CN1519257A - 人严重急性呼吸道症候群免疫球蛋白的分离提纯方法 - Google Patents

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Abstract

本发明为一种人严重急性呼吸道症候群免疫球蛋白的分离提纯方法，包括如下步骤：(1)血浆病毒灭活；(2)分离血浆组分FI+II+III：(3)分离血浆组分FII；(4)将血浆组分FII用柱层析法提纯；(5)中间制品除病毒；(6)收获产品原液，检定合格后除菌过滤分装，即得。本发明与现有的特异性免疫球蛋白的提纯方法相比，应用了柱层析法，使产品纯度更高，稳定性更好，首创原料血浆进行S/D病毒灭活、半成品再除病毒的双重病毒灭活工艺，给病毒灭活增加了双保险。本发明首次利用治愈的SARS感染者或经SARS疫苗免疫后的献浆员的血浆来提取特异性的人SARS免疫球蛋白，药效试验证明SARS中和抗体效价水平高于1：200，是预防和治疗SARS的安全有效的特效药物。

Description

人严重急性呼吸道症候群免疫球蛋白的分离提纯方法
技术领域
本发明涉及一种人严重急性呼吸道症候群免疫球蛋白的分离提纯方法。
背景技术
严重急性呼吸道症候群(简称SARS)，是一种危害人类生命及健康的新疾病，目前还没有特效的治疗药物。据有关文献报道国内外已有多宗使用康复病人血清成功治疗非典型肺炎的案例，康复病人血清中有效成分主要是特异性SARS抗体，即人严重急性呼吸道症候群免疫球蛋白(简称SARS免疫球蛋白)。但是目前尚未有从SARS康复者或经SARS疫苗免疫后献浆员的血浆中分离提取人SARS免疫球蛋白的报道。
类似的特异性免疫球蛋白在国内有人乙型肝炎免疫球蛋白、人狂犬病免疫球蛋白、人破伤风免疫球蛋白。特异性免疫球蛋白属于血液制品，其技术基础是使用相应疫苗对献浆人员进行免疫，使其血浆内相应抗体水平达到一定浓度后采集，然后通过低温乙醇法进行提取纯化制成，用于特异性地防治相应病毒性疾病。目前，特异性免疫球蛋白的生产工艺一般都采用低温乙醇法，该方法无专利保护，为目前世界上大多数血液制品生产厂家所使用。各种特异性免疫球蛋白全部为肌肉注射给药方式，大大限制了产品的临床应用。
发明内容
本发明的目的在于针对现在尚无人SARS免疫球蛋白制品的状况，提供一种人严重急性呼吸道症候群免疫球蛋白的分离提纯方法，通过该方法可制得既可肌肉注射给药，也可静脉注射给药的人SARS免疫球蛋白制品。
本发明的目的是这样实现的：本发明的人SARS免疫球蛋白的分离提纯方法包括如下顺序的步骤：
(1)血浆S/D病毒灭活：把原料血浆融化后，加入体积百分含量为0.3％～1％的磷酸三丁酯(TNBP)和0.8％～1.2％的TRITON-X100，在18～26℃下处理1～6小时；
(2)分离血浆组分FI+II+III，即血浆中的纤维蛋白原，八因子(FVIII)，Clq，Clr，Cls，纤维蛋白原+γ-球蛋白，二因子(FII)，七因子(FVII)，九因子(FIX)，十因子(FX)，α、β-球蛋白，铜蓝蛋白：调节悬液参数，即调节PH至5.80～6.10，加入乙醇使乙醇的浓度为20％±1％，在-4.0℃～-6.0℃下，反应至少2小时，然后离心或压滤法分离血浆组分FI+II+III沉淀；
(3)分离血浆组分FII：将前步所得血浆组分FI+II+III沉淀用注射用水溶解，调节pH至4.80±0.05，反应至少1小时，再调节PH至5.20～5.45，调节电导率为0.9～1.3ms/cm，再加入乙醇使其浓度为14％±1％，在-3℃～-5℃下，反应至少2小时，然后离心过滤或压滤法分离悬液上清和沉淀，按上清量的1/20体积加入1mol/L的氯化钠溶液，调节上清的PH至7.10～7.4，加入乙醇使其浓度为25％±1％，在-7。℃～-12℃下，反应至少2小时，然后离心过滤或压滤法分离出FII沉淀，用注射用水溶解稀释；
