CN1551862A - 还原型辅酶q10在水溶液中结晶的方法 - Google Patents

还原型辅酶q10在水溶液中结晶的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种获取还原型辅酶Q10晶体的适合工业化生产的优良结晶方法。根据本发明的方法，通过使还原型辅酶Q10在水溶液中结晶，尤其是，通过用水置换含有还原型辅酶Q10的有机溶剂溶液使还原型辅酶Q10结晶，通过使油性还原型辅酶Q10在水溶液中结晶，或类似的方法，可以获得高质量的还原型辅酶Q10的结晶，改善了结晶浆液的性质和/或结晶的收率。

Description

还原型辅酶Q10在水溶液中结晶的方法
技术领域
本发明涉及到一种使还原型辅酶Q10(reduced coenzyme Q10)结晶的方法。与氧化型辅酶Q10相比，还原型辅酶Q10表现出更高的口服吸收率，且该化合物可用作有益食品、功能性营养食品、特种健康食品、营养补充剂、营养素、饮料、饲料、动物药、化妆品、药物(medicines)、治疗用药(remedies)、预防用药等的组分。
背景技术
已知的还原型辅酶Q10的制备方法如下，通过常规方法，如合成，发酵，或从天然产物中提取制得辅酶Q10，再浓缩由色谱分离产生含还原型辅酶Q10的洗脱液部分，即得到还原型辅酶Q10(JP-A-10-109933)。此时，如上面引文所述，可以先用还原剂如硼氢化钠或连二亚硫酸钠(sodiumdithionite)还原还原型辅酶Q10中所含的氧化型辅酶Q10，之后再进行色谱分离浓缩，也可以通过上述还原剂与现有的高纯度辅酶Q10(氧化型)的反应来制备还原型辅酶Q10。
但上述方法获得的还原型辅酶Q10往往不易较好地结晶，反倒是易于产生低纯度的晶体、半固体、或含有杂质如氧化型辅酶Q10的油状物。此外，即使以某种方式得到结晶，结晶本身不良的浆状性质等缺点也会带来许多麻烦。比如，结晶浆液不良的流动性引起的不易搅拌、不易从结晶容器上刷去、不易过滤等问题，且结晶的收率一般不高。
另外，结晶过程使用大量有机溶剂非常浪费。而且，有机溶剂会带入产品中，不宜于人们服用。而为了把产品中有机溶剂的残留量降至痕量以下，就需要花费大量的时间和使用昂贵的加工设备来除去有机溶剂、进行干燥等等。
发明概述
鉴于上述情况，本发明的目的是提供一种获得还原型辅酶Q10的优良的结晶方法，该方法适合于工业化生产。
深入研究后，本申请的发明人发现用水可以较好地控制还原型辅酶Q10的溶解度和流动性，并且使还原型辅酶Q10在水溶液中结晶可以获得高质量的还原型辅酶Q10的晶体，改善晶体的浆状特性、收率等等，从而完成了本发明。
因而，本发明涉及到一种使还原型辅酶Q10结晶的方法，包括使还原型辅酶Q10在水溶液中结晶。
发明详述
以下详细描述本发明。
本发明用到的还原型辅酶Q10可通过常规方法获得，如合成、发酵、或从天然产物中提取。优选的制备方法是用常用的还原剂还原氧化型辅酶Q10如现有的高纯辅酶Q10、或氧化型辅酶Q10与还原型辅酶Q10的混合物。
首先解释还原氧化型辅酶Q10的方法。由于还原型辅酶Q10容易被分子氧氧化生成副产物氧化型辅酶Q10，因而具有抗氧化保护作用的溶剂优选作为还原反应的溶剂，优选的这类溶剂至少一种选自烃类、脂肪酸酯、醚、和腈。最优选是烃。
对烃没有特殊的限制，但值得一提的例子有，脂肪烃、芳烃、卤化烃等。优选脂肪烃和芳烃，更优选脂肪烃。
对脂肪烃没有特别的限制，可以是环或非环、饱和或不饱和。然而，这些烃一般应有3到20个碳原子，优选是5至12个碳原子。
至于具体的例子，值得一提的例子有，丙烷、丁烷、异丁烷、戊烷、2-甲基丁烷、环戊烷、2-戊烯、正己烷、2-甲基戊烷、2，2-二甲基丁烷、2，3-二甲基丁烷、甲基环戊烷、环己烷、1-己烯、环己烯、庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2，3-二甲基戊烷、2，4-二甲基戊烷、甲基环己烷、1-庚烯、辛烷、2，2，3-三甲基戊烷、异辛烷、乙基环己烷、1-辛烯、壬烷、2，2，5-三甲基己烷、1-壬烯、癸烷、1-癸烯、对-薄荷烷、十一烷、十二烷，等。
这些烃中，优选的有5到8个碳原子的饱和脂肪酸，优先使用戊烷、2-甲基丁烷和环戊烷，这些烃有5个碳原子(称作“戊烷类”)；正己烷，2-甲基戊烷，2，2-二甲基丁烷，2，3-二甲基丁烷，甲基环戊烷、环己烷，这些烃有6个碳原子(称作“己烷类”)；庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2，3-二甲基戊烷、2，4-二甲基戊烷、甲基环己烷，这些烃有7个碳原子(称作“庚烷类”)；辛烷、2，2，3-三甲基戊烷，异辛烷、乙基环己烷，这些烃有8个碳原子(称作“辛烷类”)；及它们的混合物。尤其优选上面的庚烷类，它倾向于表现出很高的抗氧化保护作用，最优选的是庚烷。
