CN1646486A - 酰基－3－羧基苯基脲衍生物、其制备方法及其应用 - Google Patents

酰基－3－羧基苯基脲衍生物、其制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及酰基－3羧基苯基脲衍生物、它们的生理上可接受的盐和生理上的功能衍生物以及式I化合物，其中的基团具有给定的含义，它们的生理上可接受的盐及其制备方法。这些化合物适合用作例如抗糖尿病药物。

Description

说明书 酰基-3-羧基苯基脲衍生物、其制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及酰基-3-羧基苯基脲衍生物、它们的生理上可接受的盐和生理上的功能衍生物。
背景技术
EP0193249(Duphar)公开了具有抗肿瘤活性的酰基羧基苯基脲衍生物。
发明目的
本发明的目的是提供能够用来预防和治疗II型糖尿病的化合物。具体地说，本发明的目的是获得效果显著优于EP0193249所公开的化合物的新化合物。
发明内容
因此，本发明涉及式I化合物，
Figure A0380822400071
其中，
R7、R8、R9和R10彼此独立地为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2C6)-链烯基、O-(C2-C6)-炔基、O-SO2-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基或(C2-C6)-炔基，其中烷基、链烯基和炔基可以被F、Cl或Br取代一次或多次；
R1和R2彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基，其中烷基可以被OH、O-(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基或N[(C1-C6)-烷基]2取代、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-COOH或(C1-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基；
R3是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R11、O-苯基、S-R11、COOR11、N(R12)(R13)、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中烷基、环烷基和炔基可以被F、Cl、Br、OR11、COOR11或N(R16)(R17)取代一次或多次；
R4是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R11、O-苯基、S-R11、COOR11、N(R12)(R13)、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中烷基、环烷基和炔基可以被F、Cl、Br、OR11、COOR11或N(R16)(R17)取代一次或多次；
R5是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R11、O-苯基、S-R11、COOR11、N(R12)(R13)、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中烷基、环烷基和炔基可以被F、Cl、Br、OR11、COOR11或N(R16)(R17)取代一次或多次；
R6是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R11、O-苯基、S-R11、COOR11、N(R12)(R13)、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中烷基、环烷基和炔基可以被F、Cl、Br、OR11、COOR11或N(R16)(R17)取代一次或多次；
R11是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基或(C2-C8)-炔基，其中烷基、链烯基和炔基可以被F、Cl、Br、OH或O-(C1-C4)-烷基取代一次或多次；
R12和R13彼此独立地为H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多2次；
或R12和R13与它们所结合的氮原子一起形成3-7元的饱和杂环，它可以含有至多2个其他的选自N、O或S的杂原子，其中所述的杂环可以被F、Cl、Br、OH、氧代、(C1-C4)-烷基或N(R14)(R15)取代至多4次；
R14和R15彼此独立地为H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多2次；
R16和R17彼此独立地为H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多2次；
或R16和R17与它们所结合的氮原子一起形成3-7元的饱和杂环，它可以含有至多2个其他的选自N、O或S的杂原子，其中所述的杂环可以被F、Cl、Br、OH、氧代、(C1-C4)-烷基或N(R14)(R15)取代至多4次；
及其生理上可以接受的盐。
优选其中的一个或多个基团具有下述含义的式I化合物：
R7、R8、R9和R10彼此独立地为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基；
R1和R2是H；
R3是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R11、O-苯基、S-R11、COOR11、N(R12)(R13)、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中烷基、环烷基和炔基可以被F、Cl、Br、OR11、COOR11或N(R16)(R17)取代一次或多次；
R4是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R11、O-苯基、S-R11、COOR11、N(R12)(R13)、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中烷基、环烷基和炔基可以被F、Cl、Br、OR11、COOR11或N(R16)(R17)取代一次或多次；
