CN1620421A - 取代烷基二氨化合物 - Google Patents

取代烷基二氨化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1620421A
CN1620421A CNA018182232A CN01818223A CN1620421A CN 1620421 A CN1620421 A CN 1620421A CN A018182232 A CNA018182232 A CN A018182232A CN 01818223 A CN01818223 A CN 01818223A CN 1620421 A CN1620421 A CN 1620421A
Authority
CN
China
Prior art keywords
exemplary steps
low
alkyl group
mixture
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA018182232A
Other languages
English (en)
Inventor
克里斯托夫·博斯
瓦尔特·菲施利
索拉格·迈耶
西尔维娅·理查德-比洛斯泰恩
托马斯·韦勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of CN1620421A publication Critical patent/CN1620421A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及一些新颖的化合物，它们是符合通用分子式I的取代烷基二胺类衍生物。本发明还涉及包括这些化合物的制备工艺，包含一种或更多种符合通用分子式I的化合物的药物组合物，特别是它们作为恶性疟原虫蛋白酶——疟原虫天冬氨酸蛋白酶II或相关的天冬氨酸蛋白酶的抑制剂的应用。

Description

取代烷基二胺化合物
本发明涉及一些新的化合物，它们是符合通式I的取代烷基二胺衍生物。本发明还涉及包括这些化合物的制备工艺，包含一种或更多种符合通式I的化合物的药物组合物，特别是它们作为恶性疟原虫蛋白酶-疟原虫天冬氨酸蛋白酶II或相关的天冬氨酸蛋白酶的抑制剂的使用在内的相关方面。
发明背景：
疟疾是二十一世纪影响人类的最严重和最复杂的健康问题之一。该疾病影响着全世界大约3亿人口，每年导致100万至150万人死亡。疟疾是有四种原生性寄生疟原虫引起的传染性疾病，其中恶性疟原虫是四种中危害最严重的一种。研制针对恶性疟原虫的疫苗的所有尝试迄今为止都是失败的。因此，针对疟疾的疗法和预防措施局限于药物。然而对于许多目前可利用的抗疟药都产生了抗药性，而且这种趋势在迅速蔓延，因而急需新药。
恶性疟原虫通过雌性按蚊的叮咬进入人体。疟原虫属寄生物开始时在肝脏中繁殖，传染周期的后期则在红细胞中繁殖。在此阶段，寄生物降解血红蛋白，利用降解产物作为生长所需的养分[1]。血红蛋白的降解通过丝氨酸蛋白酶和天冬氨酸蛋白酶进行。天冬氨酸蛋白酶已被证实对于寄生物的生长必不可少。天冬氨酸蛋白酶的一种非选择性抑制剂，胃酶抑素，能抑制体外红细胞中恶性疟原虫的生长。对于胃酶抑素的类似物，我们得到了相同的结果[2]，[3]。这些结果表明对于寄生物天冬氨酸蛋白酶的抑制干扰了恶性疟原虫的生长周期。因此，天冬氨酸蛋白酶是抗疟药研制针对的目标。
本发明涉及一些新的低分子量的非肽的抑制剂鉴定，它们能够作为恶性疟原虫蛋白酶——疟原虫天冬氨酸蛋白酶II或其它相关的天冬氨酸蛋白酶的抑制剂，用于治疗和/或预防疟疾。
符合通式I的化合物用于抑制疟原虫天冬氨酸蛋白酶II，HIV蛋白酶，人组织蛋白酶D，人组织蛋白酶E和人肾素，并分别进行检测，以确定其生物活性和选择性的轮廓。
体外测定：
HIV，疟原虫天冬氨酸蛋白酶II，人组织蛋白酶D和人组织蛋白酶E的荧光共振能量转换(FRET)测定：
测定条件根据文献报道[4-7]选定。FRET测定在白色的多层吸附板(Fluoronunc，cat n°437842 A)中进行。测定缓冲液由50mM乙酸钠pH5，12.5％甘油，0.1％牛血清蛋白和392mM氯化钠组成(对于HIV蛋白酶而言)。
每孔孵育物包括：
-160μl缓冲液
-10μl抑制剂(DMSO中)
-10μl相应的底物(DMSO中)(见表A)，最终浓度为1μM
-20μl酶，最终达到每测定管中含x(x＝10ng/疟原虫天冬氨酸蛋白酶II测定管，x＝100ng/HIV蛋白酶测定管，x＝10ng/人组织蛋白酶E测定管和x＝20ng/人组织蛋白酶D检定管)
反应通过加入酶引发。测定在37℃下分别进行30分钟(对于人组织蛋白酶E而言)，40分钟(对于疟原虫天冬氨酸蛋白酶II和HIV蛋白酶而言)，120分钟(对于人组织蛋白酶D而言)。反应通过加入10％(v/v)的1M碱性三羟甲基氨基甲烷溶液而终止。通过测量460nm处的荧光来监测产物的不断生成。
所有检测物的自动荧光在不存在底物和酶的情况下，在检定缓冲液中测定，该值从最终信号中减去。
  天冬氨酸蛋白酶               底物   酶浓度ng/at(nM)   缓冲液     pH 孵育时间分钟
  序列   底物浓度μM
HIV  Dabcyl-Abu-SQNY：PIVN-EDANS   1   100(22.5)   50mM乙酸钠；12.5％甘油；0.1％牛血清蛋白；392mM氯化钠     5   40
  疟原虫天冬氨酸蛋白酶II   Dabcyl-ERNleF：LSFP-EDANS   1   10(1.25)   50mM乙酸钠；12.5％甘油；0.1％牛血清蛋白     5   40
  人组织蛋白酶D   Dabcyl-ERNleF：LSFP-EDANS   1   20(2.5)   50mM乙酸钠；12.5％甘油；0.1％牛血清蛋白     5   120
  人组织蛋白酶E   Dabcyl-ERNleF：LSFP-EDANS   1   10(1.25)   50mM乙酸钠；12.5％甘油；0.1％牛血清蛋白     5   30
表A：天冬氨酸蛋白酶荧光测定使用条件的总结(at＝测定管)肾素中酶的体外测定：
肾素中酶的体外测定在聚丙烯板(Nunc，cat No 4-42587A)中进行。测定缓冲液100mM磷酸钠组成，pH7.4，包括0.1％牛血清蛋白(BSA)。孵育物包括每孔190μl酶混和物和10μl肾素抑制剂(DMSO中)。酶混和物在4℃下预混合，其包括：
·人重组肾素(0.16ng/ml)
·合成人十四肽肾素底物(0.5μM)
·硫酸羟基喹啉(0.1mM)
混合物在37℃下孵育3小时。
为测定酶催化活性及其抑制作用，用酶免疫测定法(EIA)检测不断生成的血管紧张素I。10μl培育物或标准物转移到预先涂覆有血管紧张素I和牛血清蛋白的共价配合物的免疫板上(Ang I-BSA)。加入190μl血管紧张素I抗体，在4℃下过夜进行初次孵育。免疫板清洗3次，然后和生物素基化的抗兔抗体在室温下孵育1小时。随后免疫板被清洗，和抗生蛋白链菌素过氧化酶复合体在室温下孵育30分钟。免疫板清洗后，加入过氧化物酶底物ABTS(2，2’-连氮基-二(3-乙基-苯基噻唑啉磺酸盐))，免疫板在室温下孵育10-30分钟。加入0.1柠檬酸pH4.3使反应中止，通过小平板读数计在405nm处对免疫板进行评价。
表1：疟原虫天冬氨酸蛋白酶II上选定化合物的IC50值(nM)
实施例序号     疟原虫天冬氨酸蛋白酶II上选定化合物的IC50值(nM)
    实施例1     115
    实施例21     469
    实施例22     858
    实施例23     252
    实施例25     596
    实施例20     846
    实施例38     325
    实施例51     691
    实施例52     834
    实施例53     125
    实施例54     312
    实施例56     659
    实施例57     351
    实施例58     754
    实施例59     380
    实施例60     198
    实施例61     57
    实施例68     714
    实施例69     8230
参考文献：
1.Goldberg，D.E.，Slater，A.F.，Beavis，R.，Chait，B.，Cerami，A.，Henderson，G.B.，人疟疾病原体——恶性疟原虫中的血红蛋白的降解：一种特定的天冬氨酸蛋白酶引发的分解代谢途径；
J.Exp.Med.，1991，173，961-969.
