CN1640401A - 汉防己甲素眼用制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种汉防己甲素眼用制剂，属于含异喹啉衍生物类有机有效成分的医药配置品。本发明系一种用于眼科的消炎药，包括眼用制剂的液体或膏体赋型剂，其汉防己甲素的重量百分比含量为0.01－2％，赋型剂为98－99.99％。制备成的汉防己甲素滴眼液是由汉防己甲素、抗氧化剂、金属离子络合剂、渗透压调节剂、抑菌剂、助溶剂、增稠剂、角质松解剂、注射用水制成的；汉防己甲素眼膏是由汉防己甲素、羊毛脂、液状石蜡、凡士林制成的；汉防己甲素型凝胶型眼膏是由汉防己甲素、卡波姆、三乙醇胺、抑菌剂、抗氧化剂、金属离子络合剂、角质松解剂、注射用水制成的。本发明与己有技术的用于眼科的消炎药比较，具有疗效高，副作用小的优点。

Description

汉防己甲素眼用制剂

技术领域

本发明涉及含异喹啉衍生物类有机有效成份的医药配置品，具体是汉防己甲素眼用制剂。

背景技术

在眼病的发生机制中，炎症是大多数眼病主要的病理生理过程，并成为疾病预后的主要决定性因素。控制炎症是眼疾治疗的重要原则，因此炎症抑制剂是眼科医师最常用的药物，以便有效地控制眼疾的进展，避免患者最终造成失明。

目前临床可选用的眼部炎症抑制剂有双氯芬酸钠、强地松和地塞米松等。双氯芬酸钠属于非甾体消炎药，局部使用效果较差，眼部刺激性较大，仅适用于少数炎症较轻眼病的辅助用药。强地松、地塞米松属于激素类，眼部炎症抑制作用较强，临床较为广泛应用，但副作用出现较多，且危害较大，停药后易于复发和病情反复，病情较重者无法有效控制。

汉防己甲素(tetrandrine，Tet)为防己科植物粉防己根中提取的一种生物碱，又名粉防己碱，可从中药防己、粉防己或千金藤中分离出来，为双苄基异喹啉衍生物，主要存在于防己植物粉防己的根中。研究表明其具有消炎、镇痛、解热、抗过敏、降血压、扩张冠脉、抗癌等多种药理作用。Tet于70年代开始用于治疗高血压、矽肺、肝纤维化等疾病，已取得了较好疗效。

国家药品监督管理局颁布的国家药品标准WS-10001-(HD)1101-2002，将汉防己甲素列为抗风湿药剂抗肿瘤辅助用药。汉防己甲素片剂WS-10001-(HD-0700)-2002多为糖衣片或薄膜衣片；汉防己甲素注射剂WS-10001-(HD)1380-2003的主要成分为盐酸汉防己甲素15g、焦亚硫酸钠1g、氯化钠5g、稀盐酸适量、依地酸二钠、0.3g、注射用水适量。

国内外尚无应用汉防己甲素制备眼用制剂的报道。

发明内容

本发明是为了解决非细菌性眼炎的有效治疗，而提供一种汉防己甲素眼用制剂。

本发明的理论依据，

汉防己甲素是一种生物碱，不溶于水，为此，必需提供一种使汉防己甲素溶解的溶解剂，经筛选，盐酸是一种较为理想的助溶剂。焦亚硫酸钠为抗氧化剂。依他酸二钠是金属离子络合剂，可以消除溶液中可能存在的金属离子的影响，增加本发明的滴眼剂的稳定性。氯化钠是渗透压调节剂。羟苯乙酸为抑菌剂，以提高本发明的滴眼剂的有效期。甲基纤维素，或羟丙纤维素，或玻璃酸钠为增稠剂，可以延长药物在眼内的保留时间。角质松解剂冰片或薄荷脑可以促进药物向眼组织透入。

