CN1644214A

CN1644214A - Yg及ygg作为维持和改善免疫反应的药物中的应用

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Publication number: CN1644214A
Application number: CNA2004100561623A
Authority: CN
Inventors: 麦瑞斯·高特莱布
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2004-08-17
Filing date: 2004-08-17
Publication date: 2005-07-27
Anticipated expiration: 2024-08-17
Also published as: HK1075209A1; CN100333787C

Abstract

本发明公开了YG及YGG作为维持和改善免疫反应的药物中的应用，主要涉及YG及YGG等物质作为药物，用来诊治面对有细胞导入免疫异常的风险的个体，从而改善细胞导入免疫功能。细胞导入免疫受损使病人处于更高的疾病风险及机会性疾病风险，这些疾病是由于感染病毒，细菌，真菌或者原生动物，或由于暴露在其他的抗原物质环境，或由于增加发展及扩散恶性肿瘤的风险等引起。维持免疫功能令病人自己的免疫系统在发病前消灭病原体、其他微生物的或环境中的抗原，及能消灭引至恶性肿瘤出现的不正常的细胞。用本发明所述的药物来诊治有病原体症状的病人，能改善抗微生物药物效率，防止疾病，比用一般诊治抗微生物的治疗方法快捷，减少发展对治疗的对抗性。

Description

YG及YGG作为维持和改善免疫反应的药物中的应用

发明领域

本发明涉及两种物质：酪氨酰甘氨酸(tyrosylglycine)和酪氨酰甘氨酰甘氨酸(tyrosylglycylglycine)，及与其相关的化合物和物质；这些物质的效能在免疫力受挑战(immunologically challenged)、免疫力受抑制(immunologically suppressed)或因受到压力(心理或生理的)、某种环境因素(包括工业性的接触)、已经存在的疾病状况、使用某种药物、和/或接触到某些病原体(尤其是那些个体从来没有接触过的病原体)而面临免疫功能衰弱的危险时，令个体有维持和/或增加细胞导入免疫功能的作用。上述的病原体包括新出现，并且/或者尚未被确认的病原体，这些病原体的存在是通过无法解释病因的疾病次数的增加而体现出来(例如，历史上已经出现的AIDS或者最近发生的SARS)。本发明尤其可应用于保持免疫系统功能的平衡或者使已经发生改变(活性过高或活性过低)的免疫系统恢复平衡，从而可以防止疾病，或者与特定的微生物药物配合使用从而减轻或防止由于与以下的病原体接触而导致的疾病。这些病原体包括真菌(例如念珠菌)、细菌(例如肺结核菌)、病毒(例如HIV病毒，肝炎A，B，C病毒等等)、原生动物(例如间质性肺炎、疟疾)等病原体的接触，以及可以导致无确切治疗方案的传染病的尚未被确认的一些病原体(例如在被确认为冠状病毒之前的SARS)。该保护作用也增强抵抗恶性肿瘤的发展，这是因为一个健康正常的免疫系统能够检测和除去那些可能在体内发展并导致不受控制的癌变的不正常细胞。同时，免疫力失去有效的功能和平衡被认为在类似新陈代谢综合症等疾病及老年人的衰老中正在扮演以一角色。

发明背景技术

本发明涉及纠正细胞导入免疫系统功能障碍。这种功能障碍可以最终导致由于感染了)病毒，细菌，真菌或者原生动物等性质的致病微生物而引起的疾病。此外，在这种功能障碍的状态下，还可能因受到其它生物体的感染而导致疾病的发生，而这种生物体感染在免疫功能正常的情况下是不会导致疾病的发生的。例如，念珠菌病和网状内皮细胞真菌病是由真菌引起，肺结核病是由细菌引起，带状疱疹是以前感染过水豆的成年人的疱疹(Herpeszoster)再现，主要显示出是与这童年病毒有关。在一个免疫系统机能不良(或者不平衡)的个体内，念珠菌所引起的疾病比免疫系统功能健全的个体严重。此外，免疫系统正常的人群，当接触到分支干菌属肺结核(Mycobacterium tuberculosis)时，会被这导致肺结核的细菌感染，但是这感染不会引起的肺结核病的发生。据了解Mycobacterium tuberculosis存在于全球1/3的人口中。在大部分被感染的个体中，该细菌受控于正常的免疫系统之下。当免疫系统受到“压力”，这种控制将会失去而疾病将会出现。另外，细胞导入免疫功能障碍，可以使某些癌症得以发展，而正常的免疫系统可以识别并杀死或减少那些如果不被消灭则可以发展并继续生长成恶性肿瘤的不正常(外来)细胞。对于一些无论是从环境暴露或药物中接触具有诱变或致癌的物质的个体，识别并消灭/减少非正常细胞的能力显得尤其重要。

免疫功能障碍由多种因素引起，包括但是不限于：生理或心理压力、疾病(比如某些癌症)、某些治疗癌症或其它疾病时使用的药物、以及衰老。此外，当一个体暴露在多种微生物环境中，而这种微生物环境又是个体以前从来没有接触过的，例如：国际旅行，则这个个体需要有高于一般个体免疫系统所具有的保护性反应来对付；这种反应就与在一般情况下，对个体以前接触过的或已经直接或间接产生过免疫抗性的病原体所产生的反应是一样的。

经典的细胞导入免疫案例是皮肤对已有的抗原产生的迟发型超敏反应(DH-Delayedtype Hyper-sensitivity)。通过对个体皮下注射一定数量以前接触过的抗原就可以观察到这一反应。在24-48小时内，局部炎症(红斑)以及肿胀、增厚(硬结)等现象可在一个敏感的个体进行免疫反应时观察到。敏感(反应)程度以对抗原反应而形成的硬结的大小和严重性来衡量。DH反应具有组织学的特性——在发炎范围内血管周(小动脉)出现白细胞和单核细胞渗透。在DH反应部位观察到的细胞是来至外周的血液白细胞。这种反应提供了一种以直接目测的方式来检测细胞导入免疫功能的方法，而在一个免役功能障碍的个体内，该反应强度会减小，因此可以作为面临着增加患病风险的个体的指标。

细胞导入免疫的机制仍然没有被完全搞清楚。已知道的，调节免疫反应的细胞可以对抗原的挑战作出多种方式的反应。这些反应包括：对所提供的抗原产生特定敏感性的细胞增殖；调节一系列免役功能的细胞的诱发和增殖，包括抗体的产生；对外来细胞或瘤产生对抗。