对芳烃没有特殊的限制，但一般应有6到20个碳原子，优选的有6到12个碳原子，更优选的有7到10个碳原子。作为具体的例子，值得一提的有，苯、甲苯、二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、异丙基苯、荚、萘满、丁基苯、对甲基异丙基苯、环己基苯、二乙基苯、戊基苯、二戊基苯、十二烷基苯、苯乙烯，等。优选甲苯、二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、异丙基苯、荚、萘满、丁基苯、对甲基异丙基苯、环己基苯、二乙基苯和戊基苯。更有选甲苯、二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、异丙基苯和萘满，最优选异丙基苯。
对卤化烃没有特殊的限制，可以是环或非环、饱和或不饱和。然而，优选非环卤化烃。较优选氯化烃和氟化烃，更优选氯化烃。需要补充的是，所用的烃有1到6个碳原子，优选的有1到4个碳原子，更优选的有1到2个碳原子。
作为具体的例子，值得一提的有，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1，1，2-四氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、五氯乙烷、六氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，2-二氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯、1，2-二氯丙烷、1、2、3-三氯丙烷、氯苯、1，1，1，2-四氟乙烷，等。
优选二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，2-二氯乙烯、三氯乙烯、氯苯和1，1，1，2-四氟乙烷。更优选二氯乙烷、氯仿、1，2-二氯乙烯、三氯乙烯、氯苯、1，1，1，2-四氟乙烷。
对脂肪酸酯没有特殊的限制，但值得一提的例子有，丙酸酯、醋酸酯、甲酸酯，等。优选醋酸酯和甲酸酯，更优选的是醋酸酯。对酯的官能团也没有特殊的限制，但常用有1到8个碳原子的烷基酯和有1到8个碳原子的芳烷基酯，优选有1到6个碳原子的烷基酯，更优选有1到4个碳原子的烷基酯。
至于丙酸酯类，值得一提的例子有，丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丁酯、丙酸异物酯，等。优选是丙酸乙酯。
至于醋酸酯类，值得一提的是醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯、醋酸异丁酯、醋酸正丁酯、醋酸戊酯、醋酸异戊酯、醋酸己酯、醋酸环己酯、醋酸苯酯，等。优选醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯、醋酸异丁酯、醋酸丁酯、醋酸戊酯、醋酸异戊酯、醋酸正己酯和醋酸环己酯。更优选是醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯和醋酸异丁酯。最优选是醋酸乙酯。
至于甲酸酯类，值得一提的例子有，甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸正丁酯、甲酸戊酯，等。优选是甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯和甲酸戊酯。最优选是甲酸乙酯。
对醚没有特殊的限制，可以是环或非环、饱和或不饱和。但优选饱和的醚。一般来说，选用有3到20个碳原子的醚，优选有4到12个碳原子的醚、更优选有4到8个碳原子的醚。
作为具体的例子，值得一提的有，二乙醚、甲基叔丁基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、二己基醚、二乙烯基醚、丁基乙烯基醚、苯甲醚、苯乙醚、丁基苯基醚、甲氧基甲苯、二噁烷、呋喃、2-甲基呋喃、四氢呋喃、四氢吡喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、乙二醇甲醚、乙二醇乙醚、乙二醇丁醚，等。
优选二乙醚、甲基叔丁基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、二己基醚、苯甲醚、苯乙醚、丁基苯基醚、甲氧基甲苯、二噁烷、2-甲基呋喃、四氢呋喃、四氢吡喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二丁醚、乙二醇甲醚和乙二醇乙醚。较优选是二乙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇甲醚和乙二醇乙醚。更有选是二乙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚，等。最优选是甲基叔丁基醚。