一种汉防己甲素眼用制剂，包括眼用制剂中的赋型剂，其眼用制剂的汉防己甲素的重量百分比含量为0.01-2％，赋型剂为98-99.99％。

所述的眼用制剂，其汉防己甲素滴眼液是按以下重量百分比的原料制成的，

汉防己甲素           0.01-2％

助溶剂               0.1-2mol/L0.5-50ml

注射用水             加至1000ml。

所述的眼用制剂，其汉防己甲素滴眼液是按以下重量百分比的原料制成的，

汉防己甲素           0.01-2％、       抗氧化剂       0.1-0.5％、

金属离子络合剂       0.01-0.05％、    渗透压调节剂   3.0-8.5％、

抑菌剂               0.004-5％、      助溶剂         0.1-2mol/L0.5-50ml、

增稠剂               0.1-1％、        角质松解剂     0.01-2％、

注射用水             加至1000ml。

所述的眼用制剂，其汉防己甲素眼膏是按以下重量百分比的原料制成的，

汉防己甲素           0.01-2％

眼膏赋型剂           加至1000g。

所述的眼用制剂，其汉防己甲素眼膏是按以下重量百分比的原料制成的，

汉防己甲素           0.01-2％

羊毛脂               0-20％

液状石蜡             0-20％

凡士林               加至1000g。

所述的眼用制剂，其汉防己甲素型凝胶型眼膏是按以下重量百分比的原料制成的，

汉防己甲素           0.01-2％

卡波姆               2-10％

注射用水               至1000g。

所述的眼用制剂，其汉防己甲素型凝胶型眼膏是按以下重量百分比的原料制成的，

汉防己甲素             0.01-2％

卡波姆                 2-10％

三乙醇胺               10-17％

抑菌剂                 0.004-5％

抗氧化剂               0.1-0.5％

金属离子络合剂         0.01-0.05％

角质松解剂             0.01-2％

注射用水               加至1000g。

所述的眼用制剂，其汉防己甲素型凝胶型眼膏是按以下重量百分比的原料制成的，

汉防己甲素             0.01-2％

羧甲基纤维素钠         1-6％

注射用水               加至1000g。

所述的眼用制剂，其汉防己甲素型凝胶型眼膏是按以下重量百分比的原料制成的，

汉防己甲素             0.01-2％

羧甲基纤维素钠         1-6％

抑菌剂                 0.004-5％

抗氧化剂               0.1-0.5％

金属离子络合剂         0.01-0.05％

角质松解剂             0.01-2％

注射用水               加至1000g。

所述的任何一项眼用制剂，其特征在于直接采用盐酸汉防己甲素，或硫酸汉防己甲素，或硝酸汉防己甲素，或磷酸汉防己甲素与赋型剂制成。

所述的眼用制剂，其抗氧化剂是焦亚硫酸钠，或亚硫酸钠，或硫代硫酸钠；金属离子络合剂是依地酸二钠；渗透压调节剂是氯化钠，或硼酸；抑菌剂是山梨酸，或羟苯乙酯；助溶剂是盐酸，或硫酸，或硝酸，或磷酸；增稠剂是甲基纤维素，或羟丙纤维素，或玻璃酸钠；角质松解剂是冰片，或薄荷脑。

汉防己甲素滴眼液的制备方法，是将重量百分比的汉防己甲素粉末0.01-2％用0.25mol盐酸0.5-50ml溶解，获汉防己甲素盐酸盐，备用；将抑菌剂羟苯乙酯0.03-0.1％、角质松解剂冰片0.01-2％溶解于40-80℃的注射用水中，然后加入抗氧化剂焦亚硫酸钠0.1-0.5％、金属离子络合剂依地酸二钠0.01-0.05％和渗透压调节剂氯化钠3.0-8.5％，增稠剂0.1-1％并搅拌，待其冷却后，与汉防己甲素盐酸盐溶液混合，加注射用水至1000ml，混匀，过滤，用100流通蒸汽灭菌30分钟，分装、检澄、包装。

汉防己甲素眼膏的配制备方法。

先配制眼膏赋型剂，取液状石蜡0-20％置于适宜的有盖容器中，于150℃干热灭菌1小时，备用；另取羊毛脂0-20％和凡士林60-100％，置适宜的有盖容器中，加热熔化，加入灭菌液状石蜡，混匀，必要时趁热过滤，经150℃干热灭菌1小时即可，

