CN1629154A - 光学对映体6－氟－3，4－二氢－2h－1－苯骈吡喃－2－羧酸及6－氟－3，4－二氢－2h－1－苯骈吡喃－2－羧酸酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物化学领域。本发明采用两条合成路线方法分别合成了目标物(±)－6－氟－3，4－二氢－2H－1－苯骈吡喃－2－羧酸。(±)－6－氟－3，4－二氢－2H－1－苯骈吡喃－2－羧酸和C1～C10醇进行酯化反应，合成了相应的外消旋酯。对(±)－6－氟－3，4－二氢－2H－1－苯骈吡喃－2－羧酸进行化学拆分，制得光学纯的(R)－(－)－6－氟－3，4－二氢－2H－1－苯骈吡喃－2－羧酸和(S)－(+)－6－氟－3，4－二氢－2H－1－苯骈吡喃－2－羧酸。本发明所涉及的合成方法，原料易得，成本低廉，操作简便，对映体产物的光学纯度高，适宜于工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域，特别涉及到β-肾上腺拮抗剂类抗高血压药物的中间体光学纯(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]及它们的外消旋羧酸酯的合成方法。
背景技术
光学对映体(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]是一种药物合成的中间体，主要应用于β-肾上腺拮抗剂类抗高血压药物的合成。
关于(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]及它们的羧酸乙酯的合成，曾有相关的报道。欧洲专利0334429的方法是以6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸(式中3)为起始原料，通过Pd-C的催化氢化还原制得外消旋体(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]，由外消旋体(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]和SOCl2反应生成外消旋化合物(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]的酰氯。这个外消旋酰氯再和(+)-脱氢枞胺反应生成相应的脱氢枞胺酰化物。然后多次重结晶，并用酸水解酰胺化合物，最后拆分出(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]。其反应方程式如下所示：
外消旋体(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸乙酯[合成方法二中(±)-1a]的制取，美国专利4654362是以6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸(式中3)为起始原料，经Pd-C的催化氢化还原制得外消旋体(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]，然后向(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]的乙醇溶液中通入干HCl气体，回流制得。
欧洲专利0334429所阐述的对映体(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]的制取方法需用有刺激性、对环境污染较大的SOCl2做原料，并且使用了较贵重的手性脱氢枞胺做拆分剂。形成的非对映异构体酰胺化合物被拆分后，还需要在较强烈的酸或碱性条件下对酰胺化合物水解才能释放出光学纯的(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]，和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]。而酰胺化合物在较激烈条件下的酸或碱性水解，会使光学纯的目标物[式中(±)-1]发生消旋作用，降低其光学纯度。美国专利4654362采用了向外消旋体(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]的乙醇溶液中通入干HCl气体，通过催化酯化，合成外消旋体(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]的乙酯化方法。该方法在产生HCl气体的同时，生成了大量的酸废液，不利于大规模生产。并且上述两专利也没阐明6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸的合成方法。
发明内容
本发明的目的之一在于克服现有技术中存在的合成方法不合理，反应污染大，对映体的拆分成本高，收率低，产品批量生产较困难，原材料无法国产化等问题，提供了两条反应条件温和，操作简便，步骤顺序合理，合成成本低廉，适宜工业化批量生产的(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]，和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]的合成方法。
本发明的再一目的是提供一种(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]，和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]酯的合成方法。
本发明提供的光学对映体6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸及它们的外消旋羧酸酯的合成方法为：
