CN104771354A - 用于眼用的基于非极性和极性脂质的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于眼用的基于非极性和极性脂质的药物制剂，包括乳化在水中的由天然来源的两性离子磷脂构成的磷脂成分以及由天然来源的油构成的油性成分。尤其是，本发明涉及眼用制剂，其可用于例如将药物运送到眼部以及用于治疗眼干燥，能够恢复泪膜的脂质层。尤其是，在非临时性而是病理性情况下，如干眼综合症，这样的制剂也能成功地减少经常存在的炎性成分。

Description

用于眼用的基于非极性和极性脂质的药物制剂
本申请是申请日为2007年12月24日的题为“用于眼用的基于非极性和极性脂质的药物制剂”的中国专利申请No.200780052387.3的分案申请
技术领域
本发明涉及用于眼用的基于脂质的药物制剂。尤其是，本发明涉及可用于例如将药物运送到眼部以及用于治疗眼干燥的眼用制剂，因为它们能够恢复泪膜的脂质层。尤其是，在非暂时性而是病理性情况下，如干眼综合症，这样的制剂也能成功减少经常存在的炎性成分(inflammatory component)。
背景技术
已知，泪膜的功能是保持眼睛表面湿润，保护角膜和结膜上皮以及运送可用于眼睛生理机能的生物活性物质(营养、氧)。为了维持眼上皮的物理特性，泪膜必须具有适当的表面张力(粘膜层允许水相在上皮上扩展的适当能力)并且必须具有生理蒸发速度。这些性能的改变决定了眼干燥的产生以及可能的干眼综合症。
泪膜基本上由三层构成。第一层附着于眼表面(角膜、结膜)并且主要由粘蛋白构成；中间层基本上由包含离子、蛋白质等的水溶液构成；第三层(与空气接触)主要由不同特性的非极性和极性脂质(胆固醇、胆固醇酯、磷脂甘油三酯、神经酰胺、脑苷脂等)构成，其具有避免中间水层(或含水层，aqueous layer)突然蒸发的功能。
事实上，这样的多个层由于眼睑眨动而彼此处于动态平衡中，这导致形成整体更加错综和均质的泪膜。
眼干燥并且尤其是干眼的发作的一个原因是泪膜水层的过度蒸发，这是由于在它的组成发生定性-定量改变以后外脂质层的不良功能所引起的。
市场上的眼用组合物所包含的聚合物由于具有一定的粘度水平可以减少泪膜的蒸发。
使用基于水中磷脂或油乳剂的其他组合物，以便恢复泪膜的天然脂质层，往往具有减少含水膜蒸发的功能。这些组合物例如报道在Glonek专利、美国专利5,578,586中。
尤其是，上述专利描述了一种特定的亚稳制剂(formulation)，其由以确定浓度和比率乳化在水中的磷脂成分和油性成分组成。
在所指出的专利中，磷脂成分由带电荷的磷脂(净正电荷或负电荷)组成，基于组合物的总重量，其用量在按重量计0.01％-7％的范围内，而油性成分由矿物油组成，基于组合物的总重量，其用量在按重量计0.1％-12.5％之间。
该专利尤其说明了，这种定义为“非极性”的油类型优选于定义为“极性”(因为它们包含大量的酸和/或酯基团)的动物或植物来源的油类型，因为后者将引起视力模糊和组合物不稳定性(相对于合成油)的不期望影响。
应当指出的是，关于磷脂，两性离子分子(zwitterionic molecule)如磷脂酰乙醇胺和磷脂酰胆碱(卵磷脂)被明确排除在美国专利5,578,586的范围之外，因为它们具有正电荷，其在pH 7时，会抵消磷酸基团的负电荷。根据该专利，带负电荷的磷脂是优选的，因为它们赋予的负电荷(通过与带负电荷的眼表面的光静电推斥)将促进组合物在眼表面上的延伸。
此外，目前市场上可以获得的所有包含脂质的制剂需要保存在低温(4℃)下，这是由于脂质成分的稳定性较差，其在室温下会产生腐臭。
发明内容
因此，构成本发明基础的技术问题是，找到这样的用于眼用的药物组合物，其不同于已知的组合物，并且其是稳定的和耐受性良好的，此外可用作有效组分(active principle)的载体。尤其是，本发明的组合物在治疗眼干燥和/或干眼方面具有最佳效力(即使是小规模(size)的)。
上述问题是通过这样的药物组合物解决的，该药物组合物包括对天然来源的特定脂质(磷脂和油)的选择。事实上，令人惊讶地发现，使用非极性脂质，尤其是植物或动物来源的非极性脂质(例如豆油、橄榄油、鱼油)以及极性脂质，如源于蛋黄或大豆卵磷脂的磷脂或诸如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂的磷脂混合物，允许以类似于睑板腺(或迈博姆腺，Meibomian gland)(泪液的天然脂质层)的方式减少泪膜的含水部分的蒸发，以及以比目前市场上存在的乳化或包含聚合物的制剂更有效的方式减少这样的蒸发。
