CN1656055A - 2－苄基苯胺的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明通过在还原条件下使2－氨基－5卤代二苯甲酮反应，可在一个反应釜中制造2－苄基苯胺，由此大幅度降低其制造成本。
Description
技术领域
本发明涉及作为医药原料的重要的2-苄基苯胺的新型制造方法。
背景技术
2-苄基苯胺是作为医药原料的重要化合物。作为该化合物的制造方法，已知有采用金属钠或肼还原2-氨基二苯甲酮的方法(J.Chem.Soc.，292，1948；Chem.Ber.，96，765，1963)。但是这些方法中的原料2-氨基二苯甲酮难以获取，并且价格较高，因此期待工业上更加便宜的制造方法。
此外，还已知通过采用氯化铝使2-氨基苄基氯化物盐酸盐和苯发生弗里德尔-克拉夫茨反应的方法(Chem.Ber.，61，2276，1928)、采用氯化铝使2-硝基苄基氯化物和苯发生弗里德尔-克拉夫茨反应获得邻硝基二苯基甲烷，并对其进行还原的方法(J.Am.Chem.Soc.，53，1428，1931)，但是作为原料的苯为致癌性物质，在工业生产中存在安全性问题。
发明内容
本发明的目的是提供2-苄基苯胺在工业上有利的新型制造方法。
本发明者等为解决上述问题进行了专门研究，结果发现了将便宜并且容易获得的2-氨基-5-卤代二苯甲酮作为原料，在还原条件下同时进行脱卤化和羰基的氢化分解的方法。
一般在通过接触还原进行脱卤化的反应中，为促进反应采用碱性条件，此外，在对碳-氧键的氢化分解中，例如为二苯甲酮等的情况下，由于碱性条件抑制了二苯基甲醇(benzohydrol)等阶段的反应，为促进该反应需要在直至还原至亚甲基的阶段在酸性条件下进行。因此，通常需要在碱性条件下进行脱卤化反应，然后在酸性条件下进行碳-氧键的氢化分解反应，分两个阶段实施。
本发明者等从2-氨基-5-卤代二苯甲酮出发，发现在通常不期待还原至亚甲基(氢化分解)的碱性条件下或中性(特别是所谓不添加为使碳-氧键氢化分解用的酸的状态)条件下，不仅可进行脱卤化反应，而且一起进行由碳-氧键氢化分解还原至亚甲基的反应。意外地发现从2-氨基-5-卤代二苯甲酮出发，通过采用钯碳催化剂，使2种不同的反应同时进行，可在一个反应釜中以高产率获得2-苄基苯胺。
在本发明的制造方法中，尽管作为脱卤化产物的2-氨基二苯甲酮、羰基被还原的2-氨基-5-卤代二苯基甲醇以及进一步被还原得到的2-氨基二苯基甲醇、2-氨基-5-卤代二苯甲酮作为中间体共存，但是任何一种物质都被还原至2-苄基苯胺，从而以高产率生产2-苄基苯胺。
即，本发明的方法为
(1)2-苄基苯胺的制造方法，其特征为在还原条件下使2-氨基-5-卤代二苯甲酮反应。
(2)如上述1记载的2-苄基苯胺的制造方法，其特征为将有机溶剂或含水有机溶剂作为反应溶剂。
(3)如上述1或2记载的2-苄基苯胺的制造方法，其特征为在采用钯催化剂的还原条件下进行反应。
(4)如上述3记载的2-苄基苯胺的制造方法，其特征为添加碱。
(5)如上述3记载的方法，其特征为添加两性化合物。
(6)如权利要求1记载的2-苄基苯胺的制造方法，其特征为在二甲基甲酰胺中使用钯碳催化剂。
(7)如权利要求6记载的2-苄基苯胺的制造方法，其特征为添加碱。
附图的简单说明
图1表示2-氨基-5-卤代二苯甲酮(X表示卤原子)。
图2表示2-苄基苯胺。
具体实施方式