合成方法一：
合成方法二：
以上述合成方法一及合成方法二所获得的外消旋体(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]为起始原料，可得到式中(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸酯[式中(±)-1b]所表达的C1～C10醇的羧酸酯；由合成方法二中6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸(式中3a)所表达的化合物可得到式中(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸酯[式中(±)-1a]所表达的羧酸乙酯，如下式。
对上述两种合成方法获得的(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]化合物进行光学异构体的拆分，制取了光学对映体(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]，和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]。拆分路线方法为：
本发明所涉及的光学对映体(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]，和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]及它们的外消旋酯化合物的合成方法包括以下步骤：
合成方法一：
(1)将对氟苯酚溶于无机碱性水溶液中，其中体系中加入的对氟苯酚的量是相对于500～3500ml的碱性水溶液中加入0.05～1.0mol的对氟苯酚，碱溶液的浓度为5wt％～30wt％，然后向体系中滴加硫酸二甲酯，硫酸二甲酯的用量相对于对氟苯酚的重量为1.0～5.0克时加入1～30ml。反应温度控制在15～85℃，反应时间为1～40小时，得到产物为对氟苯甲醚，收率可达98％以上。
反应体系使用的碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠等。
(2)将步骤(1)得到的对氟苯甲醚溶于相对于0.1～1.0mol的对氟苯甲醚的量是100～900 ml的有机溶剂中，加入马来酸酐，在催化剂作用下进行酰化反应，反应温度40～70℃，反应时间为2～25小时；马来酸酐∶对氟苯甲醚的摩尔比为1～6∶1，催化剂∶马来酸酐的摩尔比为2～3∶1。
在反应体系中，酰化反应的催化剂选用路易斯酸，有机溶剂可选用卤代烷烃如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二硫化碳等。
反应完成后，向反应体系中加入冰水，盐酸混合液，并激烈搅拌。通过此处理步骤，直接使醚键上所连的甲基脱去，游离出酚羟基，从而避免了再进行脱去甲基保护基的水解反应步骤。使脱甲基保护基和酰化反应一步完成。最后得到产物4-(5-氟-2-羟基)苯基-4-酮-2，3-丁烯，收率可达90％以上。
(3)将步骤(2)得到的4-(5-氟-2-羟基)苯基-4-酮-2，3-丁烯加入到碱性溶液中进行环合，碱的浓度可为5wt％～30wt％，当使用的碱溶液为无机碱溶液时，碱的用量相对于1.0～1.5mol 4-(5-氟-2-羟基)苯基-4-酮-2，3-丁烯的量时为9000～13000ml，体系使用的溶剂为极性溶剂，反应温度在0～65℃，反应时间在10～25小时，最后得到产物6-氟-2，3-二氢-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸(式中2)，(收率可达92％以上)。
体系使用的溶剂为极性溶剂，可使用乙醇、甲醇、丙酮、乙腈或水等低沸点极性溶剂，优选溶剂为水溶液。使用的碱性环合催化剂可为烷基醇钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠等，优选碱性环合催化剂为氢氧化钠。
(4)将步骤(3)得到的6-氟-2，3-二氢-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸(式中2)在浓度为10wt％Pd-C催化下氢化还原，Pd-C的用量为催化量，反应在常温和常压下既可顺利进行，最终制得外消旋(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]。
将得到的外消旋(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]在催化剂作用下与C1～C10的醇进行酯化反应，制得(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸酯[式中(±)-1b]。外消旋的(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸与C1～C10的醇的摩尔比为1.0～2.5∶1.3～4.0。酯化反应使用的醇可为C1～C10的烷基醇，如甲醇、乙醇等。酯化反应所使用的催化剂可为酸类，如浓硫酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、杂多超强酸、干燥HCl等。也可为有机钛酸酯。催化剂的用量为催化量。
合成方法二：
(1)将对氟苯酚溶于无机碱性水溶液中，其中体系中加入的对氟苯酚的量是相对于500～3500ml的碱性水溶液中加入0.05～1.0mol的对氟苯酚，碱溶液的浓度为5wt％～30wt％，然后向体系中滴加硫酸二甲酯，硫酸二甲酯的用量相对于对氟苯酚的重量为1.0～5.0克时加入1～30ml。反应温度控制在15～85℃，反应时间为1～40小时，得到产物为对氟苯甲醚，收率可达98％以上。
