KR20030051772A - 치환된 알킬다이아민 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 치환된 알킬다이아미노 유도체의 신규한 화합물에 관한다. 또한, 본 발명은 이런 화합물의 제조 공정, 적어도 한가지의 화학식 I 화합물을 함유하는 제약학적 조성물 및 특히 열대열 말라리아(Plasmodium falciparum) 프로테아제 플라스멥신(plasmepin) II 또는 관련된 아스파르트 프로테아제의 저해물질로서 이들의 용도에 관한다.

Description

치환된 알킬다이아민{SUBSTITUTED ALKYLDIAMINE}
말라리아는 21세기에 인류의 건강을 위협하고 있는 매우 심각하고 복합적인 질환이다. 전세계적으로 대략 300 백만명이 말라리아에 감염되고, 매년 1.5 백만명이 사망하고 있다. 말라리아는 4종류의 말라리아 원충(Plasmodium)에 의해 유발되는 감염성 질환으로, 이들중 열대열 말라리아(P. falciparum)가 가장 심각하다. 지금까지, 열대열 말라리아(P. falciparum)에 대한 백신을 개발하려는 모든 시도는실패하였다. 따라서, 말라리아에 대한 치료와 예방 조치는 약물에 한정되고 있다. 하지만, 널리 사용되고 많은 항-말라리아 약물에 대한 저항성이 급속하게 확산되고 있어 새로운 약물이 필요하다.
열대열 말라리아(P. falciparum)는 암컷 학질모기에 물린 상처를 통하여 인체에 들어온다. 말라리아 원충은 초기에는 간에서 머물다가, 이후 감염 주기 단계동안 적혈구에서 번식한다. 이 단계동안, 말라리아 원충은 헤모글로빈을 분해시키고, 이의 분해 산물을 성장을 위한 영양분으로 이용한다[1]. 아스파르트 프로테아제는 원충 성장에 필수 불가결한 것으로 밝혀졌다. 아스파르트 프로테아제의 비-선택적 저해물질인 펩스타틴(pepstatin)은 시험관내 적혈구에서 열대열 말라리아(P. falciparum)의 성장을 저해한다. 펩스타틴의 유사체에서 동일한 결과가 달성되었다[2,3]. 이들 결과는 원충 아스파르트 프로테아제의 저해가 열대열 말라리아(P. falciparum)의 생명 주기를 간섭한다는 것을 보여준다. 결과적으로, 아스파르트 프로테아제는 항-말라리아 약물 개발의 표적이 되고있다.
한 측면에서, 본 발명은 말라리아를 치료 및/또는 예방하는 열대열 말라리아(P. falciparum) 프로테아제 플라스멥신 II 또는 관련된 아스파르트 프로테아제의 신규한 저분자량 비-펩티드 저해물질의 동정에 관한다.
화학식 I 화합물은 생물학적 활성 및 선택성 프로필을 확인하기 위하여 플라스멥신 II, HIV-프로테아제, 사람 카텝신 D, 사람 카텝신 E, 사람 레닌에 대하여 검사하였다.
시험관내 분석:
HIV, 플라스멥신 II, 사람 카텝신 D, 사람 카텝신 E에 대한 형광 공명 에너지 전이(FRET) 분석
분석 조건은 기존 문헌[4-7]에서 밝힌 바에 따라 선택하였다. FRET 분석은 백색 폴리소프 평판(Fluorounce, cat n˚437842 A)에서 실시한다. 분석 완충액은 50 mM Na 아세테이트 pH 5, 12.5% 글리세롤, 0.1% BSA + 392 mM NaCl(HIV-프로테아제의 경우)로 구성된다.
웰당 배양액은 다음과 같이 구성된다:
- 160 ㎕ 완충액
- 10 ㎕ 저해물질(DMSO에 용해됨)
- 1 μM의 최종 농도로 DMSO(표 A 참조)에 용해된 10 ㎕의 상응하는 기질
- 분석 튜브당 x ng 최종 함량의 20 ㎕ 효소(x=10 ng/분석 튜브 플라스멥신 II, x=100 ng/분석 튜브 HIV-프로테아제, x=10 ng/분석 튜브 사람 카텝신 E, x=20 ng/분석 튜브 사람 카텝신 D).
반응은 상기 효소를 첨가하여 출발시킨다. 분석물은 37℃에서 30분(사람 카텝신 E), 40분(플라스멥신 II과 HIV-프로테아제) 또는 120분(사람 카텝신 D)동안 배양한다. 반응은 10%(v/v)의 1M Tris-염기 용액을 첨가하여 중단시킨다. 산물-축적은 460 nm에서 형광을 측정하여 모니터한다.
모든 검사 물질의 자가-형광은 기질 및 효소가 부재한 분석 완충액에서 측정하고, 최종 신호로부터 이 수치를 삭감한다.
표 A: 아스파르트 프로테아제 형광 분석에 이용되는 조건의 요약(위치=분석튜브).
레닌에 대한 효소적 시험관내 분석
상기 효소적 시험관내 분석은 폴리프로필렌 평판(Nunc, Cat No 4-4258A)에서 실시하였다. 분석 완충액은 0.1% BSA를 함유하는 100 mM 인산나트륨, pH 7.4로 구성된다. 배양액은 웰당 190 ㎕의 효소 혼합물 및 DMSO에 용해된 10 ㎕ 레닌 저해물질로 구성된다. 효소 혼합물은 4℃에서 사전 혼합하고 다음과 같이 구성된다:
- 사람 재조합 레닌(0.16 ng/㎖)
- 합성 사람 테트라데카펩티드 레닌 기질(0.5 μM)
- 하이드록시퀴놀린 설페이트(0.1 mM)
이후, 상기 혼합물은 37℃에서 3시간동안 배양한다.
효소적 활성 및 이의 저해를 확인하기 위하여, 축적된 안지오텐신 I은 효소 면역분석(EIA)으로 분석한다. 10 ㎕ 배양액 또는 기준용액은 안지오텐신 I과 소혈청 알부민(Ang-BSA)의 공유 복합체로 사전 피복된 면역 평판으로 이전한다. 190 안지오텐신 I-항체를 배양하고, 4℃에서 하룻밤동안 일차 배양한다. 평판은 3회세척하고, 이후 실온에서 비오틴처리된 항-토끼 항체와 함께 1시간동안 배양한다. 이후, 평판은 세척하고 실온에서 스트렙타비딘-페록시다제 복합체와 함께 30분동안 배양한다. 평판은 세척하고, 이후 페록시다제 기질 ABTS(2.2'-아지노-다이-(3-에틸-벤즈티아졸린설포네이트)를 첨가하며, 실온에서 10-30분동안 배양한다. 0.1 M 구연산(pH 4.3)으로 반응을 중단시킨 이후, 평판은 마이크로플레이트 판독기에서 405 nM에서 평가한다.