2.Francis，S.E.，Gluzman，l，Y.，Oksman，A.，Knickerbocker，A.，Mueller，R.，Bryant，M.L.，Sherman，D.R.，Russel，D.G.，Goldberg，D.E.，一种恶性疟原虫天冬氨酸血红蛋白酶的分子表征和抑制作用；
Embo.J.，1994，13，306-317.
3.Moon，R.P.，Tyas，L.，Certa，U.，Rupp，K.，Bur，D.，Jaquet，H.，Matile，H.，Loetscher，H.，Grueninger-Leitch，F.，Kay，J.，Dunn，B.M.，Berry，C.，Ridley，R.G.，恶性疟原虫中的疟原虫天冬氨酸蛋白酶I的表达和表征，Eur.J.Biochem.，1997，244，552-560.
4.Carroll，C.D.，Johnson，T.O.，Tao，S.，Lauri，G.，Orlowski，M.，Gluzman，I.Y.，Goldberg，D.E.，Dolle，R.E.，(1998).“组合文库编码中的用于针对疟原虫天冬氨酸蛋白酶II和组织蛋白酶D的一种结构抑制素环状二氨基酰胺的评价”。Bioorg Med Chem Lett；8(22)，3203-3206.
5.Peranteau，A.G.，Kuzmic，P.，Angell，Y.，Garcia-Echeverria，C.，Rich，D.H.，(1995).“酪氨酸肽水解时荧光的增加：蛋白酶测定的应用”。AnalBiochem；227(1)：242-245.
6.Gulnik，S.V.，Suvorov，L.I.，Majer，P.，Collins，J.，Kane，B.P.，Johnson，D.G.，Erickson，J.W.，(1997).“针对人组织蛋白酶的敏感的荧光基因底物的设计”。FEBS Lett；413(2)，379-384.
7.Robinson，P.S.，Lees，W.E.，Kay，J.，Cook，N.D.，(1992).“人组织蛋白酶E引起的内皮素-1，-2和-3的产生的动力学参数”。Biochem J；284(Pt2)：407-409.
8.J.March，Advanced Organic Chemistry，pp 918-919，and refs，citedtherein；4thEd.，John Wiley&Sons，1992.
9.A.Kubo，N.Saito，N.Kawakami，Y.Matsuyama，T.Miwa，Synthesis，1987，824-827.
10.R.K.Castellano，D.M.Rudkevich，J.Rebek，Jr.，J.Am.Chem.Soc.，1996，118，10002-10003.
11.U.Schollkopf，Pure Appl.Chem.，1983，55，1799-1806 andrefs.citedthereinT.Wirth，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1997，36，225-227 and refs.cited therein.
12.T.W.Greene，P.G.M.Wutts，有机合成中的保护性基团；Wiley-Interscience，1991.
13.P.J.Kocienski，保护基团，Thieme，1994.
14.J.A.Radding，血红蛋白酶抗疟疾抑制剂的研制，Annual Reports inMedicinal Chemistry，34，1999，159-168.
15.D.F.Wirth，疟疾：一种需要第一世界药物研制的第三世界疾病，Annual Reports in Medicinal Chemistry，34，1999，349-358.
本发明涉及新的低分子量的有机化合物，它们是符合通式I的取代烷基二胺化合物：
                        通式I
其中
Q表示-SO2-R5；-CO-R5；-CO-NH-R5；-CO-N(R5)(R6)；-CO-OR5；-(CH2)p-R5；-(CH2)p-CH(R5)(R6)；
R1和R2表示：丙基；丁基；戊基；己基；ω-羟基-丙基；ω-羟基-丁基；ω-羟基-戊基；ω-羟基-己基；低级烷氧基-丙基；低级烷氧基-丁基；低级烷氧基-戊基；低级烷氧基-己基；芳基-低级烷基；环烷基；环烷基-低级烷基；杂环基；可以相同，也可以不同；或R1，R2和氮原子共同表示诸如azetidin之类的环；azepan；
R3表示低级烷基；低级链烯基；芳基；杂芳基；环芳基；杂环基；芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；环烷基-低级烷基；杂环基-低级烷基；芳基-低级链烯基；杂芳基-低级链烯基；环烷基-低级链烯基；杂环基-低级链烯基；
R4表示-H；-CH2-OR7；-CO-OR7；低级烷基；
R5和R6表示低级烷基；低级链烯基；芳基；杂芳基；环芳基；杂环基；芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；环烷基-低级烷基；杂环基-低级烷基；芳基-低级链烯基；杂芳基-低级链烯基；环烷基-低级链烯基；杂环基-低级链烯基；
R7表示氢；低级烷基；环烷基；芳基；环烷基-低级烷基；芳基-低级烷基；
t表示整数0(零)或1，如果t表示整数0(零)，则R4不存在；
p表示整数0(零)，1或2；
A表示-(CH2)n-；
n表示整数2，3，4或5；
和纯的对映异构体，对映异构体混合物，纯的非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体混合物及其药物上可接受的盐。
在通式I的定义中-如果没有别的表述的话-“低级”指包含1至7个碳原子的直链或支链基团，最好是1至4个碳原子。低级烷基基团的例子有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基。低级烷氧基基团的例子有甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基等。作为芳香环上两相邻碳原子上的取代基的低级亚烷基二氧基基团最好是亚甲基二氧基和亚乙基二氧基。作为芳香环上两相邻碳原子上的取代基的低级亚烷基氧基基团最好是亚乙基氧基和亚丙基氧基。低级烷酰基的例子有乙酰基，丙酰基和丁酰基。低级亚烯基包括亚乙烯基，亚丙烯基和亚丁烯基等。
“环烷基”，无论单独的或结合的，指包含3至6个碳原子的饱和的环状烃体系，例如环丙基，环丁基，环戊基和环己基，它们可以被低级烷基基团取代。
“杂环基”，无论单独的或结合的，指饱和的或不饱和的(但不是芳香族的)五元，六元或七元环，这些环包含1个或2个氮原子，氧原子或硫原子，可以相同，也可以不同，这些环可以被低级烷基，低级链烯基，芳基取代；这些环的例子有吗啉基，哌嗪基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，1，4-二烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢吡咯基，咪唑烷基，二氢吡唑基，吡唑烷基等和这些类型的环被上文所列出的取代基取代后得到的取代衍生物。
“杂芳基”，无论单独的或结合的，指包含1至4个氮原子的六元芳香环；包含1至3个氮原子的苯并稠六元芳香环；包含1个氧原子，1个氮原子或1个硫原子的五元芳香环；包含1个氧原子，1个氮原子或1个硫原子的苯并稠五元芳香环；包含1个氧原子和1个氮原子的五元芳香环及其苯并稠环衍生物；包含1个硫原子和1个氮原子或1个氧原子的五元芳香环及其苯并稠环衍生物；包含3个氮原子的五元芳香环及其苯并稠环衍生物或四唑环；这些环的例子有呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，二氢喹啉基；四氢喹啉基；四氢异喹啉基，咪唑基，三嗪基，噻嗪基，哒嗪基，唑基等，这些环体系可以被单个，二个或三个芳基；芳氧基；芳基-低级烷氧基；低级烷基；低级链烯基；低级烷基-羰基；氨基；低级烷基-氨基；二(低级烷基)-氨基；低级烷酰基-氨基；低级烷基-亚磺酰氨基；芳基-亚磺酰氨基；杂芳基-亚磺酰氨基；低级烷基-sulfono；芳基-sulfono；ω-氨基-低级烷基；卤基；羟基；羧基；低级烷氧基；乙烯氧基；烯丙氧基；ω-羟基-低级烷基；硝基；氰基；脒基；三氟甲基；低级烷基-磺酰基取代。
“芳基”，无论单独的还是结合的，指六元芳香环和诸如萘基或茚基等稠合体系，这些环体系可以被单个，二个或三个芳基；芳氧基；芳基-低级烷氧基；低级烷基；低级链烯基；低级烷基-羰基；芳基-羰基；氨基；低级烷基-氨基；芳基-氨基；二(低级烷基)-氨基；低级烷酰基-氨基；低级烷基-亚磺酰氨基；芳基-亚磺酰氨基；杂芳基-亚磺酰氨基；低级烷基-sulfono；芳基-sulfono；ω-氨基-低级烷基；卤基；羟基；羧基；低级烷氧基；乙烯氧基；烯丙氧基；ω-羟基-低级烷基；ω-羟基-低级烷氧基；硝基；氰基；脒基；三氟甲基；低级烷基-磺酰基取代。如果芳基单元上的取代基仍为芳基单元，则第二个芳基单元也可被单个，二个或三个上述取代基取代。
由于很明晰，故我们在通式I至VI和权利要求1至6的定义中省略了总结出的关于“环烷基”，“杂环基”，“杂芳基”，“芳基”这些表述的取代基，然而在阅读通式I至VI和权利要求1至6的定义时，我们应该把他们包含在其中。
“药物上可接受的盐”包括和氢氯酸或氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，柠檬酸，甲酸，乙酸，马来酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等无机酸或有机酸形成的盐，如果符合通式I的化合物本质上是酸性的，那么也包括和氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等无机碱形成的盐。
符合通式I的化合物可包括一个或更多个不对称碳原子，并且能够以光学上的纯的对映异构体，对映异构体混合物，纯的非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映的外消旋体和非对映的外消旋体混合物的形式被制备。
本发明包含所有这些形式。混合物可以通过本领域已知的方式进行分离，如柱色谱，薄层色谱，高效液相色谱(HPLC)，结晶等方法。
符合通式I的化合物和它们的药物上可接受的盐可以药物组合物的形式用于疾病的治疗。它们尤其可用于疟疾的预防或治疗。这些组合物可以肠内的或口服的形式给药，如片剂，糖衣片，明胶胶囊，乳剂，溶液或混悬剂，也可以鼻用的形式给药，如喷雾剂，或以直肠栓剂的形式给药。这些化合物也可以分子内的，胃肠道外的，静脉内的形式给药，如以注射液的形式。
这些药物组合物不但可以含有符合分子式I的化合物，还可以含有它们同无机和/或有机赋形剂结合的药物上可接受的盐，这些赋形剂常用于药物工业，如乳糖，玉米或其衍生物，滑石，硬脂酸或这些材料的盐。
对明胶胶囊而言，植物油，蜡，脂肪，液体的或半液体的多元醇可被使用。可使用水，多元醇，蔗糖，葡萄糖和相关材料制备溶液和糖浆。可使用水，多元醇，乙醇，甘油，植物油，卵磷脂，脂质体等制备血管注射剂。可使用天然油或氢化油，蜡，脂肪酸(脂肪)，液体的或半液体的多元醇等制备栓剂。