Gottlieb在美国专利4468379揭示了从人白细胞透析液中分离的内生物质能够增加细胞导入免疫系统反应的速度和强度。在4468379号美国专利中，这些物质被叫做“免疫放大子(inmunoamplifier)”(在其他文章中被称做“免疫调节子(immunomodulators)”)，而在这里是指“免疫调控子(immunoregulators)”。这些免疫调控子与所谓的转移因子(transferfactors)的区别点在于：免疫控制子不会把一些具体性有丝分裂原或抗原的免疫反应转移到从来没有接触过或同时接触过它们的对象上，然而转移因子据说会如此。此外，免疫调控子非具体性地影响细胞导入免疫系统对接触过的或同时接触过的有丝分裂原和/或抗原的对象作出反应，而转移因子对某些抗体是有特定反应的。

在4468379号美国专利中所指的“放大子1(amplifier 1)”，美国专利4751216、5081108以及5100663中所指的免疫放大子β-1.0随后被确认为由多种物质组成的混合物。这些物质包括Gottlieb的美国专利5081108以及5100663中所指的YG产物，以及美国专利5081108中的YGG产物。YG是酪氨酰甘氨酸二肽，YGG是酪氨酰甘氨酰甘氨酸三肽，这些产品除了含有各种多肽以外，还包括对这些多肽进行共价修饰而得到的在药理学上可被接受的同系物，以及药理学上可被接受的二肽、三肽及他们的共价修饰物的盐。

Gottleib的美国专利4616079中指出，在此所述的免疫调控子(immunoregulator)作用于T细胞(CD4+细胞)，而使它们以生理上平衡的方式产生多种化学介质(细胞激素)。这些多种细胞激素比使用单一的细胞激素更能有效地提高细胞导入免疫系统对抗体或其它激活而发生的反应的速度和强度。这些反应的迹象包括DH反应来寻出抗原，IL-2和γ干扰素的产生，使能杀毒性细胞的细胞增强，以及外周血树突细胞对抗原或者有丝分裂原(例如PHA和美洲商陆有丝分裂原)的刺激发生反应。

美国专利4699898和5100068指出的YG二肽和YGG三肽是Gottleib在更早期的美国专利(例如4616079号专利)中所描述的部分纯化的透析液中具有免疫活性的组分。YG和YGG产物对免疫反应发生影响已分别被其它人所证实并记载：

1.B.Zacharie et al.，Thioamides：Synthesis，stability，and immunologic activities ofthioanalogues of Imreg，Preparation of new thioacylating agents using fluorobenzimidazolonederivatives，42 J.MED.CHEM.2046(1999)；

2.H.Kayser and H.Meisel，Stimulation of human peripheral blood lymphocytes by bioactivepeptides derived from bovine milk proteins，383 FEBS LETT.18(1996)，

3.Robert Sizemore’s Laboratory Investigations，including L.T.Moore et al.，Effect ofpeptides derived from enkephalin on delayed-type hypersensitivity(DTH)in hairless guinea pigs.EXPERIMENTAL BIOLOGY，ORLANDO，FLORID A(2001).

最后也可翻查本发明人M.S.Gottlieb如下的著作以作背景参考：

4.M.S Gottlieb，et al，Response to treatment with the leukocyte-derived immunomodulatorIMREG-l in momunocompromised patients with AIDS-related complex，115 ANNALS OFINTERNAL，MEDICINE 84，1991；

5.M.S Gottlieb，et al，Decrease in serum HIV RNA following treatment with a leukocytedialysate fraction(LDS)that contains N-terminal peptides of the enkephalins and enhancescell-mediated immunity，in INTERNATIONAL CONGRESS OF IMMUNOLOGY，NEW DELHI，INDIA 883-99(G.P.Talwar et al.eds.1998)(pub.Monduzzi Editore SpA，Bologna Italy).

已知道的，不同的疾病和病理性的状况(比如麻疹，HIV和AIDS)以及化疗，放射，某些药物治疗(比如皮质类固醇)，衰老和压力都会降低免疫系统的反应。这种降低的一种结果是会更加容易得到或产生机会性的感染、恶性肿瘤和其他病理状况，而在正常的免疫系统中，这些都能是能够被控制的。通常(在某些情况下，必然)免疫功能障碍的结果是感染到使人衰弱的短期或长期疾病，并最终导致死亡。

这里所描述的物质-酪氨酰甘氨酸(YG)和酪氨酰甘氨酰甘氨酸(YGG)和其相关的化合物及它们的应用，提供了一个崭新的方法来增强细胞导入免疫系统的调控功能来防止和/或控制疾病。

YG和YGG已经被西格玛公司(Sigma Chemical Co.)、St.路易斯(St.Louis)等公司作为一种化学试剂(L-酪氨酰甘氨酸和L-酪氨酰甘氨酰甘氨酸)销售。YG和YGG不是以U.S.P等级销售的，在现有法律规定下，通过商业途径获取的YG和YGG销售给人体使用是违法的。商业等级的YG和YGG被认为含有热源，内毒素和其它不能被接受的成分。含有这些热源，内毒素以及其他一些在药物学上不可被接受的成分使得这样的产品不能应用于人体。

可知道的，合成的YG、YGG以及相关的化合物可以被制造和纯化从而使其终产品被接受用于制造可用于人体的产品上，包括但不限于：口服，皮下用药和注射。

可知道的，若要使用某个具有治疗作用的活性分子，也可以通过给病人服用一种不同分子但含有这活性分子的组成药物，该活性分子会经体内酶的水解作用而被释放出来。海他西林就是一个例子。海他西林在体内降解为氨卞青霉素。故海他西林的生产、使用以及销售是否涉嫌侵犯氨卞青霉素的专利权在国际上存在争论。

可知道的(do not use“everybody knows”，所选的具有治疗效果的活性分子可以被水解酶降解，同时这样的情况可以利用位阻原理而得以延迟或防止。这种方式是通过在水解酶作用位点安放一个基团，例如甲基，来实现的。这个原理被广泛应用于用调试的方法来生产的合成的青霉素和其它抗水解的药物。同样，大家都知道，YG或YGG的酪氨酸残基N端甲基化可以防止这样的酶促反应。此外，C末端羧基的酯化或者酰胺化可以限制酶切活性也是(replacing“everybody knows”)已知道的。这些修饰最终都可以保持生物活性分子的完整性。

本发明描述了从自然界提取和/或人造合成的，纯化的，能够应用于人体的YG和/或YGG的用途：本发明同时还描述为了提高其药物效能而对YG和YGG进行共价修饰而得到的修饰物，以及可用于提高人体免疫功能并在药学上能被接受的YG盐和YGG盐及相关组分的用途。