표 1: 플라스멥신 II에서 선별된 화합물에 대한 IC50값(nM)
실시예 번호: 플라스멥신 II에 대한 IC50(nM)
실시예 1 115
실시예 21 469
실시예 22 858
실시예 23 252
실시예 25 596
실시예 20 846
실시예 38 325
실시예 51 691
실시예 52 834
실시예 53 125
실시예 54 312
실시예 56 659
실시예 57 351
실시예 58 754
실시예 59 380
실시예 60 198
실시예 61 57
실시예 68 714
실시예 69 8230
참고문헌:
1. Goldberg, D. E., Slater, A. F., Beavis, R., Chait, B., Cerami, A., Henderson, G. B., Hemoglobin degradation in the human malaria pathogen Plasmodium faciparum: a catabolic pathway initiated by a specific asparticprotease; J. Exp. Med., 1991, 173, 961-969.
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15. D. F. Wirth, Malaria: A Third World Disease in Need of World DrugDevelopment, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 34, 1999, 349-358.
본원 발명은 신규한 화학식 I의 치환된 알킬다이아미노 유도체 화합물에 관한다. 또한, 본원 발명은 화합물의 제조 공정, 적어도 한가지의 화학식 I 화합물을 함유하는 조성물 및 특히 열대열 말라리아(Plasmodium falciparum) 프로테아제 플라스멥신(plasmepin) II 또는 관련된 아스파르트 프로테아제의 저해물질로서 상기 조성물과 Q가 -SO2-R5이고; R1과 R2가 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 혹은 아릴-저급 알킬이거나, 또는 R1과 R2가 질소 원자와 결합하여 고리를 나타내며; R3이 저급 알킬 혹은 벤질이고; t가 0인 경우에, R5는 이소퀴놀리닐인 화학식 I에 따른 화합물(이후, 이들 화합물은 화학식 I' 화합물로 총칭한다)의 용도에 관한다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 치환된 다이알킬아민의 신규한 저분자량 유기 화합물, 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염에 관한다:
여기서,
Q는 -SO2-R5, -CO-R5, -CO-NH-R5, -CO-N(R5)(R5), -CO-OR5, -(CH2)p-R5, -(CH2)p-CH(R5)(R6)이고;
R1과 R2는 동일하거나 상이한 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, ω-하이드록시-프로필, ω-하이드록시-부틸, ω-하이드록시-펜틸, ω-하이드록시-헥실, 저급 알콕시-프로필, 저급 알콕시-부틸, 저급 알콕시-펜틸, 저급 알콕시-헥실, 아릴-저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 헤테로사이클릴이거나, 또는 R1과 R2는 질소 원자와 결합하여 아제티딘, 아제판과 같은 고리를 나타내며;
R3은 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴-저급 알킬, 헤테로아릴-저급 알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 아릴-저급 알케닐, 헤테로아릴-저급 알케닐, 사이클로알킬-저급 알케닐, 헤테로사이클릴-저급 알케닐이고;
R4는 수소, -CH2-OR7, -CO-OR7, 저급 알킬이며;
R5와 R6은 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴-저급 알킬, 헤테로아릴-저급 알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 아릴-저급 알케닐, 헤테로아릴-저급 알케닐, 사이클로알킬-저급 알케닐, 헤테로사이클릴-저급 알케닐이고;
R7은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 사이클로알킬-저급 알킬, 아릴-저급 알킬이며;
t는 정수 0 또는 1이고, t가 0인 경우에 R4는 부재하며;
p는 정수 0, 1 또는 2이고;
A는 -(CH2)n-이며;
n은 정수 2, 3, 4 또는 5이고;
상기 화학식에서 Q가 -SO2-R5이고; R1과 R2가 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 혹은아릴-저급 알킬이거나, 또는 R1과 R2가 질소 원자와 결합하여 고리를 나타내며; R3이 저급 알킬 혹은 벤질이고; t가 0인 경우에, R5는 이소퀴놀리닐이 아니다.
달리 명시하지 않는 경우에 화학식 I 화합물의 정의에서 저급은 1 내지 7개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄와 분지쇄 작용기를 의미한다. 저급 알킬 작용기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec.-부틸, tert.-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸이다. 저급 알콕시 작용기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소-부톡시, sec.-부톡시, tert.-부톡시 등이다. 2개의 인접한 탄소 원자에서 방향족 고리의 치환체로서 저급 알킬렌디옥시 작용기는 바람직하게는 메틸렌-다이옥시와 에틸렌-다이옥시이다. 2개의 인접한 탄소 원자에서 방향족 고리의 치환체로서 저급 알킬렌-산소 작용기는 바람직하게는 에틸렌-옥시와 프로필렌-옥시이다. 저급 알카노일-작용기의 예는 아세틸, 프로파노일, 부타노일이다. 저급 알케닐렌은 예로써 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌이다.
단독 또는 조합의 사이클로알킬은 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 포화된 환형 탄화수소 고리, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실인데, 이들은 저급 알킬 작용기로 치환될 수 있다.
단독 또는 조합의 헤테로사이클릴은 동일하거나 상이한 1~2개의 질소, 산소 혹은 황 원자를 보유하는 포화되거나 불포화된(방향족 아님) 5각형, 6각형 또는 7각형 고리를 의미하는데, 이들 고리는 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴로 치환될 수있다; 이런 고리의 예는 모폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닐, 1,4-다이옥사닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 다이하이드로피롤릴, 이미다졸리디닐, 다이하이드로피라졸릴, 피라졸리디닐 및 전술한 치환체로 치환되는 이런 고리의 유도체이다.
단독 또는 조합의 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자를 보유하는 6각형 방향족 고리, 1 내지 3개의 질소 원자를 보유하는 벤조-융합된 6각형 방향족 고리, 1개의 산소, 질소 혹은 황 원자를 보유하는 5각형 방향족 고리, 1개의 산소, 질소 혹은 황 원자를 보유하는 벤조-융합된 5각형 방향족 고리, 1개의 산소와 질소 원자를 보유하는 5각형 방향족 고리와 이의 벤조-융합된 유도체, 1개의 황과 1개의 질소 혹은 산소 원자를 보유하는 5각형 방향족 고리와 이의 벤조-융합된 유도체, 3개의 질소 원자를 보유하는 5각형 방향족 고리와 이의 벤조-융합된 유도체 또는 테트라졸릴 고리를 의미한다; 이런 고리의 예는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 다이하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 이미다졸릴, 트리아지닐, 티아지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 등인데, 여기서 이런 고리는 아릴, 아릴옥시, 아릴-저급 알킬-옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알킬-카보닐, 아미노, 저급 알킬-아미노, 비스-(저급-알킬)-아미노, 저급 알카노일-아미노, 저급 알킬-설폰아미도, 아릴-설폰아미도, 헤테로아릴-설폰아미도, 저급 알킬-설포노, 아릴-설포노, ω-아미노-저급 알킬, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 저급 알콕시, 비닐옥시, 아릴옥시, ω-하이드록시-저급 알킬, 니트로, 시아노, 아미디노, 트라이플루오르메틸, 저급 알킬-설포닐 등으로단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있다.
