CN1660378A - 菊花有效部位的应用 - Google Patents

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CN1660378A CN 200510048966 CN200510048966A CN1660378A CN 1660378 A CN1660378 A CN 1660378A CN 200510048966 CN200510048966 CN 200510048966 CN 200510048966 A CN200510048966 A CN 200510048966A CN 1660378 A CN1660378 A CN 1660378A
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蒋惠娣
夏强
曾苏
王如伟
陈忆庭
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Abstract

本发明提供菊花有效部位在制备治疗缺血性心脏病药物中的应用。本发明提供的菊花有效部位为菊花总黄酮，总黄酮含量不低于50％。本发明提供的菊花有效部位与药用赋形剂制备的制剂形式主要包括液体制剂和固体制剂。本发明提供的菊花有效部位，可以显著减小冠脉结扎引起的心肌梗死面积以及心肌损伤标志性酶的释放，降低垂体后叶素引起的急性心肌缺血性ST－T抬高。本发明提供的含菊花有效部位的药物，改变了单味菊花不能申报中药新药的现状，拓展了菊花的药用范围，也为缺血性心脏病患者增加安全、有效、质量可控的药物，其有效成分浓缩、吸湿性降低，便于制成服用量少、携带方便的现代中药制剂。

Description

菊花有效部位的应用
技术领域
本发明属天然药物的用途，涉及菊花有效部位的应用，尤其涉及菊花有效部位在制备治疗缺血性心脏病药物中的应用。
背景技术
近20年来，我国的冠心病发病率一直呈增长趋势，且大多数人的心血管病危险因素也呈持续的快速上升趋势”，患病人群越来越年轻化，平均年龄已接近40岁。西方发达国家心血管疾病的发病率和死亡率更是居高不下，成为威胁健康的第一杀手。由于心肌缺血缺氧导致组织损伤，使得病后生存者往往留有后遗症，严重影响了患者的生存质量。因此，寻找具有预防、控制、治疗心血管疾病的药物是目前国际生物医学科学家和病人的共同愿望。
菊花(Flos Chrysanthemi)为菊科菊属植物菊(Chrysanthemummorifolium Ramat.)的头状花序，含黄酮、挥发油等成分，是我国首批批准的亦食亦药的常用药物，始载于《神农本草经》，其味甘微苦微寒，无毒，具活血化瘀之功效。《神农本草经》记载，菊花“久服利血气”，《日华子本草》记载，菊花“利血脉”，《本草正义》载，菊花可“清经隧积瘀之浊气”。冠心病心绞痛属于中医“胸痹”、“心痛”，多为“痰瘀互结，气滞血瘀，累及于心，不能助心以贯脉行血，心脉运行不畅，致心脉瘀阻”，因此菊花可用于治疗冠心病心血瘀阻证。现代药理学研究也证实，菊花具有抗心肌缺血作用。然而，现有资料在利用菊花时多以复方入药，如菊花水蛭汤[1]，银菊饮[2]等，文献在单独使用菊花时，也用其总提取物[3，4]，而菊花总提取物由于成分复杂而使制成的制剂不可避免地存在粗、大、黑的缺点，且总提取物中还因含有较多的糖类而具有较大的吸湿性，限制了其剂型的选择。况且，根据《药品注册管理办法》规定，单味药材的提取物只有纯化至有效部位(即大类成分含量大于50％)，才能申报中药新药。也即：按文献报道的菊花提取物目前不能申报中药新药，只能作为保健食品或食品的添加剂，而若能阐明菊花有效部位(总黄酮)在治疗缺血性心脏病中的作用，则可望将菊花开发成中药5类新药，有利于将菊花制成服用安全、疗效明确、质量可控、服用和携带均十分方便的现代中药制剂。
发明内容
本发明的目的是提供菊花有效部位在制备治疗缺血性心脏病药物中的应用。本发明提供的菊花有效部位为菊花总黄酮，总黄酮含量不低于50％。本发明提供的菊花有效部位与药用赋形剂制备的制剂形式主要包括液体制剂和固体制剂。固体制剂主要包括颗粒剂、片剂、胶囊剂(含软胶囊)、滴丸剂。液体制剂主要包括口服液体制剂和注射液体制剂。