如通过实施例将看到的，本发明的组合物在有效地减少泪膜的蒸发方面比其他组合物更成功。此外，其他试验的制剂、在市场上发现的产品不能与天然的睑板腺结合，如以下在另一方面所描述的组合物。
此外，意外地观察到，本发明的多种组合物可以在眼水平上有效地防止炎性或变应性病症，其与干眼病症相关或不相关。
此外组合物可以用作有效组分的载体，其中有效组分用于眼疾病(青光眼、年龄相关性黄斑变性AMD、糖尿病性视网膜病、神经病、细菌或病毒感染等)，以及尤其是用作这样的物质的载体，其具有抗变应和/或抗炎活性(同样与干眼无关)，其可以受到乳剂的内在效力的协助。
应注意到，药物组合物由于其改良的结构和载送所述组分的能力可以有利地用作有效组分的载体，由于上述确定的治疗效果其本身用作有效组分和/或用作与具有抗炎或抗变应活性的有效组分呈现加性或协同效应的有效组分。
因此，本发明的第一个目的是提供如在所附权利要求中所述的用于眼用的药物组合物。
第二个目的是甚至在室温下确保所述制剂的稳定性。
第三个目的是提供用于生产所述药物组合物的方法。
第四个目的是所述组合物在生产用于治疗眼疾病如，例如，青光眼、年龄相关性黄斑变性AMD、糖尿病性视网膜病、神经病、细菌或病毒感染、眼干燥以及干眼的药物中的应用。
第五个目的是所述组合物在治疗与干眼综合症或眼部变应病症有关或无关的炎性病症中的应用。
第六个目的包括组合物作为用于眼用的有效组分载体的应用，并且尤其是针对其效力可以受到表征所要求组合物的药理活性(抗变应、抗炎)协助的那些。
附图说明
根据以下参照附图以非限制性实施例给出的多个实施方式的描述，本发明的另外的特征和优点将更为明了，其中，关于所要求的组合物的稳定性：
图1A示出了有关对本发明的三种制剂在25℃下、在保存期间的pH进程(course)进行比较的曲线图，其示出了T＝25℃时的pH稳定性；
图1B示出了有关对本发明的三种制剂在30℃下、在保存期间的pH进程进行比较的曲线图，其示出了T＝30℃时的pH稳定性；
图1C示出了有关对本发明的三种制剂在40℃下、在保存期间的pH进程进行比较的曲线图，其示出了T＝40℃时的pH稳定性；
图2示出了在不同来源的甘油三酯中脂肪酸酯的组成百分比的表；
图3示出了其中在本发明的产品、睑板腺与多种商品之间比较泪液(tear)水层蒸发的延迟百分率的图；
图4示出了比较不同浓度的地塞米松磷酸钠在关于用细菌脂多糖进行玻璃体内治疗的兔的水状液(aqueous humour)中PGE2(前列腺素E2)积累的抑制方面的有效性的图，其示出了地塞米松磷酸钠给予发炎的眼睛；
图5示出了比较不同治疗(处理)在关于表面炎症模型中PMN在兔结膜中的浸润方面的有效性的图，其示出了在表面炎症模型中几种治疗对PMN渗透到兔结膜中的效力，其中每个柱形表示4-12只动物的平均值±SD；
图6示出了其中在大鼠体内变应模型中按照抗变应有效性在糖皮质激素与乳剂之间进行比较的图，其示出了在大鼠体内变应模型中类固醇与乳剂之间抗变应效力的比较，其中***p﹤0.001.治疗与PBS(测试后单向ANOVA加Dunnett)；
图7示出了糖皮质激素与本发明的载体在眼组织中EB(伊文思蓝)外渗的比较图，其示出了EB外渗到眼组织中，其中***p﹤0.001.治疗与PBS，ξp﹤0.05棕榈酸地塞米松与乳剂载体(测试后单向ANOVA加Bonferroni)。
具体实施方式
本发明的眼用组合物包括乳化在水中的由天然来源的两性离子磷脂构成的磷脂成分和由天然来源的油构成的油性成分。
在开发组合物(本发明的目的)期间惊人地观察到，并不是组合物的电荷(由包含的磷脂赋予)引起它在眼表面上以高效和有效方式进行延伸的能力，从而减少泪膜蒸发，而是由油相的特定组成(按照同一性并且优选磷脂和油的百分率以及它们的反比)所引起的。
油性成分与磷脂成分之间的比率可以为4:1-1:1，优选为3:1，更优选该比率为约2.3:1。
通常，基于组合物的总重量，磷脂以按重量计为0.01％-7％的量存在于眼用组合物中，优选为0.1％-5％，更优选在0.3％-3％之间。
尤其是，磷脂成分包括天然来源的两性离子磷脂如通常为50-70％量的磷脂酰胆碱，以及较少量的其他磷脂，其包括5-20％的磷脂酰乙醇胺、1-10％的鞘磷脂、1-10％的溶血磷脂酰胆碱、2％-15％的中性脂质等(相对于总磷脂)。例如，一种包括上述磷脂的磷脂成分可获自Fresenius Kabi公司，其商业名称为蛋磷脂90(EggPhospholipid 90)。