단독 또는 조합의 아릴은 6각형의 방향족 고리 및 나프틸이나 인덴일 등과 같은 응축된 시스템을 의미하는데, 이런 고리는 아릴, 아릴옥시, 아릴-저급 알킬옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐렌, 저급 알킬-카보닐, 아릴-카보닐, 아미노, 저급 알킬-아미노, 아릴-아미노, 비스-(저급-알킬)-아미노, 저급 알카노일-아미노, 저급 알킬-설폰아미도, 아릴-설폰아미도, 헤테로아릴-설폰아미도, 저급 알킬-설포노, 아릴-설포노, ω-아미노-저급 알킬, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 저급 알콕시, 비닐옥시, 아릴옥시, ω-하이드록시-저급 알킬, ω-하이드록시-저급 알콕시, 니트로, 시아노, 아미디노, 트라이플루오르메틸, 저급 알킬-설포닐로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있다. 아릴 단위체에서 치환체가 다른 아릴 단일체인 경우에, 두 번째 아릴 단일체 역시 전술한 치환체로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있다.
사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴과 관련하여 개설된 치환체는 화학식 I 내지 Ⅵ 및 특허청구범위 1항 내지 6항의 정의에서 생략되었지만, 화학식 I 내지 Ⅵ 및 특허청구범위 1항 내지 6항의 정의에 이들이 포함되는 것으로 이해한다.
제약학적으로 수용가능한 염에는 하이드로할로겐산(예, 염산이나 브롬산), 황산, 인산, 질산, 구연산, 포름산, 아세트산, 말레산, 주석산, 메틸설폰산, p-톨루올설폰산 등과 같은 유기산이나 무기산과의 염 또는 화학식 I 화합물이 산성인 경우에 알칼리 혹은 토류 알칼리 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등과 같은 무기 염기와의 염이 포함된다.
화학식 I 화합물은 1개이상의 비대칭 탄소 원자를 보유할 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물로 존재할 수 있다.
본 발명에는 이들 형태가 모두 포함된다. 혼합물은 당분야에 공지된 방법, 다시 말하면 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, HPLC 또는 결정화 등으로 분리할 수 있다.
화학식 I 화합물과 이들의 제약학적으로 수용가능한 염은 예로써 제약학적 조성물 형태의 치료약물로 사용할 수 있다. 이들 조성물 및 Q가 -SO2-R5이고; R1과 R2가 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 혹은 아릴-저급 알킬이거나, 또는 R1과 R2가 질소 원자와 결합하여 고리를 나타내며; R3이 저급 알킬 혹은 벤질이고; t가 0인 경우에 R5가 이소퀴놀리닐인 화학식 I 화합물과 이들의 염, 다시 말하면 화학식 I' 화합물, 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염은 말라리아의 예방 또는 치료에 특히 효과적이다:
여기서,
Q'는 -SO2-R5', -CO-R5', -CO-NH-R5', -CO-N(R5')(R5'), -CO-OR5', -(CH2)p-R5', -(CH2)p-CH(R5')(R6')이고;
R1'과 R2'는 동일하거나 상이한 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, ω-하이드록시-프로필, ω-하이드록시-부틸, ω-하이드록시-펜틸, ω-하이드록시-헥실, 저급 알콕시-프로필, 저급 알콕시-부틸, 저급 알콕시-펜틸, 저급 알콕시-헥실, 아릴-저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 헤테로사이클릴이거나, 또는 R1'과 R2'는 질소 원자와 결합하여 아제티딘, 아제판과 같은 고리를 나타내며;
R3'은 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴-저급 알킬, 헤테로아릴-저급 알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 아릴-저급 알케닐, 헤테로아릴-저급 알케닐, 사이클로알킬-저급 알케닐, 헤테로사이클릴-저급 알케닐이고;
R4'는 수소, -CH2-OR7', -CO-OR7', 저급 알킬이며;
R5'와 R6'은 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴-저급 알킬, 헤테로아릴-저급 알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 아릴-저급 알케닐, 헤테로아릴-저급 알케닐, 사이클로알킬-저급 알케닐, 헤테로사이클릴-저급 알케닐이고;
R7'은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 사이클로알킬-저급 알킬, 아릴-저급 알킬이며;
t'는 정수 0 또는 1이고, t'가 0인 경우에 R4'는 부재하며;
p'는 정수 0, 1 또는 2이고;
A'는 -(CH2)n-이며;
n'은 정수 2, 3, 4 또는 5이다.
이들 조성물은 장이나 경구 약형(예, 정제, 당의정, 젤라틴 캡슐, 에멀젼, 용액, 현탁액); 비강 형태(예, 스프레이) 또는 좌약 형태로 투여할 수 있다. 이들 화합물은 근육내, 장관외 또는 정맥내 형태, 예를 들면 주사 용액 형태로 투여할 수도 있다.
이들 제약학적 조성물은 락토오스, 옥수수 혹은 이의 유도체, 활석, 스테아린산 또는 이들 물질의 염과 같은 제약 산업에 통상적으로 사용되는 무기 및/또는 유기 부형제와 함께 화학식 I' 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 함유할 수 있다.
젤라틴 캡슐에는 식물 오일, 왁스, 지방, 지질 또는 반-지질 폴리올 등을 사용할 수 있다. 용액과 시럽의 제조에는 예로써 물, 폴리올, 사카로스, 글루코오스 등이 사용된다. 주사가능물질은 예로써 물, 폴리올, 알코올, 글리세린, 식물 오일, 레시틴, 리포좀 등을 사용하여 제조한다. 좌약은 천연 또는 수소처리된 오일, 왁스, 지방산(지방), 액체 또는 반-액체 폴리올 등을 이용하여 제조한다.
이런 조성물은 방부제, 안정도 개선 물질, 점도 개선이나 조절 물질, 용해도 개선 물질, 감미료, 염료, 미감 개선 화합물, 삼투압을 변화시키는 염, 완충액, 항-산화제 등을 추가로 함유할 수 있다.
화학식 I' 화합물은 또한, 한가지이상의 다른 치료요법적으로 유용한 물질, 예를 들면 퀴놀린(퀴닌, 클로로퀴닌, 아모다이아퀸, 메플로퀴닌, 프리마퀸, 타페노퀸 등), 페록사이드 항-말라리아 약물(아르테미시닌 유도체), 피리메타민-설파독신 항-말라리아 약물(예, 판시다르 등), 하이드록시나프토퀴논(예, 아토바쿠온 등), 아크롤린-형 항-말라리아 약물(예, 피로나리딘 등) 등과 같은 다른 항-말라리아 약물과 병용할 수 있다.
용량은 광범위하게 변할 수 있지만 특정 상황에 맞추어 조절해야 한다. 일반적으로, 일일 경구 형태로 대략 70 ㎏ 체중의 성인에게 제공되는 용량은 대략 3 ㎎ 내지 3 g, 바람직하게는 대략 10 ㎎ 내지 1g, 특히 바람직하게는 5 ㎎ 내지 300 ㎎이다. 이런 용량은 일일 동중량으로 1 내지 3회 분량으로 투여한다. 통상적으로, 어린이는 체중과 연령에 맞게 좀더 적은 용량을 복용한다.
특징적인 화학식 I 화합물에서, Q는 -CO-R5, -CO-NH-R5, -CO-N(R5)(R5), -CO-OR5, -(CH2)p-R5, -(CH2)p-CH(R5)(R6)이다.