这些组合物还可包括防腐剂，稳定剂，增粘剂或调节剂，增溶剂，甜味剂，染色剂，增味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，抗氧剂和相关材料。
符合通式I的化合物也可和一种或更多种其它在治疗上有用的物质相结合使用，如和其它抗疟药相结合，这些抗疟药有喹啉(奎宁，氯喹，阿莫地喹，甲氟喹，伯氨喹，他非诺喹等，过氧化物抗疟药(青篙素衍生物)，乙胺嘧啶-磺胺多辛抗疟药(如Fansidar等)，羟萘醌(如阿托代醌等)，acroline型抗疟药(如咯萘啶等)等。
剂量可在宽的范围内变化，但应与具体的情况相适应。一般地，对于一个体重约为70kg的成年人来说，口服剂量应在每天3mg左右至3g左右之间，在10mg左右至1g左右之间更好，最好应在5mg至300mg之间。每天最好服用相同量的1至3剂药。按惯例，儿童应根据体重和年龄相应地减少剂量。
优选的化合物是具有分子式II的化合物
分子式II
其中
Q，t，R3和R4在上面通式I中已定义，R1和R2表示低级烷基，n表示整数2或3
和纯的对映异构体，对映异构体混合物，纯的非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体混合物及其药物上可接受的盐。
同样是较好的化合物的是具有分子式III的化合物
                           分子式III
其中
Q，t，R3和R4在上面通式I中已定义，n表示整数2或3
和纯的对映异构体，对映异构体混合物，纯的非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体混合物及其药物上可接受的盐。
特别优选的化合物还有具有分子式IV的化合物
Figure A0181822300172
分子式IV
其中
Q和R3已在上面通式I中已定义
和纯的对映异构体，对映异构体混合物，纯的非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体混合物及其药物上可接受的盐。
特别优选的化合物还是具有分子式V的化合物
                                      分子式V
其中R3和R5已在上面通式I中已定义
和纯的对映异构体，对映异构体混合物，纯的非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体混合物及其药物上可接受的盐。
特别优选的化合物是具有分子式VI的化合物
                                      分子式VI
其中R3和R5已在上面通式I中已定义
和纯的对映异构体，对映异构体混合物，纯的非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体混合物及其药物上可接受的盐。
更好的化合物是：
N-(4-苄氧基苄基)-N-(2-二丁基氨基乙基)-4-戊基苯甲酰胺；
N-(4-联苯基甲基)-N-(2-二丁基氨基乙基)-4-戊基苯甲酰胺；
N-(2-二丁基氨基乙基)-N-{4-[4’-(2-羟基乙氧基)联苯基]甲基}-4-戊基苯甲酰胺；
N-[5-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)苄基]-N-(2-二丁基氨基乙基)-4-戊基苯甲酰胺。
本发明中符合通式I的化合物可根据下面总结的一般反应顺序来制备，这里R3，R4，R5，R6，R7，Q，A，t，n和p在上面通式I中已定义(出于简洁和明晰的缘故，仅描述能生成具有分子式I至VI的化合物的部分可能合成路线)。具体步骤的一般方法参见16-18页和20-21页。
方案1：取代N，N-二正丁基乙二胺的制备：
一次还原氨基化反应的典型步骤(化合物2的合成)：
胺(1)和醛{R3-CHO}(1.5eq.)在无水甲醇中混合，搅拌6小时。混合物然后用硼氢化钠(1.5eq.)处理，搅拌2小时。加入纯化的大孔树脂15或其它合适的清除剂，悬浮液摇动12小时。通过过滤分离出树脂，然后用甲醇洗涤树脂。加入2M的甲醇铵溶液把仲胺2从树脂中除去。摇动30分钟后，过滤出树脂，并用甲醇洗涤树脂。把滤液蒸干，得到纯的仲胺2。
如果商业上不可获得，芳基或杂芳基取代苯甲醛可按如下方法制备：
醛{R3-CHO}可通过商业上可获得的甲酰基苯基硼酸和溴代芳基或杂芳基进行Suzuki偶合反应生成，如文献或下文典型步骤D)所述。
酰化反应的典型步骤(化合物3的合成)：
向胺2的无水乙酸乙酯溶液中加入真空干燥的大孔树脂21或其它合适的清除剂，然后加入羧酸氯{R5-(CO)-Cl}(1.5eq.)。悬浮液摇动2小时后，加入等量的水以使过量的羧酸氯水解，摇动继续进行1小时。通过过滤除去树脂，用乙酸乙酯洗涤树脂，把溶液蒸干，得到纯的酰胺3。
羧酸氯{R5-(CO)-Cl}可以由相应的羧酸原位生成，如文献所述(Devos，A.；Remion，J；Frisque-hesbain，A.-M.；Colens，A；Ghosez，L.，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1979，1180)。
由胺2合成氨磺酰衍生物5可以按照类似于上文所述的步骤进行。
尿素衍生物6可以由胺2在二氯甲烷中与等量的异氰酸酯反应生成。
二次还原氨基化反应的典型步骤(化合物4的合成)：
胺(1)和酮或醛{R5R6CO}(1.5eq.)在无水二氯甲烷中混合，加入三乙酰氧基氢硼化钠(1.3eq.)。溶液搅拌48小时后，加入甲醇，用与处理胺2相同的方式处理反应混合物。
具有分子式II的化合物可按照方案1所述方法合成，其中R1和R2表示低级烷基，n表示整数2或3。
所有化学转变均可按照文献中所述的已知标准工艺或上文所述的典型步骤进行。
下面实施例说明本发明，但并没有限制发明的范围。所有温度均用℃表示。
缩写词列表：
Boc或boc      叔丁氧基羰基
Cbz           苄氧基羰基
DBU           1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1，5-5)
DCM           二氯甲烷
DMF           二甲基甲酰胺
DMSO          二甲基亚砜
EtOAc         乙酸乙酯
TEA           三乙胺
TFA           三氟乙酸
THF           四氢呋喃
TLC           薄层色谱
一般步骤和实施例：
下面的化合物可按照上文所述的合成通式所包含的化合物的步骤进行制备。所有化合物均用1H-NMR(300MHz)进行表征，偶尔用13C-NMR(75MHz)进行表征(Varian Oxford，300MHz；相对于所用溶剂的化学位移以ppm给出；峰裂数：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰；m＝多重峰)，用LC-MS(Waters Micromass；带有电喷雾探针和Alliance 2790HT的ZMD平台；柱子2×30mm，Gromsil ODS4，3μm，120A；梯度：0-100％乙腈水溶液，6分钟，含0.05％的甲酸；流量：0.45ml/min；tr以分钟给出)和TLC(薄层色谱板：Merck，硅胶60 F254)进行表征，偶尔用熔点进行表征。
a)一般步骤：
一次还原氨基化反应的典型步骤A)：
胺和醛(1.5eq.)(作为原材料使用，为已知化合物或其合成(如为醛)如下文c)部分参考实施例1至6中所述)在无水甲醇中混合，搅拌6小时。混合物然后用硼氢化钠(1.5eq.)处理，搅拌2小时。加入纯化的大孔树脂15或其它合适的清除剂，悬浮液摇动12小时。然后通过过滤分离出树脂，用甲醇洗涤树脂。加入2M甲醇铵溶液将仲胺从树脂中除去。摇动30分钟后，过滤出树脂，并用甲醇洗涤树脂。把滤液蒸干，得到纯的仲胺。酰化反应的典型步骤B)：
向胺的无水乙酸乙酯溶液中加入真空干燥的大孔树脂21或其它合适的清除剂，然后加入羧酸氯(1.5eq.)(商业上可获得或根据文献由相应的羧酸原位生成)。悬浮液摇动2小时后，加入等量的水以使过量的羧酸氯水解，摇动继续进行1小时。通过过滤除去树脂，用乙酸乙酯洗涤树脂，把溶液蒸干，得到纯的酰胺。
二次还原氨基化反应的典型步骤C)：
胺和醛或者酮(1.5eq.)在无水二氯甲烷中混合，加入三乙酰氧基氢硼化钠(1.3eq.)。溶液搅拌48小时后，加入甲醇，用与步骤A)中所描述的相同的方式处理反应混合物。
Suzuki偶合反应的典型步骤D)：
向溴化物的甲苯溶液中依次加入硼酸(1.1eq.)的异丙醇溶液和2M的碳酸钾(5eq.)水溶液。混合物用氮气清洗10分钟，然后加入四三苯基膦钯(0.03eq.)。加热回流6小时后，水加入被冷却的反应混合物中，用乙酸乙酯萃取产品。有机相用盐水洗涤，并加入硫酸钠干燥。把溶剂蒸干，得到粗产品醛，用液闪色谱法(乙酸乙酯/庚烷梯度)进行提纯。
b)实施例：
实施例1：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺a)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
                       N-(4-苄氧基苄基)-N-(2-二丁基氨基
                              乙基)-4-戊基苯甲酰胺
                              tR＝5.39；(M+H)+＝543.4
实施例2：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺a)和4-正丙基苯甲酰氯反应生成
                       N-(4-苄氧基苄基)-N-(2-二丁基氨基
                               乙基)-4-丙基苯甲酰胺
                               tR＝4.78；(M+H)+＝515.49
实施例3：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺b)和4-正丙基苯甲酰氯反应生成
Figure A0181822300242
                       N-(2-二丁基氨基乙基)-N-(4-苯氧基
                               苄基)-4-丙基苯甲酰胺
                               tR＝4.81；(M+H)+＝501.54
实施例4：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺c)和4-正丙基苯甲酰氯反应生成
Figure A0181822300251
                       N-(3，4-二苄氧基苄基)-N-(2-二丁基
                                 氨基乙基)-4-丙基苯甲酰胺
                                     tR＝5.10；(M+H)+＝621.62
实施例5：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺d)和4-正丙基苯甲酰氯反应生成
                       N-(4-联苯基甲基)-N-(2-二丁基
