JP2005522481A - アシル−３−カルボキシフェニル尿素誘導体、その製造方法およびその使用 - Google Patents

アシル−３−カルボキシフェニル尿素誘導体、その製造方法およびその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、アシル−３−カルボキシフェニル尿素誘導体、生理学上許容しうる塩、その生理学的機能性誘導体および式Ｉ
【化１】
Figure 2005522481

（式中、基は、所定の意味を有する）の化合物、生理学上許容しうる塩ならびにその製造方法に関する。化合物は、例えば抗糖尿病薬として適している。

Description

本発明は、アシル−３−カルボキシフェニル尿素誘導体およびその生理学上許容しうる塩および生理学的機能性誘導体に関する。
ＥＰ ０ １９３ ２４９（Duphar）は、抗腫瘍活性を有するアシルカルボキシフェニル尿素誘導体を記載している。
本発明は、２型糖尿病の予防および治療に使用できる化合物を提供することを目的とする。特に、ＥＰ ０ １９３ ２４９に開示された化合物の効果よりも著しく優れた効果を有する新規化合物を入手可能とすることを目的とする。
本発明は、式Ｉ
Figure 2005522481
 〔式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルまたは(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニルであり、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒによって１回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル(ここでアルキルは、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2によって置換されていてもよい)、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ11、Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ11、ＣＯＯＲ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ11、ＣＯＯＲ11またはＮ(Ｒ16)(Ｒ17)によって１回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ11、Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ11、ＣＯＯＲ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、ＯＲ11、ＣＯＯＲ11またはＮ(Ｒ16)(Ｒ17)によって１回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ11、Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ11、ＣＯＯＲ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ11、ＣＯＯＲ11またはＮ(Ｒ16)(Ｒ17)によって１回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ11、Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ11、ＣＯＯＲ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ11、ＣＯＯＲ11またはＮ(Ｒ16)(Ｒ17)によって一回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ11は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルまたは(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルであり、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨまたはＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルによって１回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ12およびＲ13は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、フェニルまたはＳＯ2−フェニルであり、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＣＯＮＨ2によって２回まで置換されていてもよく；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和複素環式環を形成し、ここで複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって４回まで置換されていてもよく；
Ｒ14およびＲ15は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、フェニルまたはＳＯ2−フェニルであり、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＣＯＮＨ2によって２回まで置換されていてもよく；
Ｒ16およびＲ17は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、フェニルまたはＳＯ2−フェニルであり、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＣＯＮＨ2によって２回まで置換されていてもよく；または
Ｒ16およびＲ17は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和複素環式環を形成し、ここで複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって４回まで置換されていてもよい〕の化合物およびその生理学上許容しうる塩に関する。
一つ以上の基が次の意味を有する：
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ1およびＲ2は、Ｈであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ11、Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ11、ＣＯＯＲ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ11、ＣＯＯＲ11またはＮ(Ｒ16)(Ｒ17)によって１回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ11、Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ11、ＣＯＯＲ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ11、ＣＯＯＲ11またはＮ(Ｒ16)(Ｒ17)によって１回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ11、Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ11、ＣＯＯＲ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ11、ＣＯＯＲ11またはＮ(Ｒ16)(Ｒ17)によって１回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ11、Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ11、ＣＯＯＲ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ11、ＣＯＯＲ11またはＮ(Ｒ16)(Ｒ17)によって一回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ11は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキレン−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＯＨであり、ここでアルキルは、Ｆによって１回またはそれより多く置換されていてもよく；
Ｒ12およびＲ13は、互いに独立してＨまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
Ｒ14およびＲ15は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、フェニルまたはＳＯ2−フェニルであり、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＣＯＮＨ2によって２回まで置換されていてもよく；
Ｒ16およびＲ17は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、フェニルまたはＳＯ2−フェニルであり、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＣＯＮＨ2によって２回まで置換されていてもよく；または
Ｒ16およびＲ17は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和複素環式環を形成し、ここで複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって４回まで置換されていてもよい、式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩が好ましい。
一つ以上の基が次の意味を有する：
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が、互いに独立してＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、Ｈであり；
Ｒ3は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｏ−Ｒ11またはＯ−フェニルであり；
Ｒ11は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキレン−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＯＨである、式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩はきわめて好ましい。
式Ｉの化合物において、基または置換基が−Ｏ−Ｒ11のように１回より多く生じる場合、それらは全て互いに独立して所定の意味を有し、同じかまたは異なる。
本発明は、ラセミ体、ラセミ混合物および純粋な鏡像異性体の形態の式Ｉの化合物、ならびにそれらのジアステレオマーおよびその混合物に関する。
置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17中のアルキル基は、直鎖または分枝鎖であることができる。
医薬上許容しうる塩は、出発化合物またはベースとなる化合物と比較して水中での溶解度がより大きいため、特に医療用途に適している。これらの塩は、医薬上許容しうるアニオンまたはカチオンを有しなければならない。本発明による化合物の適当な医薬上許容しうる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸の塩、そしてまた有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酒石酸の塩である。適当な医薬上許容しうる塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩）、トロメタモール(２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リシンまたはエチレンジアミンである。
また、トリフルオロアセテートのような医薬上許容されないアニオンを含む塩は、医薬上許容しうる塩の製造または精製のためおよび／または非治療の、例えばin−vitro用途に有用な中間体として本発明の範囲内に属する。
本明細書に使用する用語「生理学的に機能性の誘導体」は、本発明による式Ｉの化合物のなんらかの生理学上許容しうる誘導体、例えば哺乳動物、例えばヒトに投与すると式Ｉの化合物またはその活性代謝物質を（直接または間接的に）形成可能なエステルを表す。
また、生理学的に機能性の誘導体には、例えばH. Okada 等, Chem. Pharm. Bull, 1994, 42, 57-61に記載されたような、本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。このようなプロドラッグは、生体内で新陳代謝により本発明の化合物を生じることができる。これらのプロドラッグは、それ自体活性であってもよいしまたは活性でなくてもよい。
また、本発明の化合物は、異なる多形性形態、例えばアモルファスおよび結晶質多形性形態として存在できる。本発明の化合物の全ての多形性形態は、本発明の範囲内に属しており、そして本発明の別の態様である。
以下において、「式Ｉの化合物」に対する全ての引用は上記の式Ｉの化合物およびその塩、溶媒和物およびここに記載された生理学的に機能性の誘導体に相当する。
また、式(Ｉ)の化合物は、別の活性化合物と組み合わせて投与できる。
所望の生物学的効果を得るために必要な式Ｉの化合物の量は、多くの因子、例えば選択する特定化合物、意図する使用、投与の性質および患者の臨床的状態に左右される。一般に、日用量は、１日当たり体重１キログラムにつき０.３mg〜１００mg（典型的には３mg〜５０mg）の範囲、例えば３〜１０mg／kg／日である。静脈内用量は、例えば、０.３mg〜１.０mg／kgの範囲であることができ、この用量は、便宜上１分当たり１キログラムにつき１０ng〜１００ngの注入物として投与できる。この目的に適した注入液は、例えば１ミリリットル当たり１ng〜１０mg、典型的には０.１ng〜１０mgを含むことができる。個々の用量は、例えば活性化合物１mg〜１０ｇを含むことができる。従って、注射用アンプルには、例えば１mg〜１００mg含まれており、そして経口的に投与可能な個々の用量処方物、例えば錠剤またはカプセル剤には、例えば１.０〜１０００mg、典型的には１０〜６００mg含むことができる。上記状態を治療する際、式Ｉの化合物は、化合物としてそれ自体使用できるが、医薬組成物の形態で許容しうる賦形剤と一緒になっていることが好ましい。当然、賦形剤は、組成物の他の成分と適合し患者の健康に有害でないという点で許容されなければならない。