좀더 특징적인 화학식 I 화합물에서, Q는 -CO-R5, -CO-NH-R5, -(CH2)p-R5이다.
바람직한 화합물은 화학식 Ⅱ 화합물, 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염이다:
여기서, Q, t, R3, R4는 화학식 I에서 정의한 바와 동일하고, R1과 R2는 저급 알킬이며, n은 정수 2 또는 3이다.
다른 바람직한 화합물은 화학식 Ⅲ 화합물, 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한이들의 염이다:
여기서, Q, t, R3, R4는 화학식 I에서 정의한 바와 동일하고, n은 정수 2 또는 3이다.
다른 바람직한 화합물은 화학식 Ⅳ 화합물, 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염이다:
여기서, Q와 R3은 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
다른 바람직한 화합물은 화학식 Ⅴ 화합물, 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염이다:
여기서, R3과 R5는 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
다른 바람직한 화합물은 화학식 Ⅵ 화합물, 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염이다:
여기서, R3과 R5는 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
적절한 화합물은 다음과 같다:
N-(4-벤질옥시벤질)-N-(2-다이부틸아미노-에틸)-4-펜틸벤즈아마이드;
N-바이페닐-4-일메틸-N-(2-다이부틸아미노-에틸)-4-펜틸벤즈아마이드;
N-(2-다이부틸아미노에틸)-N-[4'-(2-하이드록시-에톡시)-바이페닐-4-일메틸]-4-펜틸벤즈아마이드;
N-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-벤질)-N-(2-다이부틸-아미노에틸)-4-펜틸벤즈아마이드.
본 발명에 따른 화학식 I 화합물은 후술한 반응 순서에 따라 만들 수 있는데, 여기서 R3, R4, R5, R6, R7, Q, A, t, n은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다(명료하게 하기 위하여, 화학식 I 내지 Ⅵ 화합물을 유도하는 합성 과정중 일부만 기술한다).
반응식 I: 치환된 N,N-다이-n-부틸에틸렌다이아민의 제조:
일차 환원성 아미노화반응의 전형적인 과정(화합물 2의 합성):
아민(1)과 알데하이드{R3-CHO}(1.5 eq.)는 무수성 메탄올에 혼합하고 6시간동안 교반한다. 혼합물은 소디움 보로하이드라이드(sodium borohydride)(1.5 eq)로 처리하고 2시간동안 교반한다. 정제된 Amberlyst 15 또는 다른 적합한 포집제를 첨가하고, 현탁액은 12시간동안 진탕한다. 생성된 수지는 여과로 분리하고 메탄올로 세척한다. 2 M 메탄올성 암모니아 용액을 첨가하여 수지로부터 이차 아민(2)을 이탈시킨다. 30분 진탕후, 수지는 여과하고 메탄올로 세척한다. 여과액은 증발시켜 순수한 이차 아민(2)을 수득한다.
상업적으로 입수할 수 없는 아릴-또는 헤테로아릴 치환된 벤즈알데하이드는 다음과 같이 준비할 수 있다:
알데하이드{R3-CHO}는 기존 문헌 또는 하기 전형적인 과정 D)에서 밝힌 바와 같이 스즈키 결합(Suzuki coupling)을 통하여 상업적으로 입수가능한 포밀벤젠보론산 및 치환된 브로모 아릴 또는 브로모 헤테로아릴로부터 수득할 수 있다.
아실화반응의 전형적인 과정(화합물 3의 합성):
무수성 에틸 아세테이트에 용해된 아민(2) 용액에 진공 건조된 Amberlyst 21 또는 다른 적합한 포집제를 첨가하고, 이후 카복실산 클로라이드{R5-(CO)-Cl}(1.5 eq.)를 첨가한다. 현탁액은 2시간동안 진탕한 후, 약간의 물을 첨가하여 과량의 카복실산 클로라이드를 가수분해시키고, 1시간동안 진탕을 지속한다. 생성된 수지는 여과로 제거하고 에틸 아세테이트로 세척하며, 용액은 증발시켜 순수한 아마이드(3)를 얻는다.
카복실산 클로라이드{R5-(CO)-Cl}는 기존 문헌(참조: Devos, A.: Remion, J.; Frisque-hesbain, A-M.; Xolens, A.; Ghosez, L., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, 1180)에서 밝힌 바와 같이 상응하는 카복실산으로부터in situ로 수득할 수 있다.
아민(2)으로부터 설폰아마이드 유도체(5)의 합성은 전술한 과정과 유사하게 달성한다.
요소 유도체(6)는 다이클로로메탄에서 아민(2)과 일당량 아이소시아네이트의 반응으로 얻는다.
이차 환원성 아미노화반응의 전형적인 과정(화합물 4의 합성):
아민(1)과 케톤 또는 알데하이드{R5R6CO}(1.5 eq.)은 무수성 다이클로로메탄에 혼합하고, 소디움 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.3 eq.)를 첨가한다. 상기 용액은 48시간동안 교반하고 메탄올을 첨가하며, 반응 혼합물은 아민(2)에서 밝힌 바와 동일한 방식으로 처리한다.
R1과 R2가 저급 알킬이고 n이 정수 2 또는 3인 화학식 Ⅱ 화합물은 반응식 I에서 밝힌 바와 같이 합성한다.
모든 화학적 변환은 기존 문헌 또는 전술한 전형적인 과정에서 밝힌 공지된 표준 방법에 따라 만들 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 이의 범위를 제한하지 않는다. 모든 온도는 ℃로 표시한다.
약어 리스트:
Boc:tert-부틸옥시카보닐
Cbz:벤질옥시카보닐
DBU:다이클로로메탄
DMF: 다이메틸폼아마이드
EtOAc:에틸 아세테이트
TEA:트라이에틸아민
TFA:트라이플루오르아세트산
THF:테트라하이드로퓨란
TLC:박막 크로마토그래피
전반적인 과정 및 실시예:
다음의 화합물은 본원에서 밝힌 화학식에 의해 완수되는 화합물의 합성을 위한 전술한 과정에 따라 만들었다. 모든 화합물은1H-NMR(300 MHz)과 일부 경우에13C-NMR(75 MHz)(Varian Oxford, 300 MHz; 화학적 변화는 사용된 용매와 관련하여 ppm으로 제시한다; 다양성: s=단일항, d=이중항, t=삼중항, m=다중항), LC-MS(Waters Micromass; Alliance 2790 HT를 갖는 ESI 프로브가 구비된 ZMD-플랫폼; 칼럼: 2x30 mm, Gromsil ODS4, 3 ㎛, 120A; 농도구배: 물에서 0-100% 아세토니트릴, 6분, 0.05% 포름산, 유속: 0.45 ㎖/분; tR은 분(min.)으로 제시한다), TLC(Merck TLC-플레이트, 실리카겔 60 F254) 및 일부 경우에 융점으로 특성화한다.
a) 전반적인 과정:
환원성 아미노화반응의 전형적인 과정 A):
아민과 알데하이드(1.5 eq.)(이들 출발 물질은 공지된 화합물이거나 또는 본원의 참고 실시예 1 내지 6에서 밝힌 바와 같이 합성한다(알데하이드의 경우))는무수성 메탄올에서 혼합하고 6시간동안 교반한다. 이후, 혼합물은 소디움 보로하이드라이드(Sodium Borohydride)(1.5 eq)로 처리하고 2시간동안 교반한다. 정제된 Amberlyst 15 또는 다른 적합한 포집제를 첨가하고, 현탁액은 12시간동안 진탕한다. 생성된 수지는 여과로 분리하고 메탄올로 세척한다. 2 M 메탄올성 암모니아 용액을 첨가하여 수지로부터 이차 아민을 이탈시킨다. 30분 진탕후, 수지는 여과하고 메탄올로 세척한다. 여과액은 증발시켜 순수한 이차 아민을 수득한다.