                              氨基乙基)-4-丙基苯甲酰胺
                                     tR＝4.78；(M+H)+＝485.71
实施例6：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺e)和4-正丙基苯甲酰氯反应生成
                       N-(2-二丁基氨基乙基)-N-[4-(3-二甲基氨基
                               丙氧基)苄基]-4-丙基苯甲酰胺
                                     tR＝3.17；(M+H)+＝510.53
实施例7：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺f)和4-正丙基苯甲酰氯反应生成
                       N-(2-二丁基氨基乙基)-4-丙基-N-
                              (4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺
                                  tR＝4.58；(M+H)+＝477.56
实施例8：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺g)和4-正丙基苯甲酰氯反应生成
Figure A0181822300262
                       N-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-N-
                       (2-二丁基氨基乙基)-4-丙基苯甲酰胺
                                  tR＝4.63；(M+H)+＝545.60
实施例9：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺h)和4-正丙基苯甲酰氯反应生成
Figure A0181822300271
                            N-(4-苄氧基-3-甲氧基苄基)-N-
                            (2-二丁基氨基乙基)-4-丙基苯甲酰胺
                                     tR＝4.72；(M+H)+＝545.55
实施例10：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺a)和4-正丁基苯甲酰氯反应生成
                            N-(4-苄氧基苄基)-4-丁基-N-
                                 (2-二丁基氨基乙基)苯甲酰胺
                                    tR＝5.02；(M+H)+＝529.59
实施例11：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺b)和4-正丁基苯甲酰氯反应生成
                               4-丁基-N-(2-二丁基氨基乙基)-N-
                                     (4-苯氧基苄基)苯甲酰胺
                                      tR＝4.98；(M+H)+＝515.55
实施例12：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺c)和4-正丁基苯甲酰氯反应生成
                               N-(3，4-二苄氧基苄基)-4-丁基-N-
                                     (2-二丁基氨基乙基)苯甲酰胺
                                      tR＝5.26；(M+H)+＝635.55
实施例13：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺d)和4-正丁基苯甲酰氯反应生成
Figure A0181822300291
                             N-(4-联苯基甲基)-4-丁基-N-
                               (2-二丁基氨基乙基)苯甲酰胺
                                  tR＝4.98；(M+H)+＝499.53
实施例14：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺e)和4-正丁基苯甲酰氯反应生成
Figure A0181822300292
                             4-丁基-N-(2-二丁基氨基乙基)-N-
                             [4-(3-二甲基氨基丙氧基)苄基]苯甲酰胺
                                        tR＝3.41；(M+H)+＝524.59
实施例15：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺f)和4-正丁基苯甲酰氯反应生成
Figure A0181822300301
                       4-丁基-N-(2-二丁基氨基乙基)-N-
                                (4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺
                                  tR＝4.78；(M+H)+＝491.50
实施例16：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺g)和4-正丁基苯甲酰氯反应生成
           N-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-4-丁基-N-
                       (2-二丁基氨基乙基)苯甲酰胺
                       tR＝4.82；(M+H)+＝559.58
实施例17：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺g)和4-正丁基苯甲酰氯反应生成
Figure A0181822300311
                   N-(4-苄氧基-3-甲氧基苄基)-4-丁基-N-
                            (2-二丁基氨基乙基)苯甲酰胺
                              tR＝4.92；(M+H)+＝559.50
实施例18：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺a)和4-正丁基苯基异氰酸酯反应生成
Figure A0181822300312
                        1-(4-苄氧基苄基)-3-(4-丁基苯基)-1-
                                   (2-二丁基氨基乙基)脲
                                   tR＝3.16；(M+H)+＝544.55
实施例19：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺e)和4-正丁基苯基异氰酸酯反应生成
                  3-(4-丁基苯基)-1-(2-二丁基氨基乙基)-1-
                           [4-(3-二甲基氨基丙氧基)苄基]脲
                                 tR＝3.75；(M+H)+＝539.58
实施例20：
按照典型步骤C)，由典型步骤A)得到的仲胺a)和4-正戊基苯甲醛反应生成
                      N-(4-苄氧基苄基)-N’，N’-二丁基-N-
                           (4-戊基苄基)乙烷-1，2-二胺
                                 tR＝5.16；(M+H)+＝529.6
实施例21：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺b)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
                         N-(2-二丁基氨基乙基)-4-戊基-N-
                                (4-苯氧基苄基)苯甲酰胺
                               tR＝5.14；(M+H)+＝529.55
实施例22：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺c)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
Figure A0181822300332
                                N-(3，4-二苄氧基苄基)-N-
                        (2-二丁基氨基乙基)-4-戊基苯甲酰胺
                                tR＝5.43；(M+H)+＝650.15
实施例23：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺d)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
Figure A0181822300341
                       N-(4-联苯基甲基)-N-(2-二丁基氨基
                                   乙基)-4-戊基苯甲酰胺
                               tR＝5.10；(M+H)+＝513.54
实施例24：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺e)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
                       N-(2-二丁基氨基乙基)-N-[4-(3-二甲基氨基
                                  丙氧基)苄基]-4-戊基苯甲酰胺