然后，按照无菌操作法，取汉防己甲素0.01-2％置灭菌的乳钵中加入少量灭菌液状石蜡研成细糊状，在分次加入眼膏赋型剂至1000g随加随研匀，分装于眼膏管内即得。

汉防己甲素眼膏的配制备方法。

取汉防己甲素0.01-2％置灭菌乳钵中，研成细粉，过8号筛，备用；

取灭菌后的眼膏赋型剂，加热使眼膏基质在无菌状态下保持熔化状态，将汉防己甲素细粉无菌操作加入，充分搅拌均匀至软膏形成。

汉防己甲素眼膏的配制备方法。

按照无菌操作法取汉防己甲素0.01-2％加浓度0.1-2mol/L的盐酸，或硝酸，或硫酸，或磷酸0.5-50ml溶解，加少量赋型剂研和至水溶液被完全吸收，再逐渐加入剩余灭菌眼膏基质。

汉防己甲素型凝胶型眼膏的制备方法。

按重量百分比取汉防己甲素0.01-2％加稀浓度0.1-2mol/L的盐酸，或硝酸，或硫酸，或磷酸0.5-50ml溶解，备用；另取抑菌剂0.004-5％、抗氧化剂  0.1-0.5％、金属络合剂0.01-0.05％、角质松解剂0.01-2％溶于适量水中，加入卡波姆2-10％充分溶涨后，加入三乙醇胺10-17％形成凝胶赋型剂，将溶解好的汉防己甲素加入到上述凝胶赋型剂中，加注射用水至1000g，混合均匀，脱泡；于100-125℃流通蒸汽灭菌30-60分钟，冷却后分装于眼膏管中即得。

汉防己甲素型凝胶型眼膏的制备方法。

按重量百分比取汉防己甲素0.01-2％加浓度0.1-2mol/L的盐酸，或硝酸，或硫酸，或磷酸0.5-50ml溶解备用；另取抑菌剂0.004-5％、抗氧化剂0.1-0.5％、金属络合剂0.01-0.05％、角质松解剂0.01-2％溶于适量水中，在水浴中加热至40-80℃，加入羧甲基纤维素钠20-50％充分溶涨后，搅拌溶解，将溶解好的汉防己甲素加入到上述凝胶赋型剂中，加注射用水至1000g，混合均匀，脱泡。于100-125℃流通蒸汽灭菌30-60分钟，冷却后分装于眼膏管中即得。

经临床试验证明，本发明的汉防己甲素眼用制剂与己有技术的眼科消炎药比较，它具有疗效高，药品稳定性好，副作用小的优点。

具体实施方式

一种汉防己甲素眼用制剂的制备方法，其汉防己甲素滴眼液是将汉防己甲素粉末1g用0.25mol盐酸10-20ml溶解，获汉防己甲素盐酸盐，备用；将羟苯乙酯0.3g、冰片0.05g溶解于50-70℃的注射用水中，然后加入焦亚硫酸钠1g、依地酸二钠0.3和氯化钠6.3g，羟丙纤维素0.5g并搅拌，待其冷却后，与汉防己甲素盐酸盐混合，加注射用水至1000ml，混匀，过滤，用90-110℃流通蒸汽灭菌30-40分钟，分装、检澄、包装。

一种汉防己甲素眼膏的配制备方法。

先配制眼膏赋型剂，取液状石蜡100g置于适宜的有盖容器中，于140-160℃干热灭菌1小时，备用；另取羊毛脂100g和凡士林800g，置适宜的有盖容器中，加热熔化，加入灭菌液状石蜡，混匀，必要时趁热过滤，经150℃干热灭菌1小时即可。

然后，按照无菌操作法，取汉防己甲素1g置灭菌的乳钵中加入少量灭菌液状石蜡研成细糊状，在分次加入眼膏赋型剂至1000g随加随研匀，分装于眼膏管内即得。

一种汉防己甲素眼膏的配制备方法。

取汉防己甲素1g置灭菌乳钵中，研成细粉，过8号筛，备用；

取灭菌后的眼膏赋型剂，加热使眼膏赋型剂在无菌状态下保持熔化状态999g，将汉防己甲素细粉1g无菌操作加入，充分搅拌均匀至软膏形成。

一种汉防己甲素眼膏的配制备方法。

按照无菌操作法取汉防己甲素1g加浓度0.1-2mol/L的盐酸，或硝酸，或硫酸，或磷酸0.5-50ml溶解，加少量赋型剂研和至水溶液被完全吸收，再逐渐加入剩余灭菌眼膏赋型剂至1000g。

