CN102100722A - 一种亳菊总黄酮滴丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种亳菊总黄酮滴丸及其制备方法。本发明的亳菊总黄酮滴丸，由亳菊总黄酮和滴丸剂基质制成，其特征在于所述的滴丸剂基质为聚乙二醇(PEG)，优选是重量比PEG4000∶PEG6000为1∶5作为基质。所制得的滴丸外观圆整、色泽均匀，溶解时限和溶出度良好，并且具有较好稳定性。工艺简单、易于工业化生产。

Description

一种亳菊总黄酮滴丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种亳菊总黄酮滴丸及其制备方法。属于药物制剂领域。

背景技术

菊花是菊科植物菊花Dendranthema morifolium(Ramat.)的干燥头状花序，是我国常用中药，味甘、苦。归肺、肝经。2010版药典上收录了滁菊，亳菊，贡菊和杭菊，其中亳菊和滁菊为安徽省道地药材。菊花在我国的栽培历史至少已有1500多年，其食用入药早在《神农本草经》就有记载：“久服利血气、轻身、耐老、延年。”《本草备要》则云：“菊花味兼甘苦，性禀平和，备受四气，饱经霜露，得金水之精，益肺肾二脏”。《牧署闲谈》曰：“食菊延龄，紫者入血分，可药可饵，可酿可枕，仙经重之”。皆说菊花有抗老防衰、滋润肌肤的功效

菊花在临床上使用十分广泛，用于多种疾病的治疗。所含化学成分复杂，具有多种生物活性，有挥发油、黄酮、多糖、绿原酸等。其中黄酮类化合物广泛存在于植物体内，无不良反应，分子量小，能被人体迅速吸收，能通过血脑屏障，能进入脂肪组织，进而体现出如下功能：消除疲劳、保护血管、防动脉硬化、扩张毛细血管、疏通微循环、抗脂肪氧化、抗衰老、活化大脑及其它脏器细胞的功能，既可以开发为天然抗氧化剂，作为老年功能性食品、食品的添加剂，同时对冠心病、心绞痛、高血压、心血管疾病均具有很好的疗效，极具广阔的开发前景，在天然药物领域内研究活跃。

目前市场上菊花制剂甚少，大多由于生产工艺限制，含杂质较多，服用剂量大，质量可控性差，直接影响产品质量和临床疗效。随着对菊花的化学成分、提取方法、含量测定及药理作用等进行的一系列研究，菊花的开发价值和经济价值将日益体现。

中药滴丸是由药物或药材提取成分与固体基质加热熔融成溶液、混悬液或乳浊液后，滴入不相溶的冷凝液中，由于熔融液滴在冷凝液中界面张力作用而收缩成丸，冷凝成固态而制成的制剂。由于它具有溶出快、生物利用度高、疗效好，副作用小、药物稳定性好及制备简便、质量易控等优点。符合人们对现代药物制剂的“三小”(用量小，毒性小，副作用小)，“三效”(高效，长效，速效)和方便携带、方便贮存等基本要求。故作为一新型剂型得到广泛应用。

由于亳菊总黄酮原料药的水溶性不好，为提高其生物利用度和发挥药效的速度，本发明探索将亳菊总黄酮原料药采用固体分散技术制成滴丸剂，可以提高制剂溶解度和溶出速率。

发明内容

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供一种亳菊总黄酮滴丸，由亳菊总黄酮和滴丸剂基质制成，其特征在于所述的滴丸剂基质为聚乙二醇(PEG)。

其中，上述所述的亳菊总黄酮滴丸，其特征在于所述的滴丸剂基质为PEG4000和PEG6000的混合物，优选按重量比PEG4000∶PEG6000为1∶(2-8)、更优选重量比PEG4000∶PEG6000为1∶5。

其中，上述所述的亳菊总黄酮滴丸，其特征在于按重量比，亳菊总黄酮∶滴丸剂基质为1∶(2～4)、优选为1∶3。

其中，上述所述的亳菊总黄酮滴丸，其特征在于是通过包括如下步骤的方法制成的：(1)将滴丸剂基质加热熔融后，加入亳菊总黄酮细粉，混匀，形成药液；(2)将药液滴入冷却剂中，收集滴丸，除去滴丸表面的冷却剂，即得。