賦形剤は、固体または液体の両方であることができ、個々の用量として、例えば錠剤として化合物と共に処方するのが好ましく、これは、活性化合物０.０５％〜９５重量％を含むことができる。また、式Ｉの別の化合物を含めた他の医薬活性物質が存在することもできる。本発明の医薬組成物は、知られている製薬方法の一つを用いて製造することができ、これは本質的に薬理学的に許容しうる賦形剤および／または補助物質と混合された成分からなる。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口内（例えば舌下）および非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適したものであるが、最も適切な投与方法は、それぞれ個別の場合において、治療する状態の性質およびひどさならびに各場合に使用する式Ｉの化合物の性質により左右される。また、コーティングされた処方物およびコーティングされた遅延放出処方物も、本発明の範囲内に属する。耐酸性および胃液耐性のある処方物が好ましい。適切な胃液耐性コーテングとしては、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースならびにメタクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオンポリマーが含まれる。
経口投与に適した医薬化合物は、独立した単位、例えばカプセル剤、カシェ剤、サッキング錠剤または錠剤であってもよく、それらは各場合、所定量の式Ｉの化合物を、散剤または顆粒剤として、水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤としてまたは水中油型もしくは油中水型乳剤として含んでいる。すでに記載したように、これらの組成物は、活性化合物と賦形剤（これは、一つ以上のさらなる成分からなることができる）とを接触させる工程を含むなんらかの適切な製薬方法を用いて製造できる。一般に、組成物は、活性化合物を液体および／または微粉砕された固体賦形剤と均等にそして均一に混合し、その後、必要に応じて生成物を成形することによって製造する。従って、錠剤は、例えば化合物の粉末または顆粒を、必要に応じて一つ以上のさらなる成分と共に加圧成形または成形することによって製造できる。加圧成形錠剤は、自由に流動する形態、例えば粉末または顆粒の化合物を、必要に応じて適切な装置中で結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または（いくつかの）表面活性／分散剤と混合して錠剤にすることによって製造できる。成形錠剤は、湿った粉状化合物を適切な装置中で不活性液体希釈剤と共に成形することによって製造できる。
経口（舌下）投与に適した医薬組成物としては、式Ｉの化合物を着香剤、通常スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガントと共に含んでなるサッキング錠剤、ならびに化合物を不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴ
ム中に含んでなるトローチ剤が含まれる。
非経口投与に適した医薬組成物としては、対象となる受容者の血液と等張性であることが好ましい式Ｉの化合物の滅菌水性製剤が含まれる。この製剤は、静脈内に投与することが好ましいが、皮下、筋内または皮内に注射剤として投与することもできる。この製剤は、化合物を水と混合し、生成した溶液を滅菌して血液と等張性にすることによって製造することが好ましい。一般に、本発明による注射可能な組成物は、活性化合物０.１〜５重量％を含む。
直腸投与に適した医薬組成物は、好ましくは個々の用量の坐剤である。これは、式Ｉの化合物を一つ以上の慣用の固体賦形剤、例えばカカオ脂と混合し、生成した混合物を成形することによって製造できる。
皮膚への局所使用に適した医薬組成物は、好ましくは軟膏剤、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾル剤またはオイルである。使用できる賦形剤は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質のうちの２つ以上の組み合わせである。活性化合物は、一般に組成物０.１〜１５重量％の濃度、例えば０.５〜２％で存在する。
また、経皮的投与も可能である。経皮的使用に適した医薬組成物は、患者の表皮と長期間完全に接触するのに適した個々の硬膏剤であってもよい。このような硬膏剤は、便宜上、水溶液中に活性化合物を含んでなり、これは、必要に応じて、緩衝化されており、接着剤中に溶解および／または分散されているかまたはポリマー中に分散されている。適切な活性化合物の濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。特定の可能性として、例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)に記載されたようにエレクトロトランスポートまたはイオン泳動によって活性化合物を放出できる。
以下のものは、組み合わせ製剤のためのさらなる活性化合物として使用するのに適している：Roten Liste [Red List] 2001, 第12章に記載された全ての抗糖尿病薬。それらは、特に効果を相乗的に改善するため、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性化合物の組み合わせは、患者に活性化合物を別々に投与するかまたはいくつかの活性化合物が一つの医薬製剤中にある組み合わせ製剤の形態のいずれかによって投与できる。以下に記載された大部分の活性化合物は、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に記載されている。抗糖尿病薬としては、インスリンおよびインスリン誘導体、例えばLantus(R) (www.lantus.com参照）またはＨＭＲ １９６４、急速作用インスリン（米国特許第６,２２１,６３３号参照）、ＧＬＰ−１誘導体、例えばNovo Nordisk A/Sによって、ＷＯ ９８／０８８７１に開示されたもの、および経口的に有効な低血糖活性化合物が含まれる。
経口的に有効な低血糖活性化合物としては、好ましくはスルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、カルシウムチャンネル開放剤、例えばＷＯ ９７／２６２６５およびＷＯ ９９／０３８６１中にNovo Nordisk A/Sにより開示されたもの、インスリン増感剤、グルコネオゲネシスおよび／またはグリコーゲン分解を刺激する際に含まれる肝酵素の阻害剤、グルコース取込みのモジュレータ、抗高脂血症活性化合物のような化合物、および脂肪代謝を変える抗脂血症活性化合物、食料品の摂取を減少させる化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲのアゴニスト、ならびにβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性化合物が含まれる。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばシ
ンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチンまたはロスバスタチンと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をコレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシド（pamaqueside）と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１またはＧＩ ２６２５７０と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＰＰＡＲアルファアゴニスト、例えばＧＷ ９５７８またはＧＷ ７６４７と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を混合ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、例えばＧＷ １５３６、ＡＶＥ ８０４２、ＡＶＥ ８１３４またはＡＶＥ ０８４７と組み合わせてまたはＰＣＴ／ＵＳ １１８３３、ＰＣＴ／ＵＳ １１４９０またはＤＥ１０１４２７３４.４に説明したように投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をフィブレート、例えばフェノフィブレート、クロフィブレートまたはベザフィブレートと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＭＴＰ阻害剤、例えばインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８またはＲ−１０３７５７と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を胆汁酸吸収阻害剤（例えば、米国特許第６,２４５,７４４号または米国特許第６,２２１,８９７号参照）、例えばＨＭＲ １７４１と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＣＥＴＰ阻害剤、例えばＪＴＴ−７０５と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をポリマー胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミンまたはコレセベラムと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＬＤＬ受容体誘発物質（米国特許第６,３４２,５１２号参照）、例えばＨＭＲ １１７１またはＨＭＲ １５８６と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＡＣＡＴ阻害剤、例えばアバシミブ（avasimibe）と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を抗酸化剤、例えばＯＰＣ−１４１１７と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をリポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えばＮＯ−１８８６と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、例えばＳＢ−２０４９９０と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をスクアレンシンテターゼ阻害剤、例えばＢＭＳ−１８８４９４と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をリポタンパク質(ａ)アンタゴニスト、例えばＣＩ−１０２７またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をリパーゼ阻害剤、例えばオーリスタットと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をインスリンと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物の化合物をスルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物の化合物をビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与する。
さらにもう一つの実施態様では、式Ｉの化合物の化合物をメグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物の化合物をチアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはＷＯ ９７／４１０９７中でDr. Reddy's Research Foundationにより開示された化合物、特に５−[[４−[(３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物の化合物をα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボーズと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物の化合物をベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性化合物、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物の化合物を一つより多い上記化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボーズ、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチン等と組み合わせて投与する。
もう一つの実施態様では、式Ｉの化合物をＣＡＲＴモジュレータ（“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice”Asakawa, A, 等, M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照）、ＮＰＹアンタゴニスト、例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−[(４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル｝アミド；塩酸塩(ＣＧＰ ７１６８３Ａ))、ＭＣ４アゴニスト（例えば１−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸[２−(３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル)−１−(４−クロロフェニル)−２−オキソエチル]アミド；（ＷＯ ０１／９１７５２)）、オレキシンアンタゴニスト（例えば１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル)−３−[１,５]ナフチリジン−４−イル尿素]；塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ)）、Ｈ３アゴニスト（３−シクロヘキシル−１−(４,４−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−５−イル)プロパン−１−オンシュウ酸塩（ＷＯ ００／６３２０８)）、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト（例えば[２−メチル−９−（２,４,６−トリメチルフェニル)−９Ｈ−１,３,９−トリアザフルオレン−４−イル]ジプロピルアミン(ＷＯ ００／６６５８５)）、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト（例えばウロコルチン）、ウロコルチンアゴニスト、β３−アゴニスト（例えば１−(４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル)−２−[２−（２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ)エチルアミノ]エタノール；塩酸塩（ＷＯ ０１／８３４５１)）、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば｛２−[４−(４−クロロ−２,５−ジメトキシフェニル)−５−（２−シクロヘキシルエチル)チアゾール−２−イルカルバモイル]−５,７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ ９９／１５５２５)）；セロトニン再取り込み阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）、混合されたセロトニン化合物およびノルアドレナリン作動性化合物（例えばＷＯ ００／７１５４９）、５ＨＴアゴニスト、例えば１−(３−エチルベンゾフラン−７−イル)ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ ０１／０９１１１）、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（tert−ブチル６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（ＷＯ ０１／８５６９５)）、ＴＲＨアゴニスト（例えば、ＥＰ ０ ４６２ ８８４参照）脱共役タンパク質２−または３−モジュレータ、レプチンアゴニスト（例えばLee, Daniel W.，Leinung, Matthew C.，Rozhavskaya-Arena, Marina，Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881参照）、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン(doprexin)）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えばＷＯ ００／４０５６９）、ＰＰＡＲモジュレータ（例えばＷＯ ００／７８３１２）、ＲＸＲモジュレータまたはＴＲβ−アゴニストと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様において、さらなる活性化合物は、レプチンであり、例えば“Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier、 Gomez-Ambrosi, Javier、 Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622を参照のこと。
一実施態様において、さらなる活性化合物は、デキストロアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
一実施態様において、さらなる活性化合物は、フレンフルラミン（flenfluramine）またはデクスフェンフルラミンである。
さらにもう一つの実施態様において、さらなる活性化合物は、シブトラミンである。
一実施態様において、さらなる活性化合物は、オーリスタットである。
一実施態様において、さらなる活性化合物は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
一実施態様では、式Ｉの化合物をバルク物質、好ましくは不溶性のバルク物質（例えば、Carob/Caromax(R) (Zunft H J、 等, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6）参照。Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Mainからのcarob含有製品である）と組み合わせて投与する。Caromax(R)との組み合わせは、一つの製剤でまたは式Ｉの化合物とCaromax(R)とを別々に投与することによって実施できる。これに関して、Caromax(R)は、パン製品またはミューズリーバーのような食料品の形態で投与できる。
本発明の化合物と一つ以上の上記化合物と所望により一つ以上のさらなる薬理学的活性物質とのそれぞれの適切な組み合わせは、本発明の保護範囲内に入ることは理解される。
Figure 2005522481
以下に提示した実施例は、本発明を説明するのに役立つが、本発明を限定するものではない。
Figure 2005522481
Figure 2005522481
ＥＰ０ １９３ ２４９の実施例５を比較例Ａとして合成した。比較例Ａは構造：
Figure 2005522481
 を有する。
式Ｉの化合物は、糖代謝における有益な効果を特徴としており、特に血糖レベルを低下させ、そして２型糖尿病の治療に適している。従って、化合物は、それ自体でまたは他の血糖低下活性化合物(抗糖尿病薬)と組み合わせて使用できる。
さらに、式Ｉの化合物は、糖尿病後期の損傷、例えば腎症、網膜症、神経障害および心筋梗塞症、心筋梗塞、末梢動脈の閉塞疾患、血栓症、動脈硬化、エックス症候群、肥満症、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、例えばＡＩＤＳ、喘息、骨粗鬆症、癌、乾癬、アルツハイマー病、統合失調症および感染性疾患の治療に適している。
化合物の活性は、次のように試験した。
グリコーゲンホスホリラーゼａ活性試験
グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰａ）の活性形態の活性における化合物の効果を無機リン酸の放出を測定してグルコース１−リン酸からのグリコーゲンの合成をモニターすることによって逆方向で測定した。全ての反応は、９６穴マイクロタイタープレート（Half
Area Plates, Costar No. 3696）中、同一検体で２回測定し、Multiscan Ascent Elisa Reader (Lab Systems, Finland）における下記波長での測定すべき反応生成物の形成による吸収の変化により実施した。逆方向におけるＧＰａの酵素活性を測定するため、グルコース１−リン酸のグリコーゲンおよび無機リン酸への転化をEngers等の一般方法（Engers H D, Shechosky S, Madsen N B, Can J Biochem 1970 July、48(7): 746-754）に従って測定したが、以下を変更した：緩衝溶液Ｅ（２５ｍＭ β−グリセロリン酸、ｐＨ７.０、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび１ｍＭジチオトレイトール）中に溶解したヒトグリコーゲンホスホリラーゼ(例えばタンパク質／ｍｌ (Aventis Pharma Deutschland GmbH)０.７６mgを含む）を緩衝液Ｔ（５０ｍＭ Hepes、ｐＨ７.０、１００ｍＭ ＫＣｌ、２.５ｍＭ ＥＤＴＡ、２.５ｍＭ ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ）で希釈し、そしてグリコーゲン５mg／mlをタンパク質１０μg／mlの濃度まで添加した。