反应是在加入原料、溶剂和所需要的碱或两性化合物后，加入还原剂进行的。用有机溶剂萃取、水洗、浓缩，获得2-苄基苯胺的粗制物。根据需要进行减压蒸馏(或者由再结晶等合适的方法进行精制)，可获得纯的2-苄基苯胺。
在使用有机溶剂的情况下，可使用二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等的非质子性溶剂，四氢呋喃、ジグライム等的醚类溶剂，乙醇、2-丙醇等的醇类溶剂，甲苯、二甲苯等的烃类溶剂等，也可以使用其混合溶剂。由于对2-氨基-5-卤代二苯甲酮的溶解性良好，优选二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃，特别优选二甲基甲酰胺。作为溶剂的使用量，相对2-氨基-5-卤代二苯甲酮的重量为1-50倍容量，优选为2-10倍容量，更优选为5倍容量。为提高反应中生成的盐酸盐的溶解性，也可以加入水，其使用量为1-20倍容量，优选为0.5-5倍容量，更优选为2倍容量。
作为还原条件，从工业生产方面出发，优选不生产废弃物的氢化反应条件。作为在氢化反应中使用的催化剂，优选为钯催化剂、进一步优选为钯碳。催化剂的使用量相对于2-氨基-5-卤代二苯甲酮的重量为0.1-50质量％，优选为0.5-10质量％，进一步优选为1-7.5质量。当不足0.1％时，反应太慢，超过50％时，不经济。
在采用催化剂进行氢化反应的情况下，也可以在氢气压为大气压下反应，但是为了缩短反应时间，采用加压条件较好。氢气压为0.1-15MPa，优选为0.5-10MPa，更优选为1-5MPa。
在氢化反应的条件下，即使不加入作为2-苄基苯胺生成的盐酸的中和剂的碱，在脱卤化反应进行的反应终期，容易剩余作为中间体的2-氨基-5-卤代苄基苯胺，因此加入碱较好。作为碱的种类，优选碱金属氢氧化物、碱金属的碳酸盐等的无机碱，碱金属的醋酸盐、三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶等的有机碱，更优选碳酸钾、三乙胺。碱的使用量相对于2-氨基-5-卤代苄基苯胺为0.1-1.0当量，优选为0.3-0.9当量，更优选为0.6-0.8当量。
在使用1.0当量以上时，反应液的碱性变强，脱卤化反应快速进行，但是剩余的2-氨基二苯基甲醇较多。在欲使作为反应中间体的2-氨基-5-卤代二苯基甲醇、2-氨基-5-卤代苄基苯胺完全消失的情况下，在使用1.0当量以上的碱，确定几乎无氢吸收后，可添加醋酸等的酸性成分，使反应液呈酸性，继续进行氢化。另外，也可以用两性化合物代替碱，优选氨基酸、烷基氨基磺酸，更优选丙氨酸、牛磺酸。作为两性化合物的使用量，相对2-氨基-5-卤代二苯甲酮为1.0-10.0当量，优选为1.0-3.0当量。
在氢化反应的情况下，反应温度为0-100℃，优选为10-90℃，更优选为20-60℃。反应时间根据溶剂量、催化剂量、碱性物质的量、氢气压、温度等的反应条件改变，通常为1-30小时，一般为3-6小时。另外，除了上述2-氨基-5-卤代苄基苯胺以外，在碱性条件下的氢化过程中，容易残留作为反应中间体的2-氨基-5-卤代二苯基甲醇、2-氨基二苯基甲醇等，如果过于进行氢化反应至完全地还原，就可能使芳香环也氢化，而造成产率降低，因此优选完成反应时，使所述2-氨基-5-卤代苄基苯胺或2-氨基-5-卤代二苯基甲醇、2-氨基二苯基甲醇等的残留量剩余0.1-1.5％。
反应的进行状况可由液相色谱进行高效率地测定。液相色谱的测定条件如下所述。
柱：Symmetry C18，4.6×150mm
