CN1558751A - 用于干眼症治疗的方法和组合物 - Google Patents

Abstract

一种用于干眼症治疗的方法及组合物。通过将乳剂局部用药至眼睛表面以形成泪膜而润滑眼睛及抑制自其蒸发水分。该乳剂由水构成，其中分散着包括磷酯、非极性油、非毒性乳化剂及赋于遍布于整个膜的净正电荷的极性脂类混合物。该乳剂导致膜被静电吸引至眼睛的阴离子表面，由此将膜粘着在眼睛表面无法洗除。混合物中可包括不溶性治疗剂，如环孢菌素，其由膜输送至眼睛，可有效对抗眼部疾病。

Description

用于干眼症治疗的方法和组合物

                      发明背景

发明领域

本发明总的来说涉及干眼症的治疗，特别涉及一种做为此目的在眼睛表面上形成人工泪膜以抑制自其上蒸发及递送有效的药物至眼睛表面以治疗眼睛疾病的方法与组合物。

现有技术

本发明主要涉及一种藉由润滑眼睛及减少流体自角膜表面蒸发的方法与组合物治疗干眼症。角膜功能正常时可以维持此表面于湿润的状态，但在眼睛有干眼症时此功能即受损。

眼睛的水分损失产生各种不适，如：眼睛干涩以及烧灼与擦伤感觉。但干眼症更严重的后果是丧失视敏度，若持续丧失视敏度及未予矫正，会导致永久伤害。干眼症会使曝露的眼睛表面恶化及可能引起角膜组织完全失去功用。在极端例子中，此也许需要角膜移植。

当眼睛覆盖隐形眼镜时，伴随着干眼症的症状会恶化。隐形眼镜加速液体自眼睛蒸发的速率，隐形眼镜的存在导致弯月面形成，其促进蒸发，即使当眼睛具有充足天然泪膜亦然。

通常干眼症所用的治疗是藉由局部施加泪膜替代品来缓和其症状，泪膜替代品使眼睛前表面的液体体积显著增加。一种典型的用作泪膜替代品的组合物包括可溶性聚合物溶液。与此有关的现有技术为颁给Trager的美国专利第4,421,740号，揭示一种藉由卵磷脂、磷脂、及粘度调节剂的水性低渗溶液所形成的人工泪液组合物。

其中特别有关的现有技术为下列美国专利，在各专利中，Korb为共同发明人。因此在下文中将称此等专利为Korb专利。

I.4,914,088(1990)

II.5,278,151(1994)

III.5,371,108(1994)

IV.5,294,607(1994)

Korb专利指出正常眼睛的眼睛表面覆盖着包括下列组成的泪膜：

(a)与眼睛表面接触的粘液内层

(b)湿润源的水性中间层，及

(c)减少湿气自膜蒸发的脂外层。

当泪膜的外层(c)有缺陷时，则产生“干眼”。专利I至IV所揭示及主张的干眼治疗涉及到在眼睛局部施加磷脂，其在眼睛上形成人工泪膜，复制一正常脂质外层从而维持眼睛在湿润状态。

专利I针对有下列组成的人工泪膜：

“具有净正电荷或负电荷的复合磷脂层”。

根据此Korb专利，净正电荷或负电荷的意义是在任一情况下，眼睛表面膜涂层中的带电分子“彼此相斥”，及在彼此相斥时，维持“其内磷脂的整体性”，从而作为“减轻蒸发的屏障”。因此发明人认为此专利的关键在于负或正电相斥。

专利I未能考虑到被治疗的眼睛表面是阴离子性及因此将与带电涂层有依电荷极性而定的静电相互作用。根据专利I，电荷极性无关要紧，因为任一极性，膜中的带电分子均能彼此相斥。

本发明的重要方面不仅在于它具有正净电荷，而且电荷的强度与分布亦会引起膜静电性粘着至整个带阴离子电荷的眼睛表面以提供有效的湿气屏障。弱的正电荷无法达到此结果。因为如本发明中，覆盖眼睛表面的膜中带正电荷分子静电性吸引此表面上的带负电荷分子，所得的静电配对为中性且该配对不会彼此相斥。

Korb专利II揭示包含下列的眼睛治疗组合物

“一层具有净电荷的复合磷脂”及

“一层在该磷脂层上的基本上非极性的油”，该磷脂与油层量为“在能够导致显著延长的视觉模糊的量以下”。

根据专利II，优选的磷脂为那些“带净负电荷者，因为带负电荷分子将被带负电荷眼睛表面所排斥，因而允许维持相对厚度的水性层”。

相反的，属于带正电荷的组合物的本发明利用眼睛表面带负电荷(阴离子性)的事实，所以组合物被静电吸引至此表面以产生在延长的时间内防止湿气自眼睛表面蒸发的涂层。

Korb专利III亦揭示一种组合物，其中磷脂具有净负电荷或正电荷，导致涂覆眼睛表面的泪膜中的分子彼此排斥从而维持膜的整体性。在Korb专利IV中，眼睛治疗组合物为带电磷脂与非极性油于亚稳性水乳剂中的混合物。

