CN1620304A - 通过谷胱甘肽和ii型解毒酶预防和治疗氧化应激症 - Google Patents
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Abstract
本发明总的涉及通过给予施用药学上有效量的化合物治疗氧化应激症的领域，其中所述化合物能提高动物组织中谷胱甘肽细胞内水平或至少一种II型解毒酶的细胞内水平。本发明也涉及通过给予能提高受试者中谷胱甘肽细胞内水平或至少一种II型解毒酶细胞内水平的药学上有效量的化合物，保护受试者抵御氧化应激症的领域。本发明还涉及用于治疗氧化应激症的药物组合物。
Description
本申请要求于2001年12月18日提交的美国临时申请系列第60/340,273号的优先权，其内容纳入本文作参考。
发明领域
本发明总的涉及通过给予药学上有效量的化合物治疗氧化应激症的领域，所述化合物能提高动物细胞中谷胱甘肽或至少一种II型解毒酶的细胞内水平。本发明也涉及通过给予能提高动物细胞中谷胱甘肽或至少一种II型解毒酶细胞内水平的药学上有效量的化合物，保护动物抵御氧化应激症的领域。本发明还涉及可用来治疗氧化应激症的药物组合物。
本发明背景
氧以及尤其是其称为活性氧类(ROS)的部分还原产物的毒性，通常被称为氧化应激。它起源于细胞氧化和抗氧化过程的不平衡。氧化应激十分复杂，涉及各种病理和慢性变性过程，包括发生癌症、动脉粥样硬化、炎症、老化、神经变性症、白内障、视网膜变性、药物作用和毒性，组织缺血后的再灌注损伤，以及抗感染防御。见，例如Gao X，Dinkova-Kostova AT，Talalay P.(2001)Proc Natl Acad Sci USA.，98(26)：15221-6，其内容纳入本文作参考。在Gao等2001，同上的第15226页中所列举的出版物内容也纳入本文作参考。
哺乳动物细胞通过产生ROS作为正常有氧代谢的一部分，而产生了它们自身的氧化应激，并且发育形成了精细和重叠的机制来对抗这些危害(Halliwell，B.和Gutteridge，J.M.C.(1999)Free Radicals in Biology and Medicine OxfordUniversity Press，New York，页1-36)。然而，此保护性机制不完全有效，尤其在氧化应激增强时。发展增强这些防御方法的需要反映在人们普遍的对于植物为基础的抗氧化剂的消费和可察觉的对于健康的益处之中，例如抗坏血酸维生素C、维生素E、类胡罗卜素和多酚(Pokorny，J.，Yanishlieva，M.和Gordon，M.(2001)Antioxidantsin food：practical applications.Woodhead Publishing，Ltd.，Cambridge，U.K.)。这些直接的抗氧化剂能中和自由基和其他化学氧化剂，但在这些反应中被消耗。需要其他的化合物来保护受试者抵御氧化应激症，以及治疗患此类疾病的受试者。
本发明概述
本发明涉及治疗需要治疗氧化应激症的受试者的方法，该方法包括受试者能提高其患病组织中谷胱甘肽或至少一种II型解毒酶水平的药学上有效量的化合物。所述化合物可以是异硫氰酸酯例如莱菔硫烷(sulforaphane)或芥子油甙。所述氧化应激症可以是视网膜变性、早老性疾呆症病或衰老。所述II型解毒酶可以是UDP-葡萄糖苷酰转移酶、磺基转移酶、苯酚-O-甲基转移酶、儿茶酚-O-甲基转移酶、组胺N-甲基转移酶、烟酰胺N-甲基转移酶、硫代嘌呤甲基转移酶、巯基甲基转移酶、N-乙酰转移酶、O-乙酰转移酶、酰基-CoA合成酶、酰基-CoA：氨基酸N-酰基转移酶、氨酰-tRNA合成酶、谷胱甘肽合成酶、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶、谷胱甘肽S-转移酶、醌还原酶、血红素加氧酶、硫氰酸酶、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和过氧化物歧化酶。
本发明涉及保护受试者抵御氧化应激症的方法，该方法包括给予受试者药学上有效量的能增加受试者细胞中谷胱甘肽或至少一种II型解毒酶的化合物。所述化合物可以是异硫氰酸酯例如莱菔硫烷或芥子油甙。所述氧化应激症可以是视网膜变性、早老性疾呆症病和衰老。所述II型解毒酶可以是UDP-葡萄糖苷酰转移酶、磺基转移酶、苯酚-O-甲基转移酶、儿茶酚-O-甲基转移酶、组胺N-甲基转移酶、烟酰胺N-甲基转移酶、硫代嘌呤甲基转移酶、巯基甲基转移酶、N-乙酰转移酶、O-乙酰转移酶、酰基-CoA合成酶、酰基-CoA：氨基酸N-酰基转移酶、氨酰-tRNA合成酶、谷胱甘肽合成酶、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶、谷胱甘肽S-转移酶、醌还原酶、血红素加氧酶、硫氰酸酶、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和过氧化物歧化酶。
类似地，本发明涉及保护受试者免受眼变性的方法，该方法包括给予受试者能提高其患疾病组织中谷胱甘肽或至少一种II型解毒酶细胞内水平的药学上有效量的化合物。所述化合物可以是异硫氰酸酯例如莱菔硫烷或芥子油甙。所述氧化应激症可以是视网膜变性、早老性疾呆症病或衰老。所述II型解毒酶可以是UDP-葡萄糖苷酰转移酶、磺基转移酶、苯酚-O-甲基转移酶、儿茶酚-O-甲基转移酶、组胺N-甲基转移酶、烟酰胺N-甲基转移酶、硫代嘌呤甲基转移酶、巯基甲基转移酶、N-乙酰转移酶、O-乙酰转移酶、酰基-CoA合成酶、酰基-CoA：氨基酸N-酰基转移酶、氨酰-tRNA合成酶、谷胱甘肽合成酶、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶、谷胱甘肽S-转移酶、醌还原酶、血红素加氧酶、硫氰酸酶、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和过氧化物歧化酶。
相似的，本发明涉及保护受试者免受光氧化作用的方法，该方法包括给予受试者能提高其组织中谷胱甘肽或至少一种II型解毒酶细胞内水平的药学上有效量的化合物。所述受试者组织可以是皮肤或视觉器官，例如眼睛。
本发明也涉及用于治疗氧化应激症的组合物，该组合物含有药学赋形剂和药学上有效量的能提高谷胱甘肽或至少一种II型解毒酶细胞内水平的化合物。
附图的简要说明
图1.莱菔硫烷(0-5μM)诱导的II型酶保护了成人视网膜色素上皮(ARPE-19)细胞免受甲萘醌(0-250μM)毒性的影响。上图，一系列莱菔硫烷浓度时细胞部分死亡(fa)的甲萘醌浓度函数。中图，通过中位数作用图分析数据。显示上述浓度为中位数作用浓度(Dm)。对于莱菔硫烷浓度5.00、2.50、1.25和0.63μM，其述Dm值分别为134.2、122.9、109.9、98.6μM。下图，是典型的96-孔微量滴定板，显示了莱菔硫烷保护人ARPE-19细胞抵抗甲萘醌毒性的作用。紫色强度是用于测定细胞活力的还原性MTT甲。
图2.比较接触甲萘醌毒性作用2小时后用一系列浓度的莱菔硫烷(0-5μM)处理人ARPE-19细胞24小时的效果。左图，细胞毒性表达为作用浓度中位数(Dm)。中图，表达为毫微mol/mg胞液蛋白质的谷胱甘肽浓度。右图，醌还原酶特异活性，表达为毫微mol/min/mg胞液蛋白质。莱菔硫烷浓度和其他三个变量之间的多元变量回归相关的p值均＜0.01。
图3.通过表达为作用浓度中位数(Dm，μM)的莱菔硫烷(SF)延长保护ARPE-19细胞对抗甲萘醌的毒性。甲萘醌的毒性在诱导后立即(时间＝0)、24、48、96和120小时后测定。注意此种保护作用持续上升24-48小时，然后在接下来的48小时中下降。