在近年来的文献和GOTTLIEB早期的专利中使用的术语：“扩增子(amplifier)”、“免疫扩增子(immunoamplifier)”、“免疫系统的扩增子(amplifier of the immune system)”、“调节子(modulator)”、“免疫调节子(immunmodulator)”以及相关的名称至今仍未统一。在本发明申请中所指的“免疫调控子(immunoregulator)”都应该被理解为与以前发表的文章以及专利申请中其他的术语是一样的。在这里，发明者之所以选用“免疫调控子”这一术语，目的在于强调：无论免疫功能的水平受免疫调控子的作用而增加或降低，本发明所描述的物质都具有调节控制免疫功能(平衡)的作用。

本发明概述

本发明的一个目的在于提供了一种预防剂，以供处于免疫功能不足而导致患疾病风险增加的病人使用，这些疾病是由一些已知的或未知的病毒，真菌，细菌或原生动物病原体或者环境因素等所引起的。

本发明的另外一个目的在于提供一种治疗剂，用于减轻疾病引起的症状。该治疗剂在必要的时候，也可与常规药物同时使用。这种减轻疾病引起的症状的作用方式是通过提供免疫支持，从而使身体的免疫系统能够发挥作用来改善免疫调控以降低病原体结合，减少发病率或者避免由病原体引起的死亡，对那些免疫系统削弱的个体尤其有效。这些免疫性的支持(平衡)可从单独用的治疗剂或将其加在其他的药物如抗微生物或化疗性的药物中而获得提供。

本发明的这些目的是通过施用具有以下特性的物质而得以实现：这些物质能够改善处于免疫力低下并因此而面临患病危险中的人的内生免疫系统功能，或者改善因免疫力低下而已经患病的个体的内生免疫系统功能。这些物质由于具有非具体性地增强细胞导入免疫反应的能力而被称为“免疫调节子”或“免疫调控子”。要知道，调节，调控或者增强细胞导入免疫功能意味着使这些功能正常化(平衡)，而不是使其增强或减弱。

使用酪氨酰甘氨酸和/或酪氨酰甘氨酰甘氨酸来改善和/或保持人的免疫系统平衡，能够使人体产生符合生理需要数量以及适当比例的细胞激素和其他免疫系统成分。这些功能与其他只服用单一细胞激素，例如导致明显中毒的白介素-2，来进行免疫调控的一些尝试形成显著的对比。YG，YGG或其它相关组分在超过300名病人4年的使用过程中未被发现有毒性。

本发明的具体实施方式

服用了免疫调控子物质的病人的人体效果实验数据已经被收集如下。

实施例1

HIV导致免疫缺损的病人的机会性疾病预防

在多个安慰剂控制测试中心

使用Beta-1.0内生的被纯化的白细胞透析液

Beta-1.0(美国专利5081108、5100068、5100663中所描述的内生的并被纯化的白细胞透析液)的随机，双盲，含安慰剂对照实验在8个实验中心对141个ARC(与AIDS有关的综合症)病人进行6个月的测试。YG和YGG是Beta-1.0中具有免疫活性的组分。这些病人由于免疫功能缺损(低CD4+细胞及无免疫反应[缺少DTH反应])，正面临着感染以及癌症的威胁，上述这些感染可为间质性肺炎、肺结核、念珠菌感染、细胞巨化病毒感染、以及其它使身体衰弱并危及生命的感染。

93个被确诊为ARC的病人每两个星期服用一个标准剂量的Beta-1.0，持续26个星期。48个被确诊为ARC的病人每两个星期服用同样剂量的安慰剂，持续26个星期。并对这些病人进行临床监控。

一个标准剂量的Beta-1.0在此试验被确定为从大约125000个人白细胞中得到的透析液。一个标准剂量的Beta-1.0含有4.2fmol(大约1pg)的YG。在这研究中，采用了皮下注射方式给药。(每两周进行一个标准剂量给药被认为是一个有效的给药量。按照一个不同的相隔时间或按照不同的施药方式配给相同剂量的药也被认为是一个有效的剂量或其相等的方式。)

在这试验，特别集中诊断转变为AIDS的那些ARC病人。这种转变的标记在于症状和临床状况的明显变化，例如开始患上间质性肺炎、支气管念珠菌病、或Kaposi’s Sarcoma等机会性疾病。这样的临床结果标记着ARC的结束和AIDS的开始，并出现更严重的临床症状而被叫做“终点”。机会性疾病往往发生在免疫力不足的个体上。

在26周结束时，(a)使用安慰剂的48个病人中有12个出现“终点”，占全体的25％；(b)在93个服用Beta-1.0的病人中有4个出现“终点”，占全体的4％。采用Beta-1.0治疗的病人的ARC/AIDS转变率大约是服用安慰剂的病人的ARC/AIDS转变率的20％。既然ARC/AIDS转变在临床上是很明显的，故可以确信上述的实验数据可以说明Beta-1.0能够延缓HIV疾病的进程。

使用安慰剂的一组，其CD4+细胞从基线计平均下降80×10⁶细胞/L/病人，采用Beta-1.0的下降了29×10⁶细胞/L/病人。

在这些实验中，采用Beta-1.0治疗的病人同时也被观察到临床症状的改善，例如体重的增加、发烧舒缓、咳嗽以及腹泻减少。这些临床实验在Gottlieb，et al.ANNALS OFINTERNAL MEDICINE，115：84-91(1990)有详细的描述。

在其它感染中，体重减轻、发烧、咳嗽和腹泻是很普遍现象。这样一些感染不仅出现在HIV(AIDS或ARC)病人身上，也会出现在一些由其它原因造成的免疫缺损(诊断的或非诊断)的个体身上。因此，能用这些免疫调控子来控制HIV病人的其它感染就是一个证据证明其对由HIV疾病以外的其他原因造成的免疫缺损所导致的感染有防止和控制的作用。

实施例2

病毒负载鉴定(Viral Load Assays)

试验测试了从实施例1临床实验中获得及冷藏备用的14个病人的血清样本，以观察Beta-1.0对HIV RNA(病毒)的数量的影响。7个接受Beta-1.0治疗的病人作为一组，其初始CD+细胞数目平均为299，而接受安慰剂治疗的7个病人的初始CD+细胞数目平均为303；两组比较，没有明显的区别。

CD+细胞数目的数据在进行实施例1的临床实验中就已经被收集。血清在临床实验进行的开始阶段、第九周以及实验结束(或者临床“终点”出现时)，分别对这些样品进行HIV RNA的数量检测。所有接受Beta-1.0的治疗的病人的病毒负载(HIV RNA)从实验的中期到结束，呈下降的趋势，而接受安慰剂的病人中只有三人的病毒负载减少。

总体上，Beta-1.0治疗组的病毒负载减少了30％，而安慰剂治疗组的病毒负载增加了239％。在实验过程中，Beta-1.0治疗组的病人的CD4+细胞平均下降23.4×10⁶个细胞/L/个病人，而安慰剂治疗组的病人下降了32.4×10⁶个CD4+细胞/L/个病人。

