴ）、実施例１のＮｏ．２および実施例２のＮｏ．８のＥＲＴ顆粒について、平均降伏圧を求めた。具体的には、１６０ｍｇの未造粒ＥＲＴまたはＮｏ．２もしくはＮｏ．８のＥＲＴ顆粒に１．６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを添加してなる試料を精密万能試験機（AUTOGRAPH、島津製作所）の臼（直径８ｍｍ）に充填し、１０ｍｍ／分の圧縮速度、０〜１００ＭＰａの圧力にて圧縮した。各圧縮圧における杵の位置から粉体層の体積を算出し、それをもとに粉体層の空隙率（ε）（％）を算出した。次に、横軸に圧縮圧（Ｐ）、縦軸に粉体層の空隙率の逆数の自然対数（Ｉｎ（１／ε））をプロットして、ヘッケルプロットを作成した。作成したヘッケルプロット（図３）の形状に基づいて第１〜３ステージに相当する圧縮圧の範囲を認定し、式１｛Ｉｎ（１／ε）＝ＫＰ＋Ａ（Ｋ、Ａは定数）｝および式２｛Ｐｙ＝１／Ｋ｝を用いて、各ステージにおける平均降伏圧（Ｐｙ）を算出した。その結果を表６に示す。
Figure 2018159673
表６に示すように、粉体粒子の塑性変形が起こる段階である第２ステージの平均降伏圧は、未造粒ＥＲＴの４８６ＭＰａに対して、Ｎｏ．２およびＮｏ．３ではそれぞれ３３２ＭＰａおよび３２４ＭＰａと、顕著に小さかった。同様に、粉体粒子の塑性変形に加えて、破壊および再配列が生じる段階である第３ステージの平均降伏圧も、未造粒ＥＲＴの２９４１ＭＰａに対して、Ｎｏ．２およびＮｏ．３ではいずれも１４４１ＭＰａと、顕著に小さかった。この結果から、ポーラス構造を有する本発明のエリスリトール顆粒は、造粒していない粉末状のエリスリトールと比較して、粉体層が塑性変形を示す段階に係る平均降伏圧が小さいこと、すなわち、塑性変形しやすく、錠剤製造が容易な顆粒であることが明らかになった。また、この結果から、本発明のエリスリトール顆粒の平均降伏圧は、本実施例４の圧縮条件で３０〜１００ＭＰａの範囲において、１４００ＭＰａ前後、あるいは、１２００ＭＰａ以上１６００ＭＰａ以下、１０００ＭＰａ以上１８００ＭＰａ以下、８００ＭＰａ以上２０００ＭＰａ以下、６００ＭＰａ以上２２００ＭＰａ以下、４００ＭＰａ以上２４００ＭＰａ以下、２００ＭＰａ以上２６００ＭＰａ以下、２８００ＭＰａ以下、または２９４１ＭＰａ以下となることが明らかになった。
＜実施例５＞結合剤の配合量
（１）ＨＰＣの配合量
ＨＰＣを最終濃度が１〜３０％となるよう水に溶解し、粉末状のエリスリトールを最終濃度が３３％となるよう添加した。これらを噴霧液として用いてＥＲＴ顆粒を製造した後、錠剤を製造して評価した。その結果を表７に示す。
Figure 2018159673
表７に示すように、噴霧液中のＨＰＣ濃度が５％、１０％および２０％（ＥＲＴ顆粒中のＨＰＣ濃度が２．９１％、５．６６％および１０．７１％）では、ノズル開口部における噴霧液の付着は無いかやや有る程度で、ＥＲＴ顆粒の流動性は普通かやや悪い程度であり、ＥＲＴ顆粒の粒子径は打錠用顆粒として好適で、錠剤の成型性も有り、錠剤硬度も製品の硬度として好適であった。一方、噴霧液中のＨＰＣ濃度が１および２．５％（ＥＲＴ顆粒中のＨＰＣ濃度が０．６０％および１．４８％）では、錠剤硬度が低く、製品の硬度として不適であった。また、噴霧液中のＨＰＣ濃度が３０％（ＥＲＴ顆粒中のＨＰＣ濃度が１５．２５％）では、噴霧液の粘度が高すぎて噴霧できず、造粒不可であった。この結果から、ＨＰＣを含有するＥＲＴ顆粒において、ＨＰＣ濃度を１．４８％超１５．２５％未満、または、噴霧液中のＨＰＣ濃度を３０％未満かつエリスリトールが３３重量部に対してＨＰＣが２．５重量部超３０重量部未満とすると、直打法による錠剤製造に好適なエリスリトール顆粒が得られることが明らかになった。
（２）ＨＰＭＣの配合量
ＨＰＭＣを最終濃度が１〜２０％となるよう水に溶解し、粉末状のエリスリトールを最終濃度が３３％となるよう添加した。これらを噴霧液として用いてＥＲＴ顆粒を製造した後、錠剤を製造して評価した。その結果を表８に示す。
Figure 2018159673