洗提液：乙腈/0.3％的磷酸水溶液＝6/4
流量：1.0ml/min
检测器：UV254nm
恒温槽温度：40℃
实施例
以下由实施例对本发明作具体说明，但本发明不受这些实施例的限定。
实施例1
在备有搅拌机、温度计的500cc高压釜(ハステロイ制造)中加入37.5g 2-氨基-5-氯代二苯甲酮和188ml二甲基甲酰胺以及5.63g川研精细化学株式会社制造的10％的钯碳(M型)(湿品、水55±5重量％)。将高压釜内的空气用氮取代，此后用氢取代后，在氢气压为3.0MPa、反应温度为30-35℃、搅拌速度为1000-1100rpm的转数下进行反应。约1小时后，由于氢气吸收变慢，因此加热至约60℃。进一步反应1小时后，在几乎看不见氢气的吸收时，冷却至室温，将内含物移至500cc的烧瓶中。用加压过滤机过滤催化剂，用19ml的二甲基甲酰胺洗涤催化剂。在滤液中加入200ml甲苯、38.8 g的25％的氢氧化钠水溶液和50ml水并进行搅拌后，在分液漏斗中除去水层，有机层用50ml水清洗3次。将萃取液在减压下进行浓缩，获得30.1g褐色油状物。通过对褐色油状物进行减压蒸馏(0.6KPa、170℃)，获得26.7g 2-苄基苯胺。产率为90.1％，
HPLC纯度为98.7％
MSm/z＝183(分子离子峰)
1H-NMR(CDCl3)δ3.4-3.6(br，2H，-NH2)，3.9(s，2H，-CH2-)，6.7-7.3(m，9H，芳香基)
实施例2
在备有搅拌机、温度计的500cc高压釜(ハステロイ制造)中加入37.5g 2-氨基-5-氯代二苯甲酮、20.3g牛磺酸、188ml二甲基甲酰胺以及5.63g川研精细化学株式会社制造的10％的钯碳(M型)(湿品、水55±5重量％)。将高压釜内的空气用氮取代，此后用氢取代后，在氢气压为3.0MPa、反应温度为30-35℃、搅拌速度为1000-1100rpm的转数下进行反应。约2小时后，由于氢气吸收变慢，因此加热至约50℃。进一步反应1小时后，由于几乎看不见氢气的吸收，冷却至室温，将内含物移至500cc的烧瓶中。用加压过滤机过滤催化剂，用19ml的二甲基甲酰胺洗涤催化剂。在滤液中加入200ml甲苯、38.8g的25％的氢氧化钠水溶液和75ml水并进行搅拌后，在分液漏斗中除去水层，有机层用50ml水清洗3次。将萃取液在减压下进行浓缩，获得30.7g褐色油状物。通过对褐色油状物进行减压蒸馏(0.6KPa、170℃)，获得27.1g 2-苄基苯胺。产率为91.2％，
HPLC纯度为98.7％
质量分析法、核磁共振分光法的光谱与实施例1所得的2-苄基苯胺一样。
实施例3
在备有搅拌机、温度计的500cc高压釜(ハステロイ制造)中加入37.5g 2-氨基-5-氯代二苯甲酮、15.8ml三乙胺、188ml二甲基甲酰胺以及1.88g川研精细化学株式会社制造的10％的钯碳(M型)(湿品、水55±5重量％)。将高压釜内的空气用氮取代，此后用氢取代后，在氢气压为3.0MPa、反应温度为30-35℃、搅拌速度为1000-1100rpm的转数下进行反应。约3小时后，由于氢气吸收变慢，因此加热至约45℃。进一步反应5小时后，由于几乎看不见氢气的吸收，冷却至室温，将内含物移至500cc的烧瓶中。用加压过滤机过滤催化剂，用19ml的二甲基甲酰胺洗涤催化剂。在滤液中加入200ml甲苯、19.4g的25％的氢氧化钠水溶液和50ml水并进行搅拌后，在分液漏斗中除去水层，有机层用50ml水清洗3次。将萃取液在减压下进行浓缩，获得29.7g褐色油状物。通过对褐色油状物进行减压蒸馏(0.6KPa、170℃)，获得28.0g 2-苄基苯胺。产率为94.6％，
HPLC纯度为98.8％
质量分析法、核磁共振分光法的光谱与实施例1所得的2-苄基苯胺一样。
实施例4
在备有搅拌机、温度计的500cc高压釜(ハステロイ制造)中加入25.0g 2-氨基-5-氯代二苯甲酮、8.2g碳酸钾、150ml二甲基甲酰胺和50ml水，还加入3.75g川研精细化学株式会社制造的10％的钯碳(M型)(湿品、水55±5重量％)。将高压釜内的空气用氮取代，此后用氢取代后，在氢气压为3.0MPa、反应温度为30-35℃、搅拌速度为1000-1100rpm的转数下进行反应。约12小时后，由于几乎看不见氢气的吸收，冷却至室温，将内含物移至500cc的烧瓶中。用加压过滤机过滤催化剂，用12ml的二甲基甲酰胺洗涤催化剂。在滤液中加入130ml甲苯并进行搅拌后，在分液漏斗中除去水层，有机层用30ml水清洗3次。将萃取液在减压下进行浓缩，获得21.0g褐色油状物。通过对褐色油状物进行减压蒸馏(0.6KPa、170℃)，获得16.8g 2-苄基苯胺。产率为85.1％，
HPLC纯度为98.4％
质量分析法、核磁共振分光法的光谱与实施例1所得的2-苄基苯胺一样。
实施例5
在备有搅拌机、温度计的500cc高压釜(ハステロイ制造)中加入37.5g 2-氨基-5-氯代二苯甲酮、12.3 g碳酸钾、113ml二甲基甲酰胺、75ml水，还加入5.63g川研精细化学株式会社制造的10％的钯碳(M型)(湿品、水55±5重量％)。将高压釜内的空气用氮取代，此后用氢取代后，在氢气压为3.0MPa、反应温度为30-35℃、搅拌速度为1000-1100rpm的转数下进行反应。约7小时后，确认氢气吸收变慢，加入14ml醋酸，继续反应5小时。由于几乎看不见氢气的吸收，冷却至室温，将内含物移至500cc的烧瓶中。用加压过滤机过滤催化剂，用19ml的二甲基甲酰胺洗涤催化剂。在滤液中加入200ml甲苯、38.8g的25％的氢氧化钠水溶液和50ml水并进行搅拌后，在分液漏斗中除去水层，有机层用50ml水清洗3次。将萃取液在减压下进行浓缩，获得28.7g褐色油状物。通过对褐色油状物进行减压蒸馏(0.6KPa、170℃)，获得24.1g 2-苄基苯胺。产率为81.4％，
HPLC纯度为98.5％
质量分析法、核磁共振分光法的光谱与实施例1所得的2-苄基苯胺一样。
实施例6
在备有搅拌机、温度计的500cc高压釜(ハステロイ制造)中加入37.5g 2-氨基-5-氯代二苯甲酮、15.8ml三乙胺、188ml二甲基甲酰胺，还加入1.88g川研精细化学株式会社制造的10％的钯碳(M型)(湿品、水55±5重量％)。将高压釜内的空气用氮取代，此后用氢取代后，在氢气压为3.0MPa、反应温度为30-35℃、搅拌速度为1000-1100rpm的转数下进行反应。约3小时后，由于氢气吸收变慢，因此加热至约45℃。进一步反应2小时后，由于几乎看不见氢气的吸收，冷却至室温，将内含物移至500cc的烧瓶中。用加压过滤机过滤催化剂，用1 9m l的二甲基甲酰胺洗涤催化剂。在滤液中加入200ml甲苯、19.4g的25％的氢氧化钠水溶液和50ml水并进行搅拌后，在分液漏斗中除去水层，有机层用50ml水清洗3次。将萃取液在减压下进行浓缩，获得32.1g褐色油状物。通过对褐色油状物进行减压蒸馏(0.6KPa、170℃)，获得27.5g 2-苄基苯胺。产率为92.9％，
HPLC纯度为98.5％