其中，上述所述的亳菊总黄酮滴丸，其特征在于所述的冷却剂选自液体石蜡、二甲基硅油和/或大豆油，优选所述的冷却剂为二甲基硅油。

其中，上述所述的亳菊总黄酮滴丸，其特征在于滴速控制在30-50滴/min。

其中，上述所述的亳菊总黄酮滴丸，其特征在于药液温度控制在75-85℃。

本发明上述所述的亳菊总黄酮滴丸，其中所述的亳菊总黄酮，是由亳菊原药材经水提取或醇提取得到的粗提取物，再经大孔吸附树脂分离纯化制得的亳菊总黄酮。

其中，上述所述的亳菊总黄酮滴丸，其特征在于所述的亳菊总黄酮是以药物细粉与基质混匀，并且混匀前应先过100目筛。

本发明所述的亳菊总黄酮，没有特别限制，可以是由亳菊药材经过常规方法提取分离制得的亳菊总黄酮，也可以是商业上购买得到的亳菊总黄酮原料。例如，本发明所述的亳菊总黄酮，优选是总黄酮含量超过50％的亳菊提取物，即有效部位原料药。例如可以通过亳菊原药材经水提取或醇提取得到的粗提取物，再经大孔吸附树脂分离纯化制得的亳菊总黄酮。

作为实施方式之一，例如实施例1中亳菊总黄酮，通过包括如下步骤的方法制得：

(1)取亳菊花，加10倍量70％乙醇，回流提取2次，每次2h，合并提取液，回收乙醇至无醇味，离心，取上清液，用蒸馏水定容至浓度为4.61mg/ml(相当于0.1g生药/ml)，备用；

(2)将步骤(1)所得的溶液上样于AB-8大孔吸附树脂柱，上样液浓度为4.61mg/ml(相当于0.25g生药/g树脂)，以1BV/h速率上样吸附，先用10BV蒸馏水洗脱除去杂质，再用4BV/h50％乙醇以2BV/h的流速进行洗脱，收集50％乙醇洗脱液，回收溶剂，减压干燥，得到亳菊总黄酮。

(3)所制得的亳菊总黄酮，其中总黄酮含量超过70％。通过盐酸-镁粉反应鉴别，取制得的样品适量，加少量乙醇使溶解，加镁粉少许与盐酸数滴，振摇，溶液显红色至紫红色。

取样品适量，加甲醇10ml使溶解作为供试品溶液。另取木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷、金合欢素-7-O-β-D-葡萄糖苷、木犀草素和金合欢素对照品适量，加入甲醇使溶解并定容，作为对照品溶液。吸取上述溶液各5μl，分别点于同一聚酰胺薄膜上以水-正丁醇-丙酮-乙酸＝4∶2∶2∶1展开，晾干，以2％的三氯化铝乙醇溶液显色，紫外灯下观察荧光，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

常用的滴丸的基质可分为脂溶性和水溶性两大类。脂溶性基质包括硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡、石蜡、氢化植物油及植物油等；水溶性基质包括PEG、硬脂酸钠、甘油、明胶、水等。然而，本发明意外发现，通过选用聚乙二醇(PEG)作为基质时，能够较好地制得亳菊总黄酮滴丸，可在骤冷的条件下形成固体分散体，药物以极微小的微粒、微晶或分子状态存在，能提高药物的溶出速度及生物利用度，起到速效、高效的作用。

但是，如果单以PEG4000作基质，滴丸易粘结，硬度、流动性和耐热性均较差，单以PEG6000做基质时，滴丸成型性较好，但圆整度不理想，而采用两者混合滴制效果较好，且经过多次试验发现PEG4000与PEG6000比例在1∶(2-8)、特别是1∶5时药粉在基质中分散均匀，药液流动性好，滴制效果最理想。

本发明的亳菊总黄酮滴丸，制备过程中的冷却剂，可以选用液体石蜡、二甲基硅油和/或大豆油，但是最优选是采用二甲基硅油。以滴丸的沉降速度、成型情况为指标，结果见表1。

表1不同冷却剂的比较

本发明的亳菊总黄酮滴丸，亳菊总黄酮药物细粉与基质的比例，是滴丸制备的重要因素之一，关系到服用剂量，滴制的难易、成型性及滴丸的硬度等。经试验发现基质在药物的2倍以下时，药物的粘性较大，难以滴制，而基质在药物的4倍以上时，考虑到滴丸本身载药量小，服用量大，基质用量大，成本高，不利于大生产。本发明优选采用药物与基质的配比在1∶2-1∶4之间，更优选为1∶3。

