CN1554346A - 盐酸地尔硫�控释胶囊剂及其制备方法 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
盐酸地尔硫䓬控释胶囊剂及其制备方法，涉及用有机包衣层持续释放药物的、小丸状的医药配制品及其制备方法。每粒胶囊中含盐酸地尔硫䓬90～180mg的控释小丸，小丸是由如下重量百分比的复合物制备而成：有含药50～75％的含药小丸，在含药小丸外有一层水不溶但药物可透过的高分子聚合物、肠溶材料、增塑剂和润滑剂组成的重量为含药小丸的5～20％的控释膜层，在控释膜层外有一层含盐酸地尔硫䓬和水溶性粘合剂组成的，重量为已包控释膜层小丸的5～35％的速释药层。本品在24小时内可维持血浆中盐酸地尔硫䓬浓度平稳地在其治疗窗内，是一种恒速释放的控释制剂。
Description
技术领域
本发明涉及用有机包衣层持续释放药物的、小丸状为特征的医药配制品及其制备方法，具体是含降压药物盐酸地尔硫的控释包衣小丸制成的胶囊剂及其制备方法。
背景技术
盐酸地尔硫是一种治疗心绞痛和高血压的钙通道阻滞剂。大多数药物缓释制剂，服药后药物是从膜控包衣层里释放的，释放速度服从Fick扩散定律，释放速度与存留于制剂中的药物量成正比、与膜的孔隙率成正比。对于孔隙率固定的膜控小丸，其药物释放速度必然是一个减速过程，开始时较快以后不断减慢。这种药物模型对体内消除半衰期较短的降压药(如盐酸地尔硫)是不适合的，因为当药物释放太快时血药浓度过高，而释放慢时血药浓度过低，因而导致血压波动较大，不符合治疗的要求，同时还会发生不良反应。
为了维持血浆中盐酸地尔硫浓度平稳地在其治疗窗内、减少患者服药次数，我们有必要研制每天只服用一次、恒速释放盐酸地尔硫的制剂。现有的盐酸地尔硫缓释制剂有缓释片和缓释小丸制成的胶囊：如美国专利No.4894240公开的一种每天口服一次的盐酸地尔硫控释小丸制剂，该制剂中控释小丸的控释膜层以内除了药物成分盐酸地尔硫外，还必须加入有机酸才能调节药物按设定的速度释放，美国专利No.4917899公开的另一种控制释放的盐酸地尔硫小丸制剂，它是由一种缓释小丸和一种速释小丸填充在同一个硬胶囊组成；CN1185104A也公开了一种盐酸地尔硫控释制剂的产品和制备方法，为了达到其24小时内服用一次，且使药物释放接近于恒速或零级释放，其药物也是制成二种不同释药速率的小丸，混合装在一个单一剂量系统来实现的，这样的制剂存在的缺点是：要分别制造二种不同释药速率的小丸，工艺复杂繁琐，且二种小丸由于大小、比重、比例不同，会引起混合不均匀的现象，而使达不到如期的药效作用。
发明内容
本发明的目的是提供药物释放速度达到接近于恒速或零级释放的一天服药一次的盐酸地尔硫控释胶囊剂。本发明的另一个目的是提供上述盐酸地尔硫的控释胶囊剂的制备方法。
为了达到本发明的目的，所采用的技术方案是：每粒胶囊中含盐酸地尔硫90～180mg制成的控释小丸，所说的控释小丸是由如下重量百分比的复合物制备而成：
a、在丸种(1)外有含盐酸地尔硫和水溶性粘合剂的贮药层(2)制成含药50～75％的含药小丸(3)，或由盐酸地尔硫、微晶纤维素和糖和/或淀粉、水溶性粘合剂制成含药50～75％的含药小丸(3)；
b、在含药小丸(3)外有一层水不溶但药物可透过的高分子聚合物、肠溶材料、增塑剂和润滑剂组成的重量为含药小丸(3)的5～20％的控释膜层(4)；
c、在控释膜层(4)外有一层含盐酸地尔硫和水溶性粘合剂组成的，重量为已包控释膜层(4)小丸的5～35％的速释药层(5)。
为了使药物制剂的保质期延长，药物不受光和湿度的影响，在速释药层(5)外可有一层水溶性粘合剂组成的保护层(6)来保证制剂的质量。
本发明的技术方案中控释膜层的组成是影响药物释放速率的重要因素，我们经反复多次试验后控释膜层(4)优选由下列重量百分比的材料组成：
水不溶但药物可透过的高分子聚合物 60～90％
肠溶材料 0.5～15％
增塑剂 2～30％
润滑剂 0.5～6％