有利地，为了进一步增加所要求的组合物的稳定性和有效性，在磷脂脂肪部分中存在的脂肪酸的酯优选以以下量选择：肉豆蔻酸≤1％、棕榈酸20-40％、棕榈油酸≤5％、硬脂酸≤30％、油酸20-40％、亚油酸(LA)≤30％、二十碳烯酸≤10％、花生四烯酸(AA)≤5％、二十二碳六烯酸(DHA)≤20％以及Ω-3系列的其他脂肪酸。
其中，包含双键的脂肪酸会稳定乳剂(或乳状液，emulsion)，进行抗氧化作用。
油性成分包括基本上天然来源的油，如例如豆油、橄榄油、向日葵油、鱼油、琉璃苣油、麻油、大麻籽油、玉米油、棉籽油。应当明了，油性成分必须仅包括非极性甘油三酯形式的天然油，而排除合成油和矿物来源的油。
在本说明书中，术语非极性甘油三酯是指由甘油分子组成的脂质大分子，其羟基基团(-OH)被三个脂肪酸酯化，其中脂肪酸可以是彼此相同或不同的。
基于组合物的总重量，甘油三酯以按重量计为0.01％-28％的量存在于组合物(本发明的目的)中，优选0.3％-15％，更优选在0.7％-7％之间。
如在图2的表中记录的，我们观察到不同于矿物油，在天然来源的动物和植物油中，具有包含一个或多个双键的长链的脂肪酸的酯甘油三酯是常见的，主要有：亚油酸C18:2、油酸C18:1、棕榈油酸C16:1、亚麻酸C18:3以及Ω-3系列的脂肪酸如二十碳五烯酸C20:5n3、二十二碳烯酸C22:6。这样的油进一步使组合物(本发明的目的)稳定化。
尤其是，已知，Ω-3系列的脂肪酸(EFA)(如α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)以及二十二碳烯酸(BHA))以及Ω-6系列的脂肪酸(如亚油酸(LA)和花生四烯酸(AA))被认为在炎症和免疫过程具有调节剂作用。
此外观察到，以所描述的百分率包含上述甘油三酯和磷脂的组合物有利地允许获得脂质成分在眼表面上的更均匀分布，避免油滴的形成，因而避免由于眼表面的非均匀覆盖而造成视力模糊。
如以上所记录的，甘油三酯与磷脂之间的比率在4:1-1:1的范围内，优选为3:1，还更优选为2.3:1。
而且意外地发现，将具有低离子力的缓冲剂加入到组合物中可有利地允许在室温下以稳定的方式保持pH与眼泪的生理pH相容很长一段时间(保存期)，而不会干扰化学物理性质和产品本身的耐受性。
优选地，缓冲剂可以选自由Tris、NaOH、组氨酸、三(羟甲基)甲基甘氨酸(tricine)、赖氨酸、甘氨酸、丝氨酸组成的组，其利用具有低离子力的酸性成分调节到适当的pH。
尤其是，在旨在开发乳剂中组合物的不同阶段中，在已开发的制剂中，从稳定性角度考虑，最好的制剂是那些用Tris缓冲的制剂以及那些用组氨酸缓冲的制剂。
为了测试这样的制剂相对于未缓冲制剂(non-bufferedformulation)的性能，在稳定性研究(未缓冲制剂、用组氨酸缓冲或用Tris缓冲)期间，基于pH的测量，进行了实验测试。如图1A-1C所示，获得的结果表明未缓冲乳剂(或乳状液、乳液，emulsions)的pH随时间会突然降低，其中在室温下形成游离脂肪酸，而在用组氨酸或用Tris缓冲的乳剂中在室温(25℃)下和在更高的温度(30和40℃)下，在不短于24个月的时间内，pH均是更稳定的。
而且，本发明的组合物可以包括渗透压的非离子或低离子力调节剂，使得成品的渗透压在0.100-0.320Osmol/kg(渗摩/kg)的范围内。尤其是，渗透压的所述调节剂选自甘油、山梨醇、甘露醇、乙二醇、丙二醇、葡萄糖。渗透压的调节剂以足够的量存在，以获得类似于泪液的渗透压。
组合物还可以包括稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂和/或抗微生物防腐剂、增稠剂，线性或分支链聚合物、氨基酸如，例如：生育酚、游离脂肪酸以及它们的盐、聚山梨酯、pluronic(聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物)cremophor(克列莫佛)HPMC、透明质酸、黄原胶、对羟基苯甲酸酯类、苯扎氯铵，聚六亚甲基双胍(PHMB)、精氨酸、赖氨酸、甘氨酸等。
如上所述，本发明的组合物具有油水乳液的形式，其在与眼表面接触时会改变，它们的结构被重排。这表明组合物能够被分布在眼表面上，尤其是与睑板腺结合，如由以下描述的关于眼泪的蒸发流量减少的体外实验所示出的。
此外，借助于对男性进行的体内实验观察到，只有当组合物包含先前所述的油并且优选在这些油和磷脂之间具有所指定的特定比率时，脂质膜才以均匀方式形成在眼表面上。例如，中链甘油三酯(MCT)或短链甘油三酯或者MCT与长链甘油三酯之间的混合物的存在决定了脂质部分在非均匀泪膜上的分布，其决定了视力模糊和不良的眼耐受性，这起因于油碳链的特定长度。