아실화반응의 전형적인 과정 B):
무수성 에틸 아세테이트에 용해된 아민 용액에 진공 건조된 Amberlyst 21 또는 다른 적합한 포집제를 첨가하고, 이후 카복실산 클로라이드(1.5 eq.)(이는 상업적으로 입수하거나 또는 기존 문헌에서 밝힌 바와 같이 상응하는 카복실산으로부터in situ로 준비할 수 있다)를 첨가한다. 현탁액은 2시간동안 진탕한 후, 약간의 물을 첨가하여 과량의 카복실산 클로라이드를 가수분해시키고, 1시간동안 진탕을 지속한다. 생성된 수지는 여과로 제거하고 에틸 아세테이트로 세척하며, 용액은 증발시켜 순수한 아마이드를 얻는다.
이차 환원성 아미노화반응의 전형적인 과정 C):
아민과 알데하이드(1.5 eq.)는 무수성 다이클로로메탄에 혼합하고, 소디움 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.3 eq.)를 첨가한다. 상기 용액은 48시간동안 교반하고 메탄올을 첨가하며, 반응 혼합물은 과정 A)에서 밝힌 바와 동일한 방식으로 처리한다.
스즈키(suzuki) 결합의 전형적인 과정 D):
톨루엔에 용해된 불화물 용액에 아이소프로판올에 용해된 보론산(1.1 eq.) 및 탄산칼륨(5 eq.) 2M 수용액을 첨가한다. 혼합물은 10분동안 질소로 불순물을 제거하고 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0.03 eq.)을 첨가한다. 환류하에 6시간동안 가열한 이후, 냉각된 반응 혼합물에 물에 첨가하고, 산물은 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층은 브린으로 세척하고 황산나트륨에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 정제되지 않은 알데하이드를 수득하는데, 이는 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄 구배)로 정제한다.
b) 실시예:
실시예 1: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 a)는 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(4-벤질옥시벤질)-N-(2-다이부틸아미노에틸)-4-펜틸벤즈아마이드를 수득한다: tR=5.39; (M+H)+: 543.4.
실시예 2: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 a)는 4-n-프로필벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(4-벤질옥시벤질)-N-(2-다이부틸아미노에틸)-4-프로필벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.78; (M+H)+: 515.49.
실시예 3: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 b)는 4-n-프로필벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(2-다이부틸아미노에틸)-N-(4-페녹시-벤질)-4-프로필벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.81; (M+H)+: 501.54.
실시예 4: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 c)는 4-n-프로필벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(3,4-비스-벤질옥시벤질)-N-(2-다이부틸-아미노에틸)-4-프로필벤즈아마이드를 수득한다: tR=5.10; (M+H)+: 621.62.
실시예 5: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차아민 d)는 4-n-프로필벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-바이페닐-4-일메틸-N-(2-다이부틸-아미노에틸)-4-프로필벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.78; (M+H)+: 485.71.
실시예 6: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 e)는 4-n-프로필벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(2-다이부틸아미노에틸)-N-[4-(3-다이메틸아미노-프로폭시)벤질]-4-프로필벤즈아마이드를 수득한다: tR=3.17; (M+H)+: 510.53.
실시예 7: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 f)는 4-n-프로필벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(2-다이부틸아미노에틸)-4-프로필-N-(4-트라이플루오르메틸벤질)벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.58; (M+H)+:477.56.
실시예 8: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 g)는 4-n-프로필벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(3-벤질옥시-4-메톡시벤질)-N-(2-다이부틸아미노에틸)-4-프로필벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.63; (M+H)+: 545.60.
실시예 9: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 h)는 4-n-프로필벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(4-벤질옥시-3-메톡시벤질)-N-(2-다이부틸아미노에틸)-4-프로필벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.72; (M+H)+: 545.55.
실시예 10: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 a)는 4-n-부틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(4-벤질옥시벤질)-4-부틸-N-(2-다이부틸아미노에틸)벤즈아마이드를 수득한다: tR=5.02; (M+H)+: 529.59.
실시예 11: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 b)는 4-n-부틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 4-부틸-N-(2-다이부틸아미노에틸)-N-(4-페녹시벤질)벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.98; (M+H)+: 515.55.
실시예 12: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 c)는 4-n-부틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(3,4-비스-벤질옥시벤질)-4-부틸-N-(2-다이부틸아미노에틸)벤즈아마이드를 수득한다: tR=5.26; (M+H)+: 635.55.
실시예 13: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 d)는 4-n-부틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-바이페닐-4-일메틸-4-부틸-N-(2-다이부틸아미노에틸)벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.98; (M+H)+: 499.53.
실시예 14: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 e)는 4-n-부틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 4-부틸-N-(2-다이부틸아미노에틸)-N-[4-(3-다이메틸아미노프로폭시)벤질]벤즈아마이드를 수득한다: tR=3.41;(M+H)+: 524.59.
실시예 15: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 f)는 4-n-부틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 4-부틸-N-(2-다이부틸아미노에틸)-N-(4-트라이플루오르메틸벤질)벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.78; (M+H)+: 491.50.
실시예 16: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 g)는 4-n-부틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(3-벤질옥시-4-메톡시벤질)-4-부틸-N-(2-다이부틸아미노에틸)벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.82; (M+H)+: 559.58.
실시예 17: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 g)는 4-n-부틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(4-벤질옥시-3-메톡시벤질)-4-부틸-N-(2-다이부틸아미노에틸)벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.92; (M+H)+: 559.50.
실시예 18: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 a)는 4-n-부틸페닐아이소시아네이트와 반응시켜 1-(4-벤질옥시벤질)-3-(4-부틸페닐)-1-(2-다이부틸아미노에틸)요소를 수득한다: tR=3.16; (M+H)+: 544.55.
실시예 19: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 e)는 4-n-부틸페닐아이소시아네이트와 반응시켜 3-(4-부틸페닐)-1-(2-다이부틸아미노에틸)-1-[4-(3-다이메틸아미노프로폭시)벤질]요소를 수득한다: tR=3.75;(M+H)+: 539.58.
실시예 20: 전형적인 과정 C)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 a)는 4-n-펜틸벤즈알데하이드와 반응시켜 N-(4-벤질옥시벤질)-N',N'-다이부틸-N-(4-p-엔틸벤질)에탄-1,2-다이아민을 수득한다: tR=5.16; (M+H)+: 529.6.