表８に示すように、噴霧液中のＨＰＭＣ濃度が５％および１０％（ＥＲＴ顆粒中のＨＰＭＣ濃度が２．９１％および５．６６％）では、ノズル開口部における噴霧液の付着は無いかやや有る程度で、ＥＲＴ顆粒の流動性は普通であり、ＥＲＴ顆粒の粒子径は打錠用顆粒として好適で、錠剤の成型性も有り、錠剤硬度も製品の硬度として好適であった。一方、噴霧液中のＨＰＭＣ濃度が１および２．５％（ＥＲＴ顆粒中のＨＰＭＣ濃度が０．６０％および１．４８％）では、錠剤硬度が低く、製品の硬度として不適であった。また、噴霧液中のＨＰＭＣ濃度が２０％（ＥＲＴ顆粒中のＨＰＭＣ濃度が１０．７１％）では、噴霧液の粘度が高すぎて噴霧できず、造粒不可であった。この結果から、ＨＰＭＣを含有するＥＲＴ顆粒において、ＨＰＭＣ濃度を１．４８％超１０．７１％未満、または、噴霧液中のＨＰＭＣ濃度を２０％未満かつエリスリトール３３重量部に対してＨＰＭＣが２．５重量部超２０重量部未満とすると、直打法による錠剤製造に好適なエリスリトール顆粒が得られることが明らかになった。
＜実施例６＞噴霧液におけるエリスリトールの配合量
（１）ＨＰＣを含有する噴霧液
ＨＰＣを最終濃度が５％となるよう水に溶解し、粉末状のエリスリトールを最終濃度が３．３〜３５％となるよう添加した。これらを噴霧液として用いてＥＲＴ顆粒を製造した後、錠剤を製造して評価した。その結果を表９に示す。
Figure 2018159673
表９に示すように、噴霧液中のＥＲＴ濃度が６．７％、１６．７％および３３．３％では、ノズル開口部における噴霧液の付着は無く、ＥＲＴ顆粒の流動性も普通かやや悪い程度で、ＥＲＴ顆粒の粒子径も打錠用顆粒として好適であり、錠剤の成型性も有り、錠剤硬度も製品の硬度として好適であった。一方、噴霧液中のＥＲＴ濃度が３．３％では、錠剤成型性がなかった。また、噴霧液中のＥＲＴ濃度が３５％では、エリスリトールが溶けきらないため濃度が均一とならず、造粒不可であった。この結果から、ＨＰＣを含有するＥＲＴ顆粒において、噴霧液中のエリスリトールの濃度を、３５％未満かつＨＰＣが５重量部に対してエリスリトールが３．３重量部超３５重量部未満とすると、直打法による錠剤製造に好適なエリスリトール顆粒が得られることが明らかになった。
（２）ＨＰＭＣを含有する噴霧液
ＨＰＭＣを最終濃度が５％となるよう水に溶解し、粉末状のエリスリトールを最終濃度が３．３〜３５％となるよう添加した。これらを噴霧液として用いてＥＲＴ顆粒を製造した後、錠剤を製造して評価した。その結果を表１０に示す。
Figure 2018159673
表１０に示すように、噴霧液中のＥＲＴ濃度が３．３％、６．７％、１６．７％および３３．３％では、ノズル開口部における噴霧液の付着は無く、ＥＲＴ顆粒の流動性も普通かやや悪い程度で、ＥＲＴ顆粒の粒子径も打錠用顆粒として好適であり、錠剤の成型性も有り、錠剤硬度も製品の硬度として好適であった。一方、噴霧液中のＥＲＴ濃度が３５％では、エリスリトールが溶けきらないため濃度が均一とならず、造粒不可であった。この結果から、ＨＰＭＣを含有するＥＲＴ顆粒において、噴霧液中のエリスリトールの濃度を、３５％未満かつＨＰＭＣが５重量部に対してエリスリトールが０重量部超３５重量部未満とすると、直打法による錠剤製造に好適なエリスリトール顆粒が得られることが明らかになった。
＜実施例７＞サプリメントの製造
ＨＰＭＣを最終濃度が５％となるよう水に溶解し、粉末状のエリスリトールを最終濃度が３３．３％となるよう添加した。これを噴霧液として用いてＥＲＴ顆粒を製造した。続いて、ＥＲＴ顆粒が４９％、Ｎ−アセチルグルコサミンが５０％およびステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）が１％の割合で混合し、試験方法（３）に記載の方法により打錠してサプリメントを製造し、錠剤の成型性および錠剤硬度を評価した。比較例として、ＥＲＴ顆粒に代えて粉末状のエリスリトールを用いて同様に打錠してサプリメントを製造し、評価した。その結果を表１１に示す。
Figure 2018159673