对腈没有特殊的限制，可以是环或非环、饱和或不饱和。然而，优选用饱和的腈。一般来说，选用有2到20个碳原子的腈、优选有2到12个碳原子的腈、更优选有2到8个碳原子的腈。
作为特例，值得一提的是，乙腈、丙腈、丙二腈、丁腈、异丁腈、丁二腈、戊腈、戊二腈、己腈、庚腈、辛腈、十一烷腈、十二烷腈、十三烷腈、十五烷腈、硬脂腈、氯乙腈、溴乙腈、氯丙腈、溴丙腈、甲氧乙腈、氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、甲苯腈、苄腈、氯苄腈、溴苄腈、氰基苯甲酸、硝基苄腈、苯甲氧腈(anisonitrile)、邻苯二甲腈、溴甲苯腈、氰基苯甲酸甲酯、甲氧基苄腈、乙酰苄腈、萘腈、联苯腈(biphenylcarbonitrile)、苯基丙腈、苯基丁腈、甲苯基乙腈、联苯乙腈、萘基乙腈、硝基苯乙腈、氰化氯苯、环丙烷腈、环己烷腈、环庚烷腈、苯基环己烷腈、甲苯基环己烷腈，等。
优选乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、丁二腈、戊腈、氯丙腈、氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、甲苯腈、苄腈。更优选是乙腈、丙腈、丁腈和异丁腈，最优选乙腈。
从上述溶剂中选择所用溶剂时，优先考虑沸点和粘度；比如，溶剂的沸点应允许为了提高溶解度而进行适当的加热，且有利于通过干燥除去湿浆中的溶剂和从结晶的滤液中回收溶剂(一个大气压时大约30-150℃)，溶剂的熔点要使得在室温下操作时或在冷却至室温或室温以下(不高于20℃，优选不高于10℃，更优选不高于0℃)的过程中溶剂不易固化，粘度要低(20℃时不高于约10cp)。从工业操作的角度考虑，优选常温下不易挥发的溶剂。比如，优选沸点不低于80℃的溶剂，更优选沸点不低于90℃的溶剂。
在上述还原反应的溶剂中，尤其优选与水低相溶性的溶剂。还原反应的溶剂可通过萃取下述还原剂和/或产自还原剂的杂质并除去之来有效促进纯化和得到还原型辅酶Q10。至于这些与水低相溶性的溶剂、值得一提的例子有，上述溶剂中曾提及的烃和脂肪酸酯。
溶解了的还原型辅酶Q10浓度升高时，更不易被氧化。还原型辅酶Q10易溶于上述溶剂，在这方面，上述溶剂也适于保护还原型辅酶Q10不被氧化。其中，从保护及氧化的角度出发优选还原型辅酶Q10的浓度，该浓度因溶剂的种类而改变，因此不能完全确定。但总的来说，上述溶剂中还原型辅酶Q10的浓度一般不低于1w/w％，优选不低于2w/w％，对上限没有特别限制，但考虑到实际操作，上限应在400w/w％或以下，优选在200w/w％或以下，较优选在100w/w％或以下，更优选在50w/w％或以下。
这样，在使用上述溶剂时才可能把还原反应中不希望发生的涉及氧化的副反应降至最低。
另外，用于结晶的还原型辅酶Q10可以通过还原水溶液中的油性氧化型辅酶Q10(oily oxidized coenzyme Q10)得到。在该方法中，不用有机溶剂就能合成还原型辅酶Q10，一些附加的操作如萃取到有机相、浓缩等都不需要，操作时间更短，次生的氧化型辅酶Q10最少。
还原反应在上述溶剂中进行，使用如下催化剂，如金属氢化物、铁(金属铁或其盐的形式)，锌(金属锌)，连二亚硫酸(hyposulfurous acid)或其盐，抗坏血酸或相关化合物。
对金属氢化物没有特殊的限制，但其中包括，硼氢化钠、氢化锂铝，等。金属氢化物的用量因种类而变化，因此不能完全确定。但总的说来，用量为理论所需氢当量的1到3倍时，反应就能顺利进行。
需要铁或锌参与的还原反应一般也需要酸的参与。对酸没有特殊的限制，但其中包括脂肪酸类如乙酸，磺酸类如甲磺酸，无机酸类如盐酸和硫酸，等。优选无机酸，更优选硫酸。
对铁的用量没有特殊的限制，但是，当铁的用量占氧化型辅酶Q10加料重量约1/5或更多一点时适合于进行反应。对上限没有特殊的限制，但考虑到经济因素，大概应是氧化型辅酶Q10加料重量(charged weight)的两倍量或略少些。铁可以以铁或其盐的形式出现，如硫酸亚铁，等。
对锌的用量没有特殊的限制，但是，当锌的用量占氧化型辅酶Q10加料重量约1/10或更多一点时适合于进行反应。对上限没有特殊的限制，但考虑到经济因素，大概应是氧化型辅酶Q10加料重量的两倍量或略少些。
对连二亚硫酸或其盐没有特别的限制，但是一般选用连二亚硫酸盐。对连二亚硫酸盐没有特殊的限制，但是优选的种类包括，碱金属盐，碱土金属盐、胺盐和类似的盐。优选碱金属盐如锂盐、钠盐、钾盐，最优选的是钠盐。对连二亚硫酸或其盐的用量没有特殊的限制，但其重量一般不小于氧化型辅酶Q10加料重量的1/5，优选不小于2/5，更优选不小于3/5。如果不引起特殊的麻烦可以大量使用。但从经济角度考虑，用量不应大于氧化型辅酶Q10加料重量的两倍量，优选不大于一倍量。因而，当用量在上述加料重量的2/5到上述加料重量之间时，反应能顺利进行。