試験物質をＤＭＳＯ中の１０ｍＭ溶液として調製し、緩衝溶液Ｔで５０μＭに希釈した。緩衝溶液Ｔ中に溶解した３７.５ｍＭグルコース１０μlおよびグリコーゲン５mg／ml、そしてまたヒトグリコーゲンホスホリラーゼの溶液（タンパク質１０μg／ml）１０μlならびに２.５ｍＭグルコース１−リン酸２０μlを、溶液１０mlに加えた。試験物質の非存在下でのグリコーゲンホスホリラーゼ活性の基準値は、緩衝溶液Ｔ１０μl（ＤＭＳＯ０.１％）を加えて測定した。混合物を室温で４０分間インキューベートし、放出された無機リン酸を、Drueckes等（Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal Biochem Sep. 1, 1955、 230(10): 173-177）の一般方法を用いて測定したが、以下を変更した：７.３ｍＭモリブデン酸アンモニウム、１０.９ｍＭ酢酸亜鉛、３.６％アスコルビン酸、０.９％ＳＤＳの停止液５０μlを酵素混合物５０μlに加えた。４５℃で６０分間インキュベーションした後、吸収を８２０nmで測定した。バックグラウンド吸収を測定するために、別のアッセイにおいて、グルコース１−リン酸溶液を加えた直後に停止液を加えた。この試験は、in vitro試験物質によるグリコーゲンホスホリラーゼａのそれぞれの阻害を測定するため１０μＭの濃度の試験物質を用いて実施した。
Figure 2005522481
比較例Ａは、１０μＭで３％の阻害を示した。
式Ｉの化合物はグリコーゲンホスホリラーゼａの活性を阻害し、このため血糖レベルを低下させるのに適していることが表からわかる。特に、式Ｉの化合物は、比較例Ａのものよりも１４〜３２倍高い効果を示す。
一つの実施例の製造を以下に詳細に説明する。残りの式Ｉの化合物は、同様の方法で得た。
実験部分：
実施例１
ａ) ２,４−ジクロロベンゾイルイソシアネート
２,４−ジクロロベンズアミドをジクロロメタン中に溶解した後、塩化オキサリル１.５当量を加え、混合物を１６時間還流に加熱した。次いで、反応混合物を高真空下で濃縮し、さらに精製することなく工程ｂで反応させた。
ｂ) ３−[３−(２,４−ジクロロベンゾイル)ウレイド]−４−メトキシ安息香酸
３−アミノ−４−メトキシ安息香酸２０ｇ（１２０mmol）をアセトニトリル４００ml中の工程ａからの２,４−ジクロロベンゾイルイソシアネート３６ｇ（１６８mmol）と反応させ、２時間還流で反応させた。混合物を室温に冷ました後、沈殿を吸引濾過し、各場合、アセトニトリル２０mlで２回洗浄し、吸引乾燥、そして高真空下で乾燥した。所望の生成物４４ｇ（９６％）を得た。融点：２９０℃。

Claims (10)

  1. 式Ｉ
    Figure 2005522481
     〔式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルまたは(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニルであり、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒによって１回またはそれより多く置換されることができ；
    Ｒ1およびＲ2は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル(ここで、アルキルは、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2によって置換されることができる)、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
    Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ11、Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ11、ＣＯＯＲ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ11、ＣＯＯＲ11またはＮ(Ｒ16)(Ｒ17)によって１回またはそれより多く置換されることができ；
    Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ11、Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ11、ＣＯＯＲ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ11、ＣＯＯＲ11またはＮ(Ｒ16)(Ｒ17)によって１回またはそれより多く置換されることができ；
    Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ11、Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ11、ＣＯＯＲ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ11、ＣＯＯＲ11またはＮ(Ｒ16)(Ｒ17)によって１回またはそれより多く置換されることができ；
    Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ11、Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ11、ＣＯＯＲ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ11、ＣＯＯＲ11またはＮ(Ｒ16)(Ｒ17)によって一回またはそれより多く置換されることができ；
    Ｒ11は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルまたは(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルであり、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨまたはＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルによって１回またはそれより多く置換されることができ
    ；
    Ｒ12およびＲ13は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、フェニルまたはＳＯ2−フェニルであり、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＣＯＮＨ2によって２回まで置換されることができ；または
    Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和複素環式環を形成し、ここで複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって４回まで置換されることができ；
    Ｒ14およびＲ15は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、フェニルまたはＳＯ2−フェニルであり、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＣＯＮＨ2によって２回まで置換されることができ；
