CN101057952A - 一种治疗痛经的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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CN101057952A CNA2006100762087A CN200610076208A CN101057952A CN 101057952 A CN101057952 A CN 101057952A CN A2006100762087 A CNA2006100762087 A CN A2006100762087A CN 200610076208 A CN200610076208 A CN 200610076208A CN 101057952 A CN101057952 A CN 101057952A
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Abstract

一种治疗痛经的药物组合物，其由以下重量配比的原料药材制成的：红花500－900份，当归350－700份，丹参500－900份，五灵脂350－700份，延胡索500－900份，肉桂150－450份，三棱350－700份，木香150－450份，莪术350－700份。该药物组合物可以制成常规口服剂型，具有温经化瘀、理气止痛功效，用于治疗女性痛经有很好疗效，特别是对寒凝气滞血瘀、妇女痛经、少腹冷痛、月经不调、经色暗淡等有很好疗效，并且无毒副作用。

Description

一种治疗痛经的药物组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及已知治疗痛经的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
痛经和月经不调是妇科的常见病和多发病。原发性痛经是一种青春期的女性青年常见的子宫功能性疾病。现代医学认为青春发育期的女性青年思想情绪较不稳定，行经时受寒等为诱因，导致植物神经系统、内分泌功能等的紊乱，形成行经前或行经时子宫供血不足，平滑肌痉挛而产生痛经。祖国医学对于痛经早有记载和论述。如陈良甫曰：“经来腹痛，由风冷客于胞络冲任……”。滑伯仁曰：“有经行前脐腹绞痛如刺，寒热交作，下如黑豆汁，此由下焦寒湿之邪搏于冲任，冲为血海，任主胞胎，为妇人之血室，经事来，邪与血净，故作疼痛，寒湿生……”。《景岳全书·妇人规》：“若寒滞于经，或因外寒所逆，或素日不慎寒凉，以致凝结不行，则留聚为痛。或因素体阳虚，寒从内生，血行不畅，因而作痛”。可见寒凝痛经由于寒邪客于胞中，血得寒则凝，凝聚而不行，气机流畅受阻，寒凝气血，气滞血瘀，瘀阻胞宫，“不通则通”。“温经化瘀，理气止痛”是治疗寒凝痛经的法则，因“血得热遇行”，有“气为阳，血为阴，血无气则无以化，气无血则无以生”之说，所以对寒凝痛经需温煦脉络，通调气道，化瘀止痛，达到“通则不痛”之目的。
国内外用于治疗痛经和月经不调的药物虽多，但疗效好，毒副作用小，并受到医、患者普遍欢迎的药物并不多见。开发和研制疗效更佳，毒副作用更小的新药，特别是中药或中成药等天然药物，仍然是一项长期和艰巨的任务。另外，随着我国加入WTO和世界范围内对疗效确切的中药等天然治疗药物的肯定和青睐，中医药走向世界已成为必然，疗效确切、毒副作用小的新产品，将可能拓开国际市场，从而产生更大的社会和经济效益。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗痛经的药物组合物。
本发明的目的还在于提供上述药物组合物的制备方法和应用。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的。
一种治疗痛经的药物组合物，其由以下重量配比的原料药材制成的：红花500-900份，当归350-700份，丹参500-900份，五灵脂350-700份，延胡索500-900份，肉桂150-450份，三棱350-700份，木香150-450份，莪术350-700份；
优选由以下重量配比的原料药材制成：红花750份，当归500份，丹参750份，五灵脂500份，延胡索750份，肉桂300份，三棱500份，木香300份，莪术500份。
其中，延胡索优选使用醋制的延胡索。
该药物组合物可以制成任何常见的口服剂型，例如片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂、混悬剂等，优选片剂、颗粒剂和胶囊剂。
本发明提供了制备上述药物组合物的方法，该方法包括：
将肉桂、木香用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，用乙醇将其溶解得肉桂、木香挥发油的乙醇溶液，备用；药渣与红花、当归、丹参、五灵脂、延胡索、三棱和莪术用水煎煮，取煎煮液的上清液，制成清膏，向清膏中加入赋形剂，制成颗粒，干燥后喷入上述肉桂、木香挥发油的乙醇溶液混匀，制粒即可。
本发明提供了另一种制备上述药物组合物的方法，该方法包括：
a.将当归加水提取挥发油，母液另放，药渣用水煎煮后过滤，将滤液与上述母液合并，制成清膏；
b.将肉桂、三棱、莪术和木香加水提取挥发油，过滤，母液另放；
c.将红花、丹参和五灵脂与上述四味(肉桂、三棱、莪术和木香)的药渣合并，加水煎煮后过滤，将滤液与b中所得母液合并，制成清膏；
d.将延胡索用乙醇回流提取，过滤提取液，制成清膏；
e.合并上述所有清膏，干燥，制粒，喷入上述所有挥发油，填充胶囊，即得本发明药物组合物的胶囊。
本发明还提供了另一种制备上述药物组合物的方法，该方法包括：
a.将当归加水提取挥发油，过滤，母液另放，药渣用水煎煮，过滤，将滤液与母液合并，制成清膏；
b.将肉桂、三棱、莪术和木香加水提取挥发油，过滤，母液另放，将红花、丹参利五灵脂与上述四味药渣合并，加水煎煮并过滤煎液后，滤液与上述四味药的母液②合并，制成清膏；
c.将延胡索用乙醇回流提取，过滤提取液，制成清膏；
d.合并上述所有清膏，干燥，制粒，喷入上述所有挥发油，压片，即得本发明药物组合物片剂。
本发明中所用的原料药材，例如红花、当归、丹参、五灵、延胡索、醋制延胡索、肉桂、三棱、木香和莪术都可以从医药商店购得。
配伍依据：