(4)层析：将前步所得的血浆组分FII制品通过柱层析，把层析液超滤浓缩；
(5)把前步所得中间制品除病毒。
(6)收获产品原液，检定合格后除菌过滤分装，即得人SARS免疫球蛋白。
前述第(5)步骤中的除病毒方法可采用：调节制品的PH至3.8～4.4，在23℃～25℃下，反应21天；或把制品经除病毒膜过滤；或S/D病毒灭活，即往制品中加入体积百分含量为0.3％～1％的磷酸三丁酯(TNBP)和0.8％～1.2％的TRITON-X100，在18℃～26℃下处理1～6小时，然后将制品通过离子交换柱层析去除磷酸三丁酯/TRITON-X100。
本发明中的原料血浆来源于SARS康复者或经SARS疫苗免疫后的献浆员。
本发明的技术效果在于：
1.本发明首次利用治愈的SARS感染者或经SARS疫苗免疫后的献浆员的血浆中含有大量抗体，经分离、提纯和病毒灭活工艺来制备特异性的人SARS免疫球蛋白，经检验可以达到浓缩抗体10倍以上，是临床血清疗法抗体的4-8倍，药效试验证明SARS中和抗体效价水平高于1∶200，是预防和治疗SARS的安全有效的特效药物；
2.与现有的特异性免疫球蛋白的提纯方法相比，本发明具有如下特点：
(1)本发明的方法应用了柱层析法，使产品纯度更高，稳定性更好；
(2)本发明首创原料血浆进行S/D病毒灭活、半成品再除病毒的双重病毒灭活工艺，因此，给病毒灭活增加了双保险。
(3)本发明制备的产品既可肌肉注射，又可静脉注射给药，既可用于SARS预防，又可大量输注用于危重病人抢救。
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例一：
本实施例的分离提纯步骤如下：
1.血浆S/D病毒灭活：把原料血浆2000ml融化后，加入6ml的100％磷酸三丁酯(TNBP)(体积百分含量为0.3％)和80ml的20％TRITON-X100(体积百分含量为0.8％)，在24℃下处理6小时；
2.分离血浆组分FI+II+III：调节悬液参数，加入生理盐水330ml，用14ml pH4.0醋酸盐缓冲液调节PH至5.85，加入95％乙醇648ml使乙醇的浓度为20％，在-4.0℃下，反应2小时，然后离心分离血浆组分FI+II+III沉淀；
3.分离血浆组分FII：将前步所得血浆组分FI+II+III沉淀用2000ml注射用水溶解，用43.5ml磷酸缓冲液A调节pH至4.80，反应1小时，再用43.5ml磷酸盐缓冲液B调节PH至5.20，加2940ml注射用水调节电导率为0.9ms/cm，搅拌约1.5小时，加入797ml浓度为95％的乙醇使其浓度为13％，在-3℃下，反应3小时，然后离心分离悬液上清和沉淀，得上清5055ml，加253ml 1mol/L氯化钠溶液，用85ml 1mol/L NaHCO3调节上清的PH至7.10，加入987ml浓度为95％的乙醇使其浓度为25％，在-7℃下，反应2小时，然后离心过滤分离出FII沉淀，用注射用水溶解稀释；
4.层析：将前步所得的血浆组分FII制品通过DEAE柱层析，层析液分别有：1、平衡液：0.015mol/L磷酸盐缓冲液(PB)，pH为6.75～6.85，电导率为1.60～1.70ms/cm，2、洗脱液：0.15mol/L醋酸盐缓冲液(DB3)，把层析液超滤浓缩；
5.把前步所得中间制品除病毒：用0.5mol/L盐酸(HCl)调节制品的PH至3.8，在23℃下，反应21天；