R5是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R11、O-苯基、S-R11、COOR11、N(R12)(R13)、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中烷基、环烷基和炔基可以被F、Cl、Br、OR11、COOR11或N(R16)(R17)取代一次或多次；
R6是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R11、O-苯基、S-R11、COOR11、N(R12)(R13)、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中烷基、环烷基和炔基可以被F、Cl、Br、OR11、COOR11或N(R16)(R17)取代一次或多次；
R11是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-亚烷基-O-(C1-C8)-烷基或(C1-C8)-烷基-OH，其中烷基可以被F取代一次或多次；
R12和R13彼此独立地为H或(C1-C8)-烷基；
R14和R15彼此独立地为H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多2次；
R16和R17彼此独立地为H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多2次；
或R16和R17与它们所结合的氮原子一起形成3-7元的饱和杂环，它可以含有至多2个其他的选自N、O或S的杂原子，其中所述的杂环可以被F、Cl、Br、OH、氧代、(C1-C4)-烷基或N(R14)(R15)取代至多4次；
及其生理上可以接受的盐。
特别优选其中的一个或多个基团具有下述含义的式I化合物：
R7、R8、R9和R10彼此独立地为H、F、Cl或CH3；
R1、R2、R4、R5和R6是H；
R3是F、Cl、CF3、O-R11或O-苯基；
R11是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-亚烷基-O-(C1-C8)-烷基或(C1-C8)-烷基-OH；
及其生理上可以接受的盐。
如果式I中的基团或取代基出现超过一次，例如-O-R11，那么它们都相互独立地具有给定的含义，并且可以相同或者不同。
本发明涉及外消旋物、外消旋混合物和纯的对映异构体形式的式I化合物，以及它们的非对映异构体和其混合物。
在取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中的烷基可以是直链的或支链的。
由于它们与起始化合物或基础化合物相比具有较高的水溶性，药学上可接受的盐特别适合于医药用途。这些盐必须具有药学上可接受的阴离子或阳离子。本发明化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐是无机酸盐和有机酸盐的盐，所述的无机酸是例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，所述的有机酸是例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。合适的药学上可接受的碱盐是铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)、氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺。
含有不可药用的阴离子的盐，例如三氟乙酸盐也在本发明的范围内，因为它们可以用作制备或纯化可药用盐的中间体和/或用于非治疗性的用途，例如体外应用。
这里使用的术语“生理上的功能衍生物”是指本发明的式I化合物的任何生理上可接受的衍生物，例如一种在施用给哺乳动物(例如人)以后能够直接或间接地形成式I化合物或其活性代谢产物的酯。
生理上的功能衍生物也包括本发明的化合物的前药，例如H.Okada等，Chem.Pharm.Bull，1994，42，57-61中所公开的。这种前药经过体内代谢产生本发明的化合物。这些前药本身可以是有活性的或无活性的。
本发明的化合物也可以以不同的多晶形物存在，例如无定形的或结晶的多晶形物。本发明的化合物的所有多晶形物都在本发明的范围内，并且是本发明的另外一个方面。
在下文中，所有提到的“式I化合物”是指上面所述的式I化合物和这里描述的它们的盐、溶剂化物和生理上的功能衍生物。
具体实施方式
式I化合物也可以和其他活性化合物组合施用。
为达到所需要的生物学效果所需要的式I化合物的量取决于多种因素，例如选择的特定化合物、目的用途、给药的性质和病人的临床状态。日剂量通常是每天每千克体重0.3mg至100mg(典型的是3mg至50mg)，例如3-10mg/kg/天。静脉剂量范围可以是例如0.3mg至1.0mg/kg，这种剂量可以有利地以每千克每分钟10ng至100ng的灌输方式给药。适用于这些目的的输液可以例如每毫升含有0.1ng至10mg、典型的是1ng至10mg。单次剂量可以例如含有1mg至10g的活性化合物。这样，注射用安瓿可以例如含有1mg至100mg，而口服的单元剂型，例如片剂或胶囊，可以例如含有1至1000mg，典型的是10至600mg。尽管对于治疗上述的疾病，式I化合物可以以化合物本身使用，但优选将其与可接受的赋形剂一起制成药物组合物的形式。所述赋形剂必须在下述意义上能够被接受，即它与组合物的其他组分能够相容，并且对病人的健康无害。赋形剂可以是固态的、液态的或固液态的，并且优选与该化合物配制成单元剂型，例如片剂，它可以含有0.05％至95％重量的活性化合物。也可以含有其他的药学上的活性物质，包括其他的式I化合物。可以用一种已知的制药方法制备本发明的药物组合物，该方法基本上包括将活性成分与药理学上可接受的赋形剂和/或辅助物相混合。