                                    tR＝3.57；(M+H)+＝538.61
实施例25：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺f)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
                          N-(2-二丁基氨基乙基)-4-戊基-N-
                                (4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺
                                  tR＝5.10；(M+H)+＝505.66
实施例26：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺g)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
                          N-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-N-
                          (2-二丁基氨基乙基)-4-戊基苯甲酰胺
                                 tR＝4.98；(M+H)+＝573.64
实施例27：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺h)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
Figure A0181822300361
                           N-(4-苄氧基-3-甲氧基苄基)-N-
                       (2-二丁基氨基乙基)-4-戊基苯甲酰胺
                                  tR＝5.07；(M+H)+＝573.59
实施例28：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺a)和4-正丁氧基苯甲酰氯反应生成
                           N-(4-苄氧基苄基)-4-丁氧基-N-
                             (2-二丁基氨基乙基)苯甲酰胺
                               tR＝4.94；(M+H)+＝545.54
实施例29：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺b)和4-正丁氧基苯甲酰氯反应生成
                       4-丁氧基-N-(2-二丁基氨基乙基)-N-
                                (4-苯氧基苄基)苯甲酰胺
                               tR＝4.93；(M+H)+＝531.52
实施例30：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺c)和4-正丁氧基苯甲酰氯反应生成
Figure A0181822300372
                        N-(3，4-二苄氧基苄基)-4-丁氧基-N-
                                (2-二丁基氨基乙基)苯甲酰胺
                                tR＝5.19；(M+H)+＝651.58
实施例31：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺d)和4-正丁氧基苯甲酰氯反应生成
Figure A0181822300381
                           N-(4-联苯基甲基)-4-丁氧基-N-
                              (2-二丁基氨基乙基)苯甲酰胺
                                tR＝4.91；(M+H)+＝515.51
实施例32：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺e)和4-正丁氧基苯甲酰氯反应生成
                          4-丁氧基-N-(2-二丁基氨基乙基)-N-
                          [4-(3-二甲基氨基丙氧基)苄基]苯甲酰胺
                          tR＝3.34；(M+H)+＝540.66
实施例33：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺f)和4-正丁氧基苯甲酰氯反应生成
                        4-丁氧基-N-(2-二丁基氨基乙基)-N-
                               (4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺
                                tR＝4.62；(M+H)+＝507.57
实施例34：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺g)和4-正丁氧基苯甲酰氯反应生成
         N-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-4-丁氧基-N-
                     (2-二丁基氨基乙基)苯甲酰胺
                        tR＝4.73；(M+H)+＝575.58
实施例35：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺h)和4-正丁氧基苯甲酰氯反应生成
                      N-(4-苄氧基-3-甲氧基苄基)-4-丁氧基-N-
                                 (2-二丁基氨基乙基)苯甲酰胺
                                    tR＝4.80；(M+H)+＝575.57
实施例36：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺i)和4-正丙基苯甲酰氯反应生成
                        N-(4-丁氧基苄基)-N-(2-二丁基氨基
                              乙基)-4-丙基苯甲酰胺
                       tR＝4.85；(M+H)+＝481.57
实施例37：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺i)和4-正丁基苯甲酰氯反应生成
Figure A0181822300411
                           N-(4-丁氧基苄基)-4-丁基-N-
                              (2-二丁基氨基乙基)苯甲酰胺
                                  tR＝5.02；(M+H)+＝495.51
实施例38：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺i)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
Figure A0181822300412
                          N-(4-丁氧基苄基)-N-(2-二丁基氨基
                                  乙基)-4-戊基苯甲酰胺
                                    tR＝5.18；(M+H)+＝509.45
实施例39：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺i)和4-正丁氧基苯甲酰氯反应生成
                           4-丁氧基-N-(4-丁氧基苄基)-N-
                                 (2-二丁基氨基乙基)苯甲酰胺
                                   tR＝4.89；(M+H)+＝511.41
实施例40：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺b)和4-正丁基苯基异氰酸酯反应生成
                          3-(4-丁基苯基)-1-(2-二丁基氨基乙基)-
                                        1-(4-苯氧基苄基)脲
                                     tR＝4.98；(M+H)+＝530.53
实施例41：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺c)和4-正丁基苯基异氰酸酯反应生成
                      1-(3，4-二苄氧基苄基)-3-(4-丁基
                          苯基)-1-(2-二丁基氨基乙基)脲
                               tR＝5.24；(M+H)+＝650.63
实施例42：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺d)和4-正丁基苯基异氰酸酯反应生成
Figure A0181822300432
                       1-(4-联苯基甲基)-3-(4-丁基苯基)
                               -1-(2-二丁基氨基乙基)脲
                                tR＝4.91；(M+H)+＝512.57
实施例43：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺i)和4-正丁基苯基异氰酸酯反应生成
Figure A0181822300441
                         1-(4-丁氧基苄基)-3-(4-丁基苯基)
                                 -1-(2-二丁基氨基乙基)脲
                                tR＝5.08；(M+H)+＝510.65
实施例44：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺f)和4-正丁基苯基异氰酸酯反应生成
Figure A0181822300442