这里所说的水不溶但药物可透过的高分子聚合物可以为乙基纤维素(药用级，4～25mPaS)、甲基丙烯酸甲酯∶丙烯酸乙酯∶甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯以2∶1∶0.1～0.2比例的共聚物；所说的肠溶包衣材料可以用甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的聚合物，和/或邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)等，以优选甲基丙烯酸∶甲基丙烯酸甲酯(以1∶1～2比例)的聚合物为佳；所说的增塑剂可采用癸二酸二丁酯和/或柠檬酸三乙酯和/或邻苯二甲酸二乙酯，或它们的同系物等，以优选癸二酸二丁酯和/或柠檬酸三乙酯为佳；
所说的水溶性粘合剂有合成聚合物如纤维素衍生物：羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素，聚乙二醇、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物等，或天然产物如糖类、明胶、阿拉伯胶等；以优选羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮为佳。
速释药层5优选由下列重量份的材料组成：
盐酸地尔硫 8～10
水溶性粘合剂 1
本发明的盐酸地尔硫控释胶囊剂的制备方法，是以制备1公斤盐酸地尔硫的控释小丸按如下重量的原料称取：
盐酸地尔硫 500～750g
丸种 0～380g
微晶纤维素 0～310g
糖粉 0～35g
淀粉 0～35g
水不溶但药物可透过的高分子聚合物 35～95g
肠溶包衣材料 0.3～12.5g
增塑剂 1.0～25g
水溶性粘合剂 30～80g
润滑剂 0.8～3.5g
具体操作步骤：a.制备含药小丸(3)：方法之一是将盐酸地尔硫总量的80～95％溶于或混悬于含水溶性粘合剂的水或乙醇液中，将上述药液喷到丸种(1)表面，形成贮药层(2)制成含药小丸(3)；方法之二是将盐酸地尔硫粉末在同时喷入含水溶性粘合剂的水或乙醇液的条件下，撒向丸种(1)并包敷在上述丸种(1)表面，形成贮药层(2)制成含药小丸(3)；方法之三是将盐酸地尔硫粉末、微晶纤维素和糖和/或淀粉混合，加入水溶性粘合剂的水或乙醇液制软材，软材挤出-圆化成所需的含药小丸(3)。
b.包控释膜层(4)：方法是按配料量配制控释膜液后，按制药工业常规的有机溶剂包衣法或用水性包衣法工艺进行包衣；
c.包速释药层(5)：方法是将余量的盐酸地尔硫溶于水溶性粘合剂水或乙醇液中制成溶液或悬浮液，用制药工业常规的有机溶剂包衣法或用水性包衣法工艺进行包敷。
将做好的控释小丸测定药物含量，按每粒胶囊含90或120或150或180mg盐酸地尔硫装胶囊。
当需要在速释药层(5)包保护层时则配成含1％～5％水溶性粘合剂的水溶液作包衣液，用制药工业常规的包衣法工艺进行包衣，使包保护层后小丸增重0.5％～5％。
为了保证控释小丸的质量，从制备含药小丸到制成控释小丸，优选底喷式沸腾包衣技术进行操作。
本发明是以水不溶性的甲基丙烯酸及其酯类和丙烯酸及其酯类的聚合物或乙基纤维素为主，配以适量的肠溶高分子材料，制成溶液或悬浮液或乳胶液，在适当的包衣机器中向含药小丸实行包衣以形成膜控包衣小丸。这些包衣小丸的控释膜在胃肠道pH值不断升高的环境下，由于肠溶材料不断溶解使控释膜的通透性不断增加，产生有促使药物释放增快的因素，从而克服了存留于小丸的药物量减小而产生的减慢药物释放速度的相反因素的影响，结果是药物在胃肠道内更长的时间呈近恒速地释放，有利于控制血药浓度及其生理效应，同时产品可达到药物释放速度接近于恒速或零级释放的一天服药一次。用本发明的制备方法提供的盐酸地尔硫控释胶囊剂进行体外释放度试验和人体生物利用度试验可得到证实。
一、体外释放度试验
试验方法：取本品采用桨法装置，转速为100转/分钟，以900ml水为溶剂，依法操作，定时分别取10ml溶液，滤过，并即时在操作容器中补充水10ml，精密量取续滤液适量，用水稀释制成每1ml约含8μg溶液，另精密称取经105℃干燥2小时的盐酸地尔硫对照品适量，加水溶解并定量稀释成每1ml约含8μg溶液。取上述两种溶液，照分光光度法在236nm的波长处分别测定吸收度；计算出每粒胶囊在不同时间的释放量。