本发明的药物组合物是那些适合于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和肠胃外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)给药的组合物，尽管最合适的给药方式在每一种具体情况中取决于要治疗的疾病的性质和严重程度、在每种情况中使用的式I化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也在本发明的范围内。优选的剂型是耐酸的和耐胃液的。合适的耐胃液的包衣包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸聚乙烯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适合于口服给药的药物化合物可以是分离的单位，例如胶囊、糯米纸囊剂、含片或片剂，它们在每种情况中都含有确定量的式I化合物；粉末或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；或是水包油或油包水的乳状液。如已经提及的，这些组合物可以用任何合适的制药方法制备，该方法包括使活性化合物和赋形剂(它可以由一种或多种附加组分组成)接触的步骤。通常，该组合物通过使活性化合物与液体和/或细分的固体赋形剂均一地和均质地混合来制备，如果需要再对产物塑模。这样，片剂例如可以通过对化合物粉末或颗粒压片或塑模来制备，合适时与一种或多种附加成分一起。压制的片剂可以通过使自由流动形式(例如粉末或颗粒)的化合物成片来制备，适当时在合适的机器中与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种(几种)表面活性/分散剂一起混合。塑模的片剂可以通过在合适的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的粉状的化合物塑模来制备。
适合于经口(舌下)给药的药物组合物包括含片，它含有式I化合物和矫味剂，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶，和锭剂，它含有在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的该化合物。
合适的肠胃外给药的药物组合物优选包含本发明式I化合物的无菌含水制剂，它优选与目的接受者的血液等张。这些制剂优选静脉给药，虽然也可以通过皮下、肌肉内和皮内注射来给药。这些制剂优选通过将化合物与水混合并将得到的溶液灭菌和使其与血液等张来制备。本发明的可注射组合物一般含有0.1至5％重量的活性化合物。
合适的直肠给药的药物组合物优选单位剂量的栓剂。它们可以通过将式I化合物与一种或多种常规的固体赋形剂(如可可油)混合并将得到的混合物塑模来制备。
合适的在皮肤局部使用的药物组合物优选膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。可以使用的赋形剂是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和这些物质中的两种或多种的组合。活性化合物的浓度一般占组合物重量的0.1至15％，例如0.5至2％。
透皮给药也是可行的。合适的透皮使用的药物组合物可以是适于与病人的真皮长时间密切接触的膏药。这种膏药有利地含有在水溶液中的活性化合物，该水溶液合适时在粘合剂中缓冲、溶解和/或分散或在聚合物中分散。合适的活性化合物浓度为约1％至35％，优选约3％至15％。作为一种具体的可行方案，活性化合物可以通过电迁移或离子电渗予以释放，按照例如Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)所公开的。
下面的物质适合用作组合制剂的附加活性化合物：
所有在Roten Liste[红色目录]2001第12章中命名的抗糖尿病药物。它们可以与本发明的式I化合物组合，特别是用来改善协同作用。活性化合物组合可以通过给病人分开施用几种活性化合物来给药，或者以几种活性化合物存在于单一药物制剂中的组合制剂的形式给药。下面列出的大多数活性化合物都已经在USP Dictionary of USAN和International DrugNames，US Pharmacopeia，Rockville 2001中予以公开。抗糖尿病药物包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如Lantus(参见www.lantus.com)或HMR1964、速效胰岛素(参见美国专利6,221,633)、GLP-1衍生物，例如NovoNordisk A/S在WO98/08871中公开的那些，和口服有效的降血糖的活性化合物。
口服有效的降血糖的活性化合物优选包括磺酰脲、双胍、格列酮类(meglitinide)、噁二唑烷二酮、噻唑烷二酮、葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、钙离子通道开放剂，例如Novo Nordisk A/S在WO 97/26265和WO 99/03861中公开的那些，胰岛素增敏剂、参与刺激糖异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取的调节剂、改变脂肪代谢的化合物，例如抗高脂血症的活性化合物和抗脂血症的活性化合物，减少食物摄入的化合物、PPAR和PXR的激动剂，以及作用于β细胞的ATP依赖性钾离子通道的活性化合物。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂组合施用，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀或罗素他汀。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂组合施用，例如ezetimibe、替奎安或帕马苷。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂组合施用，例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501或GI 262570。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂组合施用，例如GW 9578或GW 7647。