(2)将步骤(1)得到的对氟苯甲醚溶于相对于对氟苯甲醚0.1～1.5mol的量是50～200ml的有机溶剂中，滴加乙酰化试剂，在催化剂作用下进行酰化反应，乙酰化试剂∶对氟苯甲醚的摩尔比为1～6∶1，催化剂∶对氟苯甲醚的摩尔比为2～3∶1。
在反应体系中，酰化反应的催化剂选用路易斯酸，反应温度40～80℃，反应时间2～25小时，得到5-氟-2-羟基-苯乙酮。
反应体系使用的有机溶剂可选用卤代烷烃如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二硫化碳等，优选为二硫化碳。乙酰化试剂可使用醋酸酐或乙酰氯。
反应完后，向反应体系中加入冰水，盐酸混合液，并激烈搅拌。通过此处理步骤，直接脱去醚键所连的甲基保护基，游离出酚羟基，从而避免了再进行脱甲基保护基的水解反应步骤。使脱去甲基保护基和酰化产物的处理一步完成。
(3)在碱催化剂作用下，将步骤(2)合成的5-氟-2-羟基-苯乙酮与草酸二乙酯在有机溶剂中进行酯缩合，草酸二乙酯与5-氟-2-羟基-苯乙酮的摩尔比为3.0～30∶1，缩合中间体不用纯化，直接在酸催化剂作用下分别环合制取化合物6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸(式中3)，收率可达85％以上；同时生成6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸乙酯(式中3a)，收率可达86％以上；反应温度为40～95℃，反应时间为1.5～8小时。
酯缩合时使用的碱催化剂如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、正丁基锂或叔丁基锂等。优选碱催化剂为氢化钠。酯缩合时使用的溶剂，根据所使用的碱性催化剂不同，可使用有机溶剂如，四氢呋喃、二甲基亚砜、甲醇、乙醇或丙酮等；也可使用水做溶剂；碱性催化剂∶5-氟-2-羟基-苯乙酮的摩尔比为1～20∶1。
环合反应采用酸做催化剂。并通过控制酸的比例来控制环合反应生成的产物。环合的酸催化剂选自硫酸、浓盐酸、醋酸、磷酸、多聚磷酸中的任意两种酸的混合物进行催化。通常酸的用量为20～200ml时，酯缩合产物的用量为1.0～5.0克。当用醋酸和浓盐酸混合物作催化剂时，醋酸∶浓盐酸的体积比为10～28∶1时，生成6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸乙酯(式中3a)；醋酸∶浓盐酸的体积比为1～4∶1时，生成6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸(式中3)。
(4)将步骤(3)得到的环合物6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸(式中3)，或6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸乙酯(式中3a)用浓度为10wt％的Pd-C催化氢化还原反应。反应在常温或通常压力下既可顺利进行，分别制得外消旋体(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]，及(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸乙酯[式中(±)-1a]。
由6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸(式中3)还原后生成的外消旋体(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]，可和C1～C10的醇在催化剂(如酸或有机钛酸酯，用量为催化量)作用下进行酯化反应，生成(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸酯[式中(±)-1b]；外消旋体(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]与醇的摩尔比为1.0～2.5∶1.5～4.5。酯化反应使用的醇可为C1～C10的烷基醇，如甲醇、乙醇等醇。酯化反应所使用的催化剂可为酸类，如浓硫酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、杂多超强酸或干燥HCl等。也可为有机钛酸酯。
(5)将步骤(4)得到的(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]溶解在α-苯乙胺拆分剂中进行化学拆分，(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]与D-(+)-α-苯乙胺(MBA)或L-(-)-α-苯乙胺(MBA)的摩尔比为1.0～2.5∶0.5～2.0，形成非对映异构体的酸碱盐沉淀；分离该非对映异构体的盐，获得光学异构体(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]，在化学拆分过程中，选用醇类做拆分溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或异丁醇等。也可使用醇的水溶液做拆分溶剂。醇的优选浓度为60～95wt％。
重结晶后分别获得的两个非对映异构体盐，使用酸来分解，游离释放出(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]。酸可选用盐酸或硫酸，其浓度分别为5～30wt％或2～20wt％。
在使用酸分解游离光学纯的(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]后，MBA可以回收循环使用。