对抗坏血酸或相关化合物没有特殊的限制，例如，不光包括抗坏血酸，还包括鼠李糖抗坏血酸、阿拉伯糖抗坏血酸、葡糖抗坏血酸、海藻糖抗坏血酸、葡庚糖抗坏血酸、木糖抗坏血酸、半乳糖抗坏血酸、古洛糖抗坏血酸、阿洛糖抗坏血酸、赤藓糖抗坏血酸、6-去氧糖抗坏血酸，及类似的抗坏血酸相关化合物和它们的酯或盐。更进一步，它们可以是L-型、D-型或外消旋体。更具体些，值得一提的例子有，L-抗坏血酸，L-抗坏血酸棕榈酸酯、L-抗坏血酸硬脂酸酯、D-阿拉伯糖抗坏血酸，等。在制备还原型辅酶Q10时，任何上述抗坏血酸或相关化合物都适用。但考虑到与所生成的还原型辅酶Q10分离等因素，水溶性的抗坏血酸或相关化合物更加适用。从方便获取和价格等因素出发，最优选的是游离态的L-抗坏血酸，D-阿拉伯-抗坏血酸，和类似物。
对上述抗坏血酸或相关化合物的用量没有特殊的限制，但足以有效地把氧化型辅酶Q10转化为还原型辅酶Q10。一般来说，每mol氧化型辅酶Q10的用量不少于1mol，优选不少于1.2mol。对上限也没有限制，但从经济的角度考虑，一般每mol氧化型辅酶Q10的用量不高于10mol，优选不高于5mol，更优选不高于3mol。
在上述各种还原剂中，从还原能力、收率和/或质量来说，优选其中的锌、连二亚硫酸或其盐和抗坏血酸相关化合物。为了使带入还原型辅酶Q10的还原剂或由还原剂衍生的杂质在痕量或痕量以下，尤其优选连二亚硫酸或其盐(具体是连二亚硫酸盐)和抗坏血酸或相关化合物(具体是游离态或其盐的形式)。
还原反应进行时，下述的醇和/或水适于单独或联合使用。当铁、锌或连二亚硫酸或其盐作为还原剂时尤其优选水。当金属氢化物或抗坏血酸或相关化合物作为还原剂时，可以联用醇。水和醇联用既表现出水的性质也表现出醇的性质，有助于提高反应中的反应速率和收率。
下面详细描述优选的还原方法。
以连二亚硫酸或其盐作为还原剂的还原反应最好在反应时加入水，即反应在一种混合溶剂系统中进行，该混合溶剂由水和至少一种选自上述烃、脂肪酸酯、醚和腈的有机溶剂组成。此时，考虑到收率等因素，反应的PH值一般不高于7，优选在3到7之间，更优选在3到6之间。可以用酸(例如无机酸象氯化氢或硫酸)或碱(例子是碱金属氢氧化物如氢氧化钠)来调节PH值。
在以连二亚硫酸或其盐作还原剂的还原反应中，对水的用量没有特殊的限制，但要使适量的还原剂，也就是连二亚硫酸或其盐，能溶解在其中。这时，相对于水的重量，一般连二亚硫酸或其盐的用量调至不高于30w/w％比较合理，优选是不高于20w/w％。考虑到产率，该用量一般不低于1w/w％，优选不低于5w/w％，更优选不低于10w/w％。
以上述抗坏血酸或相关化合物作还原剂的还原反应使用极易溶于水的溶剂，这些溶剂选自上述烃、脂肪酸酯、醚和腈，尤其是易溶于水的醚和腈，更具体的是四氢呋喃、二噁烷、乙腈或类似物。尤其优选下述醇和/或酮(优选易溶于水的醇和/或酮(尤其是，有1到5个碳原子，优选有1到4个碳原子，更优选有1到3个碳原子的一元或二元醇(优选一元醇)，和/或，酮如丙酮、甲基乙基酮或类似物))。即以抗坏血酸或相关化合物作还原剂的还原反应优选用醇和/或水溶性有机溶剂(比如上面那些易溶于水的醚、腈、酮和类似物)。
此外，从促进反应(降低反应温度或缩短反应时间)生成还原型辅酶Q10的角度出发，在以抗坏血酸或相关化合物作还原剂的反应中出现促进反应的添加剂也是可能的，如碱性物质或亚硫酸氢盐。
对碱性化合物没有特殊的限制，可以是无机或有机化合物。对无机化合物没有特殊的限制，但其中应包括，金属(优选碱金属、碱土金属和类似物)的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐、氨水，等。至于其中的典型例子，值得一提的育，碱金属氢氧化物如氢氧化钠、碱金属的碳酸盐如碳酸钠、碱金属的碳酸氢盐如碳酸氢钠，和碱土金属的碳酸盐如碳酸镁。对有机化合物没有特殊的限制，但其中包括，胺如三乙胺，等。在上述具体的碱性物质中，优选的是弱碱性物质(弱碱或弱碱金属)如金属(优选碱金属、碱土金属，等)的碳酸盐或碳酸氢盐、氨水，和类似无机物；胺如三乙胺，和类似有机物。更优选是上述弱碱性无机化合物。
优选的亚硫酸氢盐是，碱金属的亚硫酸氢盐如亚硫酸氢钠，等。
对上述添加剂的用量没有特殊的限制，但其反应促进效应应该有一个可以预期的范围(有效量)。但从经济角度考虑，每mol抗坏血酸或相关化合物对应的量一般不高于20mol，优选不高于10mol，较优选不高于5mol，更优选不高于2mol。对下限没有特殊的限制，但每mol的抗坏血酸或相关化合物一般不少于0.01mol，优选不少于0.05mol，较优选不少于0.1mol，更优选不少于0.2mol。
还原反应最好在反应液强制流动的情况下进行。单位体积所需的搅拌功率一般不小于0.01kw/m3，优选不小于0.1kw/m3，更优选不小于0.3kw/m3。上述强制流动通过转动搅拌桨获得。但通过其它方式产生流动时，不一定需要使用搅拌桨。例如可以使用基于液体循环的方法。