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合的α/γ激动剂组合施用，例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134或AVE 0847，或如PCT/US11833、PCT/US 11490或DE10142734.4中所公开的。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类组合施用，例如非诺贝特、氯贝特或苯扎贝特。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂组合施用，例如implitapide、BMS-201038或R-103757。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆酸吸收抑制剂组合施用(参见例如美国专利6,245,744或6,221,897)，例如HMR 1741。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂组合施用，例如JTT-705。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合的胆酸吸收剂组合施用，例如考来烯胺或colesevelam。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导物组合施用(参见美国专利6,342,512)，例如HMR1171或HMR1586。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂组合施用，例如avasimibe。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧剂组合施用，例如OPC-14117。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂组合施用，例如NO-1886。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸裂解酶抑制剂组合施用，例如SB-204990。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与鲨烯合成酶抑制剂组合施用，例如BMS-188494。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白拮抗剂组合施用，例如Cl-1027或烟酸。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂组合施用，例如奥利司他。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲组合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲。
在一个实施方案中，式I化合物与双胍组合施用，例如二甲双胍。
在一个实施方案中，式I化合物与格列酮类组合施用，例如瑞格列奈。
在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮组合施用，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或Reddy博士的研究基金在WO97/41097中所公开的化合物，尤其是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在一个实施方案中，式I化合物与α-葡萄糖苷酶抑制剂组合施用，例如米格列醇或阿卡波糖。
在一个实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP依赖性钾离子通道的活性化合物组合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。
在一个实施方案中，式I化合物与多种上述化合物组合施用，例如与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等组合。
在另外一个实施方案中，式I化合物与下述物质组合施用：CART调节剂(参见“可卡因-安非他明调节的转录影响小鼠的能量代谢、焦虑和胃排空”，Asakawa，A，等，M.：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)；NPY拮抗剂，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺，盐酸盐(CGP 71683A))；MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺(WO 01/91752))；肥胖素(orexin)拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲)，盐酸盐(SB-334867-A))；H3激动剂(3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙烷-1-酮草酸盐(WO 00/63208))；TNF激动剂；CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))；CRF BP拮抗剂(例如尾加压素(urocortin))；尾加压素激动剂；β3-激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇，盐酸盐(WO 01/83451))；MSH(刺激黑色素细胞的激素)激动剂；CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO 99/15525))；5-羟色胺再吸收抑制剂(例如右旋氟苯丙胺)；混合的5-羟色胺化合物和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)；5HT激动剂，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO 01/09111)；铃蟾肽激动剂；甘丙肽拮抗剂；生长激素(例如人生长激素)；生长激素释放化合物(叔丁基-6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨基甲酰)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸酯(WO 01/85695))；TRH激动剂(参见例如EP 0 462 884)；解偶联蛋白2-或3-调节剂；瘦素激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，MatthewC.