一种汉防己甲素型凝胶型眼膏的制备方法。

按重量百分比取汉防己甲素1g加浓度0.1-2mol/L的盐酸，或硝酸，或硫酸，或磷酸0.5-50ml溶解，备用；另取抑菌剂羟苯乙酯0.3g、抗氧化剂焦亚硫酸钠1g、金属络合剂依地酸二钠0.3g、角质松解剂冰片0.05g溶于适量水中，加入卡波姆40g充分溶涨后，加入三乙醇胺13.5g形成凝胶赋型剂，将溶解好的汉防己甲素加入到上述凝胶赋型剂中，加注射用水至1000g，混合均匀，脱泡；于100℃流通蒸汽灭菌30分钟，冷却后分装于眼膏管中即得。

一种汉防己甲素型凝胶型眼膏的制备方法。

按重量百分比取汉防己甲素1g加0.25mol/ml盐酸10-20ml溶解备用；另取抑菌剂羟苯乙酯0.3g、角质松解剂冰片0.05g、抗氧化剂焦亚硫酸钠1g、金属络合剂依地酸二钠0.3g溶于适量水中，在水浴中加热至50-70℃，加入羧甲基纤维素钠30g充分溶涨后，搅拌溶解，将溶解好的汉防己甲素加入到上述凝胶赋型剂中，加注射用水1000g，混合均匀，脱泡.于100℃流通蒸汽灭菌30分钟，冷却后分装于眼膏管中即得。

所述的眼用制剂，其抗氧化剂是焦亚硫酸钠，或亚硫酸钠，或硫代硫酸钠；金属离子络合剂是依地酸二钠；渗透压调节剂是氯化钠，或硼酸；抑菌剂是山梨酸，或羟苯乙酯；助溶剂是盐酸，或硫酸，或硝酸，或磷酸；增稠剂是甲基纤维素，或羟丙纤维素，或玻璃酸钠。

所述的眼用制剂，直接采用盐酸汉防己甲素，或硫酸汉防己甲素，或硝酸汉防己甲素，或磷酸汉防己甲素与赋型剂制成，则不必使用汉防己甲素加助溶剂。

所述的抑菌剂氯化苯甲烃酸0.004-0.02％；或硝酸苯汞0.002-0.05％；或醋酸苯汞0.005-0.02，用1/2水40-50℃溶解；或三氯丁叔醇0.25-0.5％加热溶解后装入玻璃容器；或硫柳汞0.01-0.02％溶解；或洗必泰0.02％；或氧氰化汞0.01-0.02％；或羟苯甲、乙、丙、丁酯0.03-0.1％；或苯乙醇0.25-0.5％；或山梨酸0.01-0.2％。

所述的亚硫酸钠为重量百分比的0.1-0.5％。

所述的硫代硫酸钠为重量百分比的0.1-0.5％。

所述的增稠剂甲基纤维素，浓度范围0.1-1％；羟丙纤维素浓度范围为0.5-1.0％。

表1所列是盐酸加入量对药物溶解度的影响。取汉防己甲素0.1g，加入不同量的0.5mol/L盐酸，使其溶解，加蒸餾水至100ml混匀，观察在室温和低温条件下的溶解情况。

        表1  盐酸加入量对汉防己甲素溶解度的影响：

加入量ml	0.3	0.4	0.5	0.6
					室温	不溶解颗粒	不溶解颗粒	不溶解颗粒	溶液澄明
低温保存24h	-	-	-	溶液澄明

不同浓度盐酸对汉防己甲素溶解的影响。筛选时，分别取汉防己甲素0.1g，加入不同浓度的等物质量的盐酸溶液溶解后加蒸馏水至100ml，并取部份做加强热化试验(90℃，4h)及光照试验(日光下照射10天)，观察其外观及PH值的变化，结果见表2。

               表2不同浓度盐酸的影响：

HCl(mol/L)	光照	90℃	pH	可操作性
					0.125	YG-1	YG-3	3.99	较好
0,25	YG-1	YG-3	4.04	好
					0.5	YG-1	YG-3	4.11	较好
1	YG-1	YG-3	3.97	较好
					2	YG-1	YG-3	4.09	好