实施例2描述了主要活性成分为YG和YGG的免疫调控子Beta-1.0的控制HIV的能力(以免疫血清HIV-RNA水平作为测量方式)，以及对威胁着免疫系统功能减弱或紊乱的病人的病毒或病原体的潜在控制能力。此外，HIV结合进人细胞基因组(DNA)中而无法通过扩增检测法(Amplicor assay)检测到，但可以在那里重组表达(Re-expressed)。被结合的或休眠的病毒的再表达通常在个体的免疫受损时发生。通过保持足够的免疫功能，再表达就会受到限制。另外，如果病毒被表达，个体的良好的内生免疫系统功能则可以更好地控制病毒的活性和扩散。Beta-1.0能够控制病毒被认为是由于免疫系统具有分辨新产生的病毒粒子或新感染的细胞的功能，并能把它们从被感染的个体内清除的能力。

实施例3

新陈代谢综合症的改善及慢性抗原刺激的结果

新陈代谢综合症或综合症“X”是最近常常报道的疾病，它的主要特征为肥胖、胰岛素抗拒、高血压、血脂异常、血清中甘油三酸酯过高、糖耐性受损、多囊卵巢综合症、急性期蛋白增加(包括C-反应蛋白、和纤维蛋白原)，并导致糖尿病及冠状动脉疾病。据报道，在暴露在污染空气或二恶英的人群中，冠心病和糖尿病在增加。AIDS的长期患者发展形成的脂肪代谢障碍，与代谢综合症具有非常类似的特征。

从上述HIV病人的临床实验采集了的数据种，有些还没有用作为免疫调控子的研究，但它们有用于代谢综合症的现时学说。某些在临床实验过程中收集的毒性评价数据被进行重新检查，结果表明在那些接受安慰剂(P＜0.015)的个体中，血清中的葡萄糖浓度升高，明显高于接受免疫调控子(P＜0.043)治疗的个体。如果把所有接受免疫调控子的个体都统计，则这些个体的血清中的葡萄糖浓度是减少，而如仅对那些在初始时，葡萄糖浓度正常的个体进行统计，则血清中的葡萄糖浓度仅仅升高了少许(见表1)。

同样的，接受免疫调控子治疗的个体中血小板是减少的，而接受安慰剂治疗的个体中血小板则明显增加(P＜0.038)。两组之间的差别是很显著的(p＝0.032)(见表1)。

表1a所有病人

治疗组安慰剂组两组

之间

血清组分 N^t 初始^a Δ^b ±s.d P-值^c N 初始^a Δ^b ±s.d P-值^c P-值^d

葡萄糖 94 84.89 -5.67 ±32.28± 0.066 50 81.95 +7.99 ±33.25 0.186 0.043

血小板

×(10³) 97 204.81 -1.81 46.17 0.381 50 208.16 +8.76 ±39.54 0.038 0.032

表1b起始值正常的病人

治疗组安慰剂组两组

之间

血清组分 N^t 初始^a Δ^b ±s.d P-值^c N 初始^a Δ^d ±s.d P-值^c P-值^d

葡萄糖 54 73.42 +2.77 ±15.73 0.556 31 72.07 +8.61 ±18.86 0.015 0.059

血小板 94 208.36 -2.58 ±46.24 0.304 49 210.56 +7.78 ±39.33 0.054 0.036

×(10³)

注：^a初始值是指治疗开始时的数值；

^b从初始到治疗结束时的数值变化；

^cP-值是按照Wilcoxon Signed Rank实验统计；

^dP-值是按照Man-Whitney(Stratified Wilcoxon Rank Sum)实验统计；

^e指那些在初始阶段，组分值正常的病人。

这些发现支持这样一种假定：由于环境的污染物或感染而导致的未被控制的抗原刺激、相关的免疫不良、及由于过多的病原体负荷，导致无法清除毒素，都会导致代谢综合症及胰岛素抗拒。代谢综合症及胰岛素抵抗是胰岛素的活性和与葡萄糖代谢相关的酶的活性干扰的结果。用本发明所述的免疫调控子来矫正这样的免疫不良或免疫失控能够医治与HIV疾病有关的代谢综合症及脂肪性糖尿病。根据这些发现，用一种或多种本发明所述的免疫调控子通过改善病人的免疫功能的方式来治疗那些面临代谢综合症危险或患有代谢综合症的病人是可行的，并因此而能防止在世界商越来越多的，尤其在高污染地方的，与代谢综合症有关的糖尿病。

实施例4

癌症治疗

病人N在1985年1月被诊断为结肠转移癌，并最终于1986初死于该病。我们从这一病人身上采集了有关的研究数据。从1985年5月8号开始，病人N每两周服用一剂量(大约400,000个白血球细胞的提取物)的免疫调控子LDS(Beta-1.0)，该免疫调控子以YG和YGG作为免疫活性成分，从大概400000个白血球细胞提取。这个治疗从1985年5月8日一直持续到病人死亡的1986年2月。这药剂量曾经用在AIDS/ARC病人身上，以改善免疫系统功能，并发现这是一个对该病是有效的药剂量。病人N也同时接受广泛的氟尿嘧啶

和氨甲叶酸的化疗。

在这期间，病人N的NK细胞活性在以LDS治疗之前以及开始治疗后的周期性地测定中都以标准方法来测定。该NK细胞的活性。在治疗之前，病人N的NK细胞活性低于正常值。在采用LDS治疗后的第八天，他的NK细胞活性明显升高，从大约正常值的30％上升到正常值的70％。他的NK细胞活性在几个月内都保持在较高的水平。能在接受大量化疗的病人身上，保持如此高水平的NK细胞活性是意想不到的。

通过这种治疗，虽然病人N的NK细胞活性没有恢复到正常水平，但是他的NK细胞活性已经明显地改善了。我们确信只有当NK细胞的活性至少恢复到正常的70-75％才能有效地抑制肿瘤细胞的增殖。

NK细胞的活性以从病人身上获得的效应细胞(含10-15％的NK细胞的淋巴细胞群)镖靶从美国模式培养物保藏所获得的K562细胞的方式来测定。上述测定使用了效应细胞和镖靶细胞间的四种典型的不同比率(通常的100∶1、50∶1、25∶1以及10∶1)来测定，并把导致的细胞溶解率列表。虽然持续以LDS进行治疗，NK细胞活性得以提高，但不同的治疗后鉴定数据没有明显的区别。治疗前及治疗后(治疗后一个星期)的对照如下表所示：

细胞溶解率％

效应细胞/靶细胞治疗前治疗后

100∶1 54.3％ 69.6％

50∶1 41.7％ 58.6％

25∶1 22.1％ 51.4％

10∶1 7.9％ 31.8％

A.Arthur Gottlieb医生认为用LDS治疗导致病人N的生命被延长了3至6个月，并且因为他的免疫反应的改善，在1985年和1986年，他的健康状况均比患此病而没有接受治疗的健康状况要好。