실시예 21: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 b)는 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(2-다이부틸아미노에틸)-4-펜틸-N-(4-페녹시벤질)벤즈아마이드를 수득한다: tR=5.14; (M+H)+: 529.55.
실시예 22: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 c)는 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(3,4-비스-벤질옥시벤질)-N-(2-다이부틸아미노에틸)-4-펜틸벤즈아마이드를 수득한다: tR=5.43; (M+H)+: 650.15.
실시예 23: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 d)는 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-바이페닐-4-일메틸-N-(2-다이부틸아미노-에틸)-4-펜틸벤즈아마이드를 수득한다: tR=5.10; (M+H)+: 513.54.
실시예 24: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 e)는 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(2-다이부틸아미노에틸)-N-[4-(3-다이메틸아미노-프로폭시)벤질]-4-펜틸벤즈아마이드를 수득한다: tR=3.57;(M+H)+: 538.61.
실시예 25: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 f)는 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(2-다이부틸아미노에틸)-4-펜틸-N-(4-트라이플루오르메틸벤질)벤즈아마이드를 수득한다: tR=5.10; (M+H)+: 505.66.
실시예 26: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 g)는 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(3-벤질옥시-4-메톡시벤질)-N-(2-다이부틸아미노에틸)-4-펜틸벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.98; (M+H)+: 573.64.
실시예 27: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 h)는 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(4-벤질옥시-3-메톡시벤질)-N-(2-다이부틸아미노에틸)-4-펜틸벤즈아마이드를 수득한다: tR=5.07; (M+H)+: 573.59.
실시예 28: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 a)는 4-n-부톡시벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(4-벤질옥시벤질)-4-부톡시-N-(2-다이부틸아미노에틸)벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.94; (M+H)+: 545.54.
실시예 29: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 b)는 4-n-부톡시벤조일 클로라이드와 반응시켜 4-부톡시-N-(2-다이부틸아미노에틸)-N-(4-페녹시벤질)벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.93; (M+H)+: 531.52.
실시예 30: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 c)는 4-n-부톡시벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(3,4-비스-벤질옥시벤질)-4-부톡시-N-(2-다이부틸아미노에틸)벤즈아마이드를 수득한다: tR=5.19; (M+H)+: 651.58.
실시예 31: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 d)는 4-n-부톡시벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-바이페닐-4-일메틸-4-부톡시-N-(2-다이부틸아미노에틸)벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.91; (M+H)+: 515.51.
실시예 32: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 e)은 4-n-부톡시벤조일 클로라이드와 반응시켜 4-부톡시-N-(2-다이부틸아미노에틸)-N-[4-(3-다이메틸아미노프로폭시)벤질]벤즈아마이드를 수득한다: tR=3.34; (M+H)+: 540.66.
실시예 33: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 f)는 4-n-부톡시벤조일 클로라이드와 반응시켜 4-부톡시-N-(2-다이부틸아미노에틸)-N-(4-트라이플루오르메틸벤질)벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.62; (M+H)+: 507.57.
실시예 34: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 g)는 4-n-부톡시벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(3-벤질옥시-4-메톡시벤질)-4-부톡시-N-(2-다이부틸아미노에틸)벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.73; (M+H)+:575.58.
실시예 35: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 h)는 4-n-부톡시벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(4-벤질옥시-3-메톡시벤질)-4-부톡시-N-(2-다이부틸아미노에틸)벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.80; (M+H)+: 575.57.
실시예 36: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 i)는 4-n-프로필벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(4-부톡시벤질)-N-(2-다이부틸아미노에틸)-4-프로필벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.85; (M+H)+: 481.57.
실시예 37: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차아민 i)는 4-n-부톡시벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(4-부톡시벤질)-4-부틸-N-(2-다이부틸아미노에틸)벤즈아마이드를 수득한다: tR=5.02; (M+H)+: 495.51.
실시예 38: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 i)는 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(4-부톡시벤질)-N-(2-다이부틸아미노에틸)-4-펜틸벤즈아마이드를 수득한다: tR=5.18; (M+H)+: 509.45.
실시예 39: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 i)는 4-n-부톡시벤조일 클로라이드와 반응시켜 4-부톡시-N-(4-부톡시벤질)-N-(2-다이부틸아미노에틸)벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.89; (M+H)+: 511.41.
실시예 40: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 b)는 4-n-부틸페닐아이소시아네이트와 반응시켜 3-(4-부틸페닐)-1-(2-다이부틸아미노에틸)-1-(4-페녹시벤질)요소를 수득한다: tR=4.98; (M+H)+: 530.53.
실시예 41: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 c)는 4-n-부틸페닐아이소시아네이트와 반응시켜 1-(3,4-비스-벤질옥시벤질)-3-(4-부틸-페닐)-1-(2-다이부틸아미노에틸)요소를 수득한다: tR=5.24; (M+H)+: 650.63.
실시예 42: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 d)는 4-n-부틸페닐아이소시아네이트와 반응시켜 1-바이페닐-4-일메틸-3-(4-부틸페닐)-1-(2-다이부틸아미노에틸)요소를 수득한다: tR=4.91; (M+H)+: 512.57.
실시예 43: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 i)는 4-n-부틸페닐아이소시아네이트와 반응시켜 1-(4-부톡시벤질)-3-(4-부틸페닐)-1-(2-다이부틸아미노에틸)요소를 수득한다: tR=5.08; (M+H)+: 510.65.
실시예 44: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 f)는 4-n-부틸페닐아이소시아네이트와 반응시켜 3-(4-부틸페닐)-1-(2-다이부틸아미노에틸)-1-(4-트라이플루오르메틸벤질)요소를 수득한다: tR=4.86; (M+H)+:506.58.
실시예 45: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 g)는 4-n-부틸페닐아이소시아네이트와 반응시켜 1-(3-벤질옥시-4-메톡시벤질)-3-(4-부틸페닐)-1-(2-다이부틸아미노에틸)요소를 수득한다: tR=4.82; (M+H)+: 574.56.
실시예 46: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 h)는 4-n-부틸페닐아이소시아네이트와 반응시켜 1-(4-벤질옥시-3-메톡시벤질)-3-(4-부틸-페닐)-1-(2-다이부틸아미노에틸)요소를 수득한다: tR=4.89; (M+H)+: 574.53.
실시예 47: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 k)는 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(4-벤질옥시벤질)-N-(2-다이아이소프로필-아미노에틸)-4-펜틸벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.68; (M+H)+: 515.50.
실시예 48: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 l)은 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-바이페닐-4-일메틸-N-(2-다이아이소프로필-아미노에틸)-4-펜틸벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.68; (M+H)+: 485.40.
실시예 49: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 m)은 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(4-벤질옥시벤질)-N-(2-다이에틸아미노에틸)-4-펜틸벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.47; (M+H)+: 487.4.
실시예 50: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 n)은 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-바이페닐-4-일메틸-N-(2-다이에틸-아미노에틸)-4-펜틸벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.47; (M+H)+: 457.40.