以下描述了用于生产作为本发明的目的的组合物的方法实例。
基于非极性和极性脂质的用于眼用的药物制剂的制备方法
如上所述的基于非极性和极性脂质的药物制剂的制备方法包括以下步骤：
-在约70±15℃下在一个容器中制备水相，该水相包含水和可能所有描述的水溶性成分；
-在约70±15℃下分开制备包含磷脂成分和油性成分以及可能所有的脂溶性成分的油相，搅拌直到获得均相；
-将油相加入到水相中或反之亦然；
-用水使它达到期望的容积；
-通过使用涡轮机来制备粗乳剂；
-如果有必要，用酸性或碱性溶液将pH调节至生理值；
-借助于高压均化器来均化和稳定乳剂；
-在120±10℃下对乳剂进行灭菌达到F0(确保产品的无菌性所需的微生物死亡率)所需的时间；
-将乳剂冷却至20±10℃。
优选地，按照第一步骤的水溶性成分选自先前描述的那些水溶性成分。
优选地，按照第二步骤的脂溶性成分选自先前描述的那些脂溶性成分。
在包含亲脂有效组分的乳剂的情况下，这可以在油性步骤中于添加磷脂以前被加入。
两性有效组分可以代替被加入(或合并、混合，incorporate)到完全油相(油+磷脂)中。
可以在灭菌前将两性有效组分加入到完全组合物中(如果耐热的话)，或在无菌下，加入到先前经灭菌的完全制剂中。
根据所要求的组合物的稳定作用，考虑到在制备步骤期间乳剂的油性部分可能已经变得腐臭然后其在室温下的稳定性，观察到，如果原料和半成品的操作工序(或工序，working operations)直到最终产品的灭菌在没有氧气或具有小于3％的氧压值的气氛下进行，则可以获得更稳定的产品。这事实上允许避免构成制剂的天然磷脂和甘油三酯的脂肪酸链中的双键发生氧化。产品的可能的氧化事实上会引起制剂不稳定性(变得腐臭、相的分离)以及有毒分子(过氧化物游离基)的形成。此外，在灭菌后必须立即通过保护组合物免受空气影响来进行产品的包装。
按照上述方法的具体实施方式，制备方法(在没有氧气或具有非常低的氧压值的气氛中进行)包括将在磁力搅拌下的两个容器放置在受控温度(70°)下，一个容器容纳有油相，该油相包含具有上述指定比率和量的磷脂和所有脂肪或脂溶性成分，另一个容器容纳有水相，该水相包含水和所有水溶性成分。当两相都均匀时，通过利用涡轮式乳化器或高压均化器以5000转/分钟的速度将油相缓慢加入到水相中。搅拌混合物约15分钟，在结束时，对混合物进行灭菌、冷却、然后包装。
在任何情况下，可以利用本领域技术人员认为最合适的条件进行所有变型。
根据本发明的组合物的优选但非限制性实施例报告在下表中。
表1
10％未缓冲乳剂 (％w/w)
豆油 7.0％
蛋黄的磷脂 3.0％
甘油 2.0％
水(根据需要) 100ml
表2
5％未缓冲乳剂 (％w/w)
豆油 3.5％
蛋黄的磷脂 1.5％
甘油 2.2％
水(根据需要) 100ml
表3
1％未缓冲乳剂 (％w/w)
豆油 0.7％
蛋黄的磷脂 0.3％
甘油 2.2％
水(根据需要) 100ml
表4
用组氨酸缓冲的10％乳剂 (％w/w)
豆油 7.0％
蛋黄的磷脂 3.0％
甘油 1.7％
L-组氨酸 0.4％
HCl(根据需要)，用于pH 7.5 -
水(根据需要) 100ml
表5
用Tris缓冲的10％乳剂 (％w/w)
豆油 7.0％
蛋黄的磷脂 3.0％
甘油 1.8％
Tris碱 0.242％
HCl(根据需要)，用于pH 7.6 -
水(根据需要) 100ml
表6
用三(羟甲基)甲基甘氨酸缓冲的5％乳剂 (％w/w)
鱼油 3.5％
蛋黄的磷脂 1.5％
甘油 2.0％
三(羟甲基)甲基甘氨酸 0.32％
HCl(根据需要)，用于pH 7.6 -
水(根据需要) 100ml
表7
用甘氨酸缓冲的10％乳剂 (％w/w)
鱼油 7.0％
蛋黄的磷脂 3.0％
甘油 1.8％
甘氨酸 0.16％
HCl(根据需要)，用于pH 7.6 -
水(根据需要) 100ml
表8
用NaOH缓冲的10％乳剂 (％w/w)
豆油 7.0％
蛋黄的磷脂 3.0％
甘油 1.8％
0.01M NaOH 0.05％
HCl(根据需要)，用于pH 7.6 -
水(根据需要) 100ml
表9
表10
用TRIS缓冲的10％含药乳剂 (％w/w)
左卡巴斯汀(levocabastine) 0.05％
豆油 7.0％
蛋黄的磷脂 3.0％
甘油 1.8％
TRIS碱 0.24％
HCl(根据需要)，用于pH 7.2 -
水(根据需要) 100ml
表11
用L-组氨酸缓冲的10％含药乳剂 (％w/w)
奥洛他定 0.1％或0.2％
豆油 6.0％