本发明的亳菊总黄酮滴丸，制备过程中，药液温度过低，滴入冷凝液中冷凝快，易出现拖尾，滴丸的丸型较差，圆整度不佳；药液温度过高，滴丸在冷却液中冷却不足，易使滴丸表面褶破严重，圆整度及硬度均降低。本发明优选药液温度范围75-85℃。

本发明的亳菊总黄酮滴丸，制备过程中，滴速过快，滴丸易产生相互粘连；滴速过慢，药液在滴头口停留时间过长，不易滴下，影响丸重差异。本发明优选滴速控制在30-50滴/min。

本发明还非常惊喜地发现，以PEG作为基质，亳菊总黄酮滴丸制备过程中，药液在液态PEG中色泽均匀，无分层及沉淀现象，滴出成品表面光滑圆整。为保证制备过程中色泽一致，含量均匀，药物细粉在与基质混匀前应先过100目筛。为减少药液中有小颗粒，造成滴头堵塞，应先将基质加热熔融后再加入细粉混匀完全。

本发明制得的亳菊总黄酮滴丸，稳定性良好。将所制得的亳菊总黄酮滴丸密封包装后置室温条件下(25±2℃，相对湿度60％±10％)放置3个月，分别于0、1、2、3月末取样检查各项指标，结果见表2。由试验结果可知，各项指标经3个月的室温留样考察，与0月结果比较无明显变化，可认为亳菊总黄酮滴丸在密封条件下稳定。

表2样品初步稳定性实验结果

具体实施方式

以下实施例，只是为了解释或说明本发明，对本发明权利要求保护范围不构成限制。

实施例1：

亳菊总黄酮原料药            10g

PEG4000                     5g

PEG6000                     25g

                                    

制成                        1000丸

取亳菊总黄酮过100目筛的细粉，与基质1∶3的比例，将基质PEG4000与PEG6000以1∶5混合，加热熔融后，加入上述细粉，混匀，于80℃保温，用内径2.71mm，外径3.83mm的滴管，以40滴/min的滴速滴入二甲基硅油中，收集滴丸，用纱布吸去滴丸表面的冷却液，即得。

滴丸外观圆整、色泽均匀，平均丸重39.83mg，重量差异3.07％，溶解时限为8.98min。

Claims (9)

1.一种亳菊总黄酮滴丸，由亳菊总黄酮和滴丸剂基质制成，其特征在于所述的滴丸剂基质为聚乙二醇(PEG)。

2.根据权利要求1所述的亳菊总黄酮滴丸，其特征在于所述的滴丸剂基质为PEG4000和PEG6000的混合物，优选按重量比PEG4000∶PEG6000为1∶(2-8)、更优选重量比PEG4000∶PEG6000为1∶5。

3.根据权利要求1-2所述的亳菊总黄酮滴丸，其特征在于按重量比，亳菊总黄酮∶滴丸剂基质为1∶(2～4)、优选为1∶3。

4.根据权利要求1-3所述的亳菊总黄酮滴丸，其特征在于是通过包括如下步骤的方法制成的：(1)将滴丸剂基质加热熔融后，加入亳菊总黄酮细粉，混匀，形成药液；(2)将药液滴入冷却剂中，收集滴丸，除去滴丸表面的冷却剂，即得。

5.根据权利要求4所述的亳菊总黄酮滴丸，其特征在于所述的冷却剂选自液体石蜡、二甲基硅油和/或大豆油，优选所述的冷却剂为二甲基硅油。

6.根据权利要求4所述的亳菊总黄酮滴丸，其特征在于滴速控制在30-50滴/min。

7.根据权利要求4所述的亳菊总黄酮滴丸，其特征在于药液温度控制在75-85℃。

8.根据权利要求1-7所述的亳菊总黄酮滴丸，其中所述的亳菊总黄酮是由亳菊原药材经水提取或醇提取得到的粗提取物，再经大孔吸附树脂分离纯化制得的亳菊总黄酮。

9.根据权利要求1-8所述的亳菊总黄酮滴丸，其特征在于所述的亳菊总黄酮是以药物细粉与基质混匀，并且混匀前应先过100目筛。