上述的实验数据支持了这样一种假设：服用含有YG和YGG的免疫调控子可增加NK细胞的活性，NK细胞活性的提高可防止或阻止恶性细胞的增殖，而后者对恶性肿瘤的治疗是有用的。动物及人类的数据都支持这一假设。

实施例4进一步揭示了含有YG和YGG的免疫调控子对细胞导入免疫功能的影响，以及该免疫调控子即使在免疫挑战或其它因素(例如所知可以抑制细胞性免疫功能的化疗)存在的情况下，仍然具有调控该免疫功能的能力。

个体由于年老、癌症、外科手术、严重烧伤、化疗、辐射、病毒性或其它微生物性疾病、或者对免疫系统的其它未知挑战而引起免疫系统功能下降。对这样的个体，YG和/或YGG、以及相关的化合物可重建和维持免疫系统的功能，从而可以被用作防止微生物疾病的预防剂。细胞导入免疫的衰退可以用延迟型超敏性皮肤实验中对辨认抗原不发生反应作为指标。而细胞导入免疫的恢复则可以用同样的实验，以测试免疫反应是否已恢复。

随后的实施例是用来展示和概括从以上的案例得到的结论。这些案例描述了从超过300个AIDS和ARC病人身上获得的临床实际数据，以及从患有某种癌症、风湿性关节炎和类肉状瘤病的病人身上获得的真实临床数据。

以下部分的术语是基于背景技术中所述的Gottlieb早期的美国专利利面的类似术语而来的。这些术语包括YG和YGG(分别为酪氨酰甘氨酸和酪氨酰甘氨酰甘氨酸)、YG和YGG的分子修饰物、以及这些分子可供人体使用的盐。

“YG产物”指仅带有YG氨基酸残基而不带有其它氨基酸残基的分子群中的一种。这些分子可是人工合成的，也可是从自然界提取的。该分子既可以单一的YG序列的形式存在，也可以是被甲基化、酰胺化、乙醇化、乙酰基化、硫代乙酰化、或被取代或被共价修饰的分子。YG产物不包括三肽或三肽以上的多肽。然而，两种YG产物(例如两种YG分子)可以(YG)Zn⁺⁺(YG)的形式结合在一起，或者成为一个二聚物。这样的聚合物或二聚物不被认为是四肽，而仅仅是两个结合或二聚合在一起的二肽。“YG产物”也包括这些化合物在药学上可被接受的盐。

“YGG产物”指仅带有YGG氨基酸残基而不带有其它氨基酸残基的分子群中的一种。这些分子可是人工合成的，也可是从自然界提取的。该分子既可以单一的YYG序列的形式存在，也可以是被甲基化、酰胺化、乙醇化、乙酰基化、硫代乙酰化、或被取代或被共价修饰的分子。YGG产物不包括二肽或四肽以及四肽以上的多肽。然而，两个YGG产物(例如种YGG分子)、或YG产物和YGG产物，可被结合或二聚在一起。这样的聚合物或二聚物不被认为是五肽或六肽。“YGG产物”也包括这些化合物在药学上可被接受的盐。

“被抑制的YG产物”指为了抑制YG的分子键被内生酶所断裂，而以某种形式被混合、结合、束缚、连结、或被取代或共价修饰的YG产物、或被联合在一起的YG产物；然而，这些物质仍然必须含有YG氨基酸残基序列，而不含有其它氨基酸序列。嘌呤霉素和杆菌肽(bacitracin)就是可作为与YG产物混合的抑制剂的例子。也知道的，酪氨酸残基的N-甲基化可抑制这一酶反应，而C-末端的羧基的酯化或酰胺化也可抑制这一酶促分解。被抑制的YG产物不包括以下将要定义的被扩展的YG产物；这两个术语在这里是相互不包含的，在此已作解释。

“被扩展的YG产物”指以Tyr-X-Gly形式存在的分子，这里的X指D-氨基酸(例如D-Ala)。这一定义的产物也包括上述的分子的酰胺化物、酯化物、盐和其它共价修饰物。在Tyr-Gly之间插入D-氨基酸有助于抑制内生酶对Tyr-Gly键的酶促断裂。YG产物与被扩展的YG产物这两个术语是互相不包含的，因为前者是一个二肽而后者是一个三肽，并且前者有Tyr-Gly键而后者没有。

“被抑制的YGG产物”指为了抑制分子的Tyr-Gly或Gly-Gly键被内生酶所断开，而以某种形式被混合、结合、束缚、连结、或被取代或共价修饰的YGG产物，或被联合在一起的YGG产；然而，这些物质仍然必须含有Tyr-Gly-Gly氨基酸残基序列，而不含有其它氨基酸残基序列。嘌呤霉素和杆菌肽(bacitracin)就是可与YGG产物混合的抑制剂例子；酪氨酸(Tyr)残基的N-甲基化可抑制这一酶反应，而C-末端的羧基的酯化(esterify)或酰胺化(amidify)也可抑制这一酶促分解。被抑制的YGG产物不包括以下将要定义的被扩展的YGG产物；这两个术语在这里是相互不包含的。

“被扩展的YGG产物”指具有Tyr-X-Gly-Gly或Tyr-Gly-X-Gly形式的分子，在这里，X指D-氨基酸(例如D-Ala)。这一定义的产物也包括上述的分子的酰胺化物、酯化物、盐和其它共价修饰物。在Tyr-Gly-Gly之间插入D-氨基酸有助于抑制内生酶对Tyr-Gly键或Gly-Gly键的酶促断裂。YGG产物与被扩展的YGG产物这两个术语是互相不包含的，因为前者是一个三肽而后者是一个四肽，并且Tyr-Gly-Gly有Tyr-Gly和Gly-Gly键而后者可能没有。

“内生的YG产物”指人体内产生的YG产物。

“人造的YG产物”指在实验室制造的YG产物。

“内生的YGG产物”指人体内产生的YGG产物。

“人造的YGG产物”指在实验室制造的YGG产物。

“无关的多肽氨基酸残基序列”指除YG和YGG以外的所有氨基酸残基序列。此外，这里所使用的“序列”指多个残基，其排除了仅带有一个氨基酸残基的分子，例如甘氨酸(Glycine)。

实施例5

由于压力而处于免疫不足的危险之中的个体

一组人被他们的雇主调动到一个很远的社区为新的工厂安装设备。这些人所受的压力不单因为要转移到了一个新环境，并且要长时间远离他们的家庭。此外，他们暴露在一个新的微生物环境中，这个新的微生物环境与他们以前所接触的微生物环境不同。暴露在一个新地方的微生物环境中，通常会导致呼吸症状和/或肠胃症状，这有时被称为“旅行者腹泻”。