所述制剂的给药形式主要包括口服给药或非肠道给药，优选口服给药。
本发明所用的菊花有效部位，参见专利号为03129150.3公开的方法获得：将菊花用乙醇提取，提取液减压回收乙醇后，上大孔树脂柱吸附，以乙醇洗脱、收集洗脱液、浓缩、干燥，获得质量稳定、可控的有效部位，该有效部位总黄酮含量不低于50％，经酸水解后木犀草素含量不低于6.0％，芹菜素含量不低于4.2％。
本发明的积极效果是：
(1)本发明提供的含菊花有效部位的药物，改变了单味菊花不能申报中药新药的现状，拓展了菊花的药用范围。
(2)与现有治疗缺血性心脏病的中成药相比，该发明提供的菊花有效部位使用安全。
(3)本发明提供的菊花有效部位，与菊花总提取物比较，有效成分浓缩、吸湿性降低，便于制成服用量少、携带方便的现代中药制剂。
(4)本发明提供的菊花有效部位不仅可以显著减小冠脉结扎引起的心肌梗死面积以及心肌损伤标志性酶(乳酸脱氢酶LDH和磷酸肌酸激酶CK)的释放，还可降低垂体后叶素引起的急性心肌缺血性ST-T抬高。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步说明。
实例1.菊花有效部位对犬冠脉结扎引发的心肌缺血的影响
Beagle犬，雌雄各半，年龄1-2岁，体重8-10kg，随机分成6组，根据体重计算出每犬的药量，装入“0”号胶囊供犬服用。动物分组及给药情况如下：
(1)空白对照组：给予空白胶囊喂养7天，手术前经十二指肠给予生理盐水10ml。
(2)模型对照组：给予空白胶囊喂养7天，手术前经十二指肠给予生理盐水10ml。
(3)低剂量组：给予菊花有效部位17mg/kg/天×7天，手术前经十二指肠给予菊花有效部位17mg/kg。
(4)中剂量组：给予菊花有效部位34mg/kg/天×7天，手术前经十二指肠给予菊花有效部位34mg/kg。
(5)高剂量组：给予菊花有效部位68mg/kg/天×7天，手术前经十二指肠给予菊花有效部位68mg/kg。
(6)银杏叶提取物组：给予银杏叶提取物68mg/kg/天×7天，手术前经十二指肠给予银杏叶提取物68mg/kg，作为阳性对照。
实验方法：动物麻醉固定后，用4号丝线结扎冠脉左前降支中下1/3。于结扎前和结扎后1、2、3小时采血测定LDH和CK。观察结束后，狗放血处死，取狗心，并测定心肌梗死重量/面积。结果见表1，表2，表3。
表1菊花有效部位对犬急性心肌缺血引起的心肌梗死重量和面积的影响
            (TTC染色，定量组织学测定)( x±s)
组别   剂量 动物数 梗死区/危险区重量(％) 梗死区/危险区面积(％)
空白对照组模型对照组菊花有效部位组低剂量组中剂量组高剂量组银杏叶提取物组 17mg/kg/d34mg/kg/d68mg/kg/d68mg/kg/d     777877   0±0**59.02±3.8129.12±4.82**23.90±2.89**18.29±3.26**16.94±4.83**     0±0**61.73±5.8628.22±3.78**24.18±5.05**18.24±4.42**17.08±4.45**
**p＜0.01，与模型对照组比较
从表1结果可知，与冠脉结扎模型组比较，冠状动脉前降支结扎3小时后，三个剂量的菊花有效部位组和阳性药银杏叶提取物组均有明显的降低心肌梗死重量/面积的作用(P＜0.01)
             表2菊花有效部位对犬急性心肌缺血后血清LDH(U/L)的影响
                             (分光光度法测定)( x±s)
组别 剂量   动物数 结扎前                              结扎后(min)
    60     120     180