图4.醌还原酶(QR)、6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G6PD)、谷胱甘肽还原酶(GR)(毫微mol/min/mg胞液蛋白质)的持续诱导，以及接触莱菔硫烷24小时后[0，0(▲)，0.625(□)和2.5μM(●)]人ARPE-19细胞中GSH水平(表达为毫微mol/mg胞液蛋白质)的上升。
图5.保护人ARPE-19细胞对抗甲萘醌(62，125，200μM两小时)、叔丁基过氧化氢(0.5，0.75，1mM 16小时)、4-羟基壬烯醛(6.25，12.5，25μM 4小时)以及过氧化亚硝酸盐(1，2，4mM 2小时)的毒性，作为先前接触0-2.5μM莱菔硫烷24小时的函数。直方图显示细胞活力是氧化剂和莱菔硫烷诱导剂二者浓度的函数。前面的、中间的和后面的直方图分别指氧化剂的最高、中等和最低浓度。
图6.用莱菔硫烷(0-2.5μM 24小时)处理保护人角化细胞(HaCaT)对抗叔-丁基过氧化氢物(0.313，0.625，1mM 8小时)(左)的氧化性细胞毒性，以及小鼠白血病(L1210)细胞对抗甲萘醌(15.6，31.3，62.5μM两小时)(右)的氧化性细胞毒性。表1显示获自中位数作用图中的Dm和m值。直方图的前面、中间和后面部分分别指氧化剂的最高、中等和最低浓度。
优选实施方案的详细描述
本发明涉及治疗需要治疗氧化应激症的受试者的方法，该方法包括给予受试者能提高其患病组织中谷胱甘肽或至少一种II型解毒酶水平的药学上有效量的化合物。
许多人类慢性疾病与氧化应激相关，但在一些解剖部位，这种氧化应激受光或照射而加剧。一种常见的“解剖部位”是皮肤，其中紫外线光是皮肤癌的一种致病因素。另外的一个例子是参与视沉环路的视黄醛分子导致的眼睛视网膜的持续损伤。这些多聚不饱和化合物可起氧化剂的作用(例如“光氧化剂”)，它们产生活性氧的能力受到合适波长的UV光而明显增加。所以我们研究是否可通过莱菔硫烷诱导II型酶而消除所有反式-视黄醛联合UV光的细胞毒作用。以下所述实施例6，阐述了这种保护功能。在这个方面，本发明设想可通过视黄醛的代谢产物、衍生物及其变体，例如“顺式-视黄醛”(例如11-顺式-视黄醛同功型)，联合光，尤其是UV光，如本发明先前所述，来消除任何细胞毒作用。
本本文所用，名词受试者用于指动物，优选哺乳动物，包括人类或非人类。此名词受试者用来表示需要治疗氧化应激症的受试者。名词“疾病”、“病”和“病症”都可以互换使用。
本发明可以用来治疗需要治疗氧化应激症的受试者，受试者的患病细胞或组织中可能存在异常水平的谷胱甘肽或任何II型酶。这些异常水平可以是偶然的或是氧化应激症的症状。词组“氧化应激症”，如本文所用，是由于可导致细胞死亡的细胞氧化剂原和抗氧化过程失平衡所造成。氧化应激十分复杂，涉及许多病理和慢性变性过程，包括发生癌症、动脉粥样硬化、炎症、老化、神经变性症、白内障、视网膜变性、药物作用和毒性，组织缺血后的再灌注损伤，以及抗感染防御。
本发明设想的治疗可用于先前存在氧化应激症的病人，或用于先前有氧化应激症倾向的病人。此外，本发明的方法可用来纠正病人氧化应激症所引起的细胞或生理异常。
如本文所用，名词药剂或化合物指任何能提高细胞内谷胱甘肽或II型酶水平的化学物质。
如本文所用，“药学上有效的剂量”指能有效引起具有临床意义的细胞反应的量，但不会引起过高水平的副作用。
本发明涉及提高细胞内谷胱甘肽(GSH)水平，作为预防或治疗氧化应激症的方法。GSH是一种包括甘氨酸、半胱氨酸和谷氨酸的三肽，其中谷氨酸通过γ-羧基与半胱氨酸相连(这和正常肽中的α-羧基连接相反)。GSH是一种机体结合于生物异源物质(外来化学物质或化合物)的解毒肽，它可以使生物异源物质更具有亲水性，这样就促进了它们从体内排泄出来。GSH的合成包括两步骤的反应，第一步由γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶催化。谷胱甘肽合成酶催化第二步反应。反过来，GSH结合于生物异源物质受谷胱甘肽S-转移酶(也称GSH转移酶)催化，此酶可以是相同(同型二聚体)或不同(杂二聚体)亚单位的二聚体，虽然一些杂二聚体确实存在。到目前为止，至少已经鉴定到四类GSH转移酶，每一类中具有两型或多型亚单位。大多数GSH转移酶存在于细胞溶质中(或可溶性的)，这意味着可在细胞溶质中发现它们，但至少有两种微粒体GSH转移酶存在。根据诸如氨基酸相似性和生物活性这些因素，该领域普通技术人员可能知道和认识存在的许多类型GSH转移酶，同样也有一些尚没有被鉴定。因此，如本文所用，词组“细胞内GSH的增加”或“细胞内GSH的升高”指GSH三肽本身，同样它的合成和结合于生物异源物质都是受酶催化的。
本发明也涉及一种能增加细胞内至少一种II型解毒酶水平的方法。词组“II型解毒酶”和“II型酶”本文可以互换使用。如本文所用，II型酶是参与II型反应的酶，II型反应可导致生物异源物质的生物转化并/或预防氧化应激。总的来说，II型反应通常包括一种分子结合于生物异源物质，从而增加该生物异源物质的亲水性。这种更具亲水性的结合的生物异源物质，与未结合的生物异源物质相比，可以更容易从体内排泄出来。有6种类型的II型结合反应：包括葡萄糖醛酸化、硫酸盐化、甲基化、乙酰化、结合氨基酸和结合谷胱甘肽。硫氰酸酶催化的反应(硫离子转移至氰化物形成硫氰化物)在本文也被认为是II型反应。
简而言之，葡萄糖醛酸化是生物异源物质转化的主要途径，包括葡萄糖苷酸结合于此生物异源物质。此反应由UDP-葡萄糖苷酰转移酶(UDPGT)催化，此酶存在有许多形式。这些多形式的酶由几种不同的基因编码。该领域普通技术员可能认识和知道不同形式的UDPGT，以及它们所催化的反应。
硫酸盐化是生物异源物质转化的一条途径，包括硫酸盐结合此生物异源物质。此反应受磺基转移酶催化，此酶已经鉴定到一打以上的形式。该领域普通技术员可能认识和知道不同形式的磺基转移酶，以及它们所催化的反应。
甲基化是生物异源物质转化的一条途径，包括甲基结合于此生物异源物质。有三种不同的甲基化反应，根据生物异源物质上甲基化原子类型的不同。这三种甲基化反应可发生在硫(S)、氧(O)和氮(N)上，每个反应都由一组不同的酶催化。O-的甲基化受酚-O-甲基转移酶(POMT)或儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)催化。据信COMT是由一个单独的基因编码，它至少有两种不同的等位基因变体。N-甲基化受组胺-N-甲基转移酶或烟酰胺-N-甲基转移酶催化。S-甲基化由至少两种酶催化，包括硫代嘌呤甲基转移酶(TPMT)和巯基甲基转移酶(TMT)。该领域普通技术人员可能认识和知道不同形式的甲基转移酶，以及它们所催化的反应。
乙酰化是生物异源物质转化的一条途径，包括乙酰基结合于此生物异源物质。有两种不同的乙酰化反应，根据生物异源物质上乙酰化原子类型(O和N)的不同。两种乙酰化反应可能或可能有受一组相同的酶催化。N-乙酰化受N-乙酰基转移酶(NAT)催化，这种酶在人中有两种形式。这二形式由两种不同的基因编码。O-乙酰化受O-乙酰基转移酶催化，但也可受NAT催化。该领域普通的技术人员可能认识和知道不同形式的乙酰基转移酶，以及它们所催化的反应。
结合氨基酸是生物异源物质转化的一条途径，包括氨基酸结合于此生物异源物质。氨基酸结合于生物异源物质有两种基本途径。第一种反应包括含有羧酸的生物异源物质。这种反应通过酰化-CoA合成酶催化CoA结合于生物异源物质形成硫酯。此硫酯然后通过酰化-CoA：氨基酸N-转移酶结合于此氨基酸。生物异源物质结合于氨基酸的第二条基本途径包括含有芳香酰胲的生物异源物质。此反应包括用氨酰-tRNA-合成酶激活氨基酸。被激活的氨基酸接着与生物异源物质上的芳香酰胲起反应，从而形成活性的N-酯。该领域普通的技术人员可能认识和知道不同类型的催化氨基酸结合于生物异源物质的酶，以及它们所催化的反应。