                        3-(4-丁基苯基)-1-(2-二丁基氨基乙基)
                               -1-(4-三氟甲基苄基)脲
                                tR＝4.86；(M+H)+＝506.58
实施例45：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺g)和4-正丁基苯基异氰酸酯反应生成
                           1-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-3-
                     (4-丁基苯基)-1-(2-二丁基氨基乙基)脲
                             tR＝4.82；(M+H)+＝574.56
实施例46：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺h)和4-正丁基苯基异氰酸酯反应生成
                           1-(4-苄氧基-3-甲氧基苄基)-3-
                     (4-丁基苯基)-1-(2-二丁基氨基乙基)脲
                             tR＝4.89；(M+H)+＝574.53
实施例47：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺k)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
Figure A0181822300461
                            N-(4-苄氧基苄基)-N-(2-二异丙基
                                 氨基乙基)-4-戊基苯甲酰胺
                                    tR＝4.68；(M+H)+＝515.50
实施例48：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺1)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
                            N-(4-联苯基甲基)-N-(2-二异丙基
                                 氨基乙基)-4-戊基苯甲酰胺
                                    tR＝4.68；(M+H)+＝485.40
实施例49：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺m)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
                              N-(4-苄氧基苄基)-N-(2-二乙基
                                   氨基乙基)-4-戊基苯甲酰胺
                                       tR＝4.47；(M+H)+＝487.4
实施例50：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺n)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
Figure A0181822300472
                              N-(4-联苯基甲基)-N-(2-二乙基
                                   氨基乙基)-4-戊基苯甲酰胺
                                       tR＝4.47；(M+H)+＝457.40
实施例51：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺o)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
                             N-(4-苄氧基苄基)-N-(3-二丁基
                                  氨基丙基)-4-戊基苯甲酰胺
                                 tR＝4.94；(M+H)+＝557.50
实施例52：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺p)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
                             N-(4-联苯基甲基)-N-(3-二丁基
                                  氨基丙基)-4-戊基苯甲酰胺
                                 tR＝4.92；(M+H)+＝527.40
实施例53：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺q)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
Figure A0181822300491
                   N-(2-二丁基氨基乙基)-N-{4-[4’-(2-羟基
                         乙氧基)联苯基]甲基}-4-戊基苯甲酰胺
                                  tR＝4.67；(M+H)+＝573.50
实施例54：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺q1)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
Figure A0181822300492
                   N-(2-二丁基氨基乙基)-N-[4-(2’-氟代
                          联苯基)甲基]-4-戊基苯甲酰胺
                                 tR＝5.03；(M+H)+＝531.50
实施例55：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺q2)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
               N-(2-二丁基氨基乙基)-4-戊基-N-[4-(3’-三氟
                                 甲基联苯基)甲基]苯甲酰胺
                                  tR＝5.25；(M+H)+＝581.50
实施例56：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺q3)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
                         N-[4-(2’-氟代联苯基)甲基]-N-(2-
                         二丁基氨基乙基)-4-戊基苯甲酰胺
                                  tR＝5.18；(M+H)+＝547.40
实施例57：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺q4)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
                         N-(2-二丁基氨基乙基)-4-戊基-N-[4-
                                  (5-嘧啶基)苄基]苯甲酰胺
                                  tR＝4.42；(M+H)+＝515.60
实施例58：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺q5)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
                         N-(2-二丁基氨基乙基)-4-戊基-N-[4-(3’-三氟
                                   甲氧基联苯基)甲基]苯甲酰胺
                                       tR＝5.36；(M+H)+＝597.50
实施例59：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺q6)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
Figure A0181822300521
                         N-(2-二丁基氨基乙基)-4-戊基-N-
                               [4-(2-吡啶基)苄基]苯甲酰胺
                                     tR＝4.60；(M+H)+＝514.50
实施例60：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺q7)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
(4-(4’-{[(2-二丁基氨基乙基)-(4-戊基苯甲酰基)氨基]甲基}
                               联苯基))乙酸甲酯
                              tR＝5.03；(M+H)+＝585.64
实施例61：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺q8)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
Figure A0181822300531
N-[5-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)苄基]-N-(2-二丁基
                            氨基乙基)-4-戊基苯甲酰胺
                            tR＝5.18；(M+H)+＝557.51
实施例62：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺q9)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