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia，瘦素激动剂作为治疗肥胖的潜在途径。Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)；DA激动剂(溴麦角环肽，doprexin)；脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569)；PPAR调节剂(例如WO 00/78312)；RXR调节剂或TRβ-激动剂。
在本发明的一个实施方案中，附加的活性化合物是瘦素；参见例如“瘦素的治疗应用前景”Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一个实施方案中，附加的活性化合物是右旋苯丙胺或苯丙胺。
在一个实施方案中，附加的活性化合物是芬氟拉明或右旋氟苯丙胺。
在另一个实施方案中，附加的活性化合物是西布曲明。
在一个实施方案中，附加的活性化合物是奥利司他。
在一个实施方案中，附加的活性化合物是马吲哚或美芬丁胺。
在一个实施方案中，式I化合物与填充物组合施用，优选不溶性的填充物(参见例如，Carob/Caromax(zunft H J；等，用于治疗高胆固醇血症的角豆浆制品，ADVANCES IN THERAPY(2001年9-10月)，18(5)，230-6)，Caromax是Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH，Industriepark Hochst，65926 Frankfurt/Main公司的含角豆的产品))。与Caromax的组合可以在单一制剂中实现，或通过分开施用式I化合物和Caromax来实现。在这方面，Caromax也可以以食品的形式施用，例如在面包中或牛奶什锦早餐中。
应当理解，本发明的化合物与一种或多种上述化合物(以及需要时与一种或多种其他药理学活性物质)的每一种适当组合都在本发明的保护范围内。
下面举出的实施例用于解释本发明而不是限制它。
表1：式I的化合物
实施例  R7，R8，R9，R10  R1  R2  R3  R4  R5  R6  盐  MS*
 1  2-Cl，4-Cl，H，H  H  H  OCH3  H  H  H  -  Ok
 2  2-Cl，H，H，H  H  H  OCH3  H  H  H  -  Ok
 3  2-Cl，4-Cl，H，H  H  H  OH  H  H  H  -  Ok
 4  2-Cl，4-Cl，H，H  H  H  F  H  H  H  -  Ok
 5  2-CH3，H，H，H  H  H  Cl  H  H  H  -  Ok
 6  2-Cl，5-Cl，H，H  H  H  Cl  H  H  H  -  Ok
 7  2-Cl，5-Cl，H，H  H  H  Cl  H  H  H  TRIS  Ok
 8  2-CH3，H，H，H  H  H  OCH3  H  H  H  -  Ok
 9  2-Cl，5-Cl，H，H  H  H  OCH3  H  H  H  -  Ok
 10  3-Cl，4-Cl，H，H  H  H  OCH3  H  H  H  -  Ok
 11  2-Cl，H，H，H  H  H  Cl  H  H  H  -  Ok
 12  2-Cl，4-Cl，H，H  H  H  Cl  H  H  H  -  Ok
 13  2-Cl，4-Cl，H，H  H  H  OCH2CH3  H  H  H  -  Ok
 14  2-CH3，4-CH3，H，H  H  H  OCH3  H  H  H  -  Ok
 15  2-F，4-Cl，H，H  H  H  Cl  H  H  H  -  Ok
 16  2-F，4-Cl，H，H  H  H  OCH3  H  H  H  -  Ok
 17  2-F，4-F，H，H  H  H  Cl  H  H  H  -  Ok
 18  2-F，4-F，H，H  H  H  OCH3  H  H  H  -  Ok
 19  2-Cl，4-Cl，H，H  H  H  OCH2CH2OH  H  H  H  -  Ok
 20  2-Cl，4-Cl，H，H  H  H  OCH2CH2CH3  H  H  H  -  Ok
 21  2-Cl，4-Cl，H，H  H  H  OCH2CH2CH2CH3  H  H  H  -  Ok
 22  2-Cl，4-Cl，H，H  H  H  OCH2CH2OCH3  H  H  H  -  Ok
 23  2-Cl，4-Cl，H，H  H  H  O-苯基  H  H  H  -  Ok
 24  2-Cl，4-Cl，H，H  H  H  O-苯基  H  H  H  TRIS  Ok
 25  2-Cl，4-F，H，H  H  H  CF3  H  H  H  -  Ok
 26  2-Cl，4-Cl，H，H  H  H  CF3  H  H  H  -  Ok
*信息“MS为Ok”表示测量了质谱或HPLC/MS，并且在图谱中检测出了分子峰(摩尔质量+H+)
合成EP 0193249中的实施例5作为对照例A。对照例A具有如下结构：
Figure A0380822400221
式I化合物的特征在于对糖代谢的突出效果；具体的说，它们能降低血糖水平且适合用于治疗II型糖尿病。因此这些化合物可以单独使用，或者与其他降血糖的活性化合物(抗糖尿病药物)组合使用。
式I化合物还适合用于治疗糖尿病的晚期损伤，例如肾病、视网膜病、神经病和心脏梗死、心肌梗死、外周动脉阻塞疾病、血栓病、动脉硬化、X综合症、肥胖症、炎症、免疫病、自体免疫病，例如AIDS、哮喘、骨质疏松症、癌症、银屑病、阿尔茨海默氏病、精神分裂症和传染病。
化合物的活性测试如下：
糖原磷酸化酶活性测试