质量分析法、核磁共振分光法的光谱与实施例1所得的2-苄基苯胺一样。
实施例7
在备有搅拌机、温度计的500cc高压釜(ハステロイ制造)中加入37.5g 2-氨基-5-氯代二苯甲酮、15.8m l三乙胺、188ml四氢呋喃以及1.88g川研精细化学株式会社制造的10％的钯碳(M型)(湿品、水55±5重量％)。将高压釜内的空气用氮取代，此后用氢取代后，在氢气压为3.0MPa、反应温度为30-35℃、搅拌速度为1000-1100rpm的转数下进行反应。约2小时后，由于氢气吸收变慢，因此加热至约45℃。进一步反应1小时后，由于几乎看不见氢气的吸收，冷却至室温，将内含物移至500cc的烧瓶中。用加压过滤机过滤催化剂，用19ml的二甲基甲酰胺洗涤催化剂。在滤液中加入200ml甲苯、19.4g的25％的氢氧化钠水溶液和50ml水并进行搅拌后，在分液漏斗中除去水层，有机层用50ml水清洗3次。将萃取液在减压下进行浓缩，获得29.5g褐色油状物。通过对褐色油状物进行减压蒸馏(0.6KPa、170℃)，获得27.8g 2-苄基苯胺。产率为93.9％，
HPLC纯度为98.8％
质量分析法、核磁共振分光法的光谱与实施例1所得的2-苄基苯胺一样。
实施例8
在备有搅拌机、温度计的500cc高压釜(ハステロイ制造)中加入37.5g 2-氨基-5-氯代二苯甲酮、15.8ml三乙胺、188ml二甲基甲酰胺以及0.38g川研精细化学株式会社制造的钯黑。将高压釜内的空气用氮取代，此后用氢取代后，在氢气压为3.0MPa、反应温度为30-35℃、搅拌速度为1000-1100rpm的转数下进行反应。约3小时后，由于几乎看不见氢气的吸收，冷却至室温，将内含物移至500cc的烧瓶中。用加压过滤机过滤催化剂，用19ml的二甲基甲酰胺洗涤催化剂。在滤液中加入200ml甲苯、19.4g的25％的氢氧化钠水溶液和50ml水并进行搅拌后，在分液漏斗中除去水层，有机层用50ml水清洗3次。将萃取液在减压下进行浓缩，获得30.3g褐色油状物。通过对褐色油状物进行减压蒸馏(0.6KPa、170℃)，获得27.0g 2-苄基苯胺。产率为91.2％，
HPLC纯度为98.9％
质量分析法、核磁共振分光法的光谱与实施例1所得的2-苄基苯胺一样。
在以上的实施例1-8中，在反应终点，2-氨基-5-卤代苄基苯胺、2-氨基-5-卤代二苯基甲醇和2-氨基二苯基甲醇在反应液中的量分别由上述液相色谱条件下进行定量时，任何一种成分均在0.2％到1.0％的范围内。
产业上的可利用性
根据本发明的制造方法，可避免使用有害性高的原料，无需分离中间体，在一个反应釜中便可以制造2-苄基苯胺，由此可将其制造成本大幅度下降。
Claims (7)
1.2-苄基苯胺的制造方法，其特征为在还原条件下使2-氨基-5-卤代二苯甲酮(X表示卤原子)反应。
2.如权利要求1记载的2-苄基苯胺的制造方法，其特征为将有机溶剂或含水有机溶剂作为反应溶剂。
3.如权利要求1或2记载的2-苄基苯胺的制造方法，其特征为在采用钯催化剂的还原条件下进行反应。
4.如权利要求3记载的2-苄基苯胺的制造方法，其特征为添加碱。
5.如权利要求3记载的方法，其特征为添加两性化合物。
6.如权利要求1记载的2-苄基苯胺的制造方法，其特征为在二甲基甲酰胺中使用钯碳催化剂。
7.如权利要求6记载的2-苄基苯胺的制造方法，其特征为添加碱。
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