Figure A0181822300532
    N-[4-(4’-氰基联苯基)甲基]-N-(2-二丁
              氨基乙基)-4-戊基苯甲酰胺
                tR＝5.11；(M+H)+＝538.40
实施例63：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺q10)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
Figure A0181822300541
                 N-(2-二丁基氨基乙基)-N-[4-(3’-甲基
                              联苯基)甲基]-4-戊基苯甲酰胺
                                 tR＝5.52；(M+H)+＝527.42
实施例64：
按照典型步骤C)，由典型步骤A)得到的仲胺q2)和4-正戊基苯甲醛反应生成
Figure A0181822300542
                  N，N-二丁基-N’-(4-戊基苄基)-N’-[4-(3’-三氟
                                 甲基联苯基)甲基]乙烷-1，2-二胺
                                 tR＝5.73；(M+H)+＝567.51
实施例65：
按照典型步骤C)，由典型步骤A)得到的仲胺q)和4-正戊基苯甲醛反应生成
              2-(4-(4’-{[(2-二丁基氨基乙基)-(4-戊基苄基)
                               氨基]甲基}联苯基)氧基)乙醇
                               tR＝5.06；(M+H)+＝559.50
实施例66：
按照典型步骤C)，由典型步骤A)得到的仲胺q8)和4-正戊基苯甲醛反应生成
N-[5-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)苄基]-N’，N’-二丁基
                           -N-(4-戊基苄基)乙烷-1，2-二胺
                                tR＝5.47；(M+H)+＝543.38
实施例67：
按照典型步骤C)，由典型步骤A)得到的仲胺q10)和4-正戊基苯甲醛反应生成
                 N，N-二丁基-N’-[4-(3’-甲基联苯基)甲基]
                     -N’-(4-戊基苄基)乙烷-1，2-二胺
                              tR＝5.51；(M+H)+＝513.69
实施例68：
按照典型步骤C)，由典型步骤A)得到的仲胺q9)和4-正戊基苯甲醛反应生成
Figure A0181822300562
        4-(4’-{[(2-二丁基氨基乙基)-(4-戊基苄基)氨基]
                                      甲基}联苯基)腈
                              tR＝5.34；(M+H)+＝524.40
实施例69：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺r)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
Figure A0181822300571
                      N-{2-[二(2-二羟乙基)氨基]乙基}-N-(4-
                                  乙氧基苄基)-4-戊基苯甲酰胺
                                    tR＝4.17；(M+H)+＝457.47
实施例70：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺s)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
                N-(2-二丁基氨基乙基)-N-[4-(4-氟代苄氧基)
                                  苄基]-4-戊基苯甲酰胺
                                 tR＝5.29；(M+H)+＝561.54
实施例71：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺t)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
Figure A0181822300581
                 N-(2-二丁基氨基乙基)-N-(4-乙氧基苄基)-
                                      4-戊基苯甲酰胺
                               tR＝4.98；(M+H)+＝481.45
实施例72：
按照典型步骤B)，由典型步骤A)得到的仲胺u)和4-正戊基苯甲酰氯反应生成
Figure A0181822300582
N-[5-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)甲基]-N-(2-二丁基
                          氨基乙基)-4-戊基苯甲酰胺
                           tR＝4.55；(M+H)+＝481.61
实施例73：
按照典型步骤C)，由典型步骤A)得到的仲胺a)和2-吡啶基甲醛反应生成
N-(4-苄氧基苄基)-N’，N’-二丁基-N-(2-吡啶基甲基)
                                          乙烷-1，2-二胺
                                 tR＝4.17；(M+H)+＝460.27
c)参考实施例：
参考实施例1：
按照典型步骤D)，4-甲酰基苯基硼酸和2-(4-溴代苯氧基)乙醇偶合生成
4-[4’-(2-羟基乙氧基)]联苯基甲醛
参考实施例2：
按照典型步骤D)，4-甲酰基苯基硼酸和1-溴-2-氟代苯偶合生成
              4-(2’-氟代联苯基)甲醛
参考实施例3：
按照典型步骤D)，4-甲酰基苯基硼酸和3-溴代苯并三氟化物偶合生成
Figure A0181822300602
            4-(3’-三氟甲基联苯基)甲醛
参考实施例4：
按照典型步骤D)，4-甲酰基苯基硼酸和1-溴-2-氯代苯偶合生成
               4-(2’-氯代联苯基)甲醛
参考实施例5：
按照典型步骤D)，4-甲酰基苯基硼酸和5-溴代嘧啶偶合生成
Figure A0181822300611
                  5-(4-嘧啶基)苯甲醛
参考实施例6：
按照典型步骤D)，4-甲酰基苯基硼酸和1-溴-3-(三氟甲氧基)苯偶合生成
Figure A0181822300612
              4-(3’-三氟甲氧基联苯基)甲醛
参考实施例7：
按照典型步骤D)，4-甲酰基苯基硼酸和5-溴-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯偶合生成
          5-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)苯甲醛
参考实施例8：
按照典型步骤D)，4-甲酰基苯基硼酸和4-溴代苄腈偶合生成
Figure A0181822300621
                4-(4’-甲酰基联苯基)腈
参考实施例9：
按照典型步骤D)，4-甲酰基苯基硼酸和4-溴代甲苯偶合生成
                4-(3’-甲基联苯基)甲醛
参考实施例10：
按照典型步骤D)，4-甲酰基苯基硼酸和(4-溴代苯基)乙酸甲酯偶合生成
Figure A0181822300623
             [4-(4’-甲酰基联苯基)]乙酸甲酯

Claims (15)

1.符合通式I的化合物
其中
Q表示-SO2-R5；-CO-R5；-CO-NH-R5；-CO-N(R5)(R6)；-CO-OR5；
-(CH2)p-R5；-(CH2)p-CH(R5)(R6)；
R1和R2表示：丙基；丁基；戊基；己基；ω-羟基-丙基；ω-羟基-丁基；ω-羟基-戊基；ω-羟基-己基；低级烷氧基-丙基；低级烷氧基-丁基；低级烷氧基-戊基；低级烷氧基-己基；芳基-低级烷基；环烷基；环烷基-低级烷基；杂环基；可以相同，也可以不同；或R1，R2和氮原子共同表示诸如azetidin(氮杂环丁二烯)之类的环；azepan；
R3表示低级烷基；低级链烯基；芳基；杂芳基；环芳基；杂环基；芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；环烷基-低级烷基；杂环基-低级烷基；芳基-低级链烯基；杂芳基-低级链烯基；环烷基-低级链烯基；杂环基-低级链烯基；
R4表示-H；-CH2-OR7；-CO-OR7；低级烷基；
R5和R6表示低级烷基；低级链烯基；芳基；杂芳基；环芳基；杂环基；芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；环烷基-低级烷基；杂环基-低级烷基；芳基-低级链烯基；杂芳基-低级链烯基；环烷基-低级链烯基；杂环基-低级链烯基；
R7表示-H；低级烷基；环烷基；芳基；环烷基-低级烷基；芳基-低级烷基；
t表示整数0(零)或1，如果t表示整数0(零)，则R4不存在；
p表示整数0(零)，1或2；
A表示-(CH2)n-；
n表示整数2，3，4或5；
和纯的对映异构体，对映异构体混合物，纯的非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体混合物及其药物上可接受的盐。
2.具有分子式II的化合物
Figure A018182230003C1
分子式II
其中
Q，t，R3和R4在上面通式I中已定义，R1和R2表示低级烷基，n表示整数2或3
和纯的对映异构体，对映异构体混合物，纯的非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体混合物及其药物上可接受的盐。
3.具有分子式III的化合物
Figure A018182230004C1
其中
Q，t，R3和R4在上面通式I中已定义，n表示整数2或3
和纯的对映异构体，对映异构体混合物，纯的非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体混合物及其药物上可接受的盐。
4.具有分子式IV的化合物
分子式IV
其中
Q和R3已在上面通式I中已定义
和纯的对映异构体，对映异构体混合物，纯的非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体混合物及其药物上可接受的盐。