肉桂有温阳化瘀作用；丹参、红花、三棱、莪术有活血化瘀的作用，木香、延胡索有理气止痛的作用；五灵脂为化瘀药物；当归有加强子宫收缩、促使瘀血排出，或弛缓子宫痉挛而镇痛的双相作用。以红花、当归、肉桂温经通脉，活血散瘀，调经止痛为君药；三棱、莪术、丹参入血分，以活血行气止痛，助君药破瘀通经为臣药；五灵脂、延胡索专于活血止痛为佐药；木香又善行气止痛，能通行三焦气分，以行中焦通大肠之滞，助行气活血止痛为使药。上药合用，有祛瘀止痛，推陈致新之功，可使瘀滞除，经脉通，气血通畅，无瘀无阻，则痛经自止。
本发明药物组合物无毒副作用，具有温经化瘀、理气止痛功效，用于治疗女性痛经有很好疗效，特别是用对寒凝气滞血瘀、妇女痛经、少腹冷痛、月经不调、经色暗淡等有很好疗效。
具体实施方式
以下结合试验来进一步描述本发明药物组合物(下称“痛经宝”)的性能、功效。
本发明药物组合物的临床试验
临床试验时间：2001年2月～2002年5月
按照“药品临床试验管理规范(GCP)”、《中药新药临床研究指导原则》、《中药新药研究技术要求》，由山东中医药大学附属医院会同河南中医学院第一附属医院、南阳市中心医院、潍坊市中医院共同制订了“本发明药物组合物颗粒(下称“痛经宝颗粒”)治疗寒凝气滞血瘀型痛经临床验证方案”，并依据该方案于2001年2月～2002年5月进行了临床研究工作，共治疗观察寒凝气滞血瘀型痛经患者400例，其中以痛经宝颗粒为治疗药的治疗组300例(以下简称治疗组)，以少腹逐瘀胶囊为对照药的对照组100例(以下简称对照组)。验证结果：痛经宝颗粒治疗寒凝气滞血瘀型痛经总有效率92.00％，愈显率62.33％，少腹逐瘀胶囊总有效率91.00％，愈显率53.00％，两组比较差异无显著意义(P＞0.05)，临床验证过程中未见明显不良反应。现将临床验证结果报告如下：
                           诊断标准
一、中医诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则》、《中医妇科学》第五版。
妇女凡在经期或经前经后(一周内)，出现周期性下腹疼痛为主症，伴有其他不适，以致影响工作及生活可诊断为痛经。
二、中医辨证分型：
根据痛经宝颗粒的处方组成，选择寒凝气滞血瘀型。
寒凝气滞血瘀  主症：(1)经前或经期少腹冷痛或胀痛、拒按，或得热痛减；(2)经血量少或正常，经行不畅；(3)血色紫黯，或暗淡有血块，块下痛减。
次症：(1)畏寒或手足欠温；(2)乳房胀痛；(3)胸闷不舒；(4)月经后期；(5)舌质紫黯或有瘀点，苔白或腻，脉弦或沉紧。
凡主症(1)、(2)、(3)项必备兼有次症1项或1项以上，可确诊为寒凝气滞血瘀型。
三、西医诊断标准参照《中药新药治疗痛经临床研究的指导原则》
(1)原发性痛经：多发生于月经初潮后2至3年青春期少女或未生育的年轻妇女，妇科检查，生殖器官无明显器质性病变的女性所发生的经期或经前经后(一周内)周期性下腹疼痛。
(2)继发性痛经：生殖器官有明显的器质性病变者，经妇科检查，B超检查，腹腔镜检查等有盆腔炎、子宫肿瘤、子宫内膜异位病变等而致的痛经。
四、痛经程度划分及判断
l、痛经程度分三度
重度：经期或其前后小腹疼痛难忍、坐卧不安，严重影响工作学习和日常生活，必须卧床休息，伴有腹部酸痛、面色
Figure A20061007620800071
白、冷汗淋漓、四肢厥冷、呕吐腹泻或肛门坠胀，采用止痛措施无明显缓解。痛经症状积分在(14分)以上者。
中度：经期或经期前后小腹疼痛难忍，伴有腰部酸痛、恶心呕吐，四肢不温，用止痛措施疼痛暂缓。痛经症状积分在(8～13.5)。
轻度：经期或其前后小腹痛明显，伴腰部酸痛，但能坚持工作，无全身症状，有时需服止痛药，痛经症状积分在(8分)以下。
2、痛经程度判断：(评分标准)
(1)经期或其前后小腹痛                             5分(基础分)
(2)腹痛难忍                                       1分
(3)腹痛明显                                       0.5分
(4)坐卧不宁                                       1分
(5)休克                                           2分
(6)面色 白                                   0.5分
(7)冷汗淋漓                                       1分
(8)四肢厥冷                                       1分
(9)需卧床休息                                     1分
(10)影响工作学习                                  1分
(11)用一般止痛措施不缓解                          1分
(12)用一般止痛措施疼痛暂解                        0.5分
(13)伴腰部酸痛                                    0.5分
(14)恶心呕吐                                      0.5分
(15)伴肛门坠胀                                    0.5分
(16)疼痛在一天以内                                0.5分
(每增加一天加0.5分)
3、中医症状评分标准
(1)经前、经期少腹冷痛或胀痛(以痛经程度判定)
重度9分         中度6分    轻度3分               无0分
(2)经血量少     比原经血量减少2/3以上            3分
                比原经血量减少1/3以上2/3以下     2分
                比原经血量减少1/3以下            1分
                无减少                           0分
(3)经行不畅     经行不畅明显                     3分
                略感经行不畅                     2分