本发明通过对光学纯(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]，及它们的外消旋羧酸酯的合成，发明并实施了6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸(式中3)及6-氟-2，3-二氢-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸(式中2)在10wt％Pd-C催化下的氢化还原反应，对所得到的产物(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]用光学活性的α-苯乙胺为拆分剂，进行化学拆分，获得了光学异构体(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]；同时，使用酯化催化剂，分别合成了(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]的C1～C10的醇酯。本发明所及的合成方法简便、合理、条件温和、污染小、产品纯度高；特别是化学拆分时所用的光学活性α-苯乙胺拆分剂价格低廉，拆分方法简便，避免了拆分过程中消旋现象的产生，使最终产品的对映纯度高，适宜工业化批量生产。
具体实施方式
下面通过具体实例的实施，对本发明作进一步的说明。
实施例1.按合成方法一制备(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]及(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸酯[式中(±)-1b]
1.1对氟苯甲醚
将对氟苯酚(25.6g，0.05mol)溶于5wt％的NaOH水溶液500ml中，滴加硫酸二甲酯(32g，0.254mol)，加热至70℃，搅拌5小时后停止，待体系冷至室温后，用乙酸乙酯20ml×3萃取，收集乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除溶剂后，得到浅黄色的粘稠液体，减压蒸馏，收集38～40℃/5mmHg的馏分，得对氟苯甲醚(6.2g，98％)。
1.2 4-(5-氟-2-羟基)苯基-4酮-2，3-丁烯酸
以马来酸酐(4g，0.04mol)，三氯化铝催化剂(15g，0.112mol)，对氟苯甲醚(2.5g，0.02mol)投料，溶解于二硫化碳50ml中，加热至60℃，反应2小时，反应完成后，向反应体系中加入冰水，盐酸混合液，并激烈搅拌。得黄色片状晶体4-(5-氟-2-羟基)苯基-4酮-2，3-丁烯酸(3.75g，90％)，mp 178～179℃(升华)。
1.3 6-氟-2，3-二氢-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸(式中2)
取4-(5-氟-2-羟基)苯基-4酮-2，3-丁烯酸(2.1g，0.01mol)溶于10％的NaOH水溶液90ml中，45℃温度下反应10小时，调pH至1.0，然后用乙酸乙酯萃取产物，收集乙酸乙酯层，加无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除溶剂，得淡黄色粗品6-氟-2，3-二氢-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸(式中2)，重结晶，烘干后得产品(1.93g，92％)，mp 163～164℃，
1.4(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]
6-氟-2，3-二氢-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸(式中2)(21g，0.1mol)，Pd/C(2.0g)，冰醋酸(150ml)放置于高压釜中，通入H2，反应至体系不再吸氢。使体系放冷后，过滤，旋蒸除去溶剂，得黑色物，然后用乙醚溶解，用NaHCO3萃取(30ml×3)，收集水层，经酸化后再用乙醚萃取(30 ml×3)，收集乙醚层，无水MgSO4干燥，过滤，除溶剂后得到白色晶体(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1](16.3g，83％)，mp 121～123℃(甲苯重结晶)。
1.5(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸甲酯[式中(±)-1b]
(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1](0.1mol)，甲醇100ml，催化量的钛酸四丁酯，加入反应器中，反应4小时后加入水，再搅拌30分钟。过滤。滤液蒸除溶剂后再减压蒸馏，蒸出产品。收率86％。
1.6(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸乙酯[式中(±)-1a]
(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1](0.1mol)，乙醇150ml，把干燥HCl通入反应器中，回流4小时，反应完成后加入水，再搅拌30分钟。过滤。滤液蒸除溶剂后再减压蒸馏，蒸出产品，得(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸乙酯[式中(±)-1a]。收率88％。
实施例2
1.1对氟苯甲醚