5.具有分子式V的化合物
Figure A018182230004C3
其中R3和R5已在上面通式I中已定义
和纯的对映异构体，对映异构体混合物，纯的非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体混合物及其药物上可接受的盐。
6.具有分子式VI的化合物
Figure A018182230005C1
分子式VI
其中R3和R5已在上面通式I中已定义
和纯的对映异构体，对映异构体混合物，纯的非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映的外消旋体，非对映的外消旋体混合物及其药物上可接受的盐。
7.根据权利要求1至6的任一项中所述的化合物
N-(4-苄氧基苄基)-N-(2-二丁基氨基乙基)-4-戊基苯甲酰胺；
N-(4-联苯基甲基)-N-(2-二丁基氨基乙基)-4-戊基苯甲酰胺；
N-(2-二丁基氨基乙基)-N-{4-[4’-(2-羟基乙氧基)联苯基]甲基}-4-戊基苯甲酰胺；
N-[5-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)苄基]-N-(2-二丁基氨基乙基)-4-戊基苯甲酰胺。
8.包含一种或更多种权利要求1至7的任一项中所述的化合物和惰性赋形剂的药物组合物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其用于需要抑制天冬氨酸蛋白酶的疾病的治疗。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其用于和疟原虫天冬氨酸蛋白酶II的作用相关的障碍的治疗，及需要对疟原虫天冬氨酸蛋白酶II的选择性抑制。
11.根据权利要求8所述的药物组合物，其用于疟疾的治疗或预防。
12.根据权利要求8所述的药物组合物，除包含一种或更多种符合通式I的化合物，还包含疟原虫天冬氨酸蛋白酶II，HIV蛋白酶或组织蛋白酶D或E的一种已知的抑制剂。
13.根据权利要求9至12的任一项中所述的药物组合物的制备工艺，其特征在于将一种或更多种根据权利要求1至7的任一项中所述的活性组分和惰性赋形剂以本领域已知的方式混合在一起。
14.至少一种符合通式I的化合物的用于疾病的治疗或预防的用途。
15.上文实质描述的新的化合物，以及这些化合物的制备工艺、方法和用途。
CNA018182232A 2000-11-10 2001-10-31 取代烷基二氨化合物 Pending CN1620421A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EPPCT/EP00/11142 2000-11-10
EP0011142 2000-11-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1620421A true CN1620421A (zh) 2005-05-25

Family

ID=8164157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA018182232A Pending CN1620421A (zh) 2000-11-10 2001-10-31 取代烷基二氨化合物

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20040067927A1 (zh)
JP (1) JP2004513161A (zh)
KR (1) KR20030051772A (zh)
CN (1) CN1620421A (zh)
AU (1) AU2002214035A1 (zh)
BR (1) BR0115276A (zh)
CA (1) CA2428266A1 (zh)
HU (1) HUP0301443A2 (zh)
IL (1) IL155474A0 (zh)
MX (1) MXPA03003861A (zh)
NO (1) NO20032085D0 (zh)
NZ (1) NZ525442A (zh)
WO (1) WO2002038534A2 (zh)
ZA (1) ZA200303564B (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050227974A9 (en) * 2002-08-01 2005-10-13 Euro-Celtique S.A. Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers
JP2008515950A (ja) * 2004-10-13 2008-05-15 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 泌尿器系障害の処置用の冷メントール受容体−１（ｃｍｒ−１）アンタゴニストとしての４−置換ベンジルオキシ−フェニルメチルアミド誘導体
EP1832283A1 (en) * 2006-03-09 2007-09-12 Cenix Bioscience GmbH Use of inhibitors of scavenger receptor class proteins for the treatment of infectious diseases
EP1991215A1 (en) * 2006-03-09 2008-11-19 Cenix Bioscience GmbH Use of inhibitors of scavenger receptor class proteins for the treatment of infectious diseases
KR101235961B1 (ko) * 2008-02-01 2013-02-21 판미라 파마슈티칼스, 엘엘씨 프로스타글란딘 ｄ２ 수용체의 ｎ,ｎ-이치환 아미노알킬비페닐 길항제
US9265844B2 (en) 2010-12-01 2016-02-23 The Methodist Hospital System Protease degradable polypeptides and uses thereof
US9439976B2 (en) 2013-02-13 2016-09-13 The Methodist Hospital System Compositions and methods for using cathepsin E cleavable substrates
ES2646489T3 (es) 2013-03-15 2017-12-14 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Novedosos derivados de acrilamida como agentes contra la malaria
WO2017069601A1 (en) * 2015-10-19 2017-04-27 Latvian Institute Of Organic Synthesis Substituted aminoalkylazoles as malarial aspartic protease inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1521932A (en) * 1976-03-08 1978-08-16 Labaz Sulphonamide derivatives and process for preparing the same
JPH062741B2 (ja) * 1985-10-29 1994-01-12 旭化成工業株式会社 ２級のイソキノリンスルホンアミド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002038534A2 (en) 2002-05-16
NO20032085L (no) 2003-05-09
BR0115276A (pt) 2003-08-12
KR20030051772A (ko) 2003-06-25
ZA200303564B (en) 2004-08-10
MXPA03003861A (es) 2003-07-28
HUP0301443A2 (hu) 2003-12-29
AU2002214035A1 (en) 2002-05-21
WO2002038534A3 (en) 2002-11-14
IL155474A0 (en) 2003-11-23
NZ525442A (en) 2004-11-26
NO20032085D0 (no) 2003-05-09
US20040067927A1 (en) 2004-04-08
CA2428266A1 (en) 2002-05-16
JP2004513161A (ja) 2004-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1148367C (zh) 新的脒衍生物,其制备方法,其作为药物的用途以及含有该化合物的药物组合物
CN1296346C (zh) 酰化的6,7,8,9－四氢－5h－苯并环庚烯基胺和它们作为药物的用途
CN100338036C (zh) 对激酶及细胞周期蛋白复合物具有抑制作用的取代的吲哚满酮
CN1240681C (zh) 作为组织蛋白酶k抑制剂的腈衍生物
CN1128139C (zh) 新哌嗪衍生物及其制造方法
CN1152015C (zh) 新哌嗪衍生物及其制造方法
CN1238761A (zh) 苯甲酰胺醛及其作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的用途
CN1921848A (zh) 新型氮杂双环衍生物、其制备方法及包含其的药物组合物
CN1260345A (zh) 酰肼化合物、其制备方法及其药物组合物
CN1659156A (zh) 新的胍基苯甲酰胺
CN1960726A (zh) 包含jnk抑制剂和环孢菌素的组合物
CN1518541A (zh) 苯基衍生物
CN1090267A (zh) 新颖的7-(取代)-8-(取代)-9-(取代的氨基)-6-去甲基-6-去氧四环素
CN1218471A (zh) 咔啉衍生物
CN1296477A (zh) 哌嗪衍生物及其制备方法
CN1798733A (zh) 作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的疾病治疗用羰基化合物
CN1324006C (zh) β－氨基酸腈衍生物
CN1297442A (zh) 用作抗癌剂和抗增殖剂的5－氨基茚并[1,2－c]吡唑－4－酮类化合物
CN1726204A (zh) 噻吩异羟肟酸衍生物的对映异构体及其作为hdac抑制剂的应用
CN1535264A (zh) 精氨酸衍生物
CN1261276A (zh) 蛋白酶抑制剂
CN1505607A (zh) 肽去甲酰酶抑制剂
CN1620421A (zh) 取代烷基二氨化合物
CN1639158A (zh) 用作npy受体拮抗剂的噻唑衍生物
CN1254334A (zh) 新颖的对苯二甲酰胺衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication