ES2638868T3 - Emulsión lacrimomimética - Google Patents
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Abstract
Emulsión de tipo aceite en agua exenta de conservantes, cuyos glóbulos presentan un tamaño máximo inferior o igual a 220 nm, que tiene una osmolaridad que varía entre 110 y 180 mOsm/l, que comprende: - al menos un polímero mucomimético seleccionado entre los ácidos hialurónicos, el sulfato de dextrano y el sulfato de condroitina, - al menos un lípido de tipo fosfolípido, seleccionado entre las lecitinas, - al menos un lípido distinto de fosfolípido, - al menos un polímero estabilizante, seleccionado entre los polímeros de celulosa, - medio tampón de citrato, - agua, para su utilización en el tratamiento o en la prevención de las afecciones oftálmicas.
Description
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DESCRIPCION
Emulsion lacrimomimetica
La presente invencion se refiere a emulsiones lipidicas, en particular lacrimomimeticas que comprenden un polimero mucomimetico, a su uso y a un procedimiento que permite obtenerlas. La presente invencion se refiere mas especificamente al uso de estas composiciones en el campo oftalmico. Estas composiciones pueden ser destinadas mas particularmente a la prevencion o al tratamiento de la sequedad ocular y/o de trastornos relacionados con esta sequedad ocular. Estas composiciones tambien pueden estar destinadas al transporte de sustancias activas, en particular en el ojo.
La superficie ocular es una mucosa de transicion entre el medio exterior y las estructuras intraoculares. Los parpados constituyen la primera linea de defensa de la superficie ocular y participan en el cuidado de la pelicula lagrimal que recubre el epitelio conjuntival, especialmente gracias a las glandulas lagrimales y a las glandulas de Meibomio, situadas respectivamente en los parpados inferiores y superiores.
Esta pelicula lagrimal es una pelicula de fluido continuo que presenta un espesor comprendido entre 3 y 10 pm y un volumen de aproximadamente 10 pl. Esta pelicula se renueva continuamente a razon de aproximadamente 1 pl/min.
Entre las funciones de la pelicula lagrimal se pueden citar, mantener la superficie ocular humeda, producir una superficie lisa que permite ver sin distorsion, proteger la cornea y el epitelio conjuntivo de las agresiones exteriores (materias irritantes, polvo, bacterias ...), y transportar las sustancias biologicas utiles para la fisiologia del ojo, una de ellas el oxigeno para la cornea.
Por otra parte, la pelicula lagrimal se compone de tres capas, lipidica, acuosa y mucinica:
- la capa lipidica, con un espesor de aproximadamente 100 nm, secretada por las glandulas de Meibomio, que permite especialmente reducir la evaporacion y estabilizar la pelicula lagrimal;
- la capa acuosa, que permite nutrir, hidratar y proteger el epitelio corneo-conjuntival; ademas de su alto contenido en agua, es rica en elementos nutritivos, enzimas, agentes antibacterianos, factores de cicatrizacion y contiene un alto gradiente de concentracion de mucina; y
- la capa mucinica, que permite el anclaje de la pelicula lagrimal.
La estructura en tres capas de la pelicula lagrimal tambien se puede presentar como un sistema que comprende dos fases principales:
- una fase hidrofoba, no polar, que se encuentra en contacto con el aire y esta compuesta de fosfolipidos, esteres, trigliceridos y acidos grasos libres, y
- una fase hidrofila, polar, anionica, compuesta de glucoproteinas, lipidos, electrolitos, enzimas, polisacaridos y agua.
La alteracion de una de estas capas puede ser la causa de un sindrome de sequedad ocular, por ejemplo, debido a una hiposecrecion de las glandulas lagrimales o a una disfuncion de las glandulas de Meibomio, y por tanto de la capa lipidica de la pelicula lagrimal y provocar una hiper-evaporacion.
Entre los sintomas de la sequedad ocular se pueden citar dolor, picor, sensacion de cuerpos extranos, ardor, fotofobia y malestar general. Por lo tanto, esta enfermedad es invalidante y altera la calidad de vida de los pacientes.
Por otra parte, la sequedad ocular, cualquiera que sea su etiologia, puede ser la causa de una queratitis y/o de una conjuntivitis.
Este sindrome del ojo seco o de la sequedad ocular es bastante frecuente en la poblacion, ya que se estima que alrededor de 15 a 20 % de la poblacion mayor de 65 anos lo sufre. Las formas moderadas y graves, que implican una queratitis o queratoconjuntivitis seca, representarian 25 a 30 % de los casos.
La primera linea de tratamiento de los sindromes secos, independientemente de la gravedad, comprende los sustitutos de lagrimas, denominados tambien lagrimas artificiales, que actuan en primer lugar sobre los sintomas.
Historicamente, los sustitutos de lagrimas simples a base de cloruro de sodio han sido reemplazados progresivamente por soluciones a base de derivados celulosicos o de carbomeros, que permiten aumentar la viscosidad de las soluciones y obtener una accion mas duradera.
Sin embargo, todavia mas recientemente, al parecer, dos grandes categorias presentan una mayor eficacia:
- las emulsiones lipidicas, y
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- las soluciones a base de hialuronato de sodio.
El documento DE-A-19527132 divulga una composicion oftalmica que contiene una emulsion de tipo aceite en agua que comprende un fosfolipido y un lipido distinto del fosfolipido, y la hidroxipropilmetilcelulosa. El documento WO-A- 9505163 divulga emulsiones bioadhesivas de tipo lipido en agua que contiene macromoleculas mucoadhesivas.
Por desgracia, la gran mayoria de estas soluciones no se destinan mas que a la restauracion parcial de uno de los componentes de la pelicula lagrimal.
En particular, las emulsiones lipidicas, hidrofobas, actuan sobre la fase hidrofoba o lipidica de la pelicula lagrimal limitando el fenomeno de hiper-evaporacion, mientras que las soluciones a base de acido hialuronico, mucomimetico, actuan sobre la fase hidrofila de la pelicula lagrimal y favorecen el anclaje de la pelicula lagrimal.
Por otra parte, como estos productos deben ser esteriles, una gran parte de las soluciones existentes incluyen conservantes que tienen por objeto destruir los microorganismos despues de la apertura y durante el uso del producto.
Estos conservantes pueden ser especialmente:
- toxicos o irritantes para las celulas de la cornea o la conjuntiva, las celulas mucosas (que liberan mucinas esenciales para la estabilidad de la pelicula lagrimal) o las celulas epiteliales de recubrimiento, y/o
- causa de alergia, de inflamacion, en particular para las patologias cronicas tales como el glaucoma, la alergia o la sequedad ocular, que necesitan instilaciones frecuentes de productos que contienen conservantes.
Las consecuencias clinicas pueden ser asi un empeoramiento de los sintomas y/o una evolucion hacia una enfermedad cronica.
Muy frecuentemente, las soluciones contienen agentes llamados tensioactivos con el fin de conferir una buena estabilidad fisicoquimica a la composicion. Estos tensioactivos pueden presentar efectos nocivos parecidos a los agentes conservantes, es decir un caracter irritante, alergenico, incluso citotoxico. En particular, estos agentes, denominados tambien emulsionantes, surfactantes o agentes humectantes, presentes en pequena cantidad, se utilizan para estabilizar las gotitas de aceite en las soluciones a base de aceite o emulsiones lipidicas, comercializadas con la indicacion de sequedad ocular por hiper-evaporacion.
Asi, las composiciones existentes pueden ser insuficientemente eficaces, incluso presentar efectos indeseables, tales como la destruccion de celulas sanas, una reactivacion de las causas de la sequedad ocular por desestabilizacion de la capa lipidica de la pelicula lagrimal o reacciones alergicas. Tambien pueden ser inestables, necesitar condiciones especiales de conservacion (por ejemplo, frio ....), y/o necesitar un uso muy frecuente, debido a una duracion de accion insatisfactoria.
Por lo tanto, la presente invencion pretende resolver todos o parte de los problemas mencionados antes. En particular, la invencion tiene como objetivo proporcionar una composicion, especialmente una emulsion que tiene una eficacia mejorada, desprovista de efectos indeseables, en su totalidad o al menos limitando estos al maximo, una estabilidad mejorada, facil de obtener, que comprende y/o que utiliza durante su obtencion un minimo de productos nocivos, alergenicos y/o toxicos, y/o que tiene una accion reconstituyente sobre el conjunto de la pelicula lagrimal.
Segun un primer aspecto, la presente invencion tiene por objeto una emulsion de tipo aceite en agua exenta de conservantes, cuyos globulos presentan un tamano maximo inferior o igual a 220 nm, que tiene una osmolaridad que varia de 110 a 180 mOsm/l, que comprende:
- al menos un polimero mucomimetico, seleccionado entre los acidos hialuronicos, el sulfato de dextrano y el sulfato de condroitina,
- al menos un lipido de tipo fosfolipido seleccionado entre las lecitinas,
- al menos un lipido distinto del fosfolipido,
- al menos un polimero estabilizante seleccionado entre los polimeros de celulosa,
- medio tampon de citrato,
- agua,
para su utilizacion en el tratamiento o en la prevencion de las afecciones oftalmicas.
La emulsion puede comprender:
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- eventualmente cloruro de sodio, y
- eventualmente:
o una sustancia activa y/o
o una sustancia que participa en la restauracion de la composicion de la capa acuosa de la pelicula lagrimal o productos de sustitucion de lagrimas.
Se entiende por "al menos uno", en la presente descripcion, uno o varios, y en particular uno.
La emulsion segun la invencion es una emulsion de tipo aceite en agua, en la que la fase acuosa comprende al menos un polimero estabilizante y al menos un polimero mucomimetico y la fase oleosa comprende al menos un lipido de tipo fosfolipido y al menos un lipido distinto de fosfolipido.
Un polimero mucomimetico puede ser un polimero de tipo poliosido, en particular seleccionado entre los polisacaridos, tambien denominados glicanos o poliholosidos, y mas particularmente entre los glucosaminoglicanos (GAG) y los acidos hialuronicos. Estos polimeros, tambien denominados con el termino de mucopolisacaridos acidos, se pueden caracterizar por una alta capacidad de retencion de agua que les confiere propiedades mucomimeticas.
En particular, los polisacaridos comprenden al menos 5, especialmente al menos 10, en particular al menos 20 unidades osidicas o monosacaridicas.
Entre los polisacaridos, se pueden citar:
- sulfato de dextrano, que es un polisacarido complejo, en particular de peso molecular que varia de 4 a 500 kDa,
- arabinogalactano, que es un biopolimero constituido por monosacaridos de arabinosa y de galactosa, constituyente natural de ciertas gomas y de las paredes de ciertas celulas micobacterianas,
- heparina, en particular de peso molecular que varia de 6 a 30 kDa,
- sulfato de queratano,
- sulfato de condroitina, en particular de peso molecular de aproximadamente 50 kDa,
- sulfato de dermatano, y
- acido hialuronico, que es un polimero de disacarido de alta viscosidad, presente de forma natural en numerosos tejidos, incluyendo los tejidos conjuntivos y uno de los principales constituyentes de la matriz extracelular.
Este ultimo se puede obtener por extraccion a partir de tejidos animales o por fermentacion bacteriana.
El polimero mucomimetico se puede seleccionar mas preferiblemente entre los glucosaminoglicanos y los acidos hialuronicos y sus mezclas. Segun la invencion, el polimero mucomimetico se selecciona entre los acidos hialuronicos, el sulfato de dextrano y el sulfato de condroitina.
El polimero mucomimetico puede tener un peso molecular que varia de 10 a 10.000 kDa, especialmente de 500 a 1500 kDa, incluso de aproximadamente 1000 kDa.
En particular, la emulsion comprende un contenido de polimero mucomimetico que va de 0,01 a 5 % en peso con respecto al peso total de la emulsion, especialmente que va de 0,05 a 2,5 % en peso, en particular que va de 0,1 a 1 % en peso, incluso que va de 0.15 a 0,5 % en peso, y todavia mas particularmente de aproximadamente 0,2 % en peso.
Los lipidos de tipo fosfolipido, mas comunmente denominados fosfolipidos, son lipidos que tienen un grupo fosfato, es decir, una combinacion de 2 acidos grasos, de glicerol y de fosfato.
Pueden comprender esfingosina (serina + acido graso), un acido graso, un fosfato y un alcohol que contiene nitrogeno o bien dos acidos grasos, una molecula de glicerol, un fosfato y un alcohol que contiene nitrogeno.
En particular, el fosfolipido se puede seleccionar entre los fosfoacilgliceridos, tambien denominados fosfoacilgliceroles, los fosfoesfingolipidos, los fosfonoesfingolipidos, los fosfoglicolipidos y los fosfosacarolipidos.
Segun la invencion, el fosfolipido se selecciona entre las lecitinas, tambien denominadas fosfatidilcolinas, extraidas a partir de la soja, del huevo o del girasol. Las lecitinas se extraen preferiblemente de la soja.
La lecitina se puede utilizar sola o en combinacion. En particular, varias lecitinas diferentes estan presentes en la emulsion.
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La emulsion puede comprender un contenido en fosfolipido que va de 0,01 a 3 % en peso con respecto al peso total de la emulsion, especialmente que va de 0,02 a 1 % en peso, en particular que va de 0,05 a 0,5 % en peso, o incluso que va de 0,075 a 0,2 % en peso, y tambien mas particularmente de aproximadamente 0,1 % en peso.
La emulsion comprende al menos un lipido distinto de fosfolipido, en particular un lipido de tipo glicerido, tambien denominado glicerido.
El lipido de tipo glicerido puede ser un lipido de la clase de acilglicerol o glicerido, en particular seleccionado entre los aceites de ricino, de soja, de sesamo, de parafina, de lanolina, de vaselina, de maiz, de glicerina, o de monoglicerido, de trigliceridos.
Muy particularmente, dicho glicerido es un triglicerido, preferiblemente un triglicerido de cadena media, en el que los 3 grupos hidroxilo del glicerol estan esterificados con acidos grasos, que tienen de 4 a 22 atomos de carbono, en particular que tienen de 8 a 12 atomos de carbono, con preferencia seleccionados entre el acido caprico, el acido caprilico y sus mezclas.
La emulsion puede comprender un contenido en lipido distinto de fosfolipido que va de 0,01 a 5 % en peso con respecto al peso total de la emulsion, especialmente que va de 0,05 a 2,5 %, en particular que va de 0,1 a 1 % en peso, incluso que va de 0,15 a 0,5 % en peso, y todavia mas particularmente de aproximadamente 0,2 % en peso.
Muy particularmente, la emulsion comprende una relacion ponderal de lipido distinto de fosfolfpido/fosfolfpido que va de 0,1 a 10, especialmente que va de 0,2 a 5, en particular de 0,5 a 2, incluso de aproximadamente 1.
La emulsion comprende al menos un polimero estabilizante, en particular un polimero ionico, mas particularmente un polimero anionico.
Segun la invencion, el polimero estabilizante se selecciona entre los polimeros de celulosa.
El polimero estabilizante se puede seleccionar entre los polimeros de alcohol polivinilico, los polisorbatos, y de tipo celulosa, especialmente la metilcelulosa, la etilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la carboximetilcelulosa. En particular, el polimero es de carboximetilcelulosa.
El polimero estabilizante es en particular un polimero sodico, especialmente la carboximetilcelulosa sodica.
La carboximetilcelulosa sodica puede presentar una formula general [C6H7O2(OH)x(OCH2COONa)y]n con y, grado de sustitucion, que permite una solubilizacion en agua, comprendido entre 0,6 y 1, x comprendido entre 1 y 2,4 (cumpliendo x + y = 3) y n comprendido entre 80 y 1500.
Las formas solubles pueden presentar una viscosidad que va de 5 a 2000 cps en solucion al 1 % en peso, especialmente de 1000 a 2000 cps, incluso aproximadamente 1500 cps. La carboximetilcelulosa puede tener un contenido en sal con respecto a la sustancia seca de al menos 6,5 % y como maximo 10,8 % de manera que corresponda a una de las especificaciones de la Farmacopea Europea.
El polimero estabilizante, especialmente ionico, puede tener un peso molecular que varia de 17.000 a 300.000 g/mol.
La composicion puede comprender un contenido de polimero estabilizante, en particular, ionico, que va de 0,01 a 5 % en peso, especialmente que va de 0,05 a 2,5 %, en particular que va de 0,1 a 1 % en peso, incluso que va de 0,15 a 0,5 % en peso, y todavia mas particularmente de aproximadamente 0,2 % en peso con respecto al peso total de la composicion.
La presencia del polimero estabilizante, especialmente ionico, y en particular de carboximetilcelulosa, especialmente sodica, permite que la emulsion que comprende al menos un fosfolipido y un polimero mucomimetico presente una estabilidad satisfactoria. Esta estabilidad puede ser demostrada, especialmente por el tamano de los globulos de la fase oleosa que permanece sensiblemente estable, especialmente un aumento de tamano de menos de 10 %, despues de 3 semanas.
La emulsion puede presentar un fenomeno de coalescencia, sin embargo, una simple agitacion puede permitir redispersar los globulos.
La emulsion segun la invencion puede tener un pH que varia de 6 a 8, especialmente que varia de 6,7 a 7,7, en particular que varia de 7,0 a 7,6, incluso de aproximadamente 7,4.
La emulsion puede muy particularmente tener un pH que varia de 5,5 a 8, especialmente de 6 a 7,7, en particular que varia de 6,2 a 7,5, incluso de aproximadamente 7,0.
Muy particularmente, la emulsion segun la invencion comprende un medio tampon o tampon. Un tampon puede ser un tampon de fosfato, de acetato, de citrato. Segun la invencion, se trata de un tampon de citrato.