                偶有经行不畅                     1分
                   无                               0分
(4)经色            经色紫黯或暗淡                   2分
                   经色暗红                         0分
(5)有血块          血块较多                         3分
                   经常有血块                       2分
                   偶有血块                         1分
                   无血块                           0分
(6)乳房胀痛        有                               1分
                   无                               0分
(7)胸闷不舒        有                               1分
                   无                               0分
(8)畏寒或手足欠温  有                               1分
                   无                               0分
(9)月经后期(月经延后7天以上)  有                    1分
                              无                    0分
(10)舌象  舌质紫黯或有瘀斑，苔白或腻
          正常或其它舌象(描述)
(11)脉象  脉弦或沉紧
          正常或其它舌象(描述)
                        试验病例标准
一、纳入病例标准
以痛经为主症，妇科检查无明显器质性病变，并符合中医辨证为寒凝气滞血瘀型，同意参加本临床试验，年龄为16～40岁者。
二、排除病例标准
(1)合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。
(2)年龄在16岁以上40岁以下。
(3)月经过多者。
(4)正在参加其它临床试验患者。
(5)参加本次临床试验医务工作者。
(6)有药物过敏者。
(7)生殖器官有明显的器质性病变者(经检查证实有盆腔炎、子宫内膜异位症、子宫肿瘤所致的痛经)。
三、剔除脱落病例标准
(1)不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。
(2)因本药过敏或出现阴道大流血等严重不良反应而终止试验者。不列入观察病例疗效统计，但应记入不良反应病例评价并对患者改用其他有效的治疗措施。
四、终止试验标准
如治疗第二个月后疼痛未见减轻反加重应视为无效病例，终止本次临床试验，并对患者改用其他有效的治疗措施。
上述病例记录均应留存备查。
                           观察方法
1、本研究采用随机对照方法进行观察，治疗组300例，对照组100例。
对符合中西医诊断标准及中医辨证标准，并经纳入、排除标准筛选的病例采用平行随机方法分组，病例的随机分组由山东中医药大学附属医院临床药理基地控制，具体的随机化分组方法是由临床药理基地研究人员通过NDST软件上的表编制。
2、治疗药物：
治疗组：痛经宝颗粒，温开水冲服，一次1袋(10g/袋)，一日2次，于月经前一周开始，持续至月经来3天后停服，连服3个月经周期。
对照组：少腹逐瘀胶囊，温开水冲服，一次3粒(0.45g/粒)，一日3次，于月经前一周开始，持续至月经来3天后停服，连服3个月经周期。(少腹逐瘀胶囊由北京紫辰宣医药经营有限公司生产，批号：20010113)。
                         观测指标
一、安全性观测
(1)一般体检项目。
(2)血常规、尿常规、大便常规。
(3)心电图、肝功能(ALT)、肾功能(BUN、Cr)。
上述观测指标治疗组分别在治疗前后各查一次。
二、疗效性观测
(1)痛经的程度及持续时间，用药前及用药后每一月经周期记录一次。
(2)月经周期、量、色、质变化，用药前及用药后每一月经周期结束后各记录一次。
(3)妇科检查(未婚妇女只做肛诊检查)。
(4)阻抗式盆腔血流图检查，治疗前后(经前一周内)各查一次。
(5)血液流变学检查，治疗前后(经前一周内)各查一次。
(6)上述项目痊愈患者随访三个月后再记录一次。
                        疗效判定标准
一、痛经疗效判定标准
(1)临床痊愈：服药后积分恢复到0分，腹痛及其他症状消失，停药3个月经周期未复发者。
(2)显效：治疗后积分降至治疗前积分的1/2以下，腹痛明显减轻，其余症状好转，不服止痛药能坚持工作。
(3)有效：治疗后积分降至治疗前积分的1/2～3/4，腹痛减轻，其余症状好转，服止痛药能坚持工作。
(4)无效：腹痛及其他症状无改变者。
二、中医证候疗效判定标准
根据积分法判定中医证候总疗效
Figure A20061007620800111
痊愈：治疗后积分较治疗前积分下降达n≥95％
显效：治疗后积分较治疗前积分下降70％≤n＜95％
有效：治疗后积分较治疗前积分下降30％≤n＜70％
无效：治疗后积分较治疗前积分下降n＜30％
                            数据处理
统计方法：按统计学要求，数据统计处理时，分类计数资料用x2检验，等级资料用Ridit分析，计量资料用t检验。
                        一般资料
一、病例来源
全部病例均来源于山东中医药大学附属医院、河南中医学院第一附属医院、南阳市中心医院、潍坊市中医医院四家医院的门诊患者。
               表1四家医院病例来源情况
              单位     治疗组     对照组
    山东中医药大学附属医院河南中医学院第一附属医院南阳市中心医院潍坊市中医院     75757575     25252525