醌还原酶(QR)被认为是一种II型酶，因为它具有保护功能(Prochaska等，Oxidative Stress：Oxidants and Antioxidants，195-211(1991))，它和其他II型酶同样被诱导，并受到与那些控制谷胱甘肽转移酶相似的增强子元件所调节(Favreau等，J.Biol.Chem.266：4556-4561(1991))。
血红素加氧酶(HO)，也被认为是一种II型酶，它能催化血红素转化为胆绿素，后者接着被还源为胆红素。因此HO酶能催化产生胆红素，胆红素本身是一种强抗氧化剂。此外，HO酶受到能诱导其他II型酶的许多相同化合物的诱导。
其它II型酶的例子包括，但不局限于诸如谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和过氧化物歧化酶等酶。
本发明涉及提高患病组织中至少一种II型酶的水平。本发明中设想的化合物有可能仅仅提高一种II型酶或一种以上II型酶的水平。如本文所用，词组“II型酶水平的提高”用来指与对照水平(非-激活)相比，细胞中存在的II型酶的量增加。
如本文所用，名词患病组织可用于指体外培养的单个细胞，或切离组织的全部或一部分。患病组织也可用来指受试者中经历变性过程的组织，或相同器官中没有受到变性过程影响的组织。正常组织可能和或可不和变性组织相毗邻。
作为一种优选的实施方案，本发明方法中所用的能增加谷胱甘肽或任何II型酶的化合物选自异硫氰酸盐和芥子油甙。
异硫氰酸盐是含硫氰酸根(SCN-)部分的化合物，不难为该领域普通技术人员所鉴定。异硫氰酸盐的例子包括，但不局限于莱菔硫烷或其类似物。异硫氰酸盐类似物的描述和配制见美国重新发布的专利36,784中所述，其内容纳入本文作参考。在一优选实施方案中，本发明所用的莱菔硫烷类似物包括6-异硫氰酰-2-己酮、外-2-乙酰-6-异硫氰酰降冰片烷、外-2-异硫氰酰-6-甲磺酰降冰片烷、6-异硫氰酰-2-己醇、1-异氰硫基-4-二甲基膦酰丁烷、外-2-(1’-羟乙基)-5-异硫氰酰降冰片烷、外-2-乙酰-5-异硫氰酰降冰片烷、1-异硫氰酰与甲磺酰戊烷、顺式-3-(甲磺酰)环己基甲基异硫氰酸酯和反式-3-(甲磺酰)环己基甲基异硫氰酸酯。
本领域熟知的芥子油甙是异硫氰酸盐的前体。芥子油甙很容易被该领域普通技术人员所认识和知道，其综述见于Fahey等Phytochemistry，56：5-51(2001)，其内容纳入本文作参考。
本发明设想的其他化合物包括已知能诱导(增加)II型酶水平的化合物。优选的，这些化合物包括白藜芦醇、奥替普拉、二甲基富马酸盐、2(3)-叔-丁基-4-羟基苯甲醚、3，5-二-叔-丁基-4-羟基甲苯以及其类似物。
如本文所用，词组“增加或减少表达”用于指编码酶的基因转录率的增加或减少，这分别导致了每种基因mRNA水平的升高或降低。此词组也用于指细胞中蛋白质或酶水平的不依赖于转录率的升高或降低。例如，编码所述蛋白质的mRNA降解率的升高，虽然转录率无变化，也可能导致细胞中蛋白质水平的下降。
本发明也提供一种用于治疗氧化应激症的组合物，其包括种药物赋形剂和能提高谷胱甘肽或至少一种II型解毒酶细胞内水平的药学上有效量的化合物。
在一优选实施方案中，本发明的组合物包括选自异硫氰酸盐和芥子油甙的制剂。在一更优选实施方案中，本发明的组合物包括莱菔硫烷或莱菔硫烷类似物。
在另一优选实施方案中，本发明的组合物包括选自6-异硫氰酰-2-己酮、外-2-乙酰-6-异硫氰酰降冰片烷、外-2-异硫氰酰-6-甲磺酰降冰片烷、6-异硫氰酰-2-己醇、1-异硫氰酰-4-二甲基膦酰丁烷、外-2-(1’-羟乙基)-5-异硫氰酰降冰片烷、外-2-乙酰-5-异硫氰酰降冰片烷、1-异硫氰酰-5-甲磺酰戊烷、顺式-3-(甲磺酰)环己基甲基异硫氰酸酯和反式-3-(甲磺酰)环己基甲基异硫氰酸酯的制剂。
还有另一优选实施方案中，本发明的组合物包括选自白藜芦醇、奥替普拉、二甲基富马酸盐、2(3)-叔-丁基-4-羟基苯甲醚、3，5-二-叔-丁基-4-羟基甲苯以及其类似物的制剂。
在其他优选实施方案中，本发明的组合物可通过增加谷胱甘肽或任何II型酶的水平而治疗变性疾病，可用它于提高选自UDP-葡萄糖醛酰基转移酶、磺基转移酶、苯酚-O-甲基转移酶、儿茶酚-O-甲基转移酶、组胺N-甲基转移酶、烟酰胺N-甲基转移酶、硫代嘌呤甲基转移酶、巯基甲基转移酶、N-乙酰基转移酶、酰化-CoA合成酶、酰化-CoA：氨基酸N-乙酰基转移酶、氨酰-tRNA合成酶、谷胱甘肽合成酶、γ谷氨酰半胱氨酸合成酶、谷胱甘肽S-转移酶、醌还原酶、血红素加氧酶、硫氰酸酶等的水平。
给药的制剂和方法
提供的本发明的一种药物组合物，包括本发明用于治疗氧化应激症的制剂以及药学上可接受的运载体或赋形剂。这种制剂可人工合成或从天然来源获得。如果制剂获自天然来源，可能不需要将其与药学上可接受的运载体或赋形剂组合在一起。一种典型的天然来源是芸苔叶菜种子，选自甘蓝(acephala)、芥蓝(alboglabra)、葡萄孢属(botrytis)、桦(costata)、甘蓝(gemmifera)、gongylode、粟(italica)、髓木(medullosa)、狗尾草(palmifolia)、ramosa、sabauda、sabellica和selensia各类。其他典型天然来源是十字花科幼苗。
本发明还设想应用可在体内转化为本发明治疗化合物的前体药物(Silverman，R.B.，”The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，”Academic Press，Ch.8(1992))。这种前体药物可用于改变治疗化合物的生物分布或药物代谢动力学。例如，一种阴离子，如硫酸根或磺酸根，可用甲基或苯基酯化，从而产生硫酸酯或磺酸酯。当给予受试者此硫酸酯或磺酸酯时，该酯受酶催化或非酶催化切割，而暴露阴离子基团。这种酯可以是环状的，例如，环状硫酸酯或磺内酯，或两种或多种阴离子部分可通过-连接基团酯化。可用一种分子酯化阴离子基团(例如甲酰氧酯)，这种分子被切割扣产生一种中间化合物，后者随之分解产生活性化合物。而且，阴离子部分可和一种能在体内被主动运输的基团酯化，或被靶器官选择性摄取。可选择能使该治疗部分特异性靶向特定器官的酯，见以下对于运载体部分的描述。
所述药物组合物可以口服、鼻内、胃肠外、系统内、腹膜内、局部、口腔给药，或口腔或鼻腔喷雾。“药学上可接受的运载体”指的是，但不局限于：无毒性的固体、半固体或液体填充剂，稀释剂、胶囊包囊的材料或任何类型的制剂辅助物。本文所用的名词“胃肠外”指给药的方式，包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液。
本发明胃肠外注射的药物组合物可含有药学上可接受的无菌水或非水溶液，分散液、悬浮液或乳液，以及可在应用前重建无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水或非水运载体、稀释剂、溶剂或运载剂包括水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙烯二醇、聚乙二醇等等)，羧甲基纤维素和它们合适的混合物，植物油(例如橄榄油)，和可注射的有机酯例如油酸乙酯。合适的流动性可用包衣材料例如卵磷脂维持，可用表面活性剂维持分散液中所需的颗粒大小。