从上述表中所列结果可以看出，盐酸浓度以0.25mol/L为最佳。

抗氧化剂对制剂稳定性的影响。按下述五种处方配制制剂：

1，汉防己甲素0.1g用盐酸溶解后，加蒸馏水100ml；

2，汉防己甲素0.1g用盐酸溶解后，加生理盐水至100ml；

3，配制方法同1，加依地酸二钠(EDTA)0.03g；

4，配制方法同1，加焦亚硫酸钠0.1g；

5，配制方法同1，加焦亚硫酸钠0.1g和EDTA 0.03g。

将上述五种处方配制的制剂做加热强化试验(90℃或80℃，4h)及光照试验(日光下照射10天)，观察其外观变化，结果见表3：

                  表3抗氧化剂对制剂稳定性的影响

		处方1	处方2	处方3	处方4	处方5
							90℃	比色	YG-3	YG-3	YG-2	YG-2	YG-1
90℃	澄明度	澄明	澄明	澄明	澄明	澄明
							80℃	比色	YG-1	YG-1	YG-1	YG-1	YG-1
80℃	澄明度	澄明	澄明	澄明	澄明	澄明
							光照试验	比色	YG-2	YG-2	YG-1	YG-1	YG-1
光照试验	澄明度	澄明	澄明	澄明	澄明	澄明

上述结果表明，焦亚硫酸钠和EDTA合用可加强制剂的稳定性，选择处方5为宜。

制备方法：

1.取汉防己甲素1g，用0.25mol/L盐酸溶解制成汉防己甲素盐酸盐；

2.取羟苯乙酯溶解于70℃的注射用水中；

3.在羟苯乙酯溶液中加入焦亚硫酸钠1g，依地酸二钠0.3g，及氯化钠6，3g并加以搅拌，使之溶解；

4.待前述步骤的溶液冷却后，与汉防己甲素盐酸盐混合，注射用水加至1000ml，并均匀混匀；

5.过滤；

6.以100℃流通蒸汽灭菌30分钟；

7.分装、检澄、包装。

按上述方法制备的汉防己甲素滴眼剂的稳定性考察。将制备的汉防己甲素滴眼剂置于室温或高温下经5或10小时后，观察外观、PH及含量变化，其结果如表4所示：

                  表4制剂在强化条件下的稳定性试验结果

		5h	5h	10h	10h
						批号	条件	PH	相对标示量％	PH	相对标示量％
1	室温	4.86	99.95	4.90	99.60
						2		4.90	100.30	4.89	99.51
3		4.80	100.01	4.83	99.25

1	80℃	4.80	100.13	4.90	98.83
						2		4.92	97.45	4.78	100.51
3		4.78	98.12	4.90	97.81
						1	90℃	4.84	100.11	4.86	97.83
2		4.89	101.79	4.80	99.25
						3		4.79	98.64	4.79	99.90

从表4所示结果，证明本发明的汉防己甲汉滴眼剂在外观、PH值和含量上均无显著变化。

1实验性葡萄膜炎的治疗作用。

葡萄膜炎是一种临床上常见的自身免疫性疾病。用牛血清蛋白诱发家兔实验性葡萄膜炎，汉防己甲素(50mg/kg·d，ip)和地塞米松(5mg/kg·d，ip)治疗8d，能显著降低眼部炎症反应、防水蛋白含量、血清免疫复合物和外周T淋巴细胞转化率。停止给药后4d，地塞米松组房水蛋白和血清免疫复合物再度升高。汉防己甲素组虽有升高，但比地塞米松组明显为低。病理学检查发现汉防己甲素组脉络炎症比对照组明显为轻。

           表5各组动物的炎症级别( X±SD)

组号    组别        眼数     炎症级别       抑制率％    F          P

1       未用药      12       3.75±0.75     -

2       地塞米松    12       1.08±0.51     71.2        36.21      ＜0.001

3       汉防己甲素  12       1.42±0.51     62.1

表5显示：汉防己甲素对临床炎症特征的抑制与地塞米松比较无显著差异。

           表6各组动物的防水蛋白含量( X±SD)