蛋黄的磷脂 4.0％
甘油 1.7％
L-组氨酸 0.60％
HCl(根据需要)，用于pH 7.0 -
水(根据需要) 100ml
表12
用L-组氨酸缓冲的10％含药乳剂 (％w/w)
拉坦前列素 0.005％
豆油 6.0％
蛋黄的磷脂 4.0％
甘油 1.7％
L-组氨酸 0.60％
HCl(根据需要)，用于pH 7.0 -
水(根据需要) 100ml
还可以用有效组分的不同盐或用不同于实施例中所指定的那些有效组分的有效组分来执行这样的实施例。
另外，还可以以在0.02％到0.2％之间的浓度单独使用或彼此组合或与糖皮质激素组合来使用奥洛他定和左卡巴斯汀，而拉坦前列素可以以在0.002％至0.01％范围的浓度使用。例如，糖皮质激素可以选自氟轻松、丙酸氟替卡松、氟氢缩松、二氟泼尼酯、氟米松新戊酸酯、二丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德(布地缩松)、二丙酸阿氯米松、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他松、地奈德、去羟米松、双醋酸二氟拉松、醋酸氟轻松(氟轻松醋酸酯)、卤米松、曲安奈德、乌贝他索丙酸酯、安西奈德、氯可托龙戊酸酯、地塞米松、二氟可龙、醋酸氟氢可的松、醋酸氟泼尼定、哈西奈德、糠酸莫米他松(莫米松糠酸酯)、泼尼卡酯、氟氯奈德、醋酸二氯松、氟可龙、甲泼尼龙、氢化可的松、氟考丁酯、它们的盐和酯以及其混合物。
在兔的实验葡萄膜炎模型中，我们说明了，地塞米松磷酸钠在低至0.001％的浓度能够发挥显著的抗炎作用(图4)。
普遍认为，以通常使用的治疗浓度长期眼部给予(>2周)糖皮质激素会伴随高眼压和晶状体的浑浊化的风险增加。事实上，眼用糖皮质激素的临床使用限于两周疗程(治疗进程)。值得注意地，眼用糖皮质激素的有害影响直接与递送至眼睛的药物的量有关。
根据该推理路线，使用我们已选范围(0.001％-1％)的下部的浓度可以尤其用于长期治疗眼表面病症(特征在于炎症如变态反应、干眼)，或用于屈光性角膜切除术(PRK)或角膜移植以后的治疗。
最后，尤其用于眼表面炎性疾病，同样以我们已选范围的下部附近浓度使用的糖皮质激素将保持它们的效力，同时显示改善的眼用安全分布，因此允许更长的疗程。
另外的有效组分可以选自氟喹诺酮类，优选第二、第三以及第四代如环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星、莫西沙星、吉米沙星或它们的混合物或它们与消炎药如糖皮质激素或与其他抗微生物药如大环内酯类、头孢菌素类或β-内酰胺类(betalattamines)的“固定”组合(包含至少两种不同有效组分(actives)的制剂)的组。氟喹诺酮类的浓度可以在0.1％至0.6％之间变化。
确定了多种组合物(本发明的目的)的以下特性：稳定性、耐受性、减少泪膜蒸发的有效性、在睑板腺中的扩散能力、抗变应/抗炎有效性。
稳定性和耐受性
在本发明的目的的描述中报道的所有组合物在眼用水平都是很好耐受的。
经缓冲的制剂的稳定性在室温下为至少24个月。
组合物抵抗泪膜的含水成分蒸发的有效性
眼科专家已知，由睑板腺产生的泪脂质层能够减小泪膜的表面张力并大大减缓水从下层的蒸发速度。
在以下描述并在Miano F.et al,J.Phys:Condens.Matter 16(2004)S2461-S2467的著作中报道的悬滴系统中，作为本发明目的的乳剂相对于包含脂质和/或聚合物的其他眼用制剂，呈现特殊的性能，尤其是在相对于滴剂添加按体积计约1％以后，使平衡盐水溶液的表面张力降低至少30mN/m的特殊能力。
此外，通过存在或缺少天然脂质层和通过溶液和乳剂之间的体积比例，作为本发明的目的的组合物出人意外地能够保持较低的平衡盐水溶液的蒸发速度，而与温度条件、相对湿度无关。
为了证实作为本发明的目的的组合物降低泪含水部分的蒸发流的能力，确定了平衡盐水溶液(HBSS)(在没有或存在睑板腺的情况下)、本发明的目的的乳剂或商业比较产品的蒸发速度。
在光学接触角(OCA20，Dataphysics，德国)，使用了悬滴的模型，其连接至两个具有电子计量的哈密尔顿注射器以及具有受控温度和相对湿度(RH)的室，滴剂分配在其内部。
蒸发速度通过处理由CCD相机提供的图像计算为悬滴尺寸在给定时间间隔(15秒)的差异。在每次实验中，在总共20分钟内，重复蒸发速度的监测80次。
借助于以下公式，实验数据表示为相对于平衡盐水溶液的蒸发速度的降低：
J w = K * ( 100 - R . H . ) 100