本发明的组合物也可含辅佐剂，例如但不局限于：防腐剂、保湿剂、乳化剂和分散剂。微生物的作用可通过加入各种抗菌和抗真菌药物，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、山梨酸苯酚等而确保。也可能需要加入等渗剂，例如糖、氯化钠等。加入延迟吸收试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可导致可注射形式药物的延长吸收。
在一些实施例中，为了延长所述药物的作用，需要减慢皮下或肌肉内注射的吸收。这个可以通过应用水溶性差的晶体非晶态物质的液去悬浮液而实现。随后该药物的吸收率取决于其溶解率，进而可能取决于晶体的大小和晶体的形式。或者，经胃肠外施用的药物形式的延迟吸收可通过将该药物溶解或悬浮于-油性运载剂中而实现。
可注射的贮存形式可通过在生物可降解的聚合物例如聚交酯-聚糖脂中形成药物的微胶囊包囊基质而制备。依赖于药物和聚合物的比例，以及所用具体聚合物的特性，可以控制药物的释放率。其他生物可降解的聚合物包括聚(正酯)和聚(酐)。贮存的可注射制剂也是通过将药物装在和机体组织相容的脂质体或微胶囊中而制备的。
可注射的制剂可通过，例如能保留细菌的过滤器过滤除菌，或加入无菌固体组合物形式的杀菌剂，这种组合物在应用之前可以溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
口服给药的固体剂型包括但不局限于：胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这种固体剂型中，所述活性化合物至少和一种药学上可接受的赋形剂或运载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增容剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)湿润剂例如甘油，d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、菏酸某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解延迟剂例如石蜡，f)吸收增速剂，例如四价铵化合物，g)保润剂例如乙酰乙醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸附剂例如高岭土和斑脱土，I)润滑剂例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、硫酸月桂醇钠以及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的例子中，所述剂型还包括缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可被用作软和硬填充明胶胶囊的填充剂，这类胶囊采用例如乳糖或牛奶糖以及高分子量的聚乙二醇等赋形剂。
固体剂型的片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒可用包衣和衣壳，例如肠衣和其他药物配制领域中熟知的包衣制备。它们可任选的含有乳浊剂，也可以是一种组合物，其能任选的以延迟方式仅仅在或优先在肠道的某部分释放此活性成分。可采用的包埋组合物包括聚合物和蜡。
此活性化合物也可以是装入微胶囊的形式，如果合适，可含有上述的一种或多种赋形剂。
口服给药的液体剂型包括但不局限于药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了此活性化合物，液体剂型可包含该领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，但溶剂和乳化剂，例如普通酒精、异丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲替甲酰胺、油(具体是，棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)，甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖脂肪酸酯以及它们的混合物。
除了惰性稀释剂，口服组合物也包含辅佐剂，例如保湿剂、乳化和悬浮剂，甜味剂、调味品和芳香剂。
除了此活性化合物，悬浮液可包含悬浮剂，例如乙氧基异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖醇酯，微晶纤维素、偏氢氧化铝、斑脱土、琼脂和黄芪胶以及它们的混合物。
局部给药包括皮肤或粘膜给药，包括肺和眼睛的表面。眼睛给药可以用该领域技术人员熟知的多种方法，包括滴眼、泡沫、聚合组合物、凝胶、可植入的时间-释放组合物、口服剂型、可注射剂型、相变形式、软膏、乳膏、固体植入物。
局部给药包括那些吸入的组合物，，可配制成压制的或不压制的干粉末。在非压制粉末组合物中，以精细分割形式的此活性成分可与较大的药学上可接受的惰性运载体混合应用，此种运载体包含的微粒直径大小可大至100μm。合适的惰性运载体包括糖例如乳糖。理想的，至少95％重量的此活性成分微粒的有效微粒大小在0.01-10μM之间。
另外，所述组合物可被压缩并包含压缩气体，例如氮或液化气体推进剂。液化推进剂介质以及整个组合物优选所述活性成分实际上不溶解于其中。所述压缩的组合物也可含有表面活性剂。此表面活性剂可以是液体或固体非-离子表面活性剂，或可是固体离子表面活性剂。优选采用钠盐形式的固体离子表面活性剂。
给药
普通技术人员知道，本发明制剂的有效量可凭经验确定，并可采用纯净形式，或制剂可以药学上可接受的盐、酯或前体药物的形式存在。可将所述制剂给予需要治疗神经病的受试者，此药物组合物可和一种或多种药学上可接受的赋形剂联合应用。我们明白，当给予病人时，本发明试剂或组合物的每日总剂量可由主治医生在合理的医学判断范围内决定。对于具体病人来说具体的治疗有效剂量水平取决于许多因素：要获得的细胞反应的类型和程度；所用的具体制剂或组合物的活性；所用的具体制剂或组合物；病人的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给药的时间和途径，药物的排泄率；治疗的持续时间；和该具体制剂联合或同时应用的药物；以及医学领域熟知的因素。例如，该领域技术中知道起始时给药的剂量水平低于获得理想治疗作用所需的水平，并且逐渐增加剂量直到获得理想的作用。
例如，口服0.05至10mg/kg/天剂量级别的所述化合物，优选0.1-7.5mg/kg/天，更优选0.1-2mg/kg/天，最优选0.5mg/kg/天，每天给药一次，或分几次给药，每天2-4次可获得满意结果。对于胃肠外给药，例如通过静脉滴泣或输注，可采用0.01至5mg/kg/天的剂量级别，优选0.05至1mg/kg/天，更优选0.1至1mg/kg/天的剂量。因此对于病人来说，每天合适的剂量级别是2.5-500mg口服，优选5-250mg口服，更优选5-100mg口服；或者0.5-250mg级别静滴，优选2.5-125mg静滴，更优选2.5-50mg静滴。
也可按病人特异性方式安排剂量，以提供预先确定的血药浓度，如该领域所接受的技术和常规(HPLC是优选的)测定的那样。因此，可按照HPLC的测定调整病人的课题以获得规律性的血药浓度，达到50-1000ng/ml，优选150-500ng/ml。
相关领域的普通技术人员不难明白，对本文所述的方法和应用可进行其他合适的修改和改进组不脱离本明或其任何实施方案的范围。
以下实施例仅仅是为了阐述本发明，而不能认为是以任何方式限制本发明。
实施例