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Muy particularmente el tampon de citrato puede permitir mejorar la estabilidad de la emulsion.
La emulsion segun la invencion comprende por lo tanto ventajosamente citrato en cantidad apropiada para ajustar el pH al valor deseado.
La emulsion es de tipo aceite en agua, presentandose la parte oleosa en forma de globulos que comprenden los constituyentes lipidicos definidos anteriormente y los otros eventuales constituyentes hidrofobos y/o lipofilos de la emulsion.
El pequeno tamano de estos globulos puede participar en la buena estabilidad de la emulsion.
Para la preparacion de una emulsion sin conservantes, tal como se define a continuacion, se buscara con preferencia que el 98 a 99 % de la emulsion pueda pasar por un filtro de 0,22 pm, tamano de filtro generalmente utilizado para la esterilizacion de la emulsion. Los globulos de un tamano superior a 220 nm pueden pasar a traves de un filtro de 0,22 pm modificando temporalmente su forma, sin embargo, ralentizando el procedimiento de filtracion.
Los globulos tienen preferiblemente un tamano maximo inferior o igual a 220 nm, en particular inferior o igual a 160 nm.
La emulsion segun la invencion es particularmente adecuada para uso topico en el tratamiento o prevencion de afecciones oftalmicas, especialmente como colirio, permitiendo una mejor tolerancia debido al hecho de que la emulsion es estable sin la ayuda de un agente tensioactivo, o al menos con una proporcion suficientemente baja para ser tolerada por la supeficie ocular.
Segun un modo preferido de realizacion, la presente emulsion esta exenta de conservantes, especialmente quimicos, utilizados solos o en combinacion. Dichos conservantes pueden ser seleccionados en particular de la lista de productos autorizados por la reglamentacion, tales como:
- los amonios cuaternarios, especialmente cloruro de benzalconio, alquil-dimetil-bencil-amonio, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de benzododecinio, cloruro de benzotonio, cloruro de cetalconio,
- los conservantes mercuriales, tales como nitrato/acetato/borato fenilmercurico, tiomersal,
- los conservantes alcoholicos, tales como clorobutanol, alcohol bencilico, feniletanol, alcohol feniletilico,
- los acidos carboxilicos, tales como acido sorbico,
- los fenoles, en particular, metil/propil parabeno,
- las amidinas, por ejemplo, digluconato de clorhexidina, y/o
- el EDTA, agente quelante que potencia la eficacia de los conservantes, en combinacion con al menos un conservante.
En particular, la emulsion esta preferiblemente exenta de EDTA como tal.
Por "exenta de conservante" o "sin conservantes" se entiende en el sentido de la presente invencion un contenido de conservantes y/o de EDTA inferior o igual a 10 ppm, especialmente inferior o igual a 1 ppm, incluso igual a 0 ppm.
Segun otro aspecto de la descripcion, la composicion puede comprender al menos un agente conservante, pero con preferencia a concentracion baja, por ejemplo, a una concentracion inferior o igual a 0,1 % en peso, especialmente inferior o igual a 0,05 % en peso, incluso inferior a 0,01 % en peso con respecto al peso total de la emulsion.
El agente conservante esta en particular presente en la fase acuosa.
Segun un modo ventajoso de realizacion de la invencion, la emulsion esta exenta de agentes tensioactivos, utilizados solos o en combinaciones. Dichos tensioactivos son los agentes tensioactivos usuales para la preparacion de emulsiones, en particular en el campo de la cosmetica y de la farmacia, en particular seleccionados entre la lista de productos autorizados por la reglamentacion, tales como:
- los polisorbatos,
- los polietilenglicoles y sus derivados,
- el polioxietileno-40-estearato,
- los esteres de sorbitano,
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- los copolimeros de polioxietileno-polioxipropileno,
- los alcoholes polivinilicos, y
- los polimeros de polivinilpirrolidona.
Por "exenta de agente tensioactivo" o "sin agentes tensioactivos" se entiende en el sentido de la presente invencion un contenido inferior o igual a 0,1 % en peso con respecto al peso total de la emulsion, especialmente inferior a 0, 01 % en peso, incluso igual a 0 % en peso.
Los fosfolipidos que entran en la composicion de la emulsion segun la invencion tales como se han definido anteriormente, y en particular las lecitinas, no son agentes tensioactivos usuales empleados como agentes tensioactivos en la preparacion de emulsiones en el campo de la cosmetica o de la farmacia. En cualquier caso, por supuesto, no son excluidos de la composicion de la emulsion segun la invencion.
Segun otro modo de realizacion de la invencion, la emulsion puede comprender al menos un agente tensioactivo, preferiblemente en concentracion baja, es decir a una concentracion inferior o igual a 0,5 % en peso con respecto al peso total de la emulsion, especialmente inferior o igual a 0,25 % en peso, incluso inferior a 0,15 % en peso.
Segun un modo particularmente preferido de realizacion de la invencion, la emulsion esta exenta de agente tensioactivo y de conservante.
Esto puede permitir muy particularmente limitar, reducir o incluso evitar los efectos secundarios indeseables, especialmente la irritacion o irritaciones sobre el ojo y/o las mucosas, en particular cerca del ojo.
De manera ventajosa, la emulsion segun la invencion presenta una viscosidad baja cercana a la del agua, especialmente una viscosidad dinamica inferior o igual a 10-1 Pa.s, en particular que va de 1,5.10-3 a 8.10-2, y muy particularmente que va de 3.10-3 a 6.10-2 Pa.s.
La emulsion segun la invencion presenta ventajosamente una limpidez tal como se define por la Farmacopea Europea 7.0 que varia de 0 a 5000 NTU, en particular, que varia de 0 a 1000 NTU, muy particularmente de aproximadamente 200 a 700 NTU, incluso de aproximadamente 500 NTU.
La emulsion segun la invencion es particularmente adecuada para uso en forma de colirio, preferiblemente de baja viscosidad tal como se ha definido anteriormente y ventajosamente limpida.