本发明的要点为涂覆在眼睛表面以在其上形成膜的乳剂带有均匀分散在整个膜中的净正电荷，所以其静电吸引至整个阴离子性眼睛表面，由此，膜表面上的分子不会彼此相斥，而是吸引至眼睛表面。

还有特别有关的现有技术为Allergan公司的PCT专利公告WO95/31211(1995年11月25日)。此公告揭示局部用药至眼睛组织的乳剂，它包含与蓖麻油混合的环孢菌素。如在此公告中所提到的，环孢菌素包含一组环状寡肽，其主要成分为环孢菌素A(C62H111N11O12)，已发现环孢菌素可有效治疗干眼症。

发明概要

鉴于前述，本发明的主要目的是提供一种改进的治疗干眼症的方法与组合物，藉由将乳剂局部用药至眼睛表面，该乳剂形成泪膜静电性粘着至眼睛整个表面并润滑眼睛和抑制湿气自其蒸发。

根据本发明的方法与组合物的显著优点如下：

A.自乳剂衍生的泪膜带有强烈的净正电荷，均匀分散在整个膜表面，由此，膜被静电吸引至带负电荷的眼睛表面的整个区域，没有未涂覆区。

B.在人工泪膜与眼睛表面间的静电吸引维持彼此间粘着性接触达一段延长的驻留时间且泪膜无法轻易被洗除。

C.涂覆眼睛表面的泪膜没有不良效应，因为膜不含有毒或其他有害剂。

本发明又一目的是提供一种掺入有治疗眼疾的治疗剂的上述类型的组合物，例如“环孢菌素A，当将组合物局部用药时则递送此药剂至眼睛。使药剂自涂覆膜释放至眼睛表面维持一段延长的时间，其中膜是静电性与眼睛表面接触。

简而言之，一种治疗干眼症的方法与组合物，通过将乳剂局部用药至眼睛表面，该乳剂形成泪膜润滑眼睛及抑制自其蒸发水分，而达到此等目的。该乳剂由水构成，其中分散着包括磷脂、非极性油、及赋予膜遍布整个膜的净正电荷的混合物，导致膜被静电吸引至眼睛的阴离子表面，膜籍此粘着至眼睛且无法洗除。混合物中可包括不溶性治疗剂，如“环孢菌素，可有效对抗眼部疾病及藉由膜递送至眼睛。

发明详细说明

环孢菌素A(CsA)，是脂溶性环状十一肽(endecapeptide)，是一种主要供口服使用的有效及使用良好的免疫调节药物。以口服配方使用时，CsA的生物可利用率有限，因为药物不溶于水及其在与水接触后易于立刻分离成为固体。再者，生物可利用率高度依赖于配方与内脏生理环境之间发生的复杂相互作用。

已发现CsA藉由加强或恢复有此干眼症状病人的泪腺分泌泪液而能有效治疗免疫介导的干性角膜结膜炎(KCS或干眼症)。干眼症特征为结膜与角膜长期干燥，以及泪液分泌减少及泪膜组成改变。为了增强CsA治疗的效果，必须增加药物在泪腺以及结膜与角膜靶组织的吸收，为此，使用适合的药物剂量来抑制眼睛发炎而不会显著使全身曝露于CsA中。

因为CsA的水性溶解度在约20至30μm/ml的间，所以无足够的水性配方可供此药物眼部给药。再者，若将环孢菌素口服给药以治疗KCS，由于全身循环的伴随副作用可导致不利反应如：多毛症或肾功能障碍。此外，由于药物的疏水性本质，所以存在于口服配方中的CsA浓度有限。

使用以橄榄油及玉米油为主的CsA配方进行动物眼睛CsA渗透度的研究。发现因局部性CsA配方或原来固有的溶剂对于角膜的局部毒性效应。在使用CsA于橄榄油中时，在牛角膜的活体外检查时，组织学上的研究显示角膜上皮角化，其上有若干坏死细胞及稀少的固缩核角化。再者，许多研究者确认可能的毒性效应是由于将CsA溶解在橄榄油中局部给药。所达到的结论是橄榄油(而非CsA)是角膜产生表面上皮细胞缺陷的原因。因此，因为其高度疏水性，需要将CsA与可相容的载体调配。对于眼科给药并不总是有生物相容性，可能存在稳定性的若干问题，如：橄榄的油的腐臭。玉米油浓缩软膏配方的缺点为其可使干眼症的症状(早期烧灼感、发红、及痒)加剧。