视网膜细胞对于氧化损害特别敏感(Cai，J.，Nelson，K.C.，Wu，M.，Stern-berg，P.和Jones，D.P.(2000)Prog.Retinal Eye Res.19，205-221，2000；Winkler，B.S.Boulton，M.E.，Gottsch，J.D.和Sternberg，P.(1999)Molecular Vision 5，32-42.)。为了模拟生理上发生的氧化应激类型，我们选择以下四种氧化剂：甲萘醌、叔-丁基过氧化氢、4-羟基壬烯醛和过氧化亚硝酸盐。这些制剂引起氧化损害的机制和细胞如何保护自己不受这种损害是十分不同的，正如以下所述。
实施例中，用莱菔硫烷处理ARPE-19细胞，它是一种从花椰菜分离出来的异硫氰酸酯，以它的2型诱导活性为基础，到目前为止它是最强的天然2型酶诱导剂(Fahey，J.W.，Zhang，Y.和Talalay，P.(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA94，10367-10372；Zhang，Y.，Talalay，P.，Cho，C.G.和Posner，G.H.(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89，2399-2403；and Zhang，Y.，Kensler，T.W.，Cho，C.C.，Posner，G.H.和Talalay，P.，(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA91，3147-3150)。莱菔硫烷能同等诱导2型解毒酶家族和相关蛋白质，并通过诱导γ谷氨酰半胱氨酸合成酶提高GSH水平，此酶是GSH生物合成的限速酶(Mulcahy，R.T.，Wartman，M.A.，Bailley，H.H.和Gipp，J.J.(1997)J.Biol.Chem.272，7445-7454)。
通过中位数作用方程对细胞活力的测定进行分析，Chou和Talalay，(1984)Ady.Enzyme Regul.22，27-55，这是为了获得以细胞毒性-浓度曲线数据点为基础的中位数作用浓度(Dm)。然后将每种氧化剂的Dm值与已经用一定范围浓度的莱菔硫烷处理的细胞的Dm值作比较，从而产生了保护力的定量测定。
莱菔硫烷不能直接与自由基或ROS起反应：它的“抗氧化性”功能对于它诱导2型酶的能力来说是次要的，因此它是一种“间接的抗氧化剂”。保护作用的大小依赖于氧化应激物和诱导物二者的浓度。值得注意的是，和大多数直接抗氧化剂的作用不一样，此间接抗氧化剂的状态在莱菔硫烷不再存在后能持续数天。
在与保护性实验相同的条件下，从接触过莱菔硫烷的细胞提取物上获得了2型酶和GSH水平的平行测定。当以Dm值的增加定量的保护程度与这些2型标记物的升高相比较时，观察到了明显的紧密相关性。综合看来，这些结果建立了抗氧化应激的保护力与莱菔硫烷由于2型酶和GSH的升高所致的间接抗氧化作用的定量相关关系。
材料和方法
化学制剂 叔-丁基过氧化氢、3-morpholinosydnonimine(SIN-1)、甲萘醌亚硫酸氢钠(甲萘醌)和3-[4，5-二甲基噻唑-2-yl]-2，5-联苯四唑溴化物(MTT)，全反式-视黄醛均购自Sigma(St.Louis，MO)。4-羟基壬-2烯醛(4-hydroxynon-2-enal)从Cayman化学公司获得(Ann Arbor，MI)，合成的莱菔硫烷[1-异硫氰酸盐-(4R，S)-(甲磺酰)丁烷得自LKT实验室(St.Paul，MN)。
细胞培养 成年人视网膜色素上皮细胞(ARPE-19，TCC目录第CRL-2302号)从American Type Culture Collection获得(Manassas，VA)。这些细胞的结构和功能特性与体内同类视网膜细胞相似(Dunn，K.C.，Aotaki-Keen，A.E.，Putkey，F.R.和Hjelmeland，L.M(1996)Exp.Eye Res.62，155-159)。将它们培养于等体积的Dulbecco’s改良的Eagle’s培养基(DMEM)和Ham’s F12培养基+10％胎牛血清的混合液中，该胎牛血清已于55℃与1％(w/v)的木炭加热90分钟。
人皮肤角化细胞(HaCaT)得自Dr.G.Tim Bowden，Arizona Cancer Center，Tucson，AZ并培养不含8％胎牛血清的Eagle’s基础培养盐中(EMEM)，此培养基已用Chelex树脂(Bio-Rad，Hercules，CA)处理过而除去了Ca2+(Boukamp，P.，Petrussevska，R.T.，Breitkreutz，D.，Hornung，J.，Markham，A.和Fusening，N.E.(1998)J.Cell.Biol.106，761-771)。将小鼠L1210白血病细胞，Dr.Joseph G.Cory的赠品，East CarolinaState University，Greenvill，NC，培养于加有10％马血清的RPMI 1640培养基中。所有培养物在37℃5％CO2的湿空气中培养。从Life Technologies获得这些培养基和血清(Rockvill，MD)。
莱菔硫烷诱导2型反应 所有的实验都在96-孔微滴定板中实施。以10,000细胞/孔接种ARPE-19和HaCaT细胞，并在加入莱菔硫烷之前培育24小时，而L1210细胞(5,000细胞/孔)在莱菔硫烷处理之前不培育。用同源的培养基稀释二甲基亚砜配制莱菔硫烷(5mM)溶液，使最终诱导剂浓度为0.16-5.0μM。最终的DMSO浓度体积百分比≤0.1％。
氧化剂的选择 叔-丁基过氧化氢物与脂质过氧化氢的不同在于水溶性，但与过氧化氢不一样，它不能被过氧化氢酶的过氧化作用所代谢。它的失活主要是通过GSH的直接还原和GSH的谷胱甘肽转移酶促还原(Hurst，R.，Bao，Y.，Jemth，P.，Mannervik，B.和Williamson，G.(1998)Biochem J.332，97-100)。甲萘醌导致坏死性细胞死亡是通过参与氧化循环，通过去除巯基和细胞内毒性水平钙的累积产生过氧化物和更多的活性氧类，(Smith，M.T.，Evans，C.G.，Thor，H.和Orrenius，S.(1985)摘自Oxidative stress，(H Sies，编辑)Academic Press，London，91-113)。这些过程的相关毒物学重要性也许取决于组织和局部情况。甲萘醌的一种重要解毒机制是受NAD(P)H：醌还原酶1(QR)促进的对氢醌的两电子专性还原作用(Dinkova-Kostova，A.T.和Talalay，P.(2000)Free Radical Biol.Med.29，231-240)。这种基因已经被破坏的小鼠对于甲萘醌的毒性要敏感得多(Radjendirane，V.，Joseph，P.，Lee，Y.-H.，Kimura，S.，Klein-Szanto，A.J.P.，Gonzalez，F.J.和Jaiswal，A.K.(1998)J.Biol.Chem.273，7382-7389)。
4-羟基壬烯醛是高细胞毒性和基因毒性的烯醛(alkenal)产生自聚合不饱和脂肪酸，例如花生四烯酸的过氧化反应，它的组织丰富性被广泛的用作脂质过氧化反应的指数(Prior，W.A.和Porter，N.A.(1990)Free Radical Biol.Med.8，541-543；Esterbauer，H.，Schauer，R.J.和Zollner，H.(1991)Free Radical Biol.Med.11，81-128)。4-羟基壬烯醛解毒的主要途径是通过谷胱甘肽转移酶与GSH结合，从而形成硫醚氨酸(Alary，J.，Bravais，E.，Cravedi，J.P.，Debrauwer，L.，Rao，D.和Bories，G.(1995)Chem.Res.Toxicol.8，34-39；Hubatsch，I.，Ridderstorm，M.和Mannervik，B.(1998)Biochem J.330，175-179)。