La emulsion segun la invencion particularmente adecuada para uso topico en el tratamiento o prevencion de afecciones oftalmicas, en particular como colirio, puede tener propiedades lacrimomimeticas, es decir, presentar, una vez depositada, una estructura cercana o identica a la del liquido lagrimal.
Segun la invencion, la emulsion es hipo-osmolar, y tiene una osmolaridad que varia de 110 a 180 mOsm/l, muy particularmente de 120 a 150 mOsm/l o incluso ser de aproximadamente 135 mOsm/l.
Una osmolaridad hipo-osmolar puede permitir compensar la hiperosmolaridad observada generalmente en los pacientes afectados de sequedad ocular.
Los expertos en la tecnica saben ajustar la osmolaridad de la emulsion segun la invencion por medio de la adicion de una cantidad apropiada de sal, en particular con cloruro de sodio, cloruro de potasio o bicarbonato de sodio y/o de potasio, preferiblemente con cloruro de sodio.
El contenido en agua depende del contenido de los otros constituyentes de la emulsion segun la invencion. Preferiblemente, en particular, para una emulsion adecuada para uso topico en el tratamiento o prevencion de afecciones oftalmicas, en particular en la forma de colirio, la emulsion tiene un contenido en agua superior o igual a 90 % en peso con respecto al peso total de la emulsion, especialmente superior a 95 % en peso, en particular superior al 98 % en peso, y muy particularmente superior a 99 % en peso.
A esta formulacion, es posible anadir sustancias, en particular en la fase acuosa, que participan en la restauracion de la composicion de la capa acuosa de la pelicula lagrimal o productos de sustitucion de lagrimas, tales como:
- vitamina A,
- vitamina E,
- vitamina B12
- albumina,
- iones sodio, potasio, calcio, cloruro y bicarbonato, y
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- solucion tampon.
La composicion o emulsion puede comprender uno o varios agentes activos, especialmente un agente terapeuticamente activo. Este agente activo esta destinado en particular a actuar a nivel del ojo o es de uso oftalmico.
Esta composicion o emulsion oftalmica se puede utilizar en la preparacion de un producto destinado al tratamiento de afecciones oftalmicas en combinacion con la restauracion de la pelicula lagrimal en los sindromes secos, en particular, por medio de la incorporacion de un principio activo dotado de un efecto terapeutico.
El agente activo, especialmente para uso oftalmico, se puede elegir entre los antisepticos, antibioticos, antivirales, anti-inflamatorios, anti-alergicos, anti-glaucomatosos, anti-sequedad, vasoconstrictores, anestesicos, midriaticos, mioticos, productos de diagnostico y productos para el tratamiento de las afecciones retinianas.
Entre los principios activos para uso oftalmico, se pueden citar:
- los anestesicos, tales como procaina, cloroprocaina, lidocaina, mepivacaina, tetracaina, proparacaina,
- los antiinflamatorios esteroideos, tales como betametasona, dexametasona, fluorometolona, etabonato de loteprednol, medrisona, prednisolona, rimexolona, metilprednisolona, prednisona, fluocinolona, triamcinolona acetonido,
- los anti-inflamatorios no esteroideos, tales como flurbiprofeno, suprofeno, diclofenaco, ketorolaco, aspirina, indometacina, ibuprofeno, naproxeno,
- los inmunomoduladores, tales como ciclosporina, azatioprina, bromocriptina, metotrexato, dapsona, ciclofosfamida, clorambucilo, colchicina,
- los anti-glaucomatosos, como dipivefrina, epinefrina, apraclonidina, brimonidina, betaxolol, carteelo, levobunolol, metipranolol, timalo, carba col, pilocarpina, fisostigmina, ecotiofato, acetazolamida, brinzolamida, dorzolamida, metazolamida, latanoprost, bimatoprost, travoprost, unoprostona,
- los antibioticos y anti-infecciosos, como cefotaxima, ceftazidima, cefuroxima, cefazolina, cefalotomia, ampicilina, oxacilina, ticarcilina, sulfacetamida sodica, sulfisoxazol, sulfametoxazol, neomicina, gentamicina, tobramicina, amikacina, norfloxacino, ciprofloxacino, ofloxacino, gatifloxacino, levofloxacino, moxifloxacino, bacitracina, gramicidina, polimixina B, eritromicina, cloranfenicol, trimetoprim, oxitetraciclina, vancomicina, y
- los antivirales, tales como cidofovir, formivirsen, foscarnet, ganciclovir, valganciclovir, trifluridina, aciclovir, los antifungicos, natamicina, itraconazol, ketoconazol, miconazol, anfotericina B, fluconazol, flucitosina.
Sin embargo, se podrian considerar otros principios activos y otras clases terapeuticas.
Segun un aspecto particular de la descripcion, la composicion comprende esencialmente:
- un polimero mucomimetico, en particular acido hialuronico, especialmente en un contenido de aproximadamente 0,2 % en peso con respecto al peso total de la composicion,
- fosfatidilcolina, en particular en un contenido de aproximadamente 0,1 % en peso con respecto al peso total de la composicion,
- al menos un triglicerido, en particular de acido caprico y/o caprilico, especialmente en un contenido de aproximadamente 0,1 % en peso con respecto al peso total de la composicion,
- un polimero estabilizante, en particular carboximetilcelulosa, especialmente en un contenido de aproximadamente 0,1 % en peso con respecto al peso total de la composicion,
- citrato y/o acido citrico, especialmente para ajustar el pH a aproximadamente 7,
- cloruro de sodio, especialmente para ajustar la osmolaridad, en particular a 180 mOsm/l, y
- agua.
Muy particularmente, la presente emulsion se esteriliza sin intervencion de agente o agentes quimicos, especialmente utilizados como conservantes. Esta emulsion en particular puede ser esterilizada por filtracion, en particular por una filtracion a traves de 0,22 pm.