可藉由减少油含量及将油相分散于水相中使产生乳剂而减小与不悦的感觉及症状恶化有关的问题。我们发现当使用蓖麻油配制乳剂剂型时，因为乳剂载体延长的眼睛驻留时间，而对干眼症病人有额外的好处。当乳剂留在病人眼睛上时，乳剂中的蓖麻油小滴形成脂层覆于泪膜上，减少所产生的有限天然泪液的蒸发。

我们对具有ξ电位值在34至45mV范围及平均小滴尺寸在约150至250nm的含有磷脂的带正电荷亚微米乳剂的研究，支持了当乳剂载体携带净正电荷而非负电荷或中性电荷时所获得的显著优点。

乳剂中带正电荷亚微米油小滴及带负电荷的眼睛角膜表面之间所得的静电吸引力，导致更长的停驻或驻留时间，有益于局部药物流的加强。

因此，CsA的带正电荷亚微米乳剂加强此药剂在结膜与角膜(其为靶眼睛组织)的局部浓度。因此根据本发明的带正电荷乳剂比具有类似组成的带负电荷乳剂有更好的疗效。

组合物  下列为根据本发明的用于治疗干眼症及其他眼病的组合物的代表配方。

配方(1)为被局部施用于眼睛表面以在表面上产生人工泪膜的正空白乳剂。配方(2)为CsA正乳剂，具有与配方(1)相同的成份，添加有环孢菌素。所得的膜用作载体，以递送药物至眼睛表面。

环孢菌素A             0.00            0.20

蓖麻油                2.50            2.50

Lipoid E-80           0.50            0.50

硬脂胺                0.12            0.12

维生素E               0.01            0.01

Pluronic F-68         0.42            0.42

甘油                  2.25            2.25

苄扎氯铵              0.01            0.01

添加蒸馏水至        100.00        100.00

脂质E-8是非极性磷脂，硬脂胺为阳离子性脂质，因此赋予乳剂(其亦包括非极性蓖麻油)净正电荷。Pluronic F-68为泊洛沙姆188的商标，是一种自聚丙二醇衍生的polyoxyalkyline。泊洛沙姆188为一种乳化剂，配方中的甘油作为渗透剂。苯扎氯铵为阳离子性表面活性剂防腐剂，用作乳剂的保存剂及强化阳离子性脂质所赋予乳剂的正电荷。维生素E用作亲脂性抗氧化剂及眼睛润滑剂。

在实践中，组合物可包括阳离子性脂质油胺，而非阳离子性脂质硬脂胺。组合物中所包括的成份的相对百分比不限于上述。因此，蓖麻油的相对百分比可在0.5至10％的范围，磷脂(Lipoid E-80)在0.1至2.0％的范围，阳离子性脂质在0.1至0.5％的范围，及乳化剂(Pluronic F-68)在0.5至2.0％的范围。

然而重要的是不论这些成份的相对范围如何，乳剂携带足够强度的净正电荷，当在眼睛的阴离子性表面上形成膜时引起乳剂静电吸引至表面，所以粘着至表面无法轻易被洗除。

Lipoid E80、Pluronic F-68、及硬脂胺共同作用，藉由加强小滴周围所形成的界面膜的机械强度以改进乳剂小滴的稳定性，小滴优选在亚微米范围。

需要记住的是：将被局部给药至眼睛的阴离子性表面的根据本发明的组合物，其配方中所包括的磷脂与蓖麻油未带电，及所赋予亚微米小滴的聚集净正电荷是由阴离子表面活性剂加上阴离子防腐剂所衍生的。

此配方优于其中所赋予小滴的电荷仅衍生自磷脂(如Korb专利)的干眼症治疗组合物的地方在于使用本发明的配方时，乳剂的正电荷是均匀分散在当乳剂涂覆在眼睛阴离子性表面时所产生的人工泪膜的整个区域。

此导致眼睛表面的整个区域的静电吸引，所以没有未涂覆及未治疗的部分。因此，本发明提供一种干眼症的治疗，其中在整个眼睛表面抑制湿气蒸发及不允许湿气自其逸散。

组合物的制备

将泊洛沙姆188(Pluronic F-68)渗透剂(甘油)、及苯扎氯铵溶解于水相中。首先将脂质E-80溶解于乙醇(1∶5)中，然后分散于水相。在水相的加热程序期间，使乙醇蒸发。将抗氧化剂(α-生育酚)、阳离子性脂质硬脂胺(或油胺)、及CsA溶解在蓖麻油相中。将二相分开加热至70℃。将水相缓慢掺入油相中，并用磁搅拌器混合。将所得的混合物进一步加热至85℃的温度。