过氧化亚硝酸盐是比过氧化物或一氧化氮强得多的氧化剂，由于这些分子非常迅速的结合而在细胞中形成。虽然一氧化氮能保护细胞免遭凋亡用，但过氧化亚硝酸盐是毒性大得多的制剂并能攻击许多细胞成分，能与巯基、铁-硫中心以及锌指起反应，它启动了脂质的过氧化反应。它也能通过过氧化物歧化酶催化的反应硝化酪氨酸(Estevez，A.G.，Spear，N.，Pelluffo，H.，Kamaid，A.，Barbeito，L.和Beckman，J.S.(1999)Methods Enzymol.301，393-402)。过氧化亚硝酸盐也许能通过多种机制产生细胞氧化应激。
聚积的证据证明长期暴露于阳光在一些变性疾病中起到了作用，例如衰老相关的斑变性(AMD)。因此，我们已经进行了保护人RPE细胞免受由全-反式-视黄醛(它存在于人视网膜中并且是视沉环路的一种重要组分)介导的光氧化损害实验。
用氧化剂处理 将叔-丁基过氧化氢(1M)和4-羟基壬烯醛(25mM)溶解在DMSO中，并在微滴定板孔中加入系列稀释液之前用无血清培养基稀释1000倍。DMSO的最终浓度因此不到0.1％(体积比)。将甲萘醌亚硫酸氢钠(0.5M)和SIN-1(0.5M)溶解并加入到PBS中。使APRE-19细胞接触甲萘醌2小时，接触叔-丁基过氧化氢16小时，用PBS洗涤，用MTT试验测定细胞活力。使ARPE-19细胞接触过氧化亚硝酸盐2小时，接触4-羟基壬烯醛4小时，然后将细胞在无血清培养基中分别培育22和20小时，用PBS洗涤，并测定细胞活力。对于过氧化亚硝酸盐和4-羟基壬烯醛需要增加培育时间，以引起最大的细胞毒性。
细胞毒性的测定通过MTT还原分光光度法测定细胞活力(Carmichael，J.，DeGraff，W.G.，Gazdar，A.F.，Minna，J.D.和Mitchell，J.B.(1987)Cancer Res.47，936-942)。在指定的培养期后丢弃培养基，用微滴定板清洗器将细胞用PBS清洗3次(Ultrawash Plus，Dynex Technologies，Chantilly，VA)。每个孔加入150μl用无血清培养基配的MTT溶液(0.5mg/ml)。37℃温育滴板2小时，弃去MTT溶液，每孔加入100μl的DMSO，在旋转混合器上以200rpm振摇板5分钟。用微滴定板读数器测定各孔的555nm吸光度(Spectra Max Plus，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)。然后将在每种诱导剂和氧化剂浓度时被还原MTT的吸光度与未处理过的只加入运载体的对照细胞作比较，所述运载体是用于莱菔硫烷(DMSO)和甲萘醌(DMSO或PBS)溶解的。各次实验，采用3块相同的96-孔板，计算吸光度平均值、这些平均值的标准误差和它们的变异系数。变异系数范围从0.6％-16.5％。变异系数的平均值处理和未处理细胞相似，平均值是7.2±4.2％。
细胞毒性的定量分析采用计算机程序根据中位数方程进行剂量-效益分析，(Chou，T.C.和Hayball，M.(1996)CalcuSyn for Windows 3.1和95：multiple doseeffect analyzer and manual for IBM-PC，Biosoft，Cambridge，U.K)。此方程为：fa/fu＝[D/Dm]m，其中fa是受氧化剂影响的细胞组分，fu是未受影响的组分(即1-fa)，D是产生效应fa所需要的氧化剂剂量，Dm是产生50％效应所需氧化剂的浓度，即当fa＝fu时，斜率m是剂量反应曲线的S形态的一种衡量，因而是协同性的一种衡量。通过并于该氧化剂logD的log作图(fa/fu)分析这些结果。此计算机程序提供了曲线的斜率(m)，以及线性的吻合度(r2)。
细胞裂解物的制备加入洋地黄皂苷溶液(2mM EDTA中0.8mg/ml的洋地黄皂苷，pH为7.8)，37℃温育20分钟，25℃轻微振摇20分钟，并4℃1,500xg离心20分钟裂解细胞。
谷胱甘肽分析 在96-孔微滴定板中进行谷胱甘肽还原酶-偶联试验，通过被还原的5，5’-二硫代二-2-硝基苯甲酸(DTNB)测定总的谷胱甘肽(氧化的和还原的)(Ritchie，J.P.，Jr.Skowronski，L.，Abraham，P.和Leutz inger Y.(1996)Clin.Chem.42，64-70)。简言之，将30μl裂解物和60μl2.5％的冷偏磷酸混合，4℃存放10分钟，并4℃1,500xg离心20分钟。在一块新的平板中，将各样品的50μl上清液组分与50μl的1.26mM DTNB、50μl的200mM磷酸钠、pH7.5 5mM EDTA以及50μl含有3.1单位/ml的酵母谷胱甘肽还原酶(Sigma，St.Louis，MO)混合。25℃温育5分钟后，各孔中加入50μl 0.72mM的NADPH，并在412nm处测定初始反应速率。每次试验包括纯GSH的标准曲线。
酶试验 所有测定都于25℃96-孔微滴定板中进行，用微滴定板读数器监测反应速率。用我们实验室开发的方法测定上清液组分的QR活性(Fahey，J.W.，Zhang，Y.和Talalay，P.(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94，10367-10372；Prochaska，H.J.，Santamaria，A.B.和Talalay，P.(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89，2394-2398)。将该反应速率与用二辛可宁酸(bicinchoninic acid)试剂测定的蛋白质浓度相关联而获得比活性(Smith，P.K.，Krohn，R.I.，Hermanson，G.T.Mallia.K.，Gratner，F.H.，Provenzano，M.D.，Fujimoto，E.K.，Goeke，N.M..Olson，B.J.和Klenk，D.C.(1985)Anal.Biochem.150，76-85)。〕总QR活性的双香豆素可抑制组分在ARPE-19、HaCaT和L1210细胞中贡献了整个观察到的速率的90％以上。通过将50μl细胞裂解物和25μl1mM的NADPH、25μlGSSG(20mg/ml)以及150μl50mM pH7.5的磷酸钠混合测定了谷胱甘肽还原酶的活性。初始反应速率在340nm处获得(Carlberg，I.和Mannervik，B.(1985)Methods Enzymol.113，484-490)。通过将50μl细胞裂解物和200μl含2.0mM6-磷酸葡萄糖、20mM MgCl2以及150μMNADP的试验缓冲液混合测定了6-磷酸葡萄糖脱氢酶。初始反应速率在340nm处测定(Kornlberg，A.和Horecker，B.L(1955)Methods Enzymol1，323-327)。
实施例1
甲萘醌对于人视网膜色素上皮细胞毒性以及莱菔硫烷保护作用的定量测定
针对培养在96-孔微滴定板中的ARPE-19细胞，开发了一种定量测定氧化剂毒性和莱菔硫烷保护作用的标准化高度可重复性系统。图1阐述了培育之前24小时0-5μM浓度的莱菔硫烷对接触0-250μM甲萘醌2小时后ARPE-19细胞戚的保护作用，图1显示细胞毒性对于浓度增加甲萘醌的S-形关系曲线(图中绘出了杀伤细胞组分，或受影响的组分＝fa)。当甲萘醌的浓度最高时，几乎没有细胞存活，但先用莱菔硫烷处理保护了一大部分细胞免于氧化死亡。检查了整个浓度范围，随着氧化剂甲萘醌的浓度升高，细胞存活降低，而且随着莱菔硫烷浓度升高，细胞存活增加，见图中所示(图1)。