    Ｒ16およびＲ17は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、フェニルまたはＳＯ2−フェニルであり、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＣＯＮＨ2によって２回まで置換されることができ；または
    Ｒ16およびＲ17は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和複素環式環を形成し、ここで複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって４回まで置換されることができる〕の化合物およびその生理学上許容しうる塩。
  2. Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
    Ｒ1およびＲ2は、Ｈであり；
    Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ11、Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ11、ＣＯＯＲ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ11、ＣＯＯＲ11またはＮ(Ｒ16)(Ｒ17)によって１回またはそれより多く置換されることができ；
    Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ11、Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ11、ＣＯＯＲ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ11、ＣＯＯＲ11またはＮ(Ｒ16)(Ｒ17)によって１回またはそれより多く置換されることができ；
    Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ11、Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ11、ＣＯＯＲ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−
    Ｃ4)−アルキレンであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ11、ＣＯＯＲ11またはＮ(Ｒ16)(Ｒ17)によって１回またはそれより多く置換されることができ；
    Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−Ｒ11、Ｏ−フェニル、Ｓ−Ｒ11、ＣＯＯＲ11、Ｎ(Ｒ12)(Ｒ13)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレンであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ11、ＣＯＯＲ11またはＮ(Ｒ16)(Ｒ17)によって一回またはそれより多く置換されることができ；
    Ｒ11は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキレン−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＯＨであり、ここでアルキルは、Ｆによって１回またはそれより多く置換されることができ；
    Ｒ12およびＲ13は、互いに独立してＨまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルであり；
    Ｒ14およびＲ15は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、フェニルまたはＳＯ2−フェニルであり、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＣＯＮＨ2によって２回まで置換されることができ；
    Ｒ16およびＲ17は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ2−Ｃ4)−アルケニル、フェニルまたはＳＯ2−フェニルであり、ここでフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＣＯＮＨ2によって２回まで置換されることができ；または
    Ｒ16およびＲ17は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯまたはＳの群からの２個までのさらなるヘテロ原子を含むことができる３〜７員飽和複素環式環を形成し、ここで複素環式環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＮ(Ｒ14)(Ｒ15)によって４回まで置換されることができる、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩。
  3. Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が、互いに独立してＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3であり；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、Ｈであり；
    Ｒ3は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｏ−Ｒ11またはＯ−フェニルであり；
    Ｒ11は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキレン−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＯＨである、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩。
  4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の一つまたはそれ以上の化合物を含む医薬。
  5. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の一つまたはそれ以上の化合物および一つまたはそれ以上の血糖低下活性化合物を含む医薬。
  6. ２型糖尿病を治療する医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  7. 血糖を低下させる医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  8. ２型糖尿病を治療する医薬を製造するため、少なくとも一つのさらなる血糖低下活性化合物と組み合わせた請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  9. 血糖を低下させる医薬を製造するため、少なくとも一つのさらなる血糖低下活性化合物と組み合わせた請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用
  10. 活性化合物を医薬上適切な賦形剤と混合し、そしてこの混合物を投与に適した形態にすることからなる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物一つまたはそれ以上を含む医薬の製造方法。
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