通过测定无机磷酸盐的释放检测从1-磷酸葡萄糖向糖原的合成，从而在反方向测定化合物对活性形式的糖原磷酸化酶(GPa)活性的影响。所有反应都在96孔微滴定平板(Half Area Plates，Costar No.3696)上测定，一式两份，用Multiscan Ascent Elisa Reader(Lab Systems，芬兰)在下面指定的波长测定由于生成反应产物导致的吸收改变。为了在反方向测定GPa的酶活性，根据Engers等(Engers H D，Shechosky S，Madsen NB，Can JBiochem 1970 July；48(7)：746-754)的普通方法测定1-磷酸葡萄糖向糖原和无机磷酸盐的转化，但是进行了下述修正：将人糖原磷酸化酶a(例如含有0.76mg蛋白/ml(Aventis Pharma Deutschland GmbH)溶解到缓冲溶液E(25mM β-甘油磷酸，pH7.0，1mM EDTA和1mM二硫代苏糖醇)中，用缓冲液T(50mM Hepes，pH7.0，100mM KCl，2.5mM EDTA，2.5mMMgCl2·6H2O)稀释，加入5mg糖原/ml至浓度为10μg蛋白/ml。测试物制备成10mM的DMSO溶液，并用缓冲溶液T稀释至50μM。向10ml该溶液中加入10μl溶解在缓冲溶液T和5mg/ml糖原中的37.5mM葡萄糖、10μl人糖原磷酸化酶a溶液(10μg蛋白/ml)和20μl 2.5mM 1-磷酸葡萄糖。通过加入10μl缓冲溶液T(0.1％DMSO)测定没有测试物时的糖原磷酸化酶活性的基础值。混合物在室温孵育40分钟，使用Drueckes等(DrueckesP，Schinzel R，Palm D，Anal Biochem 1955 Sep.1；230(10)：173-177)的普通方法测定释放出的无机磷酸盐，但是进行了下述修正：将50μl含有7.3mM钼酸铵、10.9mM乙酸锌、3.6％抗坏血酸、0.9％SDS的终止溶液加入到50μl酶混合物中。在45℃孵育60分钟后，在820nm测定吸收。为了确定吸收背景，在一个单独的实验中加入1-磷酸葡萄糖溶液以后马上加入终止溶液。为了确定测试物在体外分别对糖原磷酸化酶a的抑制，该实验使用10μM浓度的测试物。
表2 生物学活性
  实施例   抑制％[10μM]
    1     95
    2     75
    3     74
    4     75
    5     46
    6     57
    7     54
    8     77
    9     81
    10     41
    11     49
    12     83
    13     86
  实施例    抑制％[10μM]
    14     57
    15     61
    16     48
    17     52
    18     69
    19     90
    20     62
    21     64
    22     72
    23     55
    24     65
    25     49
    26     44
对照例A在10μM时表现出3％的抑制。
从表中可以看出，式I化合物抑制糖原磷酸化酶a的活性，因此适合用于降低血糖水平。具体的说，式I化合物表现出的作用比对照例A高出14-32倍。
下面详细描述一个实施例的制备；
以类似的方式获取其余的式I化合物：
实验部分：
实施例1：
a)2，4-二氯苯甲酰异氰酸酯
将2，4-二氯苯甲酰胺溶于二氯甲烷中，然后加入1.5当量的草酰氯，将混合物加热回流16小时。然后将反应混合物在高真空下浓缩，不经任何进一步的纯化直接在步骤b)中进行反应。
b)3-[3-(2，4-二氯苯甲酰基)脲基]-4-甲氧基苯甲酸
将20g(120mmol)3-氨基-4-甲氧基苯甲酸与36g(168mmol)步骤a)中的2，4-二氯苯甲酰异氰酸酯在400ml乙腈中回流反应2小时。混合物冷却至室温后，抽滤出沉淀并用乙腈洗涤2次，每次用20ml，抽干并在高真空下干燥。得到44g(96％)目的产物。
熔点：290℃。

Claims (10)

1.式I化合物，
其中，
R7、R8、R9和R10彼此独立地为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基、O-(C2-C6)-炔基、O-SO2-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基或(C2-C6)-炔基，其中烷基、链烯基和炔基可以被F、Cl或Br取代一次或多次；
R1和R2彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基，其中烷基可以被OH、O-(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基或N[(C1-C6)-烷基]2取代、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-COOH或(C1-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基；
R3是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R11、O-苯基、S-R11、COOR11、N(R12)(R13)、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中烷基、环烷基和炔基可以被F、Cl、Br、OR11、COOR11或N(R16)(R17)取代一次或多次；
R4是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R11、O-苯基、S-R11、COOR11、N(R12)(R13)、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中烷基、环烷基和炔基可以被F、Cl、Br、OR11、COOR11或N(R16)(R17)取代一次或多次；
R5是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R11、O-苯基、S-R11、COOR11、N(R12)(R13)、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中烷基、环烷基和炔基可以被F、Cl、Br、OR11、COOR11或N(R16)(R17)取代一次或多次；