两组病例来源均为门诊病例。
二、两组患者年龄比较：见表2
                                                       表2两组患者年龄比较
    组别     16岁～   21岁～   26岁～   31～40岁     最小年龄(岁)   最大年龄(岁)  平均年龄(岁)X±S
  n ％ n ％   n   ％   n   ％
    治疗组(n＝300)对照组(n＝100) 10426 (34.67)(26.00) 15455 (51.33)(55.00) 2612 (8.67)(12.00) 167 (5.33)(7.00) 1616 3637 22.23±3.4423.12±4.23
组间比较   X2＝3.1658P＞0.05     t＝2.1102P＞0.05
经统计学处理，两组间年龄分布，差异无显著意义(P＞0.05)，具有可比性。
三、两组患者病程比较：见表3
                                                             表3两组患者病程比较
组别      3个月～           12个月～     24个月～       36个月～   最短病程(月)   最长病程(月)   平均病程(月)X±S
n ％ n ％ n ％ n ％
治疗组(n＝300)对照组(n＝100) 2810 (9.33)(10.00) 3922 (13.00)(22.00) 4919 (16.33)(19.00) 18449 (61.33)(49.00) 33 241242 60.17±51.2368.92±48.23
组间比较     X2＝6.2909P＞0.05     t＝1.4985P＞0.05
经统计学处理，两组间病程分布，差异无显著意义(P＞0.05)，具有可比性。
四、两组患者婚姻状况和痛经分类比较：见表4
                          表4两组患者婚姻状况比较
组别       未婚       已婚     X2     P
n   ％   n   ％
治疗组(n＝300)对照组(n＝100) 26685 88.6785.00 3415 11.3315.00 0.9380 ＞0.05
经统计学处理，两组婚姻状况分布，差异无显著意义(P＞0.05)，具有可比性。
五、两组患者治疗前痛经轻重程度分布比较  见表5
                      表5两组患者治疗前痛经轻重程度分布比较
组别         轻          中         重  X2  P
n     ％   n     ％   n     ％
治疗组(n＝300)对照组(n＝100) 197 6.337.00 18658 62.0058.00 9535 31.6735.00 0.5044 ＞0.05
经统计学处理，两组患者治疗前后痛经轻重程度分布比较，差异无显著意义(P＞0.05)，具有可比性。
六、两组患者治疗前痛经程度积分情况比较  见表6
            表6两组患者治疗前痛经程度积分情况比较
    组别     痛经程度积分( X±S)     t     P
    治疗组(n＝300)对照组(n＝100) 12.5822±2.282512.2447±2.5378 1.2445 ＞0.05
经统计学处理，两组患者治疗前痛经程度积分情况比较，差异无显著意义(P＞0.05)，具有可比性。
七、两组患者治疗前中医证候积分情况比较
           表7两组患者治疗前中医症候积分情况
    组别     痛经程度积分( X±S)     t     P
    治疗组(n＝300)对照组(n＝100) 15.5514±3.054615.2185±3.1724 0.9347 ＞0.05
经统计学处理，两组患者治疗前中医证候积分情况比较，差异无显著意义(P＞0.05)，具有可比性。
八、两组患者治疗前中医症状分布情况比较  见表8
                            表8两组患者治疗前中医症状分布情况比较
症状                 治疗组                对照组 X2 P
 n  3  2  1  0  n  3  2  1  0
  经血量少经行不畅有血块经色乳房胀痛胸闷不舒畏寒或手足欠温月经后期  300300300300300300300300  71108106  595064185  3942651558317236  1379565115145217128264  100100100100100100100100  343227  23253258  12202256276812  3123194244733288  7.40136.69495.37980.42290.56500.01673.55560.0011 ＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05
经统计学处理，两组患者治疗前中医症状分布情况比较，差异均无显著意义(P＞0.05)，具有可比性。
九、两组患者治疗前盆腔血流图检测结果比较：见表9
                               表9两组患者治疗前盆腔血流图检测结果比较( X±S)
组别     上升时间(s)     流入容积速度(Ω/s)     波幅(Ω)
    左     右     左     右     左     右
治疗组(n＝50)对照组(n＝50) 0.2063±0.02850.2050±0.0215 0.2133±0.028702150±0.0228 0.3701±0.12530.3549±0.1610 0.3821±0.11620.3495±0.1622 0.0493±0.01060.0451±0.0139 0.0517±0.00820.0472±0.0152
组间比较     0.2674＞0.05     0.3279＞0.05     0.5283＞0.05     1.1553＞0.05     1.6990＞0.05     1.8424＞0.05
经统计学处理，两组治疗前盆腔血流图检测结果比较，各项指标差异均无显著意义(P＞0.05)，具有可比性。