组号    组别        眼数     炎症级别       抑制率％    F          P

1       正常对照    12       0.78±0.09     -

2       未用药      12       14.33±1.21    -

3       地塞米松    12       4.43±1.64     73.8        91.18      ＜0.01

4       汉防己甲素  12       5.95±1.63     61.8

表6显示，汉防己甲素与地塞米松的房水蛋白含量无显著差异，均显著低于用药组，表明汉防己甲素也明显抑制了房水蛋白含量增加。

结果表明，汉防己甲素抑制实验性葡萄膜炎，除了其抗炎作用外，还与其抑制体液和细胞免疫反应有关，且停药后不引起反跳。汉防己甲素还通过非竞争性方式显著抑制内毒素和IL-1-α引起的鼠葡萄膜炎。

2对角膜炎的作用。

角膜虽然没有血管，但免疫反应的各种成分如免疫球蛋白、补体、T细胞、B细胞等仍然存在于角膜，说明角膜本身有正常的免疫系统。通过实验观察汉防己甲素对鼠实验性单纯疱疹性角膜炎的作用，结果提示全身应用汉防己甲素可通过修饰宿主对病毒的免疫/炎症反应调节鼠疱疹性角膜炎的发展。进一步采用逆转录PCR法检测发现正常角膜不表达IL-1β、TNFαmRNA，经病毒感染发生炎症后则表达二者。而受感染但经汉防己甲素治疗未发生炎症者只表达TNFαmRNA。提示局部IL-1β和TNFα基因的表达是角膜炎发生所必须，汉防己甲素通过抑制IL-1β生成减轻单纯疱疹病的感染后角膜的炎症反应。

3对过敏性结膜炎的作用。

汉防己碱(TDR)实验性结膜炎有治疗作用。

SWR/J小鼠分组如下：组一为正常对照组；组二为致敏但不治疗组；组三为致敏的缓冲盐液(BS)治疗组；组四为致敏的TDR治疗组。后三组通过局部鼻和结膜粘膜接触豚草，变应原激发结膜造模。组三和组四分别接受BS和TDR治疗。通过临床体征和组织病理学评分评判过敏性结膜炎疗效。多聚酶链反应(PCR)技术分析结膜白细胞介素1β(IL-1β)和IL-5的mRNA基因表达。所有豚草造模的小鼠临床和组织学上均证实患过敏性结膜炎。通过给予TDR明显抑制了结膜的炎症反应。组织病理学分析证明TDR显著减轻了结膜的嗜酸性细胞浸润，并显著减少了完全脱粒的肥大细胞数。同未治疗组和BS治疗组比较，TDR治疗组小鼠结膜IL-1β和IL-5mRNA基因表达显著下调。见表，结果表明TDR治疗结膜炎有强效临床作用。

实验表明，对小鼠腹膜内注射汉防己甲素可以显著地调整豚草花粉引起的过敏性结膜炎。

              表7临床体征评分

组别          n          临床评分         p值

正常对照组    20         0

未治疗组      20         3.0±0.7         p＜0.05^*

BS治疗组      20         2.9±0.4

TDR治疗组     20         2.4±0.4

*TDR治疗组和未治疗组小鼠之间(p＜0.05)，TDR治疗组和BS治疗组小鼠之间(p＜0.05)统计学上有显著性差异。

              表8组织病理学结果*

组别          n         嗜酸性细胞        肥大细胞总数      脱粒的肥大细胞数

正常          15        53.3±53.3        373.1±106.6      53.3±53.3

未治疗        15        2185.3±1545.7    906.1±319.8      373.1±213.2

BS            15        1918.8±906.1     852.8±266.5      319.8±159.9

TDR           15        768.0±421.0⁺    639.6±53.3⁺    1061.6±106.6⁺⁺

*值：平均细胞数/mm³(±SD)

TDR治疗组和未治疗组或BS治疗组小鼠之间(p＜0.05并且p＜0.01)统计学上有显著性差异。

组织病理学分析证明汉防己甲素能明显地减少结膜的嗜酸性细胞渗入和完整的及脱粒的巨细胞的数量。经汉防己甲素治疗后的小鼠，IL-1β和IL-5mRNA的基因表达较缓冲液治疗的小鼠有明显下调。