R6是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R11、O-苯基、S-R11、COOR11、N(R12)(R13)、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中烷基、环烷基和炔基可以被F、Cl、Br、OR11、COOR11或N(R16)(R17)取代一次或多次；
R11是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基或(C2-C8)-炔基，其中烷基、链烯基和炔基可以被F、Cl、Br、OH或O-(C1-C4)-烷基取代一次或多次；
R12和R13彼此独立地为H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多2次；
或R12和R13与它们所结合的氮原子一起形成3-7元的饱和杂环，它可以含有至多2个其他的选自N、O或S的杂原子，其中所述的杂环可以被F、Cl、Br、OH、氧代、(C1-C4)-烷基或N(R14)(R15)取代至多4次；
R14和R15彼此独立地为H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多2次；
R16和R17彼此独立地为H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多2次；
或R16和R17与它们所结合的氮原子一起形成3-7元的饱和杂环，它可以含有至多2个其他的选自N、O或S的杂原子，其中所述的杂环可以被F、Cl、Br、OH、氧代、(C1-C4)-烷基或N(R14)(R15)取代至多4次；
及其生理上可以接受的盐。
2.如权利要求1的式I化合物，其中：
R7、R8、R9和R10彼此独立地为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基；
R1和R2是H；
R3是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R11、O-苯基、S-R11、COOR11、N(R12)(R13)、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中烷基、环烷基和炔基可以被F、Cl、Br、OR11、COOR11或N(R16)(R17)取代一次或多次；
R4是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R11、O-苯基、S-R11、COOR11、N(R12)(R13)、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中烷基、环烷基和炔基可以被F、Cl、Br、OR11、COOR11或N(R16)(R17)取代一次或多次；
R5是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R11、O-苯基、S-R11、COOR11、N(R12)(R13)、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中烷基、环烷基和炔基可以被F、Cl、Br、OR11、COOR11或N(R16)(R17)取代一次或多次；
R6是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R11、O-苯基、S-R11、COOR11、N(R12)(R13)、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中烷基、环烷基和炔基可以被F、Cl、Br、OR11、COOR11或N(R16)(R17)取代一次或多次；
R11是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-亚烷基-O-(C1-C8)-烷基或(C1-C8)-烷基-OH，其中烷基可以被F取代一次或多次；
R12和R13彼此独立地为H或(C1-C8)-烷基；
R14和R15彼此独立地为H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多2次；
R16和R17彼此独立地为H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多2次；
或R16和R17与它们所结合的氮原子一起形成3-7元的饱和杂环，它可以含有至多2个其他的选自N、O或S的杂原子，其中所述的杂环可以被F、Cl、Br、OH、氧代、(C1-C4)-烷基或N(R14)(R15)取代至多4次；
及其生理上可以接受的盐。
3.如权利要求1或2的式I化合物，其中：
R7、R8、R9和R10彼此独立地为H、F、Cl或CH3；
R1、R2、R4、R5和R6是H；
R3是F、Cl、CF3、O-R11或O-苯基；
R11是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-亚烷基-O-(C1-C8)-烷基或(C1-C8)-烷基-OH；
及其生理上可以接受的盐。
4.一种药物，它含有一种或多种权利要求1至3中一项或多项所述的化合物。
5.一种药物，它含有一种或多种权利要求1至3中一项或多项所述的化合物以及一种或多种降血糖的活性化合物。
6.权利要求1至3中一项或多项所述的化合物在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的应用。
7.权利要求1至3中一项或多项所述的化合物在制备用于降血糖的药物中的应用。
8.权利要求1至3中一项或多项所述的化合物与至少一种其他的降血糖活性化合物联合在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的应用。
9.权利要求1至3中一项或多项所述的化合物与至少一种其他的降血糖活性化合物联合在制备用于降血糖的药物中的应用。
10.制备含有一种或多种权利要求1至3中一项或多项所述的化合物的药物的方法，它包括将活性化合物与药学上适宜的赋形剂混合，然后将该混合物制成适于施用的形式。
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