十、两组患者治疗前血液流变学检测结果比较，见表10
                                                          表10两组患者治疗前血液流变学检测结果比较
组别                 全血粘度(比)            全血还原粘度(比) 红细胞压积  纤维蛋白原(mg％)   血沉(mm/h)
  高切   低切   高切   低切
治疗(n＝50)对照组(n＝50) 4.4236±0.24264.3896±0.2247 10.4089±0.879310.6173±1.2872 8.7535±0.80158.8254±0.6565 18.8349±4.439718.2667±4.1052 0.4429±0.04700.4383±0.0349 3.3616±0.47333.3596±0.4614 13.8066±4.983813.0093±7.2890
组间比较   0.7271＞0.05   0.9453＞0.05   0.4907＞0.05   0.6944＞0.05   0.5556＞0.05  0.0214＞0.05   0.6385＞0.05
经统计学处理，两组患者治疗前血液流变学检测结果比较，各项指标差异均无显著意义(P＞0.05)，具有可比性。
综上所述两组患者治疗前年龄、病程、病情、中医症状分布及盆腔血流图、血液流变学指标等情况比较，差异无显著意义，两组资料均衡性较好，具有可比性。
                                     结果
一、两组治疗后痛经疗效比较：见表11
                                                                    表11两组治疗后痛经疗效比较
组别     痊愈     显效 有效   无效 愈显率   总有效率   R   u   P
    n  (％)     n (％) n (％)   n (％) n (％)   n (％)
治疗组(n＝300)对照组(n＝100) 9625 (32.00)(25.00) 9128 (30.33)(28.00) 8938 (29.67)(38.00) 249 (8.00)(9.00) 18753 (62.33)(53.00) 27691 (92.00)(91.00) 0.48250.5425 1.5511 ＞0.05
经统计学处理，两组治疗后疗效比较，差异无显著意义(P＞0.05)，提示两组疗效相近。
                          表12两组治疗前后痛经程度积分改善情况比较( X±S)
组别 治疗前积分   治疗后积分  差值  组内比较   两组差值比较
 t p   t     p
治疗组(n＝300)对照组(n＝100) 12.5822±2.282512.24447±2.5378 4.9376±3.62145.2654±3.6825 7.6446±3.52116.9793±3.3721 24.714021.9262 ＜0.01＜0.01 1.6535 ＞0.05
经统计学处理，两组痛经程度积分治疗前后比较，差异均有显著意义(P＜0.01)，两组治疗后组间比无显著性差异(P＞0.05)。
二、两组中医证候疗效比较，见表13
                                                                 表13两组中医证候疗效比较
组别      痊愈      显效        有效   无效      愈显率     总有效率 R   u   P
n (％) n (％) n (％) n (％) n (％) n (％)
治疗组(n＝300)对照组(n＝100) 8824 (29.33)(24.00) 9226 (30.67)(26.00) 10242 (34.00)(42.00) 188 (6.00)(8.00) 18050 (60.00)(50.00) 28292 (94.00)(92.00) 0.48530.5441 1.5421 ＞0.05
经统计学处理，两组治疗后中医证候疗效比较，差异无显著意义(P＞0.05)，提示两组疗效相近。
                         表14两组治疗前后中医证候积分改善情况比较( X±S)
组别  治疗前积分 治疗后积分        差值         组内比较     两组差值比较
 t p  t p
治疗组(n＝300)对照组(n＝100) 15.5514±3.054615.2185±3.1724 5.1657±3.91145.4109±4.1217 10.3857±6.54329.8076±3.6912 36.246618.8564 ＜0.01＜0.01 1.3982 ＞0.05
经统计学处理，两组治疗前后中医证候积分比较，差异均有显著意义(P＜0.01)，治疗后组间比差异无显著意义(P＞0.05)。
三、两组各中医症状治疗后比较，见表15-16
                                                     表15两组治疗前后少腹冷痛或胀痛程度比较
症状     组别           治疗前计分          治疗后计分         组内比较        组间比较
 9   6     3     0   9   6   3   0  X2     P   X2   P
少腹冷痛或胀痛     治疗组(n＝300)对照组(n＝100) 99535 1868 97 00 249 893 913 965 21.787919.4126 ＜0.01＜0.01 3.5161 ＞0.05
经统计学处理，两组少腹冷痛或胀痛症状治疗前后比较，差异均有显著意义(P＜0.01)，两组治疗后组间比，差异无显著性意义(P＞0.05)。
                                                            表16两组治疗后其它中医症状比较
症状   组别   n             治疗前计分           治疗后计分            组内比较            组间比较
3 2 1 0 3 2 1 0 X2 P X2 P