  空白对照组模型对照组菊花有效部位组低剂量组中剂量组高剂量组银杏叶提取物组 17mg/kg/d34mg/kg/d68mg/kg/d68mg/kg/d     777877 215.84±20.93100％209.36±17.85100％210.66±25.11100％216.08±35.64100％214.54±28.66100％220.38±27.33100％ 208.71±31.9897.28±16.01**338.35±44.13△△163.20±29.21274.82±29.04△△131.40±15.19*257.49±27.52△120.81±16.45**258.62±25.67△122.03±20.14**259.27±25.86△△118.22±10.30** 221.35±32.03102.80±12.78**522.43±29.10△△250.47±15.39447.24±29.50△△214.15±21.06**428.20±44.58△△201.89±34.15**418.72±47.28△△197.85±34.71**407.05±44.89△△186.25±24.33** 202.55±31.8994.66±16.87**805.03±79.02△△387.14±52.02677.99±32.17△△325.54±38.48*623.30±41.37△△294.42±45.72**629.38±53.73△△296.35±39.31**567.80±44.80△△262.58±50.80**
*p＜0.05，**p＜0.01，与模型对照组比较；△p＜0.05，△△p＜0.01，与结扎前自身比较
表2结果显示：与冠脉结扎模型组比较，冠状动脉前降支结扎后的3小时内，三个剂量的菊花有效部位组和阳性药银杏叶提取物组均有明显降低结扎后60min、120min和180min三个时点的冠状窦血血清LDH的作用。
             表3菊花有效部位对犬急性心肌缺血后血清CK(U/ml)的影响
                            (分光光度法测定)( x±s)
组别 剂量 动物数 结扎前                           结扎后(min)
    60     120     180
空白对照组模型对照组菊花有效部位组   77 11.43±1.73100％11.33±1.26100％   11.83±1.64105.06±16.90**30.22±3.46△△267.69±26.12   12.71±1.64113.47±21.12**35.79±4.28△△318.57±46.84   12.43±1.97112.62±31.40**55.33±7.11△△496.47±101.98
  低剂量组中剂量组高剂量组银杏叶提取物组   17mg/kg/d34mg/kg/d68mg/kg/d68mg/kg/d   7877 11.82±1.47100％10.57±1.88100％10.66±2.02100％11.13±1.93100％ 25.07±3.43△△215.60±42.58*22.31±2.39△△217.66±48.72*21.40±2.49△△204.63±31.59**21.27±2.67△△195.81±41.04** 29.73±4.03△△253.91±38.30*28.00±2.47△△274.02±61.5428.47±2.02△△276.65±64.3326.44±2.48△△245.44±55.64**   39.28±2.18△△335.70±33.78**36.23±3.59△△350.31±62.39**36.77±3.61△△358.46±94.52*36.40±3.28△△338.56±81.31**
*p＜0.05，**p＜0.01，与模型对照组比较；△△p＜0.01，与结扎前自身比较
与冠脉结扎模型组比较，冠状动脉前降支结扎后的3小时内，低剂量菊花有效部位组和阳性药银杏叶提取物组均有明显降低结扎后60min、120min和180min三个时点的冠状窦血血清CK的作用；中、高剂量菊花有效部位组明显降低结扎后60min和180min时冠状窦血血清CK，在结扎后120min时点虽然有降低CK的趋势，但无统计学差异(参见表3)。
实例2.菊花有效部位对冠脉结扎大鼠心肌缺血的作用
SD大鼠，体重220～250g，雌雄各半，随机分成6组：
(1)空白对照组：给予溶剂灌胃2ml×7天，手术前灌胃给予溶剂2ml。
(2)模型对照组：给予溶剂灌胃2ml×7天，手术前灌胃给予溶剂2ml。