用Chou和Talalay，(1984)Adv.Enzyme Regul.22，27-55的中位数作用方程分析数据，提供了：(a)测定各每组实验条件下的氧化剂毒性，表示为中位数作用浓度(Dm)；(b)这些数据遵循质量作用原理，此源理是中位数方程的理论基础，即对数图(fa/fu)r2值的数量级和logD相关；(c)Hill类型系数(m)，曲线的S形态的一种衡量，因此是导致该生物学终点(细胞死亡)之者过程之间协同性的一种衡量。上述数据(图1)的中位数作用图是平行和线性图家族(5图的平均r2＝0.976±0.016)，平均斜率(m)为3.44±0.22(显示于表1)。这些高斜率表明导致甲萘醌细胞毒性的过程是高度协同的。值得注意的是，Dm值从基础条件下的72.2μM甲萘醌无症状升高至已经用5μM莱菔硫烷处理24小时细胞的134.2μM。在间隔许多周后进行的两种其它实验中，对照Dm值分别为65.5和69.0μM，所以十分一致。
表1也显示了用甲萘醌、叔-丁基过氧化氢、4-羟基壬烯醛或过氧化亚硝酸盐处理的ARPE-19、HaCaT细胞或L1210细胞实验的结果。在上述条件下通过MTT还原测定，测定了细胞的活力。Dm值获自关于每种莱菔硫烷浓度时的log氧化剂浓度的一系列log(fa/fu)图。m值是这些图的斜率，r2是线性相关系数。
表1通过中位数作用方程分析莱菔硫烷保护人视网膜色素上皮细胞(APRE-19)、角化细胞(HaCaT)和小鼠白血病(L1210)细胞免受甲萘醌、叔-丁基过氧化氢、4-羟基壬烯醛或过氧化亚硝酸盐的毒性影响。
氧化剂 莱菔硫烷(μM) Dm(μM) m r2
ARPE-19细胞
甲萘醌 0.00 72.2 3.35 0.952
0.63 98.6 3.69 0.979
1.25 110 3.49 0.983
2.50 123 3.58 0.994
5.00 134 3.12 0.972
叔-丁基 0.00 95.8 2.52 0.923
过氧化氢物 0.63 140 2.17 0.964
1.25 163 1.79 0.980
2.50 165 1.26 0.953
4-羟基壬烯醛 0.00 8.70 2.85 0.885
0.63 14.1 2.51 0.931
1.25 25.8 2.78 0.981
2.50 26.8 2.51 0.933
过氧化亚硝酸盐 0.00 1440 6.07 0.958
0.63 2780 6.30 0.984
1.25 2820 6.19 0.982
2.50 2890 6.62 0.977
HaCaT细胞
叔-丁基 0.00 63.5 0.899 0.955
过氧化氢 0.63 113 0.894 0.965
1.25 166 0.921 0.971
2.50 200 0.768 0.974
L1210细胞
甲萘醌 0.00 12.2 0.725 0.967
0.16 19.6 0.864 0.986
0.31 26.5 1.00 0.987
0.63 36.2 1.17 0.977
实施例2
莱菔硫烷保护ARPE-19免受甲萘醌的毒性作用和升高谷胱甘肽水平以及醌还原酶
比活性之间的相关性
测定了已经用0-5.0μM莱菔硫烷处理24小时的ARPE-19细胞胞液中QR的比活性和GSH的浓度，测定条件与上面用于测定甲萘醌毒性Dm值时相同。正如所期望的，二种2型诱导指示剂都随着接触的莱菔硫烷浓度高而升高(图2)。这些反应与莱菔硫烷浓度线性相关(r2分别＝0.995和0.935)。更重要的是，多元回归分析显示莱菔硫烷浓度和QR活性以及GSH水平和Dm值之间有高度相关性(p分别＝0.0095，0.0004，0.0038)。因此在莱菔硫烷提供的免受甲萘醌毒性保护作用的程度上和QR活性以及GSH水平升高之间，有高度明显的量化关系，强烈提示这些变量的改变是有因果相关的。
实施例3
莱菔硫烷提供了对甲萘醌氧化应激的延长抗氧化保护作用
由于莱菔硫烷和其他异硫氰酸盐一样，通常不参与氧化/还原反应，它的抗氧化机制一定是间接的，可能通过2型蛋白质的诱导。因此，看来莱菔硫烷的保护作用应可能是催化性的并能在去除诱导剂后持续数天(和同源蛋白质的半衰期相关)，而不象直接抗氧化剂(例如抗坏血酸，生育酚)，它们在原子基团猝灭反应之中被消耗掉。因此用两种浓度的莱菔硫烷(0.625和2.5μM)处理ARPE-19细胞24小时，然后将它们在没有胎牛血清的培养基中再培育96小时(为了使得细胞生长的并发症最小以及鉴别细胞质量的增加对于特定生物化学指标作用的难度最小化)。评价了三组相同的平板在接触莱菔硫烷(2小时)后即刻和间隔24小时的甲萘醌毒性。对照细胞甲萘醌的中位数作用浓度(Dm)是66.8μM，用0.625和2.5μM莱菔硫烷处理的细胞Dm值分别是69.2和94.5μM。对照细胞的抵抗力48小时保持不变，而用莱菔硫烷处理的细胞对甲萘醌的抵抗力在这期间继续升高，在随后的48小时下降，最终接近对照细胞的水平(图3)。
这些实验确定了在诱导处理24小时结束时，莱菔硫烷所产生的保护作用在培养物中，保持或超过至少3天(图3)。以相同方式处理的细胞胞液中，QR、6-磷酸葡萄糖脱氢酶和谷胱甘肽还原酶的比活性，在去除培养基中的莱菔硫烷后持续升高48小时，然后在随后的48-72小时内保持高水平(6-磷酸葡萄糖脱氢酶和谷胱甘肽还原酶)或略微下降(QR)。用2.5μM莱菔硫烷处理24小时后GSH的水平增加大约50％，另24小时保持在这个水平，然后在随后的96小时中下降至对照细胞水平。值得注意的是，在接触莱菔硫烷24小时然后保持在无血清培养基中数天的ARPE-19细胞中，此种保护状态维持基本上升高，与较高的GSH水平以及升高的2型酶标记物相平行。
实施例4
莱菔硫烷保护ARPE-19细胞免受叔-丁基过氧化氢、过氧化亚硝酸盐以及4-羟基
壬烯醛的氧化应激的影响
用一定浓度范围(0，0.625，1.25和2.5mM)的莱菔硫烷处理ARPE-19细胞24小时，同样提供了对与甲萘醌作用机制不同的其他氧化剂的保护作用。因此，叔-丁基过氧化氢(0.5-1.0mM 16小时)、过氧化亚硝酸盐(产生自SIN-1，0.25-4.0mM2小时)以及4-羟基壬烯醛(1.56-25μM4小时)的细胞毒性也用莱菔硫烷处理而明显缓解。这种保护作用，象对抗甲萘醌的保护一样，取决于氧化剂和莱菔硫烷二者的浓度(图5和表1)。
对于通过中位数作用方程更为详细的检查保护作用，揭示：(a)这些氧化剂细胞毒性的斜率m相当不同(叔-丁基过氧化氢、4-羟基壬烯醛以及过氧化亚硝酸盐的平均值分别为1.93、2.66和6.29)，与甲萘醌的m值不同(3.45)；(b)相当浓度的莱菔硫烷提供的抗不同氧化剂的保护作用的程度范围为2-至3-倍。
实施例5
保护人角化细胞(HaCaT)和小鼠白血病细胞(L1210)抵抗氧化应激反应
为了研究由2型诱导产生保护作用的普遍性，分别分析了用莱菔硫烷处理24小时对于叔-丁基过氧化氢和甲萘醌对人角化细胞(HaCaT)和小鼠白血病细胞(L1210)毒性的影响。令人感举的是，这些细胞系中二种氧化剂的中位数作用图的斜率在0.8-1.2之间，表明导致这些细胞系中细胞死亡的过程之间缺乏明显的协同性。这与同一氧化剂对于ARPE-19细胞的作用相当不同(表1)。因此，看来致死过程之间的协同性取决于细胞系。然而，在非转化的人角化细胞系和高度新生性小鼠白血病细胞系中观察到的基本保护作用表明，莱菔硫烷提供的保护作用是一种更普遍的现象，不限于视网膜色素上皮细胞。
实施例6