试验样品：样品1为实施例1的样品，规格：180mg/粒
样品2为实施例2的样品，规格：180mg/粒
样品3为实施例3的样品，规格：150mg/粒
样品4为实施例4的样品，规格：120mg/粒
样品5为实施例5的样品，规格：90mg/粒
试验结果：
| 时间(h) | 释放度％ |
| USP-26标准 样品1 样品2 样品3 样品4 样品5 | |
| 1234681015 | 5～20 15.9 10.5 13.6 8.6 18.923.2 18.7 21.2 16.7 25.832.3 29.4 30.1 27.9 35.230～50 44.8 42.6 45.6 43.6 48.866.6 64.5 65.5 65.4 70.779.3 77.7 80.2 79.2 85.670～90 88.0 86.8 89.7 87.5 93.3≥80 99.1 95.8 97.5 96.9 98.1 |
结果表明：释放度范围在1小时为5～20％、4小时为30～50％、10小时为70～90％、15小时不小于80％。
二、人体生物利用度试验
1.材料
1.1 药物与试剂
受试制剂：按上述所发明的方法制成的盐酸地尔硫(DiltiazemHydrochloride)控释胶囊(规格：每粒180mg)。盐酸地尔硫化学对照品(批号DZ90201，纯度100.04％，广州市医药工业研究所)；N-去甲基地尔硫(N-monodesmethyldiltiazem)化学对照品(含量99.9％，Sigma公司)。维拉帕米(Verapamil)化学对照品(批号20000113，含量99.9％，用作内标物)。
乙腈、甲醇(美国Fisher Scientific，HPLC级)；醋酸钠(广州化学试剂二厂，化学纯)；冰醋酸(上海化学试剂一厂，分析纯)；试验用水为新鲜双蒸水。
1.2 仪器设备
高效液相色谱仪系统：由Waters M510泵、Waters 717plus自动取样器、WatersTM486检测器、Waters MillenniumTM色谱工作站组成。
2.方法：
2.1 HPLC测定血浆样本地尔硫浓度
2.1.1 色谱条件 色谱柱：HYPERSIL BDS C18柱(大连依利特科学仪器有限公司，5μm，200mm×4.6mm，批号1222267)。流动相：0.01mol·L-1醋酸钠缓冲液(PH5.8)-乙腈(55∶45)；流速：1.0mL·min-1；室温：25～28℃；自动取样器温度：18℃；紫外检测波长：236nm；灵敏度：0.002AUFS。
2.1.2 样本处理 用加样器取血浆样品1mL与10mL离心管-1中，加入20ng·μL-1内标标准溶液10μL，充分涡旋30s，静置5min，加入正己烷-乙醚(5∶1)4mL，充分涡旋60s，静置5min，4000r·min-1离心10分钟，充分吸取上清液入10mL离心管-2中，加0.01mol·L-1HCL200μL入离心管-2，充分涡旋60s，静置5min，于4000r·min-1离心10分钟，下清液再经离心纯化后吸入自动进样器小管，进样10μL分析。
2.1.3 标准曲线与色谱行为 制备Diltiazem浓度分别为2、10、25、50、100、150、200、250、300ng/ml的1ml正常人血浆样品为标准曲线样品。此样品依上述方法处理进样分析，以标准浓度为横坐标(X)，所得Diltiazem和内标的色谱峰面积之比为纵坐标(Y)，绘图得标准曲线，直线回归得回归方程、相关系数：Y＝0.0126X-0.0042(r＝0.9996，n＝9)。在血浆中的最低定量限为2ng/ml。保留时间：N-monodesmethyldiltiazem约为2.85min、Desacetyldiltiazem约为2.99min、Diltiazem约为4.10min、Verapamil(内标)约为5.78min。Diltiazem、Verapamil两峰均无干扰，峰形分离良好。