4对实验性前色素膜炎的抑制作用。

晶体蛋白引起的前色素膜炎主要发生于虹膜和睫状体。实验表明汉防己甲素(50mg/kg)能显著延缓和抑制晶体蛋白引起的家兔前色素膜炎的炎症反应，降低虹膜中前列腺素E总量，抑制白细胞的渗出，且不会升高眼内压。病理学检查发现虹膜的炎症反应明显较对照组轻，而局部滴眼对虹膜炎症无明显抑制作用。其抗炎机制主要与汉防己甲素的钙离子拮抗作用有关。

               表9临床表现评分

组             N           临床评分             P值

正常组         20          0

未用药组       20          3.0±0.6

缓冲溶液组     20          2.9±0.5

汉防己碱组     20          2.2±0.4             ＜0.05^*

*与未治疗和缓冲治疗老鼠比较

               表10组织病理学结果

组             n           嗜酸性性        总杆细胞         非粒性杆细胞

正常饲养       15          53±53          373±106         53±53

未经治疗       15          2185±1545      906±319         373±213

缓冲溶液       15          1919±906       853±266         319±159

汉防己甲素     15          768±421⁺⁺     693±53⁺        106±106⁺

*每mm²细胞数平均值(±SD)

+治疗组和未治疗的或缓冲溶液治疗组之间统计上有效的差别(P＜0.05)

++(P＜0.01)

实验表明汉防己甲素可以有效的抑制BALB/C小鼠中I-型疱疹单纯病毒诱发的炎性角膜损伤。SWR/J鼠眼结膜经豚草花粉致敏后形成变态反应性结膜炎，经汉防己甲素治疗后其症状和组织病理学特征显著减少。上述结果显示汉防己甲素对结膜炎治疗作用。

汉防己甲素眼用制剂的急性毒性试验。

汉防己甲素滴眼剂刺激性试验。

1.试验目的；观察动物眼睛接触受试物后所产生的刺激反应情况。

2.动物：家兔，10只，体重2～3kg。

3.受试物：汉防己甲素滴眼剂，赋形剂。

4.试验方法：将受试物滴入或涂敷于一侧眼结膜囊内，剂量0.1ml，另一侧作赋形剂对照。每日4次，连续7天，给受试物后，用手将动物眼睑被动闭合5～10秒。记录给受试物后6、24、48、72小时至14天的局部反应情况。

5.结果判断与评价：按表11、12将每个动物与受试物接触后眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加，即为该受试物刺激反应的总积分。把各个受试动物的刺激反应总积分，和除以动物数，即为该受试物眼刺激性的最后分值。按此方法分别求得，给受试物后6、24、72小时至14天的眼刺激分值，并以最高分值为准，按表11、12标准，判定试物的眼刺激性程度。

                 表11眼刺激反应评分

眼刺激反应                                            分值

角膜混浊(以最致密部位为准)

无混浊                                                0

散在或弥漫性混浊，虹膜清晰可见                        1

半透明区易分辨，虹膜模糊不清                          2

出现灰白色半透明区，虹膜细节不清，瞳孔大小勉强可见    3

角膜不透明，由于混浊，虹膜无法辨认。                  4

虹膜正常                                              0

皱褶明显加深，充血、肿胀、角膜周围有轻度充血，        1

瞳孔对光仍有反应，

                                                      2

出血、肉眼可见坏死，对光无反应(或出现其中一种病理反应)

结膜

A、充血(指睑结膜、球结膜部位)

血管正常                                              0

血管充血呈鲜红色                                      1

血管充血呈深红色，血管不易分辨                        2

弥漫性充血呈紫红色                                    3

B、水肿

无水肿                                                0

轻微水肿(包括瞬膜)                                    1

明显水肿，伴有部分结膜外翻                            2

水肿致眼脸近半闭合                                    3

水肿至眼脸超过半闭合                                  4

C、分泌物

无分泌物                                              0

少量分泌物                                            1

分泌物使眼睑和睫毛潮湿或粘着                          2

分泌物使整个眼区潮湿或粘着                            3

总积分                                                16

               表12眼刺激评价标准

                                     积分

无刺激性                             0-3

轻度刺激性                           4-8

中度刺激性                           9-12

强度刺激性                           13-16

6.试验结果：汉防己甲素家兔眼刺激性试验结果见表13。

               表13汉防己甲素滴眼剂加兔眼刺激性试验评分结果

	6h		24h		48h		72h		4d		5d		6d		7d
																	制剂	对照	制剂	对照	制剂	对照	制剂	对照	制剂	对照	制剂	对照	制剂	对照	制剂	对照
	总积分	2	0	0	0	0	0	1	0	1	0	3	0	6	1	0																	0
平均分																	0.2	0	0	0	0	0	0.1	0	0.1	0	0.3	0	0.6	0.1	0	0