La emulsion, la composicion o el medicamento se pueden acondicionar por envasado aseptico en medio esteril, en viales de tipo unidosis o monodosis o en frascos de tipo multidosis, que permitan proteger la solucion de toda contaminacion durante el uso, especialmente aquellos descritos en los siguientes documentos WO 2008/015505, US
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2009/0294347, US 2007/0210121, EP 2085068, FR 2816600, US 5232687 o FR 2873358, o en cualquier otro frasco destinado a la administracion topica de medicamentos que permita evitar el uso de conservantes.
Segun uno de sus aspectos, la descripcion se refiere a un conjunto que comprende un recipiente tal como se ha descrito anteriormente y una emulsion segun la invencion.
Segun un modo de realizacion particular, la emulsion exenta de conservante, presente en el conjunto es esteril y puede permanecer esteril, por ejemplo, durante al menos tres meses, especialmente al menos seis meses, en particular al menos un ano, o incluso al menos tres anos antes de ser abierta.
Una vez abierto el frasco, y segun el tipo de frasco, la emulsion se puede utilizar durante 1 mes, incluso 3 meses.
Segun otro de sus aspectos, la invencion tiene por objeto una composicion farmaceutica o un medicamento que comprende, o que consiste en, una emulsion tal como se ha definido anteriormente, en particular destinada a tratar o a prevenir la sequedad ocular, las alergias, y/o las inflamaciones a nivel del ojo, en particular relacionadas con la sequedad ocular.
Segun otro de sus aspectos, la invencion tiene por objeto el uso de una composicion segun la invencion para la preparacion de una composicion farmaceutica o de un medicamento, en particular destinado a tratar o a prevenir la sequedad ocular, las alergias y/o las inflamaciones a nivel del ojo, en particular relacionadas con la sequedad ocular.
Segun todavia otro de sus aspectos, la invencion tiene por objeto una emulsion o una composicion tal como se ha definido anteriormente que comprende ademas un compuesto activo, particularmente destinado a actuar a nivel del ojo.
Segun todavia otro de sus aspectos, la invencion tiene por objeto el uso de una composicion o de una emulsion segun la invencion como vehiculo para un compuesto activo, en particular destinado a actuar a nivel del ojo.
Cuando esta emulsion se utiliza como vector, puede permitir disminuir la concentracion de principio activo o la posologia, el numero de aplicaciones y/o el tiempo entre dos aplicaciones.
Sin querer limitarse a esta teoria, esto puede provenir del hecho de que dicha emulsion, quiza debido a su viscosidad y a sus propiedades mucoadhesivas, aumenta el tiempo de residencia, y por lo tanto aumenta la proporcion de principio activo que puede ser administrada al objetivo.
Segun todavia otro de sus aspectos, la invencion tambien tiene por objeto el uso de una emulsion o de una composicion segun la invencion como un agente para restaurar y/o reemplazar la pelicula lagrimal.
La invencion se refiere en particular a una emulsion tal como se ha definido anteriormente y en los ejemplos, para su utilizacion en el tratamiento o en la prevencion de afecciones oftalmicas, muy particularmente en el tratamiento o prevencion de la sequedad ocular, las alergias y/o las inflamaciones a nivel del ojo.
La descripcion se refiere a un metodo para el tratamiento o la prevencion de la sequedad ocular, las alergias y/o las inflamaciones a nivel del ojo en un sujeto que necesite dicho tratamiento, que consiste en aplicar sobre el ojo o los dos ojos de dicho sujeto, una cantidad apropiada de la emulsion segun la invencion tal como se ha definido anteriormente y en los ejemplos.
Esta emulsion se aplica ventajosamente en forma de gotas que se dejan caer en contacto con el ojo, segun los metodos habituales de aplicacion de composiciones oftalmicas, mas particularmente de colirios. El numero de gotas aplicadas para cada aplicacion generalmente no es limitante en la medida en que un exceso de emulsion sera eliminado por el movimiento natural de los parpados sobre el ojo. El numero de aplicaciones diarias dependera de las necesidades de cada sujeto.
Sin embargo, en la medida en que la composicion comprendiera un principio activo, tal como se ha definido precedentemente, el numero de gotas aplicadas y el numero de aplicaciones diarias dependera del principio activo a ser administrado con la emulsion segun la invencion.
Segun otro de sus aspectos, la descripcion tiene tambien por objeto el uso de un polimero estabilizante, eventualmente en combinacion con un fosfolipido, como un agente de estabilizacion de una emulsion que comprende un lipido que se dirige a la fase hidrofoba, un polisacarido de propiedades mucomimeticas o mucoadhesivas que se dirige a la fase hidrofila, asociados en una fase acuosa con ayuda de al menos un fosfolipido y al menos un polimero ionico.
Segun todavia otro de sus aspectos, la descripcion tambien tiene por objeto el uso de un polimero estabilizante, eventualmente en combinacion con un fosfolipido, como un agente de estabilizacion de una emulsion que comprende:
- un lipido distinto del fosfolipido en la fase hidrofoba,
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- un polimero mucomimetico en la fase acuosa, en particular en un contenido importante, especialmente tal como se ha definido antes.
Segun otro de sus aspectos, la invencion tiene por objeto un procedimiento de preparacion de una emulsion de aceite en agua, tal como se define segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que comprende las siguientes etapas:
a) mezclar un fosfolipido seleccionado entre las lecitinas y un lipido distinto de fosfolipido, especialmente a una temperatura superior a 30 °C,
b) disolver un polimero mucomimetico seleccionado entre los acidos hialuronicos, el sulfato de dextrano y el sulfato de condroitina, en un tampon, especialmente citrato,
c) disolver un polimero estabilizante seleccionado entre los polimeros de celulosa en la fase acuosa de la etapa b),
d) dispersar la fase oleosa de la etapa a) en la fase acuosa de la etapa c) por agitacion,
e) controlar y ajustar el pH, especialmente mediante la adicion respectiva de una base o de un acido, en particular la forma basica o acida del compuesto que forma el tampon, y/o controlar y ajustar la osmolaridad, y
f) esterilizar la emulsion, en particular por filtracion de la emulsion obtenida, especialmente utilizando un filtro de 0,22 pm, en particular manteniendola a una temperatura superior a 30 °C.