2.1.4 精密度与准确度 低、中、高3个浓度的Diltiazem标准血浆样品进行精密度与准确度考察：样品日内RSD为2.5～6.5％，日间RSD为2.9～5.4％；平均提取回收率为66.9～77.8％，平均相对回收率为96.5～99.3％。表明本测定方法可满足Diltiazem生物利用度研究的要求。
2.1.5 稳定性 低、中、高3个浓度的Diltiazem质控样品进行稳定性考察：低、中、高3个浓度的质控样品在室温(25℃)条件下存放24h可保持稳定(偏离度为-0.6～4.0％)；在冻融3次(-30℃)条件下可保持稳定(偏离度-4.7～3.9％)；在冰冻(-30℃)条件下存放15天可保持稳定(偏离度-6.5～-3.0％)。
2.2 试验设计
2.2.1 受试者选择
单次给药：选择20例年轻成年健康男性志愿者为受试者，年龄22.1±1.5，身高170.7±3.4cm，体重60.7±5.3kg。所有受试者均经体检证实无胃肠道疾病，心、肝、肾功能正常，且试验前一个月内未服用任何药物。服药前12h及试验期间禁食、禁烟酒、禁含咖啡因的饮料、避免剧烈运动，服药后禁食4h，统一给予低脂膳食。试验期间没有服用其它药物。
多次给药：选择20例年轻成年健康男性志愿者为受试者，年龄22.5±0.8，身高169.6±3.8cm，体重59.7±3.5kg。所有受试者均经体检证实无胃肠道疾病，心、肝、肾功能正常，且试验前一个月内未服用任何药物。服药前12h及试验期间禁食、禁烟酒、禁含咖啡因的饮料、避免剧烈运动，前5d服药后禁食2h，第6d服药后禁食4h，统一给予低脂膳食。试验期间没有服用其它药物。
2.2.2 试验方案
单次给药：清晨7:30单次空腹口服药物180mg，用250ml温开水送服。于服药前、服药后0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、12h、24h、36h、48h、60h时间点依次取血，每次5ml。将血样品置于肝素化试管中，离心(4000rpm，10min)，分离出血浆，-30℃避光保存至测定。
多次给药：清晨7:30单次空腹口服药物180mg，用250ml温开水送服，连续6日。于第1d、第4d、第5d、第6d服药前，及第6d服药后0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h、14h、24h从上肢静脉取血，每次5ml。将血样品置于肝素化试管中，离心(4000rpm，10min)，分离出血浆，-30℃避光保存至测定。
2.3 药动学参数计算
2.3.1.单次给药
达峰浓度Cmax、达峰时间Tmax均取实测值；t1/2＝0.693/λZ；λZ为对数血药浓度-时间曲线末端直线部分的斜率；AUC0-tn采用梯形法计算；AUC0→∞＝AUC0-tn+Ctn/λZ；吸收率Fa＝(Ct+0.693×AUC0-t/t1/2)/(0.693×AUC0→∞/t1/2)×100％，t1/2取值为3.7h。
2.3.2 多次给药
Cmax、Tmax为稳态给药期间最后一个给药剂量的实测峰浓度、达峰时间；Cmin为最后一个给药剂量间隔服药前与τ时间实测谷浓度的平均值；AUCSS采用梯形法计算；CAV＝AUCSS/τ；DF＝(Cmax-Cmin)/CAV×100％，Cmin为稳态给药期间最后一个给药剂量的实测谷浓度。
3.结果：
单次给药：受试制剂的Cmax为89.0±25.6ng/ml；Tmax为6.00±2.55h；t1/2为10.80±1.44h；AUC0-t为1610.5±311.7ng/ml·h；AUC0→∞为1648.8±312.1ng/ml·h。
多次给药：受试制剂的Cmax为164.3±36.8ng/ml；Cmin为40.3±14.7ng/ml；Tmax为3.73±2.20h；t1/2为10.73±2.72h；AUCSS为2168.8±544.5ng/ml·h；CAV为90.4±22.7ng/ml；DF为139.5±31.3ng/ml。
4.结论：