保护人ARPE细胞抵抗全-反式-视黄醛和暴露365nm光所诱导的光氧化攻击
为了研究莱菔硫烷抵抗全-反式-视黄醛和光暴露介导的光氧化损害，用0-100μM的全-反式-视黄醛处理细胞2小时，并用0-5μM的莱菔硫烷培育24小时后，暴露于365nm光20分钟。表2显示细胞活力是光氧化剂和莱菔硫烷浓度的函数。例如，当用50μM的全-反式-视黄醛处理细胞时，细胞活力(对照的9.4，11.7，15.2和27.4％)取决于莱菔硫烷的浓度(分别是0.0，1.25，2.5和5.0μM)。
表2：在照光和黑暗中接触全-反式-视黄醛并用莱菔硫烷预处理的视网膜上皮细胞的存活率(％)
| 全-反式-视黄醛(μM) | ||||||
| 100 | 50 | 25 | 12.5 | 0 | 对照 | |
| 莱菔硫烷 | ||||||
| (μM) | ||||||
| 暴露于365nm的光 | ||||||
| 0.00 | 3.1 | 9.4 | 41.9 | 83.6 | 100.6 | 100.5 |
| 1.25 | 3.4 | 11.7 | 54.4 | 95.4 | 100.0 | 100.7 |
| 2.50 | 5.2 | 15.2 | 63.8 | 96.5 | 100.6 | 97.4 |
| 5.00 | 8.2 | 27.4 | 72.2 | 103.4 | 100.4 | 101.4 |
| 黑暗中 | ||||||
| 0.00 | 75.0 | 96.8 | 97.6 | 96.3 | 97.1 | 99.1 |
| 1.25 | 74.7 | 98.4 | 97.7 | 96.3 | 96.6 | 96.7 |
| 2.50 | 75.6 | 99.9 | 98.3 | 101.5 | 99.4 | 99.5 |
| 5.00 | 84.6 | 106.8 | 104.8 | 104.6 | 103.1 | 105.6 |
Claims (21)
1.一种治疗需要治疗氧化应激症的受试者的方法，其特征在于，该方法包括给予所述受试者能提高所述受试者患病组织中谷胱甘肽细胞内水平或至少一种II型解毒酶细胞内水平的药学上有效量的化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自异硫氰酸酯和芥子油甙。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述异硫氰酸酯是莱菔硫烷。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述氧化应激症选自视网膜变性、早老性疾呆症病和衰老。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述II型解毒酶选自UDP-葡萄糖苷酰转移酶、磺基转移酶、苯酚-O-甲基转移酶、儿茶酚-O-甲基转移酶、组胺N-甲基转移酶、烟酰胺N-甲基转移酶、硫代嘌呤甲基转移酶、巯基甲基转移酶、N-乙酰转移酶、O-乙酰转移酶、酰基-CoA合成酶、酰基-CoA：氨基酸N-酰基转移酶、氨酰-tRNA合成酶、谷胱甘肽合成酶、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶、谷胱甘肽S-转移酶、醌还原酶、血红素加氧酶、硫氰酸酶、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和过氧化物歧化酶。
6.一种保护受试者抵抗氧化应激症的方法，其特征在于，所述方法包括给予所述受试者药学上有效量的能提高所述受试者患病组织中谷胱甘肽细胞内水平或至少一种II型解毒酶细胞内水平的化合物。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述化合物选自异硫氰酸酯和芥子油甙。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述异硫氰酸酯是莱菔硫烷。
9.如权利要求6所述的方法，其中所述氧化应激症选自视网膜变性、早老性疾呆症病和衰老。
10.如权利要求6所述的方法，其中所述II型解毒酶选自UDP-葡萄糖苷酰转移酶、磺基转移酶、苯酚-O-甲基转移酶、儿茶酚-O-甲基转移酶、组胺N-甲基转移酶、烟酰胺N-甲基转移酶、硫代嘌呤甲基转移酶、巯基甲基转移酶、N-乙酰转移酶、O-乙酰转移酶、酰基-CoA合成酶、酰基-CoA：氨基酸N-酰基转移酶、氨酰-tRNA合成酶、谷胱甘肽合成酶、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶、谷胱甘肽S-转移酶、醌还原酶、血红素加氧酶、硫氰酸酶、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和过氧化物歧化酶。
11.一种保护受试者免除眼变性的方法，其特征在于，所述方法包括给予所述受试者能提高所述受试者患病组织中谷胱甘肽细胞内水平或至少一种II型解毒酶细胞内水平的药学上有效量的化合物。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述化合物选自异硫氰酸酯和芥子油甙。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述异硫氰酸酯是莱菔硫烷。
14.如权利要求11所述的方法，其中所述氧化应激症选自视网膜变性、早老性疾呆症病和衰老。
15.如权利要求11所述的方法，其中所述II型解毒酶选自UDP-葡萄糖苷酰转移酶、磺基转移酶、苯酚-O-甲基转移酶、儿茶酚-O-甲基转移酶、组胺N-甲基转移酶、烟酰胺N-甲基转移酶、硫代嘌呤甲基转移酶、巯基甲基转移酶、N-乙酰转移酶、O-乙酰转移酶、酰基-CoA合成酶、酰基-CoA：氨基酸N-酰基转移酶、氨酰-tRNA合成酶、谷胱甘肽合成酶、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶、谷胱甘肽S-转移酶、醌还原酶、血红素加氧酶、硫氰酸酶、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和过氧化物歧化酶。
24.如权利要求21所述的方法，其中所述化合物选自异硫氰酸酯和芥子油甙。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述异硫氰酸酯是莱菔硫烷。
26.如权利要求21所述的方法，其中所述II型解毒酶选自UDP-葡萄糖苷酰转移酶、磺基转移酶、苯酚-O-甲基转移酶、儿茶酚-O-甲基转移酶、组胺N-甲基转移酶、烟酰胺N-甲基转移酶、硫代嘌呤甲基转移酶、巯基甲基转移酶、N-乙酰转移酶、O-乙酰转移酶、酰基-CoA合成酶、酰基-CoA：氨基酸N-酰基转移酶、氨酰-tRNA合成酶、谷胱甘肽合成酶、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶、谷胱甘肽S-转移酶、醌还原酶、血红素加氧酶、硫氰酸酶、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和过氧化物歧化酶。
27.一种组合物，其特征在于，该组合物包含药学上的赋形剂和药学有效量的制剂，该制剂能提高(i)谷胱甘肽的细胞内水平，或(ii)至少一种II型解毒酶的细胞内水平。
28.如权利要求27所述的组合物，其中所述制剂选自异硫氰酸酯和芥子油甙。
29.如权利要求28所述的组合物，其中所述异硫氰酸酯是莱菔硫烷。
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