(3)低剂量菊花有效部位组：给予菊花有效部位灌胃50mg/kg体重×7天，手术前灌胃给予菊花有效部位50mg/kg体重。
(4)中剂量菊花有效部位组：给予菊花有效部位灌胃100mg/kg体重×7天，手术前灌胃给予菊花有效部位100mg/kg体重。
(5)高剂量菊花有效部位组：给予菊花有效部位灌胃200mg/kg体重×7天，手术前灌胃给予菊花有效部位200mg/kg体重。
(6)银杏叶提取物组：给予银杏叶提取物灌胃200mg/kg体重×7天，手术前灌胃给予银杏叶提取物200mg/kg体重。
实验方法：大鼠麻醉固定，暴露心脏后，丝线结扎冠状动脉左前降支根部。于结扎2h后，腹主动脉取血，测定血清LDH和CK。摘取心脏，以TTC染色测定心肌梗死面积。结果见表4，表5。
表4结果表明：与冠脉结扎模型组比较，大鼠冠状动脉前降支结扎2小时后，三个剂量的菊花有效部位组和阳性药银杏叶提取物组均有明显的降低心肌梗死面积的作用。
          表4菊花有效部位对大鼠心肌梗死面积的影响
            (TTC染色，定量组织学测定)( x±s)
    组别   剂量 动物数   梗死区/危险区面积(％)
空白对照组模型对照组菊花有效部位组低剂量组中剂量组高剂量组银杏叶提取物组 50mg/kg100mg/kg200mg/kg200mg/kg     121212121212     13.95±5.75**41.53±3.8026.65±6.93**25.87±7.87**20.36±4.92**27.04±4.62**
**p＜0.01，与模型对照组比较
由表5结果可知，与冠脉结扎模型组比较，冠状动脉前降支结扎后2小时，三个剂量的菊花有效部位组和阳性药银杏叶提取物组均有明显降低结扎后血清LDH的作用，中、高两个剂量的菊花有效部位组和阳性药银杏叶提取物组均有明显降低结扎后血清CK的作用。
            表5菊花有效部位对大鼠心肌缺血后血清LDH和CK(U/L)的影响
                           (分光光度法测定)( x±s)
组别   剂量   动物数   LDH     CK
空白对照组模型对照组菊花有效部位组低剂量组中剂量组高剂量组银杏叶提取物组 50mg/kg100mg/kg200mg/kg200mg/kg     121212121212   2243.58±662.81**3516.42±768.462751.08±812.47*2665.92±638.73**2349.50±806.91**2677.67±475.51**     1238.67±256.89**1886.75±325.471630.83±376.101549.42±410.72*1438.75±381.22**1529.50±356.04*
*p＜0.05，**p＜0.01，与模型对照组比较
实例3.菊花有效部位对垂体后叶素诱发的缺血心肌ST-T改变的影响
SD大鼠，体重220～250g，雌雄各半，随机分成6组，各组处理方法同实例2。
实验方法：大鼠麻醉固定后，将针状电极插入皮下，记录标准II导联心电图。实验前如有心律失常，动物弃去不用。经舌下静脉注射垂体后叶素0.6u/kg，5s内注完。连续记录心电图30min，分析心电图ST-T改变情况。结果见表6。
表6结果显示，与垂体后叶素模型组比较，注射垂体后叶素后10s和15s，三个剂量的菊花有效部位组和阳性药银杏叶提取物组使垂体后叶素引起的急性心肌缺血性ST-T抬高明显降低。
      表6菊花有效部位对垂体后叶素诱发的急性缺血心肌ST-T(mV)改变的影响
                              (体表心电图)( x±s)
    组别 剂量 动物数                                    注射垂体后叶素后时间
5s   10s   15s   30s 45s