上述试验表明，符合上述释放度标准的盐酸地尔硫控释胶囊(规格：180mg)连续口服受试制剂达稳态后，24小时盐酸地尔硫血药浓度均在国际公认的治疗窗(50～200ng/ml)内，符合本品控释制剂的要求。
本发明的优点：
本发明所提供的盐酸地尔硫控释胶囊剂，在24小时内可维持血浆中盐酸地尔硫浓度平稳地在其治疗窗内，是一种恒速释放的控释制剂；减少了患者服药次数，每天只需服用一次；本发明的产品一粒胶囊中只有一种小丸就可达到控释制剂的要求，所以本发明的制备工艺简单，产品的均匀度好，保证了产品的质量。
下面结合具体实施例进一步阐述本发明的技术方案。
具体实施方案：
实施例1：
操作步骤a、制含药小丸3
1、称取市售30～36目规格的500g丸种1，投于底喷式沸腾床包衣机中，开机并调节进风量使丸种呈适当的流化状态；
2、以5～15ml/min的速度喷入由1100g盐酸地尔硫、100g羟丙基甲基纤维素(HPMC 6mPaS)、3000g 50％乙醇配成的悬浮液于丸种1的表面，形成贮药层2，此过程控制进风温度40～60℃，雾化压力1.5×105Pa；
3、继续通入热空气干燥，出料；
4、过筛，得含药小丸1632g。
b、包控释膜层4
1、取上述含药小丸700g投料至底喷式沸腾床包衣机内，通入热空气使之成适当的流化状态；
2、喷入含甲基丙烯酸甲酯∶丙烯酸乙酯∶甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯为2∶1∶0.2的共聚物的水分散体(含30％固体)17.0g，甲基丙烯酸甲酯∶丙烯酸乙酯∶甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯为2∶1∶0.1的共聚物的水分散体(含30％固体)141.2g，柠檬酸三乙酯23.5g，含甲基丙烯酸∶甲基丙烯酸甲酯为1∶1的聚合物的水分散体(含30％固体)39.5g，微粉硅胶1.7g，水350g的混悬液。此过程控制进风温度55℃，雾化压力1.3×105Pa；
3、喷完后干燥、出料；
4、过筛，得小丸777g。
c、包速释药层5
1、将上述已包控释膜的小丸777g投入底喷沸腾床包衣机中，通入热风使之成适当的流化状态；
2、喷入含150g盐酸地尔硫、17g HPMC、400g水的溶液，控制进风温度为48～52℃，雾化压力1.5×105Pa；
3、喷完后干燥、出料；
4、过筛，得小丸915g。用中国药典(2000年版)的方法测盐酸地尔硫的含量，结果含量为61％
5、装胶囊，每粒胶囊的装量为上述0.302g小丸，产品规格相当于含盐酸地尔硫为180mg。
实施例2
a、制含药小丸3
1.称取市售30～36目规格的500g丸种1，投入侧喷式沸腾床中，开机并调节进风量使丸种呈适当的旋转状态；
2.以5～15ml/min的速度喷入由100gHPMC、2500g水配成的溶液，同时撒入由1800g盐酸地尔硫粉组成的混粉形成贮药层2，此过程控制进风温度40～60℃，雾化压力1.6×105Pa；
3.继续通入热空气干燥，出料；
4.过筛，得小丸2304g。
b、包控释膜层4
将上述含药小丸1230g按以下列处方料液进行包衣：
乙基纤维素水分散体(含30％固体)607g、甲基丙烯酸甲酯∶丙烯酸乙酯∶甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯为2∶1∶0.2的共聚物的水分散体(含30％固体)60g、柠檬酸三乙酯42g、微粉硅胶1.7g、水1000g的混悬液。
包衣的工艺与实施例1相似。得小丸1460g。
c、包速释药层5
1、将上述已包控释膜的小丸1460g投入底喷沸腾床包衣机中，通入热风使之成适当的流化状态；
2、喷入含440g盐酸地尔硫、44g HPMC、1200g水的溶液，控制进风温度为48～52℃，雾化压力1.5×105Pa；
3、喷完后干燥、出料、过筛，得小丸1885g，小丸测盐酸地尔硫的含量，结果含量为67％。
4、装胶囊，每粒胶囊的装量为上述的0.275g小丸，产品规格相当于含盐酸地尔硫为180mg。
实施例3
a、制含药小丸3