在他们出发前的一个星期，该公司的保健医生建议每个人在出发前一星期开始一个医药疗程，服用有效剂量的内生的或人造的Tyr-Gly产物(例如每天口服一次25μg，或者每两个星期进行一次皮内注射)，以维持免疫功能，及有助于抵抗该遥远社区的内生病原体导致的疾病。在出发前以及在新的地点时，这些雇员的免疫状况都经过标准的实验室实验进行监测，及根据需要调整药量来保持适当的免疫平衡。新的设施在最少的疾病干扰下完成。

免疫促进物质的使用能够产生内生的保护。另外，即使在使用抗生素的时候，功能正常的免疫系统对治愈某些疾病情况也是必须的。

实施例6

工业性的暴露

工厂里的一组工人不断地暴露在有机溶剂及其它反应物中。这个公司的医生意识到即使长期暴露在低水平的上述环境中，延长暴露时间，也会减弱免疫功能。该医生对多个工人进行了实验，发现DH效应减少。他给这些工人服用有效剂量的YG产物(例如每两个星期服用10μgYG)，并对工人的DH反应进行了跟踪，发现其有改善。此外，该医生也用标准的实验室增殖化验对工人的免疫功能进行了跟踪，测试外周血树突状细胞(PeripheralBlood Mononuclear Cell)对抗原或有丝分裂原的反应能力。他同时也发觉工人请病假少了。

实施例7

被控制的病毒的出现

一个年老的病人出现了好几次带状疱疹。每次发病的时候，适当使用抗病毒治疗，情况都能好转，但要经历一个长时间的及非常不舒服的过程。这个医生断定该病人的免疫受到破坏，并断言该病人还会继续出现带状疱疹。已知这个病人在小时候出现过水痘(带状疱疹毒)，而现在，该一直存在于病人体内并受到控制的病毒重新出现，导致了痛苦的皮疹。带状疱疹通常和其它疾病一起出现，例如，经过化疗的癌症以及处于压力大的期间，这些疾病能导致细胞导入免疫功能的下降，或因为其下降而引发那些疾病。此外，带状疱疹通常在老年人身上出现。正是由于细胞导入免疫功能的下降，导致病毒失去了控制并重新出现。

这个病人采用了对带状疱疹有效的抗病毒药物(例如Zovirax)进行适当的治疗，并辅以YG治疗以缩短治疗过程。该病人每天早上服用一放在舌下的药片(a sublingual tablet)来进行YG治疗。该医生用DH实验来监测病人的免疫状态。他发现病人的反应仍然较弱，所以把病人的YG产物用药量提高到每天25ug。两个星期之后，DH反应得到了改善。在带状疱疹治愈之后的一个月，该病人重新回到开始服用的YG剂量，并继续监测DH反应。免疫功能继续保持，并没有再出现带状疱疹。

实施例8

与化疗相关的免疫抑制(immunosuppression)

一个病人因前列腺癌接受了化疗。据调查，该病人小时候曾经得过水痘，所以他面临着患带状疱疹的危险。该病人同时也面临着其它机会疾病(opportunistic illness)的威胁，例如念珠菌病、真菌感染(对于免疫受损的病人来说，这种感染是很难治疗的)、或者其他情形(例如肺炎)。

在接受化疗期间，该病人也采用了YG产物进行治疗(例如每两个星期作一次皮内注射1ug)，并对他的免疫功能进行监测。在化疗完成后的四个星期内，仍然采用YG继续治疗进行。机会性疾病在该病人身上没有发生。

实施利9

预防

一个病人被诊断患有前列腺癌，必须进行外科手术和化疗。医生知道，患癌症的个体的免疫功能通常是减弱的。在者，外科手术和化学治疗剂的刺激会导致免疫功能障碍，最终导致对微生物病原体的感染机会增加。如果感染发生，采用标准的疗法来治疗将会变得更加困难，因为免疫系统不能协助清除感染。医生选择在进行外科手术之前先对病人进行了YG产物治疗以提高他的细胞导入免疫功能。病人在恢复期、化疗期间及化疗结束后的一个月内继续接受该治疗。又通过测定对抗原或有丝分裂原的延迟性超敏性反应(delayedhypersensitivity response)或者淋巴细胞增殖性反应(lymphocyte proliferative response)来监测病人的免疫功能，从而根据需要调整YG的用药量。最终没有发生包括机会性感染在内的感染。

实施例10

扩大范围的预防

一位80岁高龄的老妇人入院进行外科手术以治疗断裂了的盘骨。众所周知，伴随着手术过程中的外伤、麻醉和失血，会令她面临着很高的肺炎球菌(或葡萄球菌或链球菌)感染风险，并继发成肺炎。她的外科医生知道即使使用了有效的抗生素，这种医院内形成的感染有很高的致病率，会使住院期延长和/或病人死亡。大家都知道，抗生素的效力是有限的，而为了有效地控制致病微生物，一个正常功能的免疫系统是必须的。另外，因年老而导致的免疫功能衰退、受污染的医院环境，尤其是外科手术造成的损伤都可增加感染的风险。

她的外科医生选择在病人入院后，采用YG、YG产物、YGG、或YGG产物来为病人进行治疗，以促进病人的免疫系统来对付在此环境中有高机会暴露在致病微生物导致的感染和随之而来的疾病。另外，因医院能提供进一步的康复及痊愈护理设施，该医生选择在整个恢复期继续使用这样的治疗。此外，她的医生仔细地监测着她的免疫功能，使其维持正常的免疫平衡。

大家都确信，若能确保有足够的免疫反应便能减少对这些或其他致命病原体的感染率，促进施用抗生素的效力，减少对抗生素的依赖，在需要时可减短抗生素治疗的必需治疗期，并减少对抗生素产生抗药性的病原体的形成。

实施例11

预防

一个患有慢性哮喘病的病人每天都使用吸入皮质类固醇疗法治疗。众所周知，皮质类固醇，尤其是使用了较长的一段时间，会产生免疫抑制，并产生副作用，例如黏膜皮肤的念珠菌病。这个病人的医生注意到病人的免疫功能下降。

为了避免免疫功能降低导致的黏膜皮肤的念珠菌病或其它副作用的形成，对该病人采用了有效剂量的YG产物进行治疗，结果没有发生念珠菌病。

实施例12

免疫功能的维持

一个具有正常功能的细胞导入免疫系统是很重要的，因为它能抵抗由外生的或内生的感染性微生物或致病病原体等导致的疾病，包括与人类免疫的紊乱或不平衡相关的疾病。上述这些疾病包括癌症、或由传染性的有机体所触发的自体免疫紊乱、或与传染性的有机体有关的其它疾病、或由双重感染造成的更加复杂的疾病。