将对氟苯酚(51.2g，0.1mol)溶于5wt％的Na2CO3水溶液1000ml中，滴加硫酸二甲酯(64g，0.508mol)，加热至75℃，搅拌5小时后停止，待体系冷至室温后，用乙酸乙酯40ml×3萃取，收集乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除溶剂后，得到浅黄色的粘稠液体，减压蒸馏，收集38～40℃/5mmHg的馏分，得对氟苯甲醚(12.4g，98％)。
1.2 4-(5-氟-2-羟基)苯基-4酮-2，3-丁烯酸
以马来酸酐(8g，0.08mol)，催化剂三氯化铝(30g，0.224mol)，对氟苯甲醚(5.0g，0.04mol)投料，溶解于二氯甲烷55ml中，加热至60℃，反应2小时，反应完成后，向反应体系中加入冰水，盐酸混合液，并激烈搅拌。得黄色片状晶体4-(5-氟-2-羟基)苯基-4酮-2，3-丁烯酸(7.5g，90％)，mp 178～179℃(升华)。
1.3 6-氟-2，3-二氢-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸(式中2)
取4-(5-氟-2-羟基)苯基-4酮-2，3-丁烯酸(4.2g，0.02mol)溶于100ml的乙醇溶液中，并加入乙醇钠8.0克，在45℃温度下反应10小时，调pH至1.0，然后用乙酸乙酯萃取产物，收集乙酸乙酯层，加无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除溶剂，得淡黄色粗品6-氟-2，3-二氢-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸(式中2)，重结晶，烘干后得产品(3.86g，92％)，mp 163～164℃，
1.4(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]
6-氟-2，3-二氢-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸(式中2)(42g，0.2mol)，Pd/C(4.0g)，冰醋酸(300ml)放置于高压釜中，通入H2，反应至体系不再吸氢。使体系放冷后，过滤，旋蒸除去溶剂，得黑色物，然后用乙醚溶解，用NaHCO3萃取(60ml×3)，收集水层，经酸化后再用乙醚萃取(60ml×3)，收集乙醚层，无水MgSO4干燥，过滤，除溶剂后得到白色晶体(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1](32.6g，83％)，mp 121～123℃(甲苯重结晶)。
1.5(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸甲酯[式中(±)-1b]
(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1](0.2mol)，甲醇200ml，催化量的钛酸四丁酯，加入反应器中，反应4小时后加入水，再搅拌30分钟。过滤。滤液蒸除溶剂后再减压蒸馏，蒸出产品。收率86％。
1.6(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸乙酯[式中(±)-1a]
(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1](0.3mol)，乙醇300ml，把干燥HCl通入反应器中，回流4小时，反应完成后加入水，再搅拌30分钟。过滤。滤液蒸除溶剂后再减压蒸馏，蒸出产品，得(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸乙酯[式中(±)-1a]。收率88％。
实施例3
按合成方法二制备(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]及(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸酯[式中(±)-1b]
1.1对氟苯甲醚
对氟苯甲醚的制备与实施例1相同。
1.2 5-氟-2-羟基-苯乙酮
对氟苯甲醚(0.1mol)，CS2 100ml，催化剂三氯化铝(0.25mol)，搅拌下慢慢滴加醋酸酐(0.12mol)，反应温度75℃，待反应结束后，向体系中加入适量的盐酸和碎冰，激烈搅拌，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(3×25 ml)，合并有机层并用水洗，最后有机层用Na2SO4干燥，除溶剂后得产品5-氟-2-羟基-苯乙酮。Mp 55～56℃。
1.3(a)5-氟-2-羟基-苯乙酮(0.1mol)，草酸二乙酯(2.5mol)，氢化钠(0.15mol)在60℃的四氢呋喃100ml中进行酯缩合反应2～3小时。分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(3×25ml)，合并有机层，用Na2SO4干燥。滤除干燥剂，蒸除溶剂后得黄色固物。不用纯化，直接用于下步反应。
(b)向上述(a)步所得黄色固物中加入体积比为28∶1的醋酸和盐酸混合酸200ml，反应2～3小时。待反应结束，冷至室温，有沉淀析出。滤出固物，重结晶，得6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸乙酯(式中3a)，白色固物(收率86％)，mp 122～124℃。
(c)向上述(a)步所得黄色固物中加入体积比为4∶1醋酸和盐酸的混合酸150ml，反应2～3小时。待反应结束，放置至室温，有沉淀析出。滤出固物，重结晶，得6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸(式中3)，白色固物(收率85％)，mp 120～122℃。