1、将1400g盐酸地尔硫粉、900g微晶纤维素、100g蔗糖粉、100g淀粉在搅拌制粒机中混合均匀，加入3％HPMC水溶液约2100g混合制成软材；
2、软材在挤出-圆化机中挤出、圆化成小丸；挤出机筛网孔径0.8mm、挤出速度30～70rpm、圆化机转速600～1100rpm、圆化时间3～9分钟；
3 小丸在45～65℃温度干燥；
4、过筛，得含药小丸2489g。
b、包控释膜层4
称取上述含药小丸1000g按以下列处方料液进行包衣：
乙基纤维素(药用级，12mPaS)45.5g、甲基丙烯酸∶甲基丙烯酸甲酯为1∶1的聚合物0.2g、甲基丙烯酸∶甲基丙烯酸甲酯为1∶2的聚合物0.1g、癸二酸二丁酯3.15g、滑石粉3.35g、75％乙醇800g的混悬液；
包衣的工艺与实施例1相似。得小丸1040g。
c、包速释药层5
1、将上述已包控释膜的小丸1040g投入底喷沸腾床包衣机中，通入热风使之成适当的流化状态；
2、喷入含80g盐酸地尔硫、10g HPMC、250g水的溶液，控制进风温度为48～52℃，雾化压力1.5×105Pa；
3、喷完后干燥、出料、过筛，得小丸1100g，测盐酸地尔硫的含量，结果含量为53％。
4、装胶囊，每粒胶囊的装量为上述0.290g小丸，产品规格相当于含盐酸地尔硫为150mg。
实施例4
a、制含药小丸3
同实施例2.得小丸2300g。
b、包控释膜层4
1、将上述含药小丸1500g加至侧喷式沸腾床包衣机内，通入热空气使之成适当的流化状态；
2、喷入含丙烯酸乙酯∶甲基丙烯酸甲酯为2∶1的共聚物的水分散体(含30％固体)400g、乙基纤维素水分散体(含30％固体)170g、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1∶1)聚合物的水分散体(含30％固体)33.3g、邻苯二甲酸二乙酯3g、微粉硅胶1.7g、水1000g的混悬液。此过程控制进风温度低于40℃，雾化压力1.5×105Pa；
3、喷完后干燥、出料。得小丸1670g。
c、包速释药层5
1、称取上述已包控释膜的小丸1680g投入底喷沸腾床包衣机中，通入热风使之成适当的流化状态；
2、喷入含410g盐酸地尔硫、44g HPMC、1200g水的溶液，控制进风温度为48～52℃，雾化压力1.5×105Pa；
3、喷完后干燥、出料、过筛，得小丸2060g，测盐酸地尔硫的含量，结果含量为69％。
4、装胶囊，每粒胶囊的装量为上述0.178g小丸，产品规格相当于含盐酸地尔硫为120mg。
实施例5
a、制含药小丸3
制含药小丸的工艺与实施例1相同。得小丸1632g。
b、包控释膜层4
称取上述含药小丸900g按以下列处方包衣：
取甲基丙烯酸甲酯∶丙烯酸乙酯∶甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯为2∶1∶0.2的共聚物20g、甲基丙烯酸甲酯∶丙烯酸乙酯∶甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯为2∶1∶0.1的共聚物30g、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1∶1)聚合物5g、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1∶2)聚合物3g、癸二酸二丁酯9g、微粉硅胶3.3g、水250g、乙醇750g的混悬液；
包衣的工艺与实施例1相似。得小丸960g。
c、包速释药层5
1、将上述已包控释膜的小丸约970g投入底喷沸腾床包衣机中，通入热风使之成适当的流化状态；
2、喷入含150g盐酸地尔硫、15g羟丙基甲基纤维素HPMC、400g水的溶液，控制进风温度为48～52℃，雾化压力1.5×105Pa；
3、喷完后干燥、出料、过筛，得小丸1090g。
d、包保护层6
1、将上述已包控释膜的小丸1090g投入底喷沸腾床包衣机中，通入热风使之成适当的流化状态；