一个病人具有家族史I型(胰岛素依赖型)糖尿病。这个病人的基因型被检测，结果表明他面临着由病毒(或其它)感染引发而患这种疾病危险。这个病人的医生对病人的细胞导入免疫系统的能力进行了定期监测，监测了病人是否有能力对DH测试显示适当的反应，以及病人的淋巴细胞对抗原或有丝分裂原的刺激的反应能力。这个医生分析认为如果细胞导入免疫功能能够得到保持，则I型糖尿病的发作是可以防止的。

当病人经过一个压力特别大的时段，该医生注意到病人的DH反应低于正常，这是一个信号表明病人面临着感染的危险，并可能因此而导致糖尿病的发作。医生为病人开了一个治疗处方，该处方包括每天一剂量的YG产物。

这个治疗方案一直持续到DH反应回复到正常。结果感染和疾病(糖尿病)都没有出现，定期监测病人的免疫功能正在持续。

实施例13

由未知的病原体导致的疾病的治疗

一个人乘坐从香港出发的国际航班完成了他的旅行。在几天内，这个人发高烧、干咳以及严重的呼吸困难。这些症状与SARS相符，而在当时，SARS的致病体未被发现。SARS具有高度传染性，其是由冠状病毒导致的，而对该病毒，目前还没有专门的治疗方法和疫苗。

该医生认识到这个病人处于难以由其自身免疫系统控制的严重的病原体感染，故除了常规的药物治疗外，还对病人用有效剂量的YG进行治疗，并一直持续到病人康复。结果这个病人比预料的要康复得快。

实施例14

严重急性呼吸综合症(SARS)

一个病人患有SARS。SARS是由冠状病毒导致的，目前对该病毒还没有专门的治疗方法(药物或疫苗)。医生用病毒唑Ribavirin(一种抗病毒核苷)进行治疗以控制病毒，并以皮质类固醇来控制严重的炎症。虽然皮质类固醇可用于控制炎症，但是它们也会抑制细胞导入免疫功能。因此，医生采用了YG来调控病人的免疫功能。这种调控是出于以下几点目的：

(a)这种调控能够使病人自身的内生免疫系统对抗入侵的病原体；

(b)因为该病人自己的免疫系统被服用的皮质类固醇以及病原体结合所抑制，这种调控使病人的免疫系统能够清除其他能导致机会疾病的病原体(继发的感染)。

(c)这种调控使病人的免疫系统能够更正常地发挥功能，以分辨和清除在细胞分裂过程中产生的异常细胞，尤其是在受到压力及处于某种药物治疗期间。

实施例15

对生物武器的防护

一支军队部署在战斗区内。虽然不知道什么病原体将会被使用，但是已经确切知道它的敌人将会使用生物武器进攻这支部队。也知道处于战斗环境中的士兵受到生理和心理的压力，而这两种压力能使免疫功能减弱，使暴露于知道或不知道的病原体中的士兵更容易患病。

军队医生意识到这支军队在这种条件下被部署，所以让每个士兵持续服用有效剂量的YG产物或YGG产物，以维持士兵有效(正常)水平的免疫功能。这个军医对几个被选定的士兵进行监测，以判定他们的免疫功能水平。这支军队作好了充足的准备，使得他们能够完成既定任务。

实施例16

控制长期抗原刺激产生的后遗症

a)一个病人正接受HIV疾病的治疗。他的病毒负荷降低了，但是他开始出现脂肪代谢障碍以及代谢综合症的其它病症。他的医生尤其关注到病人的葡萄糖耐性异常，这表明与代谢综合症有关联的II型糖尿病可能已经发病了。

医生认识到病人的免疫功能受到损害，长时间的抗原刺激看起来已经干扰了胰岛素发挥效能，这会导致胰岛素抵抗(insulin resistance)，并因此导致代谢综合症的形成，因此这个医生每两个星期给病人10ug的YG产物。结果，HIV疾病仍然保持受到控制，且病人的葡萄糖抵抗恢复到正常。

b)一位体重增加了50磅的年轻的妇女去见她的医生，进行每年一次的体检，结果发现高血压，并有阴道瘙痒。在过去几年，她住在一个主要的塞车区(在炼油厂附近)内。医生给这个妇女进行了体检，在她脖子的皱纹中发现了不正常的黑色素区(棘状的黑化菌素)，并进行了一系列的化验，这些化验包括快速和2-小时血糖、血清甘油三酸酯、血清胰岛素、胆固醇分布(cholesterol profile)、C-反应蛋白、纤维蛋白原、以及阴道念珠菌涂片。

这妇女被发现葡萄糖耐力受损，甘油三酸酯升高，低HDL和高LDL受体、高浓度的C反应蛋白和纤维蛋白原。她的阴道涂片呈白色假丝酵母(candida albicans)阳性。

医生判断这个妇女是一例会发展成糖尿病和冠心病的代谢综合症，并为病人开出以下处方：减轻体重的糖尿病饮食、体育锻炼、ACE抑制剂、以及Fluconazole。病人的体重下降但又回复以往。

医生除了上述的治疗外，还给病人服用了YG(sublingual)，每两个星期一次。

医生定期对病人的血糖、C反应蛋白、血清甘油三酸酯、血清胆固醇和体重进行检测。

经过一年的治疗过程，她的血糖浓度逐渐恢复正常、C反应蛋白减少、胆固酵水平降低。病人继续她的饮食治疗和体育锻炼，使体重下降了。但是，病人需要接受少量的高血压治疗。医生继续监测病人的细胞导入免疫功能、血糖浓度、油脂分布、炎症，并相应适当调整她的用药。

病人的体重继续下降并到达目标体重，血压得到控制，血糖恢复正常，她患糖尿病和冠心病的风险减少。

实施例17

疫苗效力的提高

在一个疫苗混合剂中含有一个载体和接种量的疫苗，这疫苗与某一疾病抗原或病原体有关，疫苗量只足够挑战个体的免疫系统，使其引发极少的免疫反应(如防止疟疾的疫苗)，本发明的改善方法包括适合地和适量地加入、化学连接、或与抗原疫苗同时施用以下所列的一种或多种的物体，上述的接种量抗原或病原体疫苗因这种物体的存在能够挑战个体的免疫系统使其引发多个极少的免疫反应：

YG；

被甲基化(methylated)、乙酰基化(acetylated)、硫代乙酰化(thioacylated)、酰胺化(amidified)、酯化(esterified)、或乙醇化(alcoholated)的YG；