反应温度因还原剂的种类和/或用量而变化，因此不能完全确定。例如，在使用连二亚硫酸或其盐的还原反应中，还原反应一般在100℃或以下进行，优选在80℃或以下，更优选在60℃或以下。下限是系统的固化温度。因而，一般在约0到10℃时反应可以顺利进行，优选在约0到80℃，更优选在约0到60℃。在使用抗坏血酸或相关化合物的还原反应中，反应一般在30℃或以上进行，优选在40℃或以上，更优选在50℃或以上。上限是系统的沸点。因而，一般在约30℃到150℃之间反应可以顺利进行，优选在约40℃到120℃之间，更优选在约50℃到100℃之间。尽管有赖于纯度等因素，油性氧化型辅酶Q10的还原反应一般在45℃以上进行，优选在48℃以上，更优选在50℃以上，以获得油性还原型辅酶Q10。
对反应的浓度没有特殊的限制，但相对于溶剂的重量，氧化型辅酶Q10的重量一般不低于1w/w％，优选不低于3w/w％，较优选不低于10w/w％，更优选不低于15w/w％。对上限没有特殊的限制，但一般不高于60w/w％，优选不高于50w/w％，较优选不高于40w/w％，更优选不高于30w/w％。因而，反应浓度在约1到60w/w％之间反应可以顺利进行，优选在3到50w/w％之间，更优选在约10到40w/w％之间。
反应时间因还原剂的种类和/或其用量而变化，因此不能完全确定。然而，一般来说反应可以在48内完成，优选在24小时内完成，较优选在10小时内，更优选在5小时内。
反应完成后，回收含有产物还原型辅酶Q10或油性还原型辅酶Q10的有机相(如通过分离、萃取、浓缩，等方式回收)，如果必需(优选)，有机相用水或盐水或类似物反复冲洗以去除污染物，之后，就可以进行结晶，或溶于或置换为其它适合的溶剂后结晶。
至于其它溶剂，值得一提的例子有，上文或下文中的烃、脂肪酸酯、醚、醇、脂肪酸、酮、氮化合物(包括腈和酰胺)、含硫化合物，等。
上述从还原反应到后处理的一系列过程尤其优选在无氧环境下进行，且尤其在使用连二亚硫酸或其盐的还原反应中，无氧环境大大有易于提高反应的产率和减少还原剂的用量。通过以惰性气体置换、减压、煮沸、或合用这些手段来获得无氧环境。反应优选至少在置换以惰性气体后，即在惰性气体环境下进行。至于惰性气体，值得一提的例子有，氮气、氦气、氩气、氢气，和二氧化碳气。而优选的是氮气。
现在详细描述本发明的还原型辅酶Q10的结晶过程。
通过常规方法可以得到以结晶为主的还原型辅酶Q10，如合成、发酵，或从天然产物中提取。优选通过还原氧化型辅酶Q10得到还原型辅酶Q10。较为优选是通过上述本发明的还原反应得到还原型辅酶Q10的溶液或油液。更优选的是用连二亚硫酸盐还原水溶液中的氧化型辅酶Q10，或通过还原使用醇和/或水溶性有机溶剂的氧化型辅酶Q10得到还原型辅酶Q10。
虽然应用本发明的结晶方法也会得到含较多氧化型辅酶Q10的产品，但是该方法在以上述还原方法制备出的高纯度还原型辅酶Q10的结晶过程中非常有效。
本发明的还原型辅酶Q10在水溶液中结晶。水的使用显然有助于提高经济效率，也有助于提高工业生产和产品的安全性。此外，水的使用有助于改善还原型辅酶Q10的浆状特性和收率，并且通过把还原反应使用的还原剂和由还原剂衍生的杂质留在母液里有效地促进还原型辅酶Q10的分离。此外，上述水的使用，或优选的含盐的水的使用能保护还原型辅酶Q10不被分子氧氧化。
对上述的盐没有特殊的限制，但值得一提的例子有，由碱金属如锂、钠和钾；由碱土金属如镁和钙与卤原子如氟、氯、溴；由无机酸如硫酸和有机酸如甲酸、乙酸和丙酸除去一个氢原子后的残基构成的盐，其中，优选无机酸盐，更优选氯化钠、氯化钾、硫酸钠，等。
上述盐的浓度以高为宜，一般在3w/w％或以上、优选在5w/w％或以上，较优选在10w/w％或以上。更优选的是上述盐在水溶液中溶解达到饱和或近饱和。
至于上面提到的还原型辅酶Q10的结晶方法，一般的结晶方法如冷却结晶法、浓缩结晶法、溶剂置换结晶法都可以使用。优先单独或联合使用冷却结晶法。至于更优选的方式，下面两种方法值得一提。
(1)包括用水置换含有还原型辅酶Q10的有机溶剂(如反应液、提取液，等)的结晶方法(提高水的组成比例)。
(2)使油性还原型辅酶Q10在水溶液中结晶的方法。
上述两方法中优选单独或联合使用冷却结晶法。
首先解释方法(1)。
对含有还原型辅酶Q10的有机溶剂没有特殊的限制，但值得一提的例子有，烃、脂肪酸酯、醚、醇、脂肪酸、酮、含氮化合物(包括腈和胺)、含硫化合物，等。
至于烃、脂肪酸酯、醚和腈，优先使用那些在前述氧化型辅酶还原反应中列举的作溶剂用的溶剂。
对醇没有特殊的限制，可以是环或非环、饱和或不饱和。然而优选饱和醇。它们一般有1到20个碳原子，优选的有1到12个碳原子，更优选的有1到6个碳原子。更为优选的是有1到5个碳原子的一元醇、有2到5个碳原子的二元醇和有三个碳原子的三元醇。