	8d			9d		10d		11d		12d		13d		14d
																制剂	*对照	制剂	对照	制剂	对照	制剂	对照	制剂	对照	制剂		对照	制剂	对照
	总积分	0	0	1	0	2	1	3	0	4	1	3		1	1																0
平均分																0	0	0.1	0	0.2	0.1	0.3	0	0.4	0.1	0.3		0.1	0.1	0

7.结论：上述实验结果可见，刺激性试验积分＜3，所提供汉防己甲素滴眼剂无刺激性。

Claims (10)

1.一种汉防己甲素眼用制剂，包括眼用制剂中的赋型剂，其特征在于该眼用制剂的汉防己甲素的重量百分比含量为0.01-2％，赋型剂为98-99.99％。

2.根据权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于汉防己甲素滴眼液是按以下重量百分比的原料制成的，

汉防己甲素                0.01-2％、

助溶剂  0.1-2mol/L        0.5-50ml、

注射用水                  加至1000ml。

3.根据权利要求1或2所述的眼用制剂，其特征在于汉防己甲素滴眼液是按以下重量百分比的原料制成的，

汉防己甲素       0.01-2％、       抗氧化剂           0.1-0.5％、

金属离子络合剂   0.01-0.05％、    渗透压调节剂       3.0-8.5％、

抑菌剂           0.004-5％、      助溶剂0.1-2mol/L   0.5-50ml、

增稠剂           0.1-1％、        角质松解剂         0.01-2％、

注射用水         加至1000ml。

4.根据权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于汉防己甲素眼膏是按以下重量百分比的原料制成的，

汉防己甲素        0.01-2％、

眼膏赋型剂        加至1000g。

5.根据权利要求1或4所述的眼用制剂，其特征在于汉防己甲素眼膏是按以下重量百分比的原料制成的，

汉防己甲素       0.01-2％

羊毛脂           0-20％

液状石蜡         0-20％

凡士林           加至1000g。

6.根据权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于汉防己甲素型凝胶型眼膏是按以下重量百分比的原料制成的，

汉防己甲素        0.01-2％

卡波姆            2-10％

注射用水          至1000g。

7.根据权利要求1或6所述的眼用制剂，其特征在于汉防己甲素型凝胶型眼膏是按以下重量百分比的原料制成的，

汉防己甲素        0.01-2％

卡波姆            2-10％

三乙醇胺          10-17％

抑菌剂             0.004-5％

抗氧化剂           0.1-0.5％

金属离子络合剂     0.01-0.05％

角质松解剂         0.01-2％

注射用水           加至1000g。

8.根据权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于汉防己甲素型凝胶型眼膏是按以下重量百分比的原料制成的，

汉防己甲素           0.01-2％

羧甲基纤维素钠       1-6％

注射用水             加至1000g。

9.根据权利要求1或8所述的眼用制剂，其特征在于汉防己甲素型凝胶型眼膏是按以下重量百分比的原料制成的，

汉防己甲素           0.01-2％

羧甲基纤维素钠       1-6％

抑菌剂               0.004-5％

抗氧化剂             0.1-0.5％

金属离子络合剂       0.01-0.05％

角质松解剂           0.01-2％

注射用水             加至1000g。

10.根据权利要求1或3或7或9中所述眼用制剂，其特征在于抗氧化剂是焦亚硫酸钠，或亚硫酸钠，或硫代硫酸钠；金属离子络合剂是依地酸二钠；渗透压调节剂是氯化钠，或硼酸；抑菌剂是山梨酸，或羟苯乙酯；助溶剂是盐酸，或硫酸，或硝酸，或磷酸；增稠剂是甲基纤维素，或羟丙纤维素，或玻璃酸钠；角质松解剂是冰片，或薄荷脑。