将所得的粗乳剂乳化5分钟，使用高剪力Polytron混合器然后快速冷却至20℃以下。在冰浴中冷却后，使用二阶段均质机阀组件将乳剂均质化5分钟。进一步快速冷却至20℃以下后，使用0.1N盐酸将pH调整至7.0。然后将乳剂经由孔径0.45μm的TE膜滤纸(德国Dassel的Schleicher & Schuell公司)过滤。最后，在氮气下包装乳剂于硅化玻璃瓶中，然后藉由121℃的高压釜灭菌达15分钟。理想的是乳剂的小滴为亚微米的范围，另外还重要的是要被局部性施用至眼睛表面的乳剂须无菌。

药剂：根据本发明的局部性施用至眼睛表面以治疗干眼症的乳剂，亦可作为载体以递送治疗剂至眼睛以治疗眼睛疾病。

治疗眼睛感染的一般操作是将抗生素剂滴在眼睛中，施用在任何病症中的滴数要由医师处方决定。因为此数目定义药物施用至眼睛的剂量，施用者必须小心滴加有限量的药剂于眼睛及不要使施用的液体自眼睛逸出。但实践中，难以将液体滴至眼睛而不让液体流至眼睛界线的外，因为眼睛表面只能容纳少量液体。

使用根据本发明的乳剂做为载体递送治疗剂至眼睛的优点为，覆盖眼睛的整个表面及将治疗剂分布在其阴离子性表面上的乳剂，静电性粘着至此表面，所以预定剂量的全部治疗剂均被递送至眼睛。并因为该涂层静电性粘着至眼睛表面且无法洗除，治疗的驻留时间延长，因此治疗剂更有效。

根据本发明的带电乳剂中的小滴为亚微米尺寸的事实是有含意的。与小滴尺寸为微米范围时所能产生的电荷密度相比时，此亚微米尺寸导致乳剂膜每单位面积高很多的电荷密度，因此产生更有力的净电力。

前述中我们已揭示环孢菌素A为掺入乳剂的优选药剂。但是只要其他水不溶性药剂拥有类似于环孢菌素的干眼症治疗的性质及非极性，亦可使用。若药剂携带负电荷，那么乳剂中所包括的阳离子性成份的量必须为能够提供净正电荷的量。

因此，适合的能够被掺入根据本发明的乳剂中的药剂，有那些包括藤霉素的化合物一族(公开于美国专利第4,894,366号中)者。还有适合的是揭示于美国专利第3,993,749号中的西罗莫司(雷帕霉素)。

虽然已揭示本发明的优选实施方案，但应了解其可有许多改变而不会脱离本发明的精神。

Claims (21)

1.一种乳剂，其被局部性用药至眼睛的阴离子表面以形成泪膜，并润滑眼睛以抑制流体自其蒸发，该乳剂包含：

A.水，及

B.分散于水中的包括非极性磷脂、非极性油、非毒性乳化剂、及赋予泪膜净正电荷的阳离子性脂质的混合物，其导致泪膜被静电吸引至阴离子性眼睛表面并粘着在其上以抑制所述蒸发。

2.根据权利要求1的乳剂，以亚微米范围的小滴限定乳剂，以治疗干眼症。

3.根据权利要求1的乳剂，其中油为蓖麻油。

4.根据权利要求1的乳剂，其中磷脂为Lipoid E-80。

5.根据权利要求1的乳剂，其中阳离子性脂质为硬脂胺。

6.根据权利要求1的乳剂，其中阳离子性脂质为油胺。

7.根据权利要求4的乳剂，其中乳剂中磷脂的相对百分比在0.1至0.5百分比的范围内。

8.根据权利要求1的乳剂，其中混合物包括维生素E。

9.根据权利要求1的乳剂，其中混合物进一步包括乳化剂。

10.根据权利要求9的乳剂，其中乳化剂为泊洛沙姆。

11.根据权利要求10的乳剂，其中乳剂中乳化剂的相对百分比在0.5至2.0百分比的范围内。

12.根据权利要求1的乳剂，其中混合物进一步包括甘油。

13.根据权利要求1的乳剂，进一步包括阳离子性防腐剂。

14.根据权利要求1的乳剂，其中防腐剂为苯扎氯铵。

15.根据权利要求1的乳剂，其中混合物进一步包括水不溶性药物以治疗眼病。

16.根据权利要求15的乳剂，其中药物为环孢菌素。

17.根据权利要求15的乳剂，其中药物为藤霉素。

18.根据权利要求15的乳剂，其中药物为西罗莫司。

19.一种治疗干眼症的方法，包括如下步骤：

A.制备一乳剂，其中水已将包括非极性磷脂、非极性油、非毒性乳化剂、及使乳剂带净正电荷的阳离子性脂质的混合物分散于该乳剂中；

B.将乳剂局部性用药至眼睛表面以形成泪膜，该泪膜经静电吸引至眼睛的阴离子性表面从而使膜粘着在表面上。

20.根据权利要求19的方法，其中该乳剂被制成可产生亚微米小滴。

21.根据权利要求19的方法，其中混合物包括水不溶性药物。