2、喷入含22g羟丙基甲基纤维素HPMC、438g水的溶液，控制进风温度为48～52℃，雾化压力1.5×105Pa；
3、喷完后干燥、出料、过筛，得小丸1100g，测盐酸地尔硫的含量，结果含量为60％。
4、装胶囊，每粒胶囊的装量为上述0.153g小丸，产品规格相当于含盐酸地尔硫为90mg。
Claims (8)
1、一种治疗高血压的含盐酸地尔硫的控释胶囊剂，其特征在于：每粒胶囊中含盐酸地尔硫90～180mg制成的控释小丸，所说的控释小丸是由如下重量百分比的复合物制备而成：
a、在丸种(1)外有含盐酸地尔硫和水溶性粘合剂的贮药层(2)制成含药50～75％的含药小丸(3)；或由盐酸地尔硫、微晶纤维素和糖和/或淀粉和水溶性粘合剂制成含药50～75％的含药小丸(3)；
b、在含药小丸(3)外有一层水不溶但药物可透过的高分子聚合物、肠溶材料、增塑剂和润滑剂组成的重量为含药小丸(3)的5～20％的控释膜层(4)；
c、在控释膜层(4)外有一层含盐酸地尔硫和水溶性粘合剂组成的，重量为已包控释膜层(4)小丸的5～35％的速释药层(5)。
2、根据权利要求1所说的含盐酸地尔硫的控释胶囊剂，其特征在于：在速释药层(5)外有一层水溶性粘合剂组成的保护层(6)。
3、根据权利要求1所说的含盐酸地尔硫的控释胶囊剂，其特征在于：控释膜层(4)是由下列重量百分比的材料组成
水不溶但药物可透过的高分子聚合物 60～90％
肠溶材料 0.5～15％
增塑剂 2～30％
润滑剂 0.5～6％
4、根据权利要求3所说的含盐酸地尔硫的控释胶囊剂，其特征在于所说的水不溶但药物可透过的高分子聚合物为乙基纤维素(药用级，4～25mPaS)、甲基丙烯酸甲酯∶丙烯酸乙酯∶甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯以2∶1∶0.1～0.2比例的共聚物；
所说的肠溶材料为甲基丙烯酸∶甲基丙烯酸甲酯以1∶1～2比例的聚合物；
所说的增塑剂为癸二酸二丁酯和/或柠檬酸三乙酯。
5、根据权利要求1所说的含盐酸地尔硫的控释胶囊剂，其特征在于：所说的水溶性粘合剂为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。
6、根据权利要求1所说的含盐酸地尔硫的控释胶囊剂，其特征在于：速释药层(5)是由下列重量份的材料组成：
盐酸地尔硫 8～10
水溶性粘合剂 1
7、根据权利要求1所说的含盐酸地尔硫的控释胶囊剂的制备方法，其特征在于，制备1公斤盐酸地尔硫的控释小丸按如下重量的原料称取：
盐酸地尔硫 500～750g
丸种 0～380g
微晶纤维素 0～310g
糖粉 0～35g
淀粉 0～35g
水不溶但药物可透过的高分子聚合物 35～95g
肠溶包衣材料 0.3～12.5g
增塑剂 1.0～25g
水溶性粘合剂 30～80g
润滑剂 0.8～3.5g
操作步骤：a.制备含药小丸(3)：方法之一是将盐酸地尔硫总量的80～95％溶于或混悬于含水溶性粘合剂的水或乙醇液中，将上述药液喷到丸种(1)表面，形成贮药层(2)制成含药小丸(3)；方法之二是将盐酸地尔硫粉末在同时喷入含水溶性粘合剂的水或乙醇液的条件下，撒向丸种(1)并包敷在上述丸种(1)表面，形成贮药层(2)制成含药小丸(3)；方法之三是将盐酸地尔硫粉末、微晶纤维素和糖和/或淀粉混合，加入水溶性粘合剂的水或乙醇液制软材，软材挤出-圆化成所需的含药小丸(3)；
b.包控释膜层(4)：方法是按配料量配制控释膜液后，按制药工业常规的有机溶剂包衣法或用水性包衣法工艺进行包衣；
c.包速释药层(5)：方法是将余量的盐酸地尔硫溶于水溶性粘合剂水或乙醇液中制成溶液或悬浮液，用制药工业常规的有机溶剂包衣法或用水性包衣法工艺进行包敷。
8、据权利要求7在所说的含盐酸地尔硫的控释胶囊剂的制备方法，其特征在于：在速释药物层(4)外面包保护层(5)，方法是将水溶性粘合剂配成1％～5％的水溶液作包衣液，用制药工业常规的有机溶剂溶液包衣法工艺进行包衣，增重约0.5％～5％。
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