其中JW是蒸发流，用表示，R.H.是相对湿度以及K是依赖于温度的常数。
在存在睑板腺或睑板腺+眼用组合物(本发明的目的的组合物或商业比较产品)的情况下的蒸发流Jm与Jw(溶液的蒸发流，用表示)之间的比率被定义为：
φ＝1-(Jm/Jw)
其中值在0-1范围内的φ表示由脂质在与水层的界面处的均匀分布所确定的对蒸发的阻力。数据用DATAPHYSICS软件加以处理[Miano F.et al,J.Phys:Condens.Matter 16(2004)S2461-S2467]。以下描述的实验，参照在受蒸发性干眼影响的患者中眼泪的蒸发现象，确定了水溶液的蒸发速度。连同蒸发速度一起，检测了流体的表面张力，其是泪液的重要性能。提供的数据与多种眼用制备物(preparations)对代表泪膜的模型系统的蒸发速度的影响有关。
在已分配一滴12μl容积的HBSS(Hanks平衡盐溶液，其包含CaCl2·H2O，0.19mg/mL；MgSO4，0.098mg/mL；KCl，0.40mg/mL；H2PO4，0.06mg/mL；NaHCO3，0.35mg/mL；NaCl，8.0mg/ml以及D-葡萄糖，1.0mg/mL)以后，熟练地添加已知容积，例如1μl的在氯仿中的天然脂质溶液，然后等待两分钟以使氯仿蒸发并在液体-空气界面同时形成脂质层。然后以按体积计为10％-50％的液滴的体积的范围，添加已知容积的所检查的眼用溶液。测试了在以下表13中记录的制剂。
表13
实施例1
在不同的温度和相对湿度的条件下，测量了平衡盐水溶液(HBSS)和眼用组合物的蒸发速度。
条件：T＝25±1℃；R.H.＝66％，借助于NaNO2的饱和溶液加以控制。
表14
组合物 Jw
HBSS 8.26×10-5±3.1×10-6g/m2/s
HBSS+睑板腺 4.46×10-5±1.67×10-6g/m2/s
10％乳剂 6.37×10-5±2.54×10-6g/m2/s
条件：T＝36±1℃，R.H.＝15％，借助于LiCl饱和溶液加以控制。
表15
组合物 Jw
HBSS 3.919×10-4±4.1×10-5g/m2/s
HBSS+睑板腺 2.555×10-4±5.4×10-5g/m2/s
10％乳剂 2.802×10-4±4.01×10-5g/m2/s
该实施例说明了，作为本发明的目的的组合物如何能够以与睑板腺类似的方式、在不同环境条件下、以及尤其是当相对湿度较低时(如在办公室、机场、飞机、汽车等中经常发生的)，降低水溶液的蒸发速度。
实施例2
在不同温度和相对湿度条件下并且在添加所研究的或用于比较的不同组合物容积的情况下，与具有睑板腺的溶液相比，测量了平衡盐水溶液(HBSS)的蒸发速度。
条件：T＝36±1℃；R.H.＝15％。
添加1μl/10μl所研究的或用于比较的组合物。
表16
睑板腺 Refresh Endura 1％TSP 10％乳剂
Φ 0.337±0.086 0.341±0.050 0.032±0.061 0.322±0.097
条件：T＝36±1℃；R.H.＝15％。
添加5μl/10μl所研究的或用于比较的组合物。
在眼中眼用制备物和流体之间的该比率更类似于洗眼水的滴剂(相比于添加仅1μl)。
表17
睑板腺 Refresh Endura 1％TSP 10％乳剂
Φ 0.337±0.086 0.041±0.077 0.120±0.048 0.325±0.080
Φ的最优值是由睑板腺给出的值。测试化合物的Φ越接近此值，则这些化合物将越有效地生理上减少泪膜的含水部分的蒸发。根据该实施例，可以推断，Refresh Endura，添加低容积到滴剂中是有效的，如果以接近洗眼水的滴剂的容积添加，则会复原脂质膜，而TSP从来没有达到生理Φ值。另一方面，乳剂在所有使用的实验条件下在减少水溶液蒸发方面呈现生理有效性。
实施例3
测量了平衡盐水溶液(HBSS)、盐溶液(在存在迈博姆脂质(或睑板脂质，Meibomian lipids)的情况下)、眼用溶液以及上述乳剂的表面张力。
条件：T＝25℃；U.R.＝95％，对于用十二水合硫酸二钠饱和的溶液。
表18
*0.4％溶液。
该实验说明了本发明的乳剂的令人惊讶的特性：当它们与包含二价阳离子(Ca2+；Mg2+)的盐水溶液接触时，会降低表面张力。
从该实验显然的是，正常表面活性剂(Refresh Endura或TSP制剂)的简单存在并不决定有效表面张力的降低，而作为本发明的目的的乳剂则会如此。
针对Refresh Endura或TSP获得的数据表明，当它们以类似系统被引入至天然系统时，它们并不能成功地很好地分布在迈博姆脂质中。