经血量少   治疗组对照组   300100   7135   5923 3912   13730     218  2511  7042  18440     56.580139.2800   ＜0.01＜0.01 16.0374 ＜0.01
经行不畅   治疗组对照组   300100   10832   5029 4220   9519     295  2913  9235  11547     70.857641.7676   ＜0.01＜0.01 3.2342 ＞0.05
有血块 治疗组对照组 300100 10627 6436 6522 6515 235 4713  10528 13554 89.778748.6844 ＜0.01＜0.01 3.4845 ＞0.05
经色 治疗组对照组 300100   18558 11542 6921 23179 91.866128.6432 ＜0.01＜0.01 0.1720 ＞0.05
乳房胀痛   治疗组对照组   300100 15556   14544  7226  22874     48.817218.6027   ＜0.01＜0.01 0.1622 ＞0.05
胸闷不畅   治疗组对照组   300100 8327   21773  2411  27689     39.59368.2171   ＜0.01＜0.01 0.8454 ＞0.05
畏寒或手足欠温   治疗组对照组   300100 17268   12832  7828  22272     60.589732.0513   ＜0.01＜0.01 0.1540 ＞0.05
月经后期   治疗组对照组   300100 3612   26488  95  29195     17.51353.1506   ＜0.01＞0.05 0.8882 ＞0.05
经统计学处理，两组中医症状除月经后期，对照组治疗前后组内比无显著性差异外(P＞0.05)，其余各症状治疗前后组内组内比均有显著性差异(P＜0.01)；两组中医证候组间比，经血量少，治疗后两组组间比有显著性差异(P＜0.01)，治疗组优于对照组，其余各症状治疗后组间比均无显著性差异(P＞0.05)。
四、两组治疗前后盆腔血流图检测结果比较，见表17
                                               表17两组治疗前后盆腔血流图检测结果比较
       组别     上升时间(s)    流入容积速度(Ω/s)     波幅(Ω)
    左     右    左     右     左     右
治疗组(n＝50) 治疗前治疗后     0.2631±0.02850.2108±0.0317     0.2133±0.02870.2244±0.0238    0.3701±0.12530.4954±0.1182     0.3821±0.11620.4923±0.1089     0.0493±0.01060.0568±0.0123     0.0517±0.00820.0563±0.0122
对照组(n＝50) 治疗前治疗后     0.2050±0.02150.2117±0.0376     0.2150±0.02280.2278±0.0341    0.3549±0.16100.4978±0.1729     0.3495±0.16220.4843±0.1262     0.0451±0.01390.0538±0.0149     0.0472±0.01520.0562±0.0147
治疗组组内比 tP     0.7465＞0.05     2.1051＜0.05    5.1436＜0.01     4.8930＜0.01     3.2661＜0.01     2.2127＜0.05
对照组组内比 tP     1.0938＞0.05     2.2065＜0.05    4.2770＜0.01     4.6367＜0.01     3.1099＜0.01     3.0096＜0.01
治疗后组间比 tP     0.1294＞0.05     0.5781＞0.05    0.0811＞0.05     0.3394＞0.05     1.0979＞0.05     0.0370＞0.05
经统计处理：左侧上升时间两组治疗前后组内比，差异均无显著意义(P＞0.05)，治疗后组间比也无显著意义(P＞0.05)；右侧上升时间，两组治疗前后均有显著性差异(P＜0.05)，治疗后组间比无显著性差异(P＞0.05)。
流入容积速度两组治疗前后左右两侧组内比均有显著性差异(P＜0.01)，治疗后组间比均无显著性差异(P＞0.05)。
波幅两组治疗前后左右两侧组内比均有显著性差异(P＜0.01)，治疗后组间比均无显著性差异(P＞0.05)。
五、两组治疗前后血液流变学检测结果比较，见表18
                                                           表18两组治疗前后血流变学检测结果比较
组别             全血粘度(比)             全血还原粘度(比) 红细胞压积 纤维蛋白原(mg％) 血沉(mm/h)
 高切  低切 高切 低切
治疗组(n＝50) 治疗前治疗后  4.4236±0.24264.2032±0.2295  10.4089±0.87939.7778±0.9478 8.7535±0.80158.2226±0.6544 18.8349±4.439717.9555±3.9482   0.4429±0.04700.4086±0.0371 3.3616±0.47332.7823±0.4726 13.8066±4.983813.4586±5.6743
对照组(n＝50) 治疗前治疗后  4.3896±0.22474.1645±0.2349  10.6173±1.28729.9168±1.8243 8.8254±0.65658.5738±0.6342 18.2667±4.105216.8185±4.1328   0.4383±0.03490.4201±0.0327 3.3596±0.46142.7588±0.6922 13 0093±7.289013.3211±5.8233