실시예 51: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 o)는 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(4-벤질옥시벤질)-N-(3-다이부틸아미노프로필)-4-펜틸벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.94; (M+H)+: 557.50.
실시예 52: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 p)는 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-바이페닐-4-일메틸-N-(3-다이부틸아미노프로필)-4-펜틸벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.92; (M+H)+: 527.40.
실시예 53: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 q)는 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(2-다이부틸아미노에틸)-N-[4'-(2-하이드록시-에톡시)바이페닐-4-일메틸]-4-펜틸벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.67; (M+H)+: 573.50.
실시예 54: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 q1)은 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(2-다이부틸아미노에틸)-N-(2'-플루오르-바이페닐-4-일메틸)-4-펜틸벤즈아마이드를 수득한다: tR=5.03;(M+H)+: 531.50.
실시예 55: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 q2)는 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(2-다이부틸아미노에틸)-4-펜틸-N-(3'-트라이플루오르-메틸바이페닐-4-일메틸)벤즈아마이드를 수득한다: tR=5.25; (M+H)+: 581.50.
실시예 56: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 q3)은 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(2'-클로로바이페닐-4-일메틸)-N-(2-다이부틸아미노에틸)-4-펜틸벤즈아마이드를 수득한다: tR=5.18; (M+H)+: 547.40.
실시예 57: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 q4)는 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(2-다이부틸아미노에틸)-4-펜틸-4-N-(4-피리미딘-5-일-벤질)벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.42; (M+H)+: 515.60.
실시예 58: 전형적인 과정 B)따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 q5)는 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(2-다이부틸아미노에틸)-4-펜틸-N-(3'-트라이플루오르-메톡시바이페닐-4-일메틸)벤즈아마이드를 수득한다: tR=5.36; (M+H)+: 597.50.
실시예 59: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 q6)은 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(2-다이부틸아미노에틸)-4-펜틸-N-(4-피리딘-2-일-벤질)벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.60; (M+H)+: 514.50.
실시예 60: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 q7)은 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 (4'-{[(2-다이부틸아미노에틸)-(4-펜틸벤조일)아미노]메틸}바이페닐-4-일)아세트산 메틸 에스터를 수득한다: tR=5.03; (M+H)+: 585.64.
실시예 61: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 q8)은 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-벤질)-N-(2-다이부틸-아미노에틸)-4-펜틸벤즈아마이드를 수득한다: tR=5.18; (M+H)+: 557.51.
실시예 62: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 q9)는 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(4'-시아노바이페닐-4-일메틸)-N-(2-다이부틸-아미노에틸)-4-펜틸벤즈아마이드를 수득한다: tR=5.11; (M+H)+: 538.40.
실시예 63: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 q10)은 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(2-다이부틸아미노에틸)-N-(3'-메틸바이페닐-4-일메틸)-4-펜틸벤즈아마이드를 수득한다: tR=5.52; (M+H)+: 527.42.
실시예 64: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 q2)는 4-n-펜틸벤즈알데하이드와 반응시켜 N,N-다이부틸-N'-(4-펜틸벤질)-N'-(3'-트라이플루오르-메틸바이페닐-4-일메틸)에탄-1,2-다이아민을 수득한다:tR=5.73; (M+H)+: 567.51.
실시예 65: 전형적인 과정 C)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 q)는 4-n-펜틸벤즈알데하이드와 반응시켜 2-(4'-{[(2-다이부틸아미노에틸)(4-펜틸벤질)아미노]메틸}바이페닐-4-일옥시)에탄올을 수득한다: tR=5.06; (M+H)+: 559.50.
실시예 66: 전형적인 과정 C)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 q8)은 4-n-펜틸벤즈알데하이드와 반응시켜 N-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-벤질)-N',N'-다이부틸-N-(4-펜틸벤질)에탄-1,2-다이아민을 수득한다: tR=5.47;(M+H)+: 543.38.
실시예 67: 전형적인 과정 C)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 q10)은 4-n-펜틸벤즈알데하이드와 반응시켜 N,N-다이부틸-N'-(3'-메틸바이페닐-4-일메틸)-N'-(4-펜틸벤질)에탄-1,2-다이아민을 수득한다: tR=5.51; (M+H)+: 513.69.
실시예 68: 전형적인 과정 C)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 q9)는 4-n-펜틸벤즈알데하이드와 반응시켜 4'-{[(2-다이부틸아미노에틸)-(4-펜틸벤질)아미노]-메틸}바이페닐-4-카보니트릴을 수득한다: tR=5.34; (M+H)+: 524.40.
실시예 69: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 r)은 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-{2-[비스-(2-하이드록시에틸)아미노]에틸}-N-(4-에톡시벤질)-4-펜틸벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.17; (M+H)+: 457.47.
실시예 70: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 s)는 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(2-다이부틸아미노에틸)-N-[4-(4-플루오르벤질옥시)벤질]-4-펜틸벤즈아마이드를 수득한다: tR=5.29; (M+H)+: 561.54.
실시예 71: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 t)는 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-(2-다이부틸아미노에틸)-N-(4-에톡시벤질)-4-펜틸벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.98; (M+H)+: 481.45.
실시예 72: 전형적인 과정 B)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 u)는 4-n-펜틸벤조일 클로라이드와 반응시켜 N-벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸-N-(2-다이부틸-아미노에틸)-4-펜틸벤즈아마이드를 수득한다: tR=4.55; (M+H)+: 481.61.
실시예 73: 전형적인 과정 C)에 따라, 전형적인 과정 A)를 통하여 얻은 이차 아민 a)는 피리딘-2-카브알데하이드와 반응시켜 N-(4-벤질옥시벤질)-N',N'-다이부틸-N-피리딘-2-일메틸에탄-1,2-다이아민을 수득한다: tR=4.17; (M+H)+: 460.27.
c) 참고 실시예:
참고 실시예 1:
전형적인 과정 D)에 따라, 4-포밀벤젠보론산은 2-(4-브로모페녹시)에탄올과 결합시켜 4'-(2-하이드록시-에톡시)바이페닐-4-카브알데하이드를 수득한다:
참고 실시예 2:
전형적인 과정 D)에 따라, 4-포밀벤젠보론산은 1-브로모-2-플루오르벤젠과 결합시켜 2'-플루오르바이페닐-4-카브알데하이드를 수득한다.
참고 실시예 3:
전형적인 과정 D)에 따라, 4-포밀벤젠보론산은 3-브로모벤조트라이플루오라이드와 결합시켜 3'-트라이플루오르메틸바이페닐-4-카브알데하이드를 수득한다.
참고 실시예 4:
전형적인 과정 D)에 따라, 4-포밀벤젠보론산은 1-브로모-2-클로로벤젠과 결합시켜 2'-클로로바이페닐-4-카브알데하이드를 수득한다.
참고 실시예 5:
전형적인 과정 D)에 따라, 4-포밀벤젠보론산은 5-브로모피리미딘과 결합시켜 4-피리미딘-5-일-벤즈알데하이드를 수득한다.