另一方面，针对作为本发明的目的的乳剂获得的表面张力的减少值以及与加入到水溶液中的容积的比例表明，这样的组合物很好地与迈博姆脂质结合。
实施例4
为了评价本发明的目的的组合物整合和重现睑板腺脂质的功能的能力，评价了通过比较在国内和国际市场上目前可获得的不同组合物与本发明的组合物和自然睑板腺脂质而确定的蒸发速度的降低。在这种情况下还使用了悬滴系统。在以下记录的表19中比较了指定的组合物。
表19
*眼用组合物
**静脉内营养组合物
如从图5中记录的图可以观察到的，不同于其他测试组合物，作为本发明的目的的脂质乳剂(SIFI)在我们的体外模型中可以以统计学显著的方式减少蒸发并且类似于迈博姆脂质(分别为28％和31％)，而在市场上可以发现的产品在统计学上有效性较差。
借助于流变测量，还观察到，在存在表面压缩(来自眨眼期间的眼睑)的情况下，自然迈博姆脂质膜主要具有弹性性能，其有利于眨眼以后泪膜的重建。
可以发现，本发明的目的的组合物显著地对应于表征自然迈博姆脂质膜在空气/水界面的扩散的物理性能。
这样的特有的流动性有利于眨眼以后泪膜的正确重建。这并不是明显的结果，因为发现，包含磷脂的其他组合物和某些商业乳剂产生显著不同的界面。
在SIFI乳剂中的组合物表明具有这样的物理性能，其表征自然迈博姆脂质膜在空气/水界面的扩散。
该特定特征使得本发明的组合物特别适合于载送眼用药物，该眼用药物需要快速扩散、整合以及与泪液的相容性，这决定了在眼组织中的良好分布和动力学并协同加强多种药物的作用。
在结膜囊中给予以后，事实上，由于泪中存在的离子，组成乳剂的相被分离，并释放有效组分。
尤其是，当改变脂质层的定性-定量组成时，如在受治疗者受眼干燥、干眼综合症(通过蒸发)、变态反应、细菌或病毒感染等影响的情况下，本发明的组合物能够与不足的脂质层结合，并恢复其生理条件。
抗变应和抗炎有效性
如在本说明书的前言部分中所提及的，作为本发明的目的的多种组合物呈现令人惊讶的抗变应和抗炎性能。还观察到，通过给予包含抗炎或抗变应药物的本发明的组合物，相对于使用配制在已知组合物中的所述药物，可以获得显著和意外改善的治疗反应。在用体内表面炎性模型对糖皮质激素进行的实验中，本发明的组合物意外地具有可与糖皮质激素相比的有效性(图6)。
然后，用体内免疫变应模型，尤其对大鼠中的主动性眼过敏性研究了这样的效应。大鼠眼组织，事实上，响应于全身过敏性现象。使用的实验模型具有类似于在人体病理学中观察到的特性，其临床体征是：毛细血管的扩张、结膜水肿以及增加的血管通透性(BlochJK,Ohman J,Waltin J,and Cygan RN.“Potentiated reagin response:Initiation with minute doses of antigen and alum followed by infectionwith Nippostrongylus brasiliensis”J Immunol 110:197,1973)。
使用了约150-175g重的20只雄性威斯塔大鼠(wistar rat)。通过腹膜内注射在1ml无菌0.9％NaCl中的100mg的卵清蛋白加上20mg的明矾，使动物免疫。在14天以后，将动物分为多组并接受抗原(在PBS中的10ml的100mg/ml卵清蛋白)的局部攻击(挑战)。在攻击前即刻，将伊文思蓝(EB)着色剂(1.25mg/100g/1ml的PBS)注入到先前用醚麻醉的动物的尾静脉中。
在发生眼过敏反应以后，决定上述临床体征的变态反应的介质(组胺、5-羟色胺、白三烯、血小板活化因子-PAF、嗜曙红细胞趋化因子等)通过肥大细胞和嗜碱细胞释放。
尤其是，通过激活的肥大细胞和嗜碱细胞释放的组胺会引起血管通透性的增加，并随后通过血液循环而发生伊文思蓝-白蛋白的外渗以及积累在眼组织中，从而引起水肿(Baird RS,Bloch JK,andAllansmith MR.“Edema test for assessing ocular anaphylaxis”.CurrEye Res 2:657,1983)。
虽然血管通透性是用于评价变态反应强度的适当参数，但在诱导过敏性30分钟以后测得的在眼组织中的着色剂的外渗用作变态反应的标记。
测试了这些组合物：
对照：水和2.2％甘油
10％乳剂
5％乳剂
1％乳剂
0.15％地塞米松磷酸钠溶液
在10％乳剂中的0.14％棕榈酸地塞米松
将该物质局部施用(15μl)到动物的右眼中，未治疗(处理)左眼。