空白对照组模型对照组菊花有效部位组低剂量组中剂量组高剂量组银杏叶提取物组 50mg/kg100mg/kg200mg/kg200mg/kg     121212121212 -0.02±0.05*0.10±0.130.01±0.080.01±0.070.03±0.300±0.13   -0±0.08*0.72±0.650.15±0.27*0.19±0.24*0.12±0.25*0.11±0.18*   -0.01±0.10**0.55±0.480.17±0.29*0.11±0.34*0.07±0.43*0.1 3±0.45*   -0.02±0.06*-0.53±0.54-0.34±0.55-0.44±0.54-0.33±0.45-0.19±0.32 -0.02±0.08*-0.35±0.44-0.23±0.35-0.25±0.36-0.1±0.16-0.15±0.29
*p＜0.05，**p＜0.01与模型对照组比较
实例4.菊花有效部位急性毒性试验(口服及腹腔注射)
根据国家食品药品监督管理局《药品非临床研究质量管理规范》和中华人民共和国卫生部药政局《中药、西药新药研究指导原则》中的“急性毒性试验”方法要求，选择清洁级健康SD大鼠、ICR小鼠各90只，雌雄各半，大鼠体重130-150g，小鼠体重19-21g，测定动物口服菊花有效部位的最大耐受剂量以及腹腔注射时的半数致死剂量，结果见表7。
    表7动物对菊花有效部位的最大耐受剂量及半数致死量
动物     给药方式 最大耐受剂量(g/kg) 半数致死量(g/kg)
小鼠     口服     ＞12.5     1.1799
大鼠     腹腔注射     ＞15.0     1.3826
从表7可知，小鼠、大鼠对菊花有效部位的最大耐受剂量及半数致死量均很大，其中大鼠口服的最大耐受剂量，大于其药效学实验中最低有效剂量的300倍。
实例5.Beagle犬口服菊花有效部位九个月毒性试验
实验动物：Beagle犬，普通级，32只，♀♂各16只，年龄5～6月龄，体重5.0～7.0kg。
剂量组别：三个菊花有效部位剂量组和一个对照组，即菊花有效部位918、306、102mg/(kg·d)和空白胶囊2粒/(kg·d)。
给药途径及方法：菊花有效部位装入胶囊喂服，每天上午同一时间给药，每周6天，连续九个月。
结果：菊花有效部位对Beagle犬的安全无毒剂量大于918mg/(kg·d)，为最低有效剂量的54倍。
无需进一步详细阐述，相信采用前面所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用。因此，前面的优选具体实施方案应被理解为仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。
本发明涉及的部分参考文献：
[1]李桃金.菊花水蛭汤治疗冠心病心绞痛的疗效观察.中国中医药信息杂志，2002，9(8)：7
[2]黑龙江双城县人民医院.银菊饮治疗高血压病的临床报道.新医学杂志，1972，(2)：32
[3]浙江菊花冠心片临床协作组.菊花冠心片治疗冠心病164例的临床疗效观察.浙江医科大学学报，1978；7(4)：9
[4]浙江医科大学生理学教研组.菊花制剂对冠脉作用的实验研究.浙江医科大学学报，1978；7(4)：5

Claims (7)

1.菊花有效部位的应用，其特征是：菊花有效部位在制备治疗缺血性心脏病药物中的应用，菊花有效部位主要为总黄酮，其总黄酮含量不低于50％。
2.根据权利要求1所述的菊花有效部位的应用，其特征是：与药用赋形剂组合制备治疗缺血性心脏病药物制剂，其制剂形式主要包括液体制剂和固体制剂。
3.根据权利要求2所述的菊花有效部位制剂，其特征是：固体制剂主要包括颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂。
4.根据权利要求3所述的菊花有效部位制剂，其特征是：胶囊剂包括软胶囊。
5.根据权利要求2所述的菊花有效部位制剂，其特征是：液体制剂主要包括口服液体制剂和注射液体制剂。
6.根据权利要求2-5所述的任一菊花有效部位制剂，其特征是：所述制剂的给药形式选自口服给药或非肠道给药。
7.根据权利要求2-5所述的任一菊花有效部位制剂，其特征是：所述制剂的给药形式为口服给药。
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