En particular, la agitacion de la etapa d) es una agitacion fuerte con el fin de obtener gotas de tamanos pequenos, en particular tales como las definidas en la presente descripcion. Esta agitacion se puede realizar con un homogeneizador.
Dicho procedimiento puede comprender ademas una etapa de acondicionamiento, en particular en un acondicionamiento esteril, y aun mas particularmente en un acondicionamiento que permita conservar la emulsion esteril, especialmente el acondicionamiento es tal como se ha descrito anteriormente.
En particular, la etapa a) se lleva a cabo mezclando el lipido distinto del fosfolipido, el lipido de tipo fosfolipido y el agua destilada, especialmente calentando a una temperatura superior a 30 °C, con agitacion, hasta la obtencion de una fase homogenea.
La relacion de lipido de tipo fosfolipido y de lipido distinto de fosfolipido puede variar de 1:5 a 1:1.
El contenido total de lipidos en el agua destilada puede ser de aproximadamente 0,5 % en peso con respecto al peso total de la composicion.
La emulsion obtenida en la etapa a) puede ser esterilizada por filtracion, en particular utilizando un filtro de 0,22 pm. La temperatura puede ser superior a 30 °C.
La etapa b) se puede llevar a cabo disolviendo el polimero mucomimetico en un tampon, especialmente citrato y calentando, especialmente a una temperatura superior a 30 °C.
Durante la etapa c) es posible controlar y ajustar el pH y/o la osmolaridad mediante la adicion respectiva de citrato o acido citrico y/o cloruro de sodio.
Cuando se indica que "la temperatura puede ser superior a 30 2C", puede ir mas particularmente de 32 a 45 °C, especialmente ir de 35 a 43 °C, o incluso ir de 37 a 42 °C.
Especialmente, esta emulsion se esteriliza por filtracion, en particular sobre un filtro microbiologico de umbral de filtracion de 0,22 pm, en PP (polipropileno), PES (polietersulfona), PTFE (politetrafluoroetileno), PET (poliester), PC (policarbonato), o cualquier otro filtro que permita realizar una filtracion esterilizante.
Segun una variante de realizacion del procedimiento, es posible anadir ademas durante las etapas a) a e) un surfactante, o tensioactivo.
Segun una variante de realizacion del procedimiento, es posible durante las etapas c) a e) anadir un principio activo para uso oftalmico, un agente conservante y/o un agente que entra en la composicion de la fase acuosa de la pelicula lagrimal.
Por supuesto, las diferentes caracteristicas expuestas en la presente descripcion pueden ser combinadas entre ellas.
Los siguientes ejemplos se dan a titulo ilustrativo de la invencion.
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplos
Los ejemplos siguientes son colirios a base de emulsion aceite/agua y de un polimero mucomimetico, en particular destinados a la restauracion de las diferentes capas de la pelicula lagrimal en los pacientes que sufren el sindrome del ojo seco. Ellos se preparan con los siguientes ingredientes para una composicion centesimal. Estas formulas presentan un pH de aproximadamente 7,1 y son hipotonicas con las lagrimas.
Ejemplo comparativo 1:
- Fase oleosa:
- Trigliceridos
- 0,05 %
- Lecitina
- 0,1 %
- Fase acuosa:
- Sulfato de condroitina
- 0,2 %
- Alcohol polivinilico
- 0,2 %
- Acido citrico
- 0,05 M
- Citrato de sodio
- 0,05 M
- Cloruro de sodio
- c.s.
- Agua destilada
- c.s.
- Ejemplo comparativo 2:
- Fase oleosa:
- Trigliceridos
- 0,2 %
- Lecitina
- 0,1 %
- Fase acuosa:
- Hialuronato de sodio
- 0,2 %
- Polisorbato
- 0,2 %
- Acido citrico
- 0,05 M
- Citrato de sodio
- 0,05 M
- Cloruro de sodio
- c.s.
- Agua destilada
- c.s
- Ejemplo 3:
- Fase oleosa:
- Trigliceridos
- 0,05 %
- Lecitina
- 0,1 %
- Fase acuosa:
- Sulfato de dextrano
- 0,2 %
- Hidroxipropilmetilcelulosa sodica
- 0,2 %
- Acido citrico
- 0,05 M
- Citrato de sodio
- 0,05 M
- Cloruro de sodio
- c.s.
- Agua destilada
- c.s.
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo comparativo 4:
Fase oleosa:
- Trigliceridos
- 0,05 %
- Lecitina Fase acuosa:
- 0,1 %
- Heparina
- 0,2 %
- Polivinilpirrolidona
- 0,1 %
- Carboximetilcelulosa sodica
- 0,1 %
- Acido citrico
- 0,05 M
- Citrato de sodio
- 0,05 M
- Cloruro de sodio
- c.s.
- Agua destilada Ejemplo comparativo 5: Fase oleosa:
- c.s.
- Trigliceridos
- 0,05 %
- Lecitina Fase acuosa:
- 0,1 %
- Alginato de sodio
- 0,1 %
- Alcohol polivinilico
- 0,1 %
- Carboximetilcelulosa sodica
- 0,2 %
- Acido citrico
- 0,05 M
- Citrato de sodio
- 0,05 M
- Cloruro de sodio
- c.s.
- Agua destilada Ejemplo 6: Fase oleosa:
- c.s.
- Trigliceridos
- 0,1 %
- Lecitina Fase acuosa:
- 0,1 %
- Hialuronato de sodio
- 0,2 %
- Carboximetilcelulosa sodica
- 0,1 %
- Acido citrico
- 0,05 M
- Citrato de sodio
- 0,05 M
- Cloruro de sodio
- c.s.
- Agua destilada Ejemplo 7:
- c.s.
5
10
15
20
25
30
35
Fase oleosa:
- Trigliceridos
- 0,1 %
- Lecitina Fase acuosa:
- 0,1 %
- Hialuronato de sodio
- 0,2 %
- Carboximetilcelulosa sodica
- 0,05 %
- Alcohol polivinilico
- 0,1 %
- Acido citrico
- 0,05 M
- Citrato de sodio
- 0,05 M
- Cloruro de sodio
- c.s.