在眼攻击(ocular challenge)前5、4、3、2、1小时，按照在关于皮质糖皮质激素(corticoglucocorticoid)的文献中报道的程序(Calonge MC,Pastor JC,Herreras JM and Gonzales JL.“Pharmacologic modulation of vascular permeability in ocular allergyin the rat”.Invest Ophthalmol Vis Sci 28:264,1987)给予乳剂。
在攻击以后，动物在结膜水平产生变态反应，在最初5分钟以后，已经可以看到，并在最长30分钟内，可以看到结膜和睑水肿。
攻击后30分钟，通过颈部脱位处死动物。除去眼和眼睑，称重并浸入由丙酮和0.5％硫酸钠(分别以14:6比率)组成的提取溶液中，然后在搅拌下保持在室温下。24小时以后，以2000rpm离心样品10分钟，然后用分光光度计在620nm处读出上清液的颜色强度。
对于每个实验，制备标准参考曲线(standard reference curve)，用于将吸光单位变换为mg/ml溶液，然后将数据标准化(normalise)为每mg组织。数据表示成，相对于未药理治疗的对照动物，在经治疗动物的眼组织中的EB外渗百分比。
如图7中已知的，在所利用的模型中，在测试组合物中观察到剂量依赖型有效性，其对于包含大于1％的油性成分的浓缩物的乳剂呈现统计显著性。
尤其是，观察到，相对于对照，10％乳剂显示出着色剂外渗的50％抑制，并且5％乳剂对于变态反应施加大约37％抑制。从实验还观察到，其中包含(携带)有棕榈酸地塞米松的乳剂对有效组分的作用具有协同效应，其中有效组分(虽然为0.14％)具有比0.15％地塞米松磷酸钠溶液更大的效应。
而且，尤其是，如果与其载体(10％乳剂)的有效性相比，乳剂对棕榈酸地塞米松的效应的协同作用，相对于通过比较0.15％溶液和PBS所产生的，统计显著性更大(图8)。
如从上述可以明了的，本专利申请可以获得用于眼用的药物组合物，其允许采用天然物质。
此外，本领域技术人员可以对组合物进行许多变型，并且所有变型均在本文所附权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.用于眼用的药物组合物，包括乳化在水中的由天然来源的两性离子磷脂构成的磷脂成分以及由天然来源的油构成的油性成分。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述油性成分与磷脂成分之间的比率为4:1-1:1。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述油性成分与磷脂成分之间的比率优选为3:1，更优选为2.3:1。
4.根据权利要求1、2或3所述的药物组合物，其中，基于所述组合物的总重量，按重量计所述磷脂成分以0.01％-7％的量存在，并且所述油性成分以0.01％-28％的量存在。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中，所述磷脂成分以0.1％-5％，优选以0.3％-3％存在，并且所述油性成分以0.3％-15％，优选以0.7％-7％存在。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中，相对于所述磷脂的总重量，所述磷脂成分包括50-70％的量的磷脂酰胆碱、5-20％的磷脂酰乙醇胺、1-10％的鞘磷脂、1-10％的溶血磷脂酰胆碱、2％-15％的中性脂质。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中，所述油性成分包括基本上为天然来源的油，如豆油、橄榄油、向日葵油、鱼油、琉璃苣油、麻油、大麻籽油、玉米油、棉籽油。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中，所述油性成分包括非极性甘油三酯形式的油。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，构成所述非极性甘油三酯的脂肪酸选自例如肉豆蔻酸、亚油酸、油酸、亚麻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、二十碳五烯酸、花生四烯酸、二十二碳烯酸。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，另外包括具有低离子力的缓冲剂，使得成品的pH在6.5-8的范围内。
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