至于一元醇，值得一提的例子有，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、异戊醇、叔戊醇、3-甲基-2-丁醇、新戊醇、1-己醇、2-甲基-1-戊醇、4-甲基-2-戊醇、2-乙基-1-丁醇、1-庚醇、2-庚醇、3-庚醇，1-辛醇、2-辛醇、2-乙基-1-己醇、1-壬醇、1-癸醇、1-十一醇、1-十二醇、烯丙醇、炔丙醇、苯甲醇、环己醇、1-甲基环己醇、2-甲基环己醇、3-甲基环己醇、4-甲基环己醇，等。
优选甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、异戊醇、叔戊醇、3-甲基-2-丁醇、新戊醇、1-己醇、2-甲基-1-戊醇、4-甲基-2-戊醇、2-乙基-1-丁醇和环己醇。较优选甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、异戊醇、叔戊醇、3-甲基-2-丁醇、新戊醇。更优选甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、2-甲基-1-丁醇和异戊醇。最优选乙醇。
至于二元醇，值得一提的例子有，1，2-乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、2，3-丁二醇、1，5-戊二醇，等。优选1，2-乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇，最优选1，2-乙二醇。
至于三元醇，优选的是甘油，等。
至于脂肪酸，值得一提的例子有，甲酸、乙酸、丙酸，等。优选甲酸和乙酸，最优选是乙酸。
对酮没有特殊的限制，一般优选有3到6个碳原子的酮。至于具体的例子，值得一提的有丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮，等。优选是丙酮和甲基乙基酮，最优选丙酮。
至于腈以外的含氮化合物，值得一提的例子有，硝基甲烷、三乙胺、吡啶、甲酰胺、N-甲基甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙胺，N-甲基吡咯酮，等。
至于硫化物，值得一提的例子有，二甲亚砜、噻吩烷，等。
从上述溶剂中选择所用溶剂时，优先考虑溶剂的沸点和粘度(比如，溶剂的沸点应允许为了提高溶解度而进行适当的加热，且有利于通过干燥除去湿浆中的溶剂和从结晶的滤液中回收溶剂(一个大气压时大约30-150℃)，溶剂的熔点要使得在室温下操作时或在冷却至室温或室温以下(不高于20℃，优选不高于10℃，更优选不高于0℃)的过程中溶剂不易固化，溶剂的粘度要低(20℃时不高于约10cp))。从工业实施的角度，优先用常温下不易挥发的溶剂。比如，优选沸点不低于80℃的溶剂，更优选沸点不低于90℃的溶剂。
在上述溶剂中，考虑到上述还原型辅酶Q10的氧化保护，尤其优选烃、脂肪酸酯、醚和腈。此外，为了获得较高的收率且最好能降低还原型辅酶Q10的溶解度，优选醇、脂肪酸酯、醚、酮和腈。从工业实施的角度，优选使用烃和醇。
在上述方法(1)中，至于用水置换含有还原型辅酶Q10的有机溶剂的方法，值得一提的例子有，一种包括提高水的比例，同时浓缩除去有机溶剂的方法。此外，如果需要，可按下述方法适当结合使用冷却和接入晶种等操作。
下面解释方法(2)，也就是使油性还原型辅酶Q10在水溶液中结晶的方法。
根据该方法，可以得到大粒径的还原型辅酶Q10晶体，且显著改善了可过滤性。
结晶过程可以这样进行，如把水加入油性还原型辅酶Q10中，或者相反，把油性还原型辅酶Q10加入水中。此外，也可通过冷却油性还原型辅酶Q10和水的混合物进行结晶。更优选的结晶方法是这样的，它包括在温度不低于还原型辅酶Q10熔点时除去由含有还原型辅酶的有机溶剂和水组成的混合溶剂或由以还原型辅酶Q10为主要成分的浓缩液组成的溶液中的有机溶剂，以获得系统中的油状物，然后冷却使之结晶。
尽管有赖于还原型辅酶Q10的纯度等因素，上述不低于熔点的温度一般在45℃或以上，优选48℃或以上，更优选50℃或以上。对上限没有特别的限制，但一般优选在100℃以下，较优选在80℃以下，更优选在60℃以下。
在上述本发明的结晶方法中，尽管还原型辅酶的结晶温度(结晶时的冷却温度)因还原型辅酶的纯度而变化，难以给出定论，但考虑到产率等因素，一般在48℃或以下，优选在45℃或以下，较优选在40℃或以下，更优选在30℃或以下。下限是系统的固化温度。因而，结晶优选在约0-30℃的结晶温度下进行。
结晶过程中最好控制单位时间结晶的量，也就是结晶速率。比如，优选的单位时间结晶的量不高于单位时间析出约全部晶体的50％的结晶速率(即最多50％/小时)，更优选不高于单位时间析出约全部晶体的25％的结晶速率(即最多25％/小时)。
冷却结晶法中冷却的速率一般不高于40℃/小时，优选不高于20℃/小时。
结晶反应最好在溶液强制流动的情况下进行，这样能防止过饱和现象出现并使得晶核和结晶平稳生长，以得到相同粒径的晶体，此外这样可以得到纯度较高的产物。流动一般由搅拌产生，单位体积的搅拌功率不低于0.01kw/m3，优选不低于0.1kw/m3，更优选不低于0.3kw/m3。强制流动一般通过转动搅拌桨获得。但通过其它方式产生流动时，不一定需要使用搅拌桨。例如可以使用一种基于液体循环的方法。