表１１に示すように、本実施例７のサプリメントは、錠剤の成型性が有り、錠剤硬度も製品の硬度として好適なものであった。また、喫食したところ、エリスリトールの爽やかで質の良い甘味が感じられるとともに、Ｎ−アセチルグルコサミンに由来する苦味や渋味も抑制されていて美味しかった。一方、比較例のサプリメントは錠剤の成型性が無く、錠剤硬度も製品の硬度として不適であった。この結果から、本発明に係るエリスリトール顆粒を用いて、直打法により十分な硬度を有する錠剤を製造できることが明らかになった。

Claims (11)

  1. ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するエリスリトール顆粒であって、１６０ｍｇの前記エリスリトール顆粒に１．６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを添加してなる試料を直径８ｍｍの臼に充填し、１０ｍｍ／分の圧縮速度、０〜１００ＭＰａの圧力にて圧縮した場合に、３０〜１００ＭＰａの範囲における平均降伏圧が２９４１ＭＰａ未満となる物性を有するエリスリトール顆粒。
  2. １．４８質量％超１５．２５質量％未満のヒドロキシプロピルセルロース、または、１．４８質量％超１０．７１質量％未満のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するエリスリトール顆粒。
  3. 乾式直接打錠法による錠剤製造用である、請求項１または請求項２に記載のエリスリトール顆粒。
  4. 前記エリスリトール顆粒は、前記エリスリトール顆粒１００重量部に対してステアリン酸マグネシウムを１重量部の割合で添加した後、乾式直接打錠法により５．０〜６．０ｋＮの打錠圧で打錠して、直径が８ｍｍで１錠当たり２００ｍｇの錠剤に成型した場合に、当該錠剤の硬度が３．５ｋｇｆ以上となる物性を有する、請求項１〜３のいずれかに記載のエリスリトール顆粒。
  5. エリスリトールの粉末を流動または攪拌しながら、当該エリスリトールの粉末にヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する噴霧液を噴霧した後乾燥させる造粒工程を有する、エリスリトール顆粒の製造方法。
  6. 前記造粒工程が流動層造粒法により行われる、請求項５に記載の製造方法。
  7. 前記噴霧液において、ヒドロキシプロピルセルロースの濃度が２．５質量％超３０質量％未満、または、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が２．５質量％超２０質量％未満である、請求項５または請求項６に記載の製造方法。
  8. 前記噴霧液がさらにエリスリトールを含有する、請求項５〜７のいずれかに記載の製造方法。
  9. 前記噴霧液において、エリスリトールの濃度が３５％未満であり、かつ、エリスリトールとヒドロキシプロピルセルロースとの重量比が下記（ａ）もしくは（ｂ）のいずれか、または、エリスリトールとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの重量比が下記（ｃ）もしくは（ｄ）のいずれかである、請求項８に記載の製造方法；
    （ａ）エリスリトールが３３重量部に対して、ヒドロキシプロピルセルロースが２．５重量部超３０重量部未満、
    （ｂ）ヒドロキシプロピルセルロースが５重量部に対して、エリスリトールが３．３重量部超３５重量部未満、
    （ｃ）エリスリトールが３３重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが２．５重量部超２０重量部未満、
    （ｄ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースが５重量部に対して、エリスリトールが０重量部超３５重量部未満。
  10. 請求項１〜４のいずれかに記載のエリスリトール顆粒と薬効成分または食品材料との混合物を乾式直接打錠法により打錠する打錠工程を有する、錠剤の製造方法。
  11. 請求項１〜４のいずれかに記載のエリスリトール顆粒と薬効成分または食品材料とを含むことを特徴とする、錠剤。
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