为了抑制YG的水解或提高YG的生物活性，进行了共价修饰或共价加成(covalentaddition)的YG；

YGG；

被甲基化(methylated)、乙酰基化(acetylated)、硫代乙酰化(thioacylated)、酰胺化(amidified)、酯化(esterified)、或乙醇化(alcoholated)的YGG；

为了抑制YGG的水解或提高YGG的生物活性，进行了共价修饰或共价加成(covalentaddition)的YGG；

YG产物；

YGG产物；

扩展的YG产物；

扩展的YGG产物；

受抑制的YG产物；

受抑制的YGG产物；

前述产物的适合人体使用的盐；

经纯化的白细胞透析组分(Leukocyte Dialysate)。

提高疫苗的具体实施案例如下：

a)疫苗用于预防疟疾的效力是非常小的，5至50pg的合成YG(或相应的物质，例如YG产物)溶于100毫升无菌生理盐水中，并采用皮下注射方式注入体重为70公斤的人体内。同时，医生以按照常规方法给该人体施用疟疾疫苗，最终使该个体产生免疫力。

b)疫苗用于防止组织胞浆菌病也是没有什么效力的。1到10pg的合成YGG(或相关的物质，例如YGG产物)用100毫升的生理盐水稀释，并和100毫升的组织胞浆菌抗原混合(U.S.P)。该疫苗-免疫调控子的混合物按照常规方法施用给一个体重为70公斤的成人，该人体产生对组织胞浆菌抗原的免疫力。

总结

在以前，对疾病的治疗和预防都是采用对疾病具有专一性的疫苗或对感染微生物具有专一性的抗生素来进行治疗的。而现实中，有许多疾病是不能采用这种方法来治疗的，尤其是对那些不能马上确定的微生物所导致的疾病，例如SARS。故，本发明的核心在于，采用以下的一种产物作为药物，来影响人类的免疫系统，从而进一步达到预防、控制或治疗疾病的目的。

如上述的案例和讨论，本发明是可以用以下的一种产物来实现的，这些产物的特征在于带有Tyr(Y)和Gly(G)氨基酸残基，尤其是带有Y或G氨基酸残基的二肽或三肽。上述的产物选择性地与其他产物混合也可使本发明得以实现，此外，对这些结构的某些部分进行选择性修饰也可用于本发明的实现。

本发明通过一些详细的最佳实施例来进行描述，但是它仍可在不脱离本发明的精神和范围而作进一步改进。本发明申请的保护范围包括了根据本发明的一般原理所做出的任何变化、使用或应用；也包括在本发明所属的技术领域内，根据本发明的说明并结合现有技术所作出任何改进。应该认识到本发明的范围不应止于在此为举例而作出的详细描述，例子只是用于帮助解释下述的权利要求。

在权利要求中所使用的句子，“选择(typo error)性免疫调控子”指以下的免疫调控子的一种，或这些免疫调控子的混合物中的一种：YG(自然生成的或合成的)；被甲基化(methylated)、乙酰基化(acetylated)、硫代乙酰化(thioacylated)、酰胺化(amidified)、酯化(esterified)、或乙醇化(alcoholated)的YG；为了抑制YG的水解或提高YG的生物活性，进行了共价修饰或共价加成(covalent addition)的YG；YGG(自然的或合成的)；被甲基化(methylated)、乙酰基化(acetylated)、硫代乙酰化(thioacylated)、酰胺化(amidified)、酯化(esterified)、乙醇化(alcoholated)的YGG；为了抑制YGG的水解或提高YGG的生物活性，进行了共价修饰或共价加成(covalent addition)的YGG；或者是前述产物的适合人体使用的盐；经纯化的白细胞透析组分(Leukocyte Dialysate)；YG产物；YGG产物；扩展的YG产物；扩展的YGG产物；受抑制的YG产物；和/或受抑制的YGG产物。

Claims

1.下列物质的一种或其组合在制备维持有效的细胞导入免疫功能(CMI)以预防疾病的药物的应用：

YG；

YGG；

被甲基化(methylated)、乙酰基化(acetylated)、硫代乙酰化(thioacylated)、酰胺化(amidified)、酯化(esterified)、或者乙醇化(alcoholated)的YGG；

YG产物；

YGG产物；

扩展的YG产物；

扩展的YGG产物；

受抑制的YG产物；

受抑制的YGG产物；

前述产物的适合人体使用的盐；

经纯化的白细胞透析组分(Leukocyte Dialysate)。

2.按权利要求1所述的物质在制备维持有效的细胞导入免疫功能以预防疾病的药物的应用，其特征在于：所述的的疾病是由微生物病原体、或环境毒素导致的疾病、或是与免疫功能紊乱相关的疾病。

3.按权利要求2所述的物质在制备维持有效的细胞导入免疫功能以预防疾病的药物的应用，其特征在于：所述的疾病包括感染、恶性肿瘤、代谢综合症、代谢综合症的组成状况。

4.按权利要求3所述的物质在制备维持有效的细胞导入免疫功能以预防疾病的药物的应用，其特征在于：所述的感染包括SARS、HIV、肺结核、疟疾或乙型肝炎。

5.下列物质的一种或其组合在促进功能低下的细胞导入免疫功能以预防或治疗疾病的药物的应用：

YG；

YGG；

YG产物；

YGG产物；

扩展的YG产物；

扩展的YGG产物；

受抑制的YG产物；

受抑制的YGG产物；

前述产物的适合人体使用的盐；

经纯化的白细胞透析组分(Leukocyte Dialysate)。

6.按权利要求5所述的物质在制备维持有效的细胞导入免疫功能以预防疾病的药物的应用，其特征在于：所述的的疾病是由微生物病原体、或环境毒素导致的疾病、或是与免疫功能紊乱相关的疾病。

7.按权利要求6所述的物质在制备维持有效的细胞导入免疫功能以预防疾病的药物的应用，其特征在于：所述的疾病包括感染、恶性肿瘤、代谢综合症或代谢综合症的组成状况。

8.按权利要求7所述的物质在制备维持有效的细胞导入免疫功能以预防疾病的药物的应用，其特征在于：所述的感染包括SARS、HIV、肺结核、疟疾或乙型肝炎。

9.下列物质的一种或其组合在提高疫苗效力中的应用：

YG；

YGG；

被甲基化、乙酰基化(acetylated)、硫代乙酰化(thioacylated)、酰胺化(amidified)、酯化(esterified)、或乙醇化(alcoholated)的YGG；

为了抑制YGG的水解或提高YGG的生物活性，进行了共价修饰或共价加成(covalentaddirion)的YGG；

YG产物；

YGG产物；

扩展的YG产物；

扩展的YGG产物；

受抑制的YG产物；

受抑制的YGG产物；

前述产物的适合人体使用的盐；

经纯化的白细胞透析组分(Leukocyte Dialysate)。