- Agua destilada Ejemplo comparativo 8: Fase oleosa:
- c.s.
- Trigliceridos
- 0,05 %
- Lecitina Fase acuosa:
- 0,1 %
- Hialuronato de sodio
- 0,2 %
- Alcohol polivinilico
- 0,2 %
- Acido citrico
- 0,05 M
- Citrato de sodio
- 0,05 M
- Cloruro de sodio
- c.s.
- Agua destilada Ejemplo comparativo 9: Fase oleosa:
- c.s.
- Trigliceridos
- 0,2 %
- Lecitina Fase acuosa:
- 0,1 %
- Hialuronato de sodio
- 0,2 %
- Polisorbato
- 0,1 %
- Acido citrico
- 0,05 M
- Citrato de sodio
- 0,05 M
- Cloruro de sodio
- c.s.
- Agua destilada Ejemplo 10: Fase oleosa:
- c.s.
- Trigliceridos
- 0,05 %
5
10
15
20
25
30
35
- Lecitina Fase acuosa:
- 0,1 %
- Hialuronato de sodio
- 0,2 %
- Hidroxipropilmetilcelulosa sodica
- 0,2 %
- Acido citrico
- 0,05 M
- Citrato de sodio
- 0,05 M
- Cloruro de sodio
- c.s.
- Agua destilada Ejemplo 11: Fase oleosa:
- c.s.
- Trigliceridos
- 0,1 %
- Lecitina Fase acuosa:
- 0,1 %
- Hialuronato de sodio
- 0,2 %
- Carboximetilcelulosa sodica
- 0,1 %
- Hidroxipropilmetilcelulosa sodica
- 0,1 %
- Acido citrico
- 0,05 M
- Citrato de sodio
- 0,05 M
- Cloruro de sodio
- c.s.
- Agua destilada Ejemplo 12: Fase oleosa:
- c.s.
- Trigliceridos
- 0,05 %
- Lecitina Fase acuosa:
- 0,1 %
- Hialuronato de sodio
- 0,2 %
- Carboximetilcelulosa sodica
- 0,1 %
- Polivinilpirrolidona
- 0,1 %
- Acido citrico
- 0,05 M
- Citrato de sodio
- 0,05 M
- Cloruro de sodio
- c.s.
- Agua destilada Ejemplo 13: Fase oleosa:
- c.s.
- Trigliceridos
- 0,05 %
- Lecitina
- 0,1 %
Fase acuosa:
- Hialuronato de sodio
- 0,2 %
- Carboximetilcelulosa sodica
- 0,1 %
- Alcohol polivinilico
- 0,1 %
- 5 Acido citrico
- 0,05 M
- Citrato de sodio
- 0,05 M
- Cloruro de sodio
- c.s.
- Agua destilada
- c.s.
- 10
Claims (12)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Emulsion de tipo aceite en agua exenta de conservantes, cuyos globulos presentan un tamano maximo inferior o igual a 220 nm, que tiene una osmolaridad que varia entre 110 y 180 mOsm/l, que comprende:- al menos un polimero mucomimetico seleccionado entre los acidos hialuronicos, el sulfato de dextrano y el sulfato de condroitina,- al menos un lipido de tipo fosfolipido, seleccionado entre las lecitinas,- al menos un lipido distinto de fosfolipido,- al menos un polimero estabilizante, seleccionado entre los polimeros de celulosa,- medio tampon de citrato,- agua,para su utilizacion en el tratamiento o en la prevencion de las afecciones oftalmicas.
- 2. Emulsion de tipo aceite en agua para su utilizacion segun la reivindicacion 1, que comprende ademas un agente terapeutico para uso oftalmico.
- 3. Emulsion para su utilizacion segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, para su utilizacion en el tratamiento o en la prevencion de la sequedad ocular, las alergias y/o las inflamaciones a nivel del ojo.
- 4. Emulsion para su utilizacion segun una de las reivindicaciones precedentes, en la que el contenido en polimero mucomimetico varia de 0,01 a 5 % en peso con respecto al peso total de la emulsion.
- 5. Emulsion para su utilizacion segun una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el contenido en fosfolipido varia de 0,01 a 3 % en peso con respecto al peso total de la emulsion.
- 6. Emulsion para su utilizacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el contenido en lipido distinto de fosfolipido varia de 0,01 a 5 % en peso con respecto al peso total de la emulsion.
- 7. Emulsion para su utilizacion segun una de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el polimero de celulosa se selecciona entre metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y carboximetilcelulosa.
- 8. Emulsion para su utilizacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en la que el contenido en polimero estabilizante varia de 0,01 a 5 % en peso con respecto al peso total de la emulsion.
- 9. Emulsion para su utilizacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque presenta una viscosidad inferior o igual a 10-1 Pa.s.
- 10. Emulsion para su utilizacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque presenta una limpidez que varia de 0 a 5000 NTU.
- 11. Emulsion para su utilizacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, que presenta un pH que varia de 5,5 a 8.
- 12. Procedimiento de preparacion de una emulsion aceite en agua, tal como se define segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende las siguientes etapas:a) mezclar un lipido de tipo fosfolipido seleccionado entre las lecitinas y un lipido distinto de fosfolipido,b) disolver un polimero mucomimetico seleccionado entre los acidos hialuronicos, el sulfato de dextrano y el sulfato de condroitina, en un tampon de citrato,c) disolver un polimero estabilizante seleccionado entre los polimeros de celulosa en la fase acuosa de la etapa b),d) dispersar la fase oleosa de la etapa a) en la fase acuosa de la etapa c) por agitacion,e) controlar y ajustar el pH, especialmente mediante la adicion respectiva de una base o de un acido y/o controlar y ajustar la osmolaridad, yf) esterilizar la emulsion, preferiblemente por filtracion utilizando un filtro de 0,22 pm.
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