结晶过程最好加入晶种，这样可以防止过饱和现象出现并使得晶核和结晶能平稳地生长。
结晶的浓度，以结晶完成时还原型辅酶Q10的重量相对于整个结晶溶液的加料重量计，不应高于15w/w％，优选不高于13w/w％，更优选不高于10w/w％。从产率的角度考虑，结晶浓度的下限一般不低于1w/w％，优选不低于2w/w％。
如上法得到的还原型辅酶Q10作为湿产品的话可以进行回收，如通过浓缩、加压过滤或真空过滤等方法，如果需要，还可整块洗涤。干燥产品可进一步回收，即把湿产品放入内部被惰性气体清洗过的减压干燥器(真空干燥器)在减压条件下干燥。回收至干燥形式最好。本发明的结晶过程在无氧环境下进行时能提高抗氧化保护作用。通过置换以惰性气体、减压、煮沸、或合用这些手段来获得无氧环境。反应优选至少在置换以惰性气体后，即在惰性气体环境下进行。至于惰性气体，值得一提的例子有，氮气、氦气、氩气、氢气，和二氧化碳气。而优选的是氮气。
根据本发明，可以通过简单易行经济有效的方式得到高纯度的还原型辅酶Q10。根据本发明的方法获得的还原型辅酶Q10具有很高的纯度，可以预期的还原型辅酶/氧化型辅酶的重量比不低于96/4，优选不低于98/2，更优选不低于99/1。
本发明的最佳实施方式
下面进一步举例阐述本发明，但这些例子对本发明的范围绝不起任何限制，在该例中，还原型辅酶Q10的纯度和还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比经下述具体的HPLC分析测定。但所测定的还原型辅酶Q10的纯度绝不表示对依照本发明得到的纯度值的限定。同样，所得还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比值也不表示该比率的上限。
(HPLC的条件)
柱：SYMMETRY C18柱(Waters公司的产品)，250mm(长度)，4.6mm(内径)；流动相：乙醇∶甲醇＝4∶3(v/v)；检出波长：210nm；流速：1ml/min；还原型辅酶Q10的保留时间：9.1min；氧化型辅酶Q10的保留时间：13.3min。
(例1)
氧化型辅酶Q10(100g；纯度99.4％)在48℃搅拌融化。搅拌时(搅拌所需的力：0.3kw/m3)，把制备好的水溶液逐渐加入油状物中，使还原反应在48℃和PH值4到6的条件下进行，所述水溶液是把还原剂100g连二亚硫酸钠(纯度：至少75％)溶于1000ml水中制备而成。从含油状物的反应混合物中除去水相，在48℃把油状物用1000g除去空气的饱和盐水冲洗六次。之后，通过除去水相，得到油性还原型辅酶Q10。在48℃把1500g除去空气的水加入油中，搅拌时(搅拌所需的力：0.3kw/m3)，把混合物冷却至2℃以获得白色浆液(流动性的结晶浆液为好)。所有上述操作在氮气环境下完成。得到的浆液减压过滤，湿晶体用冷的乙醇、冷水、冷的乙醇的次序冲洗(冲洗用的冷溶剂的温度为2℃)，接下来，湿晶体减压干燥(20到40℃，1到30mmHg)，得到97g白色干燥晶体(分离产率：97mol％)。所得晶体的还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比是99.4/0.6，还原型辅酶Q10的纯度99.2％。
(例2)
氧化型辅酶Q10(100g；纯度99.4％)在25℃时溶于1000g庚烷中，搅拌时(搅拌所需的力：0.3kw/m3)，把制备好的水溶液逐渐加入油状物中，使还原反应在25℃和PH值4到6的条件下进行，所述水溶液是把还原剂100g连二亚硫酸钠(纯度：至少75％)溶于1000ml水中制备而成。两小时后，从反应液中除去水相，把庚烷相用1000g除去空气的饱和盐水冲洗六次。在庚烷相中加入1000g水，搅拌时(搅拌所需的力：0.3kw/m3)，在30℃减压除去庚烷以得到白色浆液。该浆液油有良好的流动性，易于从结晶容器上刷去。所有上述操作在氮气环境下完成。得到的结晶浆液减压过滤，湿晶体用冷的乙醇、冷水、冷的乙醇依次冲洗(冲洗用的冷溶剂的温度为2℃)，接下来，湿晶体减压干燥(20到40℃，1到30mmHg)，得到97g白色干燥晶体(分离产率：97mol％)。所得晶体的还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比是99.5/0.5，还原型辅酶Q10的纯度99.2％。
(例3)