1.4(a)(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]
6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸(式中3)(0.25mol)，浓度为10wt％的Pd/C(5.0g)，冰醋酸(150ml)放置于高压釜中，通入H2，反应直至体系不再吸氢。使体系放冷后，过滤，旋蒸除去溶剂，得黑色物，然后用乙醚溶解，用NaHCO3萃取(30ml×3)，收集水层，经酸化后再用乙醚萃取(30ml×3)，收集乙醚层，无水MgSO4干燥，过滤，除溶剂后得到白色晶体(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1](收率83％)，重结晶，mp 120-122℃。
(b)(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸乙酯[式中(±)-1a]
6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸乙酯(式中3a)(0.1mol)，浓度为10wt％的Pd/C(2.0g)，冰醋酸(150ml)放置于高压釜中，通入H2，反应至体系不再吸氢。使体系放冷后，过滤，旋蒸除去溶剂，得黑色物，然后减压蒸馏，得浅黄色物，即(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸乙酯[式中(±)-1a](收率87％)。
1.5(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸甲酯[式中(±)-1b]
(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1](0.1mol)，甲醇100ml，催化量的钛酸四丁酯，加入反应器中，反应4小时后加入水，再搅拌30分钟。过滤。滤液蒸除溶剂后再减压蒸馏，蒸出产品。收率86％。
1.6化学拆分(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1 ]
1.6.1(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]
(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1](19.6g，0.1mol)，用甲醇溶解，加入D-(+)-α-苯乙胺(0.05mol)后搅拌冷却，出现白色沉淀，滤出沉淀，母液另放。滤出物重结晶后再溶于水，并加入适量的10wt％浓盐酸，搅拌，酸溶液用乙醚萃取，合并乙醚层，乙醚层用无水硫酸镁干燥过夜。抽滤，收集乙醚滤液，旋蒸除乙醚，得乳白色固体2.02g，即S-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]。收率20.6％，mp 97-99℃，[α]20 D＝+14.2°(c＝1.0，DMF)。
1.6.3(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1 ]
上述(a)中的母液，用稀盐酸洗去残存的α-苯乙胺，用乙醚萃取，乙醚层用无水硫酸镁干燥。抽滤除去干燥剂，滤液旋蒸浓缩，然后加入甲醇做溶剂，冷却下搅拌并加入L-(-)-α苯乙胺(0.05mol)，沉淀放置过夜。滤出沉淀，并重结晶，然后溶于水，加入适量的10wt％浓盐酸，搅拌，酸溶液用乙醚萃取。合并乙醚层，用无水硫酸镁干燥过夜。抽滤，收集乙醚滤液，旋蒸除乙醚，所得固体重结晶，得白色产物，即R-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]，收率30％，mp 100-101℃，[α]20 D＝-12.98°(c＝1.0，DMF)。
实施例4
按合成方法二制备(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]及(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸酯[式中(±)-1b]
1.1对氟苯甲醚
对氟苯甲醚的制备与实施例1相同。
1.2 5-氟-2-羟基-苯乙酮
对氟苯甲醚(0.3mol)，二氯甲烷300ml，催化剂三氯化铝(0.75mol)，搅拌下慢慢滴加乙酰氯(0.34mol)。待反应结束后，向体系中加入适量的盐酸和碎冰，激烈搅拌，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(3×75ml)，合并有机层并用水洗，最后有机层用Na2SO4干燥.除溶剂后得产品5-氟-2-羟基-苯乙酮。Mp 55～56℃。
1.3(a)5-氟-2-羟基-苯乙酮(0.25mol)，草酸二乙酯(6.25mol)，乙醇钠(0.375mol)在78℃的乙醇100ml中进行酯缩合反应2～3小时。分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(3×62.5ml)，合并有机层，用Na2SO4干燥。滤除干燥剂，蒸除溶剂后得黄色固物。不用纯化，直接用于下步反应。
(b)向上述(a)步所得黄色固物中加入体积比为28∶1醋酸和盐酸的混合酸500ml，反应2～3小时。待反应结束，冷至室温，有沉淀析出。滤出固物，重结晶，得6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸乙酯(式中3a)，白色固物(收率86％)，mp 122～124℃。
(c)向上述(a)步所得黄色固物中加入体积比为4∶1的醋酸和盐酸的混合酸375ml，反应2～3小时。待反应结束，放置至室温，有沉淀析出。滤出固物，重结晶，得6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸(式中3)，白色固物(收率85％)，mp 120～122℃。