참고 실시예 6:
전형적인 과정 D)에 따라, 4-포밀벤젠보론산은 1-브로모-3-(트라이플루오르메톡시)벤젠과 결합시켜 3'-트라이플루오르메톡시바이페닐-4-카브알데하이드를 수득한다.
참고 실시예 7:
전형적인 과정 D)에 따라, 4-포밀벤젠보론산은 5-브로모-벤조[1,3]다이옥솔과 결합시켜 4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-벤즈알데하이드를 수득한다.
참고 실시예 8:
전형적인 과정 D)에 따라, 4-포밀벤젠보론산은 4-브로모벤조니트롤과 결합시켜 4'-포밀-바이페닐-4-카보니트릴을 수득한다.
참고 실시예 9:
전형적인 과정 D)에 따라, 4-포밀벤젠보론산은 3-브로모톨루엔과 결합시켜 3'-메틸-바이페닐-4-카브알데하이드를 수득한다.
참고 실시예 10:
전형적인 과정 D)에 따라, 4-포밀벤젠보론산은 4-브로모페닐 아세트산 메틸 에스터와 결합시켜 (4'-포밀바이페닐-4-일)아세트산 메틸 에스터를 수득한다.

Claims (19)

  1. 적어도 한가지의 화학식 I' 화합물, 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염을 함유하고 아스파르트 프로테아제의 저해를 필요로 하는 질환의 치료에 효과적인 제약학적 조성물:
    화학식 I'
    여기서,
    Q'는 -SO2-R5', -CO-R5', -CO-NH-R5', -CO-N(R5')(R5'), -CO-OR5', -(CH2)p-R5', -(CH2)p-CH(R5')(R6')이고;
    R1'과 R2'는 동일하거나 상이한 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, ω-하이드록시-프로필, ω-하이드록시-부틸, ω-하이드록시-펜틸, ω-하이드록시-헥실, 저급 알콕시-프로필, 저급 알콕시-부틸, 저급 알콕시-펜틸, 저급 알콕시-헥실, 아릴-저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 헤테로사이클릴이거나, 또는 R1'과 R2'는 질소 원자와 결합하여 아제티딘, 아제판과 같은 고리를 나타내며;
    R3'은 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴-저급 알킬, 헤테로아릴-저급 알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 아릴-저급 알케닐, 헤테로아릴-저급 알케닐, 사이클로알킬-저급 알케닐, 헤테로사이클릴-저급 알케닐이고;
    R4'는 수소, -CH2-OR7', -CO-OR7', 저급 알킬이며;
    R5'와 R6'은 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴-저급 알킬, 헤테로아릴-저급 알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 아릴-저급 알케닐, 헤테로아릴-저급 알케닐, 사이클로알킬-저급 알케닐, 헤테로사이클릴-저급 알케닐이고;
    R7'은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 사이클로알킬-저급 알킬, 아릴-저급 알킬이며;
    t'는 정수 0 또는 1이고, t'가 0인 경우에 R4'는 부재하며;
    p'는 정수 0, 1 또는 2이고;
    A'는 -(CH2)n-이며;
    n'은 정수 2, 3, 4 또는 5이다.
  2. 아스파르트 프로테아제의 저해를 필요로 하는 질병의 치료에 사용되는 제 1 항에 따른 적어도 한가지의 화학식 I' 화합물의 용도.
  3. 화학식 I 화합물, 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염:
    화학식 I
    여기서,
    Q, R1, R2, R3, R4, t, A는 제 1 항의 화학식 I'에서 정의된 Q', R1', R2', R3', R4', t', A'와 동일하고,
    하지만, Q가 -SO2-R5이고; R1과 R2가 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 혹은 아릴-저급 알킬이거나, 또는 R1과 R2가 질소 원자와 결합하여 고리를 나타내며; R3이 저급 알킬 혹은 벤질이고; t가 0인 경우에, R5는 이소퀴놀리닐이 아니다.
  4. 화학식 Ⅱ 화합물, 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염:
    화학식 Ⅱ
    여기서, Q, t, R3, R4는 화학식 I에서 정의한 바와 동일하고, R1과 R2는 저급 알킬이며, n은 정수 2 또는 3이다.
  5. 화학식 Ⅲ 화합물, 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염:
    화학식 Ⅲ
    여기서, Q, t, R3, R4는 화학식 I에서 정의한 바와 동일하고, n은 정수 2 또는 3이다.
  6. 화학식 Ⅳ 화합물, 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염:
    화학식 Ⅳ
    여기서, Q와 R3은 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
  7. 제 3 항 내지 6 항중 어느 한 항에 있어서, Q는 -CO-R5, -CO-NH-R5, -CO-N(R5)(R5), -CO-OR5, -(CH2)p-R5, -(CH2)p-CH(R5)(R6)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 3 항 내지 6 항중 어느 한 항에 있어서, Q는 -CO-R5, -CO-NH-R5, -(CH2)p-R5인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 화학식 Ⅴ 화합물, 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염:
    화학식 Ⅴ
    여기서, R3과 R5는 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
  10. 화학식 Ⅵ 화합물, 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 제약학적으로 수용가능한 이들의 염:
    화학식 Ⅵ
    여기서, R3과 R5는 화학식 I에서 정의한 바와 동일하다.
  11. 제 3 항 내지 10 항중 어느 한 항에 있어서, 다음에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    N-(4-벤질옥시벤질)-N-(2-다이부틸아미노-에틸)-4-펜틸벤즈아마이드;
    N-바이페닐-4-일메틸-N-(2-다이부틸아미노-에틸)-4-펜틸벤즈아마이드;
    N-(2-다이부틸아미노에틸)-N-[4'-(2-하이드록시-에톡시)-바이페닐-4-일메틸]-4-펜틸벤즈아마이드;
    N-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-벤질)-N-(2-다이부틸-아미노에틸)-4-펜틸벤즈아마이드.
  12. 제 3 항 내지 11 항중 어느 한 항에 따른 적어도 한가지의 화합물 및 불활성 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 아스파르트 프로테아제의 저해를 필요로 하는 질병의 치료에 효과적인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  14. 제 1 항 또는 13 항에 있어서, 플라스멥신 II의 역할과 연관되고 플라스멥신 II의 선별적 저해를 필요로 하는 질환의 치료에 효과적인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  15. 제 1 항 또는 13 항에 있어서, 말라리아의 치료 또는 예방에 효과적인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  16. 제 1 항 또는 13 항에 있어서, 적어도 한가지의 화학식 I 화합물이외에 플라스멥신 II, 공지된 HIV 프로테아제 또는 카텝신 D나 E의 공지된 저해물질을 함유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  17. 제 1 항 및 제 13 항 내지 16 항중 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물을 제조하는 공정에 있어서, 제 1 항에 따른 적어도 한가지의 화학식 I' 화합물 또는 제 3 항 내지 12 항중 어느 한 항에 따른 적어도 한가지의 활성 성분을 공지된 방식으로 불활성 부형제와 혼합하는 것을 특징으로 하는 공정.
  18. 질환의 치료 또는 예방에서 적어도 한가지의 화학식 I 화합물의 용도.
  19. 본원에서 밝힌 신규한 화합물, 공정, 방법, 이런 화합물의 용도.
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