治疗组组内比 TP  4.6667＜0.01  3.4517＜0.01 3.6281＜001 1.0466＞0.05   4.0505＜0.01 6.1243＜0.01 0.3258＞0.05
对照组组内比 TP  4.8965＜0.01  3.1686＜0.01 1.9490＞0.05 1.7579＞0.05   2.6908＜0.01 5.1068＜0.01 0.2363＞0.05
治疗后组间比 TP  0.8333＞0.05  0.5537＞0.05 2.7251＜0.01 1.4069＞0.05   1.6443＞0.05 0.1983＞0.05 0.1196＞0.05
经统计学处理，全血粘度(高切、低切)、红细胞压积、纤维蛋白原治疗前后组内比较，均有显著性差异(P＜0.01)，治疗后组间比较，无显著性差异(P＞0.05)。
全血还原粘度高切治疗组治疗前后比较有显著性差异(P＜0.01)，对照组治疗前后比较无显著性差异(P＞0.05)；两组治疗后组间比较，有显著性差异(P＜0.01)。低切两组治疗前后组内比较均无显著性差异(P＞0.05)，治疗后组间比较也无显著性差异(P＞0.05)。
血沉两组治疗前后组内比、组间比均无显著性差异(P＞0.05)。
六、治疗组疗效与相关因素关系分析
(一)年龄与疗效的关系：见表19
                            表19治疗组年龄与疗效的关系
年龄 n     无效(n)     有效(n)     显效(n)     痊愈(n) X2 P
16岁～21岁～26岁～31岁～  1041542616     71043     305153     294985     384495 8.5857 ＞0.05
经统计学处理，治疗组年龄与痛经的疗效无相关关系(P＞0.05)。
(二)病程与疗效的关系：见表20
                          表20治疗组病程与疗效的关系
病程(月)  例数 无效(n) 有效(n) 显效(n) 痊愈(n)     X2     P
3个月～12个月～24个月～36个月～  283949184     34512     7101161     8131654     10121757 3.9393 ＞0.05
经统计学处理，治疗组病程与痛经的疗效无相关关系(P＞0.05)。
(三)痛经程度与疗效的关系：见表21
                             表21治疗组痛经程度与疗效的关系
程度   例数 无效(n) 有效(n) 显效(n) 痊愈(n)     X2     P
    轻中重     1918695     31110     55430     66124     56031 4.8191 ＞0.05
经统计学处理，治疗组痛经程度与疗效无相关关系(P＞0.05)。
                            安全性检测
一、安全性指标观察结果
治疗组患者治疗前后均做了血、尿、便常规、心电图、肝功、肾功检查，结果见表23
                 表23治疗组治疗前后安全性指标检测结果
项目     治疗前     治疗后 异常发生率
正常(n) 异常(n) 正常(n) 异常(n)
    血常规尿常规大便常规心电图肝功肾功     300300300300300300     000000     300300300300300300     000000     000000
治疗组患者于治疗前后血、尿、便常规、心电图、肝功、肾功均未见有异常改变。
二、不良反应观察结果
治疗过程中，治疗组有4人出现胃部不适、轻微恶心症状，对照组有2人出现胃部不适、轻微恶心症状，见表24
                      表24治疗后不良反应分析
组别     不良反应名称 发生例数 发生率％   不良反应分级
    治疗组(n＝300)     胃部不适轻微恶心     13     0.331     轻度轻度
    对照组(n＝100)     胃部不适轻微恶心     11     11     轻度轻度
其不良反应发生均为轻度，在严密观察随访下，未予以停药，嘱饭后服药，症状消失。
通过临床研究表明：本发明药物组合物颗粒治疗寒凝气滞血瘀型痛经的总有效率为92.00％，愈显率为62.33％，对照组总有效率为91.00％，愈显率为53.00％。经统计学处理，两组差异无显著意义，说明两组疗效相近，均对寒凝气滞血瘀型痛经具有较好的疗效。
痛经宝颗粒对寒凝气滞血瘀型痛经患者的经血量少、经行不畅、夹有血块、经血紫暗、乳房胀痛，畏寒或手足欠温等症状均具有较好的疗效。与对照组比，差异无显著意义。
盆腔血流图指标检测结果示：治疗组治疗后盆腔血流单位时间内的射血速度、血管收缩力较治疗前有显著改善，与对照组相比，差异无显著意义。提示该药具有改善盆腔血液循环的作用。
血液流变学指标检测结果示：治疗组可降低全血粘度(高切、低切)，全血还原粘度(高切)、红细胞压积、纤维蛋白原含量，与对照组比差异无显著意义。提示该药可改善血液的“浓、粘、聚”状态，改善血液的微循环。
临床治疗观察中，治疗组4例，对照组2例，出现胃部不适，轻微恶心，嘱饭后服药，症状消失，其原因可能与空腹服药对胃肠刺激有关。该药使用中未发现其它毒副反应。
实施例1、本发明药物组合物颗粒剂的制备
称取红花750g、当归500g、丹参750g、五灵脂500g、醋制延胡索750g、肉桂300g、三棱500g、木香300g、莪术500g，将肉桂、木香用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，用乙醇将其溶解得肉桂、木香挥发油的乙醇溶液，备用；药渣与其余七味药每次加水3000ml煎煮，共3次，第一次煎煮0.5～2小时，第二次和第三次各0.5～1小时，合并三次的煎液，过滤，静置，取上清液，浓缩至相对密度为1.05～1.20(80℃)，放冷至室温，加乙醇至含醇量达60～85wt％，搅匀，静置，取上清液，回收乙醇，浓缩成相对密度为1.20～1.30(80℃)的清膏。取清膏，加蔗糖、糊精适量，制成颗粒，干燥，喷入上述肉桂、木香挥发油的乙醇溶液，混匀，制成颗粒；或取清膏，加辅料适量，制成无蔗糖颗粒，干燥，喷入上述肉桂、木香挥发油的乙醇溶液，混匀，制成无糖颗粒。
用法与用量：温开水冲服，一次1袋(含糖颗粒10g/袋，无糖颗粒4g/袋)，一日2次，于月经前一周开始，持续至月经来三天后停服，连续服用三个月经周期。
实施例2、本发明药物组合物胶囊的制备
称取红花500g、当归700g、丹参500g、五灵脂700g、醋制延胡索500g、肉桂450g、三棱700g、木香150g、莪术700g，取当归加水2000ml提取4小时得挥发油过滤，母液另放，药渣加4000-6000ml水煎煮0.5～2小时，过滤，滤液与母液合并，离心，离心液浓缩成相对密度为1.10～1.20(80℃)的清膏，备用；取肉桂、三棱、莪术、木香加水6000ml提取4小时得挥发油，过滤，母液另放，将红花、丹参、五灵脂用水浸泡半小时后与上述四味药渣合并，加水70000ml煎煮1～3次，每次0.5～2小时，合并煎液后过滤，滤液与上述四味药的母液合并，离心，离心液浓缩成相对密度为1.05～1.15(80℃)的清膏，放冷至室温，加乙醇使含醇量达60～90wt％，搅匀，静置，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.20(80℃)的清膏，备用；取醋制延胡索用60％～85％乙醇回流提取1～3次，每次使用乙醇3000ml，每次提取1～3小时，合并提取液，过滤，回收乙醇至相对密度为1.05～1.15(80℃)的清膏，加水溶解，用10％HCl调pH＝1～3，静置，离心，离心液用40％NaOH调pH＝3～6，浓缩至相对密度为1.10～1.20(80℃)的清膏，备用；合并上述所有清膏，干燥，制粒，喷入上述所有挥发油，填充胶囊，即得本发明药物组合物胶囊。
用法与用量：口服，一次2～5粒(0.5g/粒)，一日2次，于月经前一周开始服用，持续至月经来三天后停服，连续服用三个月经周期。
实施例3、本发明药物组合物片的制备
称取红花900g、当归350g、丹参500g、五灵脂250g、醋制延胡索900g、肉桂150g、三棱350g、木香450g、莪术350g，取当归加水1000ml提取4小时得挥发油，过滤，母液另放，药渣加7000-1100ml的水煎煮0.5～2小时，过滤，滤液与母液合并，离心，离心液浓缩成相对密度为1.10～1.20(80℃)的清膏，备用；取肉桂、三棱、莪术、木香加水5000ml提取4小时得挥发油，过滤，母液另放，红花、丹参、五灵脂用水浸泡半小时后与上述四味药渣合并，加水煎煮1～3次，每次0.5～2小时，合并煎液后过滤，滤液与上述四味药的母液合并，离心，离心液浓缩成相对密度为1.05～1.15(80℃)的清膏，放冷至室温，加乙醇使含醇量达60～90wt％，搅匀，静置，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.20(80℃)的清膏，备用；取延胡索用5000ml 60％～85％乙醇回流提取1～3次，每次1～3小时，合并提取液，过滤，回收乙醇至相对密度为1.05～1.15(80℃)的清膏，加水溶解，用10％HCl调pH＝1～3，静置，离心，离心液用40％NaOH调pH＝3～6，浓缩至相对密度为1.10～1.20(80℃)的清膏，备用；合并上述所有清膏，干燥，制粒，喷入上述所有挥发油，压片，即得本发明药物组合物片剂。
用法与用量：口服，一次2～5片(0.5g/片)，一日2次，于月经前一周开始服用，持续至月经来三天后停服，连续服用三个月经周期。

Claims (9)

1、一种治疗痛经的药物组合物，其由以下重量配比的原料药材制成的：
红花500-900份，当归350-700份，丹参500-900份，五灵脂350-700份，延胡索500-900份，肉桂150-450份，三棱350-700份，木香150-450份，莪术350-700份。
2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其中原料的重量配比为：
红花750份，当归500份，丹参750份，五灵脂500份，延胡索750份，肉桂300份，三棱500份，木香300份，莪术500份。
3、如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，延胡索为醋制的延胡索。
4、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为口服剂型，例如片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂、混悬剂等，优选片剂、颗粒剂和胶囊剂。
5、一种制备权利要求1所述药物组合物的方法，该方法包括：
将肉桂、木香用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，用乙醇将其溶解得肉桂、木香挥发油的乙醇溶液，备用；药渣与红花、当归、丹参、五灵脂、延胡索、三棱和莪术用水煎煮，取煎煮液的上清液，制成清膏，向清膏中加入赋形剂，制成颗粒，干燥后喷入上述肉桂、木香挥发油的乙醇溶液混匀，制粒即可。
6、一种制备权利要求1所述药物组合物的方法，该方法包括：
a.将当归加水提取挥发油，母液另放，药渣加水煎煮一次，过滤，收集滤液，合并上述母液和滤液，制成清膏；
b.将肉桂、三棱、莪术和木香加水提取挥发油，过滤，母液另放；
c将红花、丹参和五灵脂与上述四味肉桂、三棱、莪术和木香的药渣合并，加水煎煮，煎液后过滤，滤液与b中的母液合并，制成清膏；
d.将延胡索用乙醇回流提取，过滤提取液，制成清膏；
e.合并上述所有清膏，干燥，制粒，喷入上述所有挥发油，填充胶囊，即得本发明药物组合物的胶囊。
7、一种制备权利要求1所述药物组合物的方法，该方法包括：
a.将当归加水提取挥发油，过滤，母液①另放，药渣用水煎煮，过滤，将滤液与母液①合并，制成清膏；
b.将肉桂、三棱、莪术和木香加水提取挥发油，过滤，母液②另放，将红花、丹参和五灵脂与上述四味药渣合并，加水煎煮并过滤煎液后，滤液与上述四味药的母液②合并，制成清膏；
c.将延胡索用乙醇回流提取，过滤提取液，制成清膏；
d.合并上述所有清膏，干燥，制粒，喷入上述所有挥发油，压片，即得本发明药物组合物片剂。
8、如权利要求1或2所述的药物组合物在制备治疗痛经药物中的应用。
9、如权利要求8所述的应用，其中痛经为寒凝气滞血瘀型痛经。
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