1.4(a)(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]
6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸(式中3)(0.25mol)，浓度为10wt％的Pd/C(5.0g)，冰醋酸(150ml)放置于高压釜中，通入H2，反应至体系不再吸氢(前面没有通入氢？)。使体系放冷后，过滤，旋蒸除去溶剂，得黑色物，然后用乙醚溶解，用NaHCO3萃取(30ml×3)，收集水层，经酸化后再用乙醚萃取(30ml×3)，收集乙醚层，无水MgSO4干燥，过滤，除溶剂后得到白色晶体(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1](收率83％)，重结晶，mp 120-122℃。
(b)(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸乙酯[式中(±)-1a]
6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸乙酯(式中3a)(0.1mol)，浓度为10wt％的Pd/C(2.0g)，冰醋酸(150ml)放置于高压釜中，通入H2，反应至体系不再吸氢。使体系放冷后，过滤，旋蒸除去溶剂，得黑色物，然后减压蒸馏，得浅黄色物，即(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸乙酯[式中(±)-1a](收率87％)。
1.5(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸甲酯[式中(±)-1b]
(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1](0.25mol)，甲醇250ml，催化量的钛酸四丁酯，加入反应器中，反应4小时后加入水，再搅拌30分钟。过滤。滤液蒸除溶剂后再减压蒸馏，蒸出产品。收率86％。
1.6化学拆分(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1]
1.6.1(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]
(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(±)-1](196g，1.0mol)，用异丁醇溶解，加入D-(+)-α-苯乙胺(0.5mol)后搅拌冷却，出现白色沉淀，滤出沉淀，母液另放。滤出物重结晶后再溶于水，并加入适量的5wt％浓盐酸，搅拌，酸溶液用乙醚萃取，合并乙醚层，乙醚层用无水硫酸镁干燥过夜。抽滤，收集乙醚滤液，旋蒸除乙醚，得乳白色固体20.2g，即S-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(S)-(+)-1]。收率20.6％，mp 97-99℃，[α]20 D＝+14.2°(c＝1.0，DMF)。
1.6.2(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]
上述(a)中的母液，用稀盐酸洗去残存的α-苯乙胺，用乙醚萃取，乙醚层用无水硫酸镁干燥。抽滤除去干燥剂，滤液旋蒸浓缩，然后加入异丁醇做溶剂，冷却下搅拌并加入L-(-)-α苯乙胺(0.5mol)，沉淀放置过夜。滤出沉淀，并重结晶，然后溶于水，加入适量的5wt％浓盐酸，搅拌，酸溶液用乙醚萃取。合并乙醚层，用无水硫酸镁干燥过夜。抽滤，收集乙醚滤液，旋蒸除乙醚，所得固体重结晶，得白色产物，即R-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸[式中(R)-(-)-1]，收率30％，mp 100-101℃，[α]20 D＝-12.98°(c＝1.0，DMF)。
Claims (10)
1.一种光学对映体6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸的合成方法，所述的光学对映体为(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸，其特征是：该光学对映体的合成方法包括以下步骤：
合成方法一：
(1)将对氟苯酚溶于无机碱性水溶液中，然后向体系中滴加硫酸二甲酯，硫酸二甲酯的用量相对于对氟苯酚的重量为1.0～5.0克时加入1～30ml，得到产物为对氟苯甲醚；
(2)将步骤(1)得到的对氟苯甲醚溶于有机溶剂中，加入马来酸酐，在催化剂作用下进行酰化反应；马来酸酐∶对氟苯甲醚的摩尔比为1～6∶1；
反应完成后，向反应体系中加入冰水、盐酸混合液，激烈搅拌，得到产物4-(5-氟-2-羟基)苯基-4-酮-2，3-丁烯；
(3)将步骤(2)得到的4-(5-氟-2-羟基)苯基-4-酮-2，3-丁烯加入到碱性溶液中进行环合，碱的浓度为5wt％～30wt％，体系使用的溶剂为极性溶剂，最后得到产物6-氟-2，3-二氢-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸；
(4)将步骤(3)得到的6-氟-2，3-二氢-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸在钯-碳催化剂催化下氢化还原，钯-碳的用量为催化量，得外消旋(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸；
或
合成方法二：