在1000g乙醇中加入100g的氧化型辅酶Q10(纯度99.4％)、60gL-抗坏血酸和30g碳酸氢钠，该混合物在78℃条件下搅拌发生还原反应。3小时后，混合物冷却至50℃，在保持该温度的情况下，把1000g庚烷和1000g除去空气的水加入其中。在混合物冷却至25℃后除去水相，用1000g饱和盐水进一步冲洗六次除去水相。在48℃除去庚烷溶液中的庚烷以获得油性还原型辅酶Q10。48℃时在该油中加入1500g除去空气的水并搅拌(搅拌所需的力：0.3kw/m3)，把混合物冷却至2℃以获得白色浆液(该浆液的流动性和例1一样良好)，所有上述操作在氮气环境下完成。得到的结晶浆液减压过滤，湿晶体用冷的乙醇、冷水、冷的乙醇依次冲洗(冲洗用的冷溶剂的温度为2℃)，接下来，湿晶体减压干燥(20到40℃，1到30mmHg)，得到97g白色干燥晶体(分离产率：97mol％)。所得晶体的还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比是99.4/0.6，还原型辅酶Q10的纯度99.2％。
(对照例1)
用除去空气的饱和盐水冲洗后得到还原型辅酶Q10的庚烷相，同例2。当搅拌(搅拌所需的力：0.3kw/m3)庚烷相的同时，把混合物冷却至2℃以得到白色浆液。该浆液的流动性不好，与例1相比，不易从结晶的容器中刷去。所有上述操作在氮气环境下完成。得到的结晶浆液减压过滤，湿晶体用冷的乙醇、冷水、冷的乙醇依次冲洗(冲洗用的冷溶剂的温度为2℃)，接下来，湿晶体减压干燥(20到40℃，1到30mmHg)，得到93g白色干燥晶体(分离产率：93mol％)。所得晶体的还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比是99.6/0.4，还原型辅酶Q10的纯度99.3％。
(参考例1)
在25℃将1g还原型辅酶Q10(还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比是99.4/0.6)溶于20g如表1所示的各种溶剂中。在该环境下25℃搅拌24小时后测溶液中还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比，结果显示在表1中。
表1
溶剂    R
庚烷己烷甲苯氯仿乙酸乙酯甲基叔丁基醚四氢呋喃    99.1/0.998.7/1.398.8/1.298.9/1.198.9/1.198.6/1.498.5/1.5
R：还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比
(参考例2)
在35℃将1g还原型辅酶Q10(还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比是99.4/0.6)溶于100g如表2所示的各种溶剂中。在该环境下35℃搅拌24小时后测溶液中还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比，结果显示在表2中。
表2
溶剂  R
庚烷乙酸乙酯乙腈  96.7/3.396.4/3.696.0/4.0
R：还原型辅酶Q10/氧化型辅酶Q10的重量比
工业实用性
本发明由上述内容构成，它简单易行、经济有效，是适于工业化的好方法，可以简单有效的获得高质量还原型辅酶Q10。

Claims (15)

1、一种使还原型辅酶Q10结晶的方法，其中包括使还原型辅酶Q10在水溶液中结晶。
2、根据权利要求1的方法，其中包括用水置换含有还原型辅酶Q10的有机溶剂来使还原型辅酶Q10结晶。
3、权利要求1的方法，其中油性还原型辅酶Q10是在水溶液中结晶。
4、根据权利要求3的方法，其中包括冷却油性还原型辅酶Q10和水的混合物进行结晶。
5、根据权利要求4的方法，其中包括在温度不低于还原型辅酶Q10熔点时从由含有还原型辅酶的有机溶剂和水组成的混合溶剂或从由以还原型辅酶为主要成分的浓缩液组成的溶液中除去有机溶剂以获得系统中的油性还原型辅酶Q10，并冷却使油性还原型辅酶Q10结晶。
6、根据权利要求1至5中任一的方法，其中单独或联合使用了冷却结晶。
7、根据权利要求1至6中任一的方法，其中结晶温度是48℃或更低。
8、根据权利要求1至7中任一的方法，其中结晶过程在溶液强制流动的情况下进行，单位体积搅拌功率不低于0.01kw/m3。
9、根据权利要求1至8中任一的方法，其中结晶过程需要加入晶种。
10、根据权利要求1至9中任一的方法，其中结晶速率不高于单位时间结晶析出全部晶体的50％的结晶速率。
11、权利要求1至10中任一的方法，其中结晶在无氧环境下进行。
12、权利要求1至11中任一的方法，其中用于结晶的还原型辅酶Q10是通过还原氧化型辅酶Q10获得的。
13、权利要求1至12中任一的方法，其中用于结晶的还原型辅酶Q10是使用连二亚硫酸盐还原水溶液中的油性氧化型辅酶Q10得到的。
14、权利要求1至12中任一的方法，其中用于结晶的还原型辅酶Q10是使用醇和/或水溶性有机溶剂还原氧化型辅酶Q10来得到的。
15、权利要求1至14中任一的方法，其中在还原型辅酶Q10的结晶过程中，还原反应所用还原剂或由还原剂衍生的杂质被除去并留在母液中。
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