(1)将对氟苯酚溶于无机碱性水溶液中，然后向体系中滴加硫酸二甲酯，硫酸二甲酯的用量相对于对氟苯酚的重量为1.0～5.0克时加入1～30ml，得到产物为对氟苯甲醚；
(2)将步骤(1)得到的对氟苯甲醚溶于有机溶剂中，滴加乙酰化试剂，在催化剂作用下进行酰化反应，乙酰化试剂∶对氟苯甲醚的摩尔比为1～6∶1；
反应完后，向反应体系中加入冰水、盐酸混合溶液，激烈搅拌，得到5-氟-2-羟基-苯乙酮；
乙酰化试剂是醋酸酐或乙酰氯；
(3)在碱催化剂作用下，将步骤(2)合成的5-氟-2-羟基-苯乙酮与草酸二乙酯在有机溶剂中进行酯缩合，草酸二乙酯与5-氟-2-羟基-苯乙酮的摩尔比为3.0～30∶1，所得缩合产物在酸催化剂作用下分别环合制取化合物6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸和6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸乙酯；
(4)将步骤(3)得到的环合物6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸或6-氟-4-氧代-4H-1-苯骈吡喃-2-羧酸乙酯用钯-碳催化剂催化，分别制得外消旋体(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸及(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸乙酯；
(5)将步骤(4)得到的(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸溶解在α-苯乙胺拆分剂中进行化学拆分，形成非对映异构体的酸碱盐沉淀；分离该非对映异构体的盐，获得光学异构体(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的方法一的步骤(4)外消旋(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸在催化剂作用下与C1～C10的醇进行酯化反应，制得(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸酯；外消旋(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸与C1～C10醇的摩尔比为1.0～2.5∶1.3～4.0。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的方法二的步骤(4)外消旋体(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸在催化剂作用下与C1～C10的醇进行酯化反应，生成(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸酯；外消旋(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸与C1～C10的醇的摩尔比为1.0～2.5∶1.5～4.5。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征是：所述的催化剂是浓硫酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、杂多超强酸、干燥HCl或有机钛酸酯。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的方法一或方法二中的步骤(1)使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的方法一或方法二中的步骤(2)酰化反应的催化剂是路易斯酸；
有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二硫化碳。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的方法一中步骤(3)的极性溶剂是乙醇、甲醇、丙酮、乙腈或水；使用的碱性环合催化剂为烷基醇钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的方法二中步骤(3)酯缩合时使用的碱催化剂是氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、正丁基锂或叔丁基锂，碱的用量为碱性催化剂∶5-氟-2-羟基-苯乙酮的摩尔比为1～20∶1；
酯缩合时使用的溶剂是四氢呋喃、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮或水；
环合的酸催化剂选自硫酸、浓盐酸、醋酸、磷酸、多聚磷酸中的任意两种酸的混合物，酸的用量为20～200ml时，酯缩合产物的用量为1.0～5.0克。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的方法二的步骤(5)在化学拆分过程中，选用甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、异丁醇或它们的水溶液做拆分溶剂。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的方法二的步骤(5)的两个非对映异构体盐，是使用酸来分解，游离释放出(R)-(-)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯骈吡喃-2-羧酸；
所述的酸是盐酸或硫酸。
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