6.收获产品原液，检定合格后除菌分装，即得人SARS免疫球蛋白制品。检定指标：SARS抗体效价、热原、无菌试验、纯度。
实施例二：
本实施例的分离提纯步骤如下：
1.血浆S/D病毒灭活：把2000ml原料血浆融化后，加入20ml100％TNBP(体积百分含量为1％)和100ml 20％TRITON-X100(体积百分含量为1％)，在18℃下处理1小时；
2.分离血浆组分FI+II+III：调节悬液参数，加入生理盐水330ml，用10ml pH4.0醋酸盐缓冲液调节PH至6.0，加入95％乙醇615ml使乙醇的浓度为19％，在-5.0℃下，反应3小时，然后压滤法分离血浆组分FI+II+III沉淀；
3.分离血浆组分FII：将前步所得血浆组分FI+II+III沉淀用2000ml注射用水溶解，用47ml磷酸缓冲液A调节pH至4.70，反应1小时，再用47ml磷酸盐缓冲液B调节PH至5.35，加2870ml注射用水调节电导率为1.02ms/cm，搅拌1约小时，加入95％乙醇858ml使其浓度为14％，在-4℃下，反应2小时，然后压滤法分离悬液上清和沉淀，得上清5155ml，加257ml 1mol/L的氯化钠溶液，用86ml1mol/L NaHCO3调节上清的PH至7.25，加入95％乙醇1026ml使其浓度为26％，在-9℃下，反应2小时，然后压滤法分离出FII沉淀，用注射用水溶解稀释；
4.层析：将前步所得的血浆组分FII制品通过柱层析，柱层析的类型及层析液同实施例一，把层析液超滤浓缩；
5.把前步所得中间制品除病毒：用0.5mol/L HCl调节制品的PH至4.0，在24℃下，反应21天；
6.收获产品原液，检定合格后除菌过滤分装，即得人SARS免疫球蛋白。
实施例三：
本实施例的分离提纯步骤如下：
1.血浆S/D病毒灭活：把2000ml原料血浆融化后，加入14ml100％TNBP(体积百分含量为0.7％)和100ml 20％TRITON-X100(体积百分含量为1％)，在26℃下处理4小时；
2.分离血浆组分FI+II+III：调节悬液参数，即用275ml生理盐水调节蛋白浓度，用7ml pH4.0醋酸盐缓冲液调节PH至6.10，加入95％乙醇680ml使乙醇的浓度为21％，在-6.0℃下，反应2小时，然后离心分离血浆组分FI+II+III沉淀；
3.分离血浆组分FII：将前步所得血浆组分FI+II+III沉淀用2000ml注射用水溶解，用43ml磷酸缓冲液A调节pH至4.90，反应1.5小时，再用48ml磷酸盐缓冲液B调节PH至5.45，加2810ml注射用水调节电导率为1.15ms/cm，搅拌约1小时，加入95％乙醇919ml使其浓度为15％，在-5℃下，反应2小时，然后离心过滤分离悬液上清和沉淀，得上清5800ml，加290ml 1mol/L氯化钠溶液，用100ml1mol/L NaHCO3调节上清的PH至7.4，加入95％乙醇867ml使其浓度为24％，在-12℃下，反应3小时，然后离心过滤分离出FII沉淀，用注射用水溶解稀释；
4.层析：将前步所得的血浆组分FII制品通过柱层析，柱层析的类型及层析液同实施例一，把层析液超滤浓缩；
5.把前步所得中间制品除病毒：用0.5mol/L HCl调节制品的PH至4.4，在25℃下，反应21天；
6.收获产品原液，检定合格后除菌过滤分装，即得人SARS免疫球蛋白。
实施例四：
本实施例的分离提纯步骤如下：
1.血浆S/D病毒灭活：把2000ml原料血浆融化后，加入6ml100％TNBP(体积百分含量为0.3％)和120ml 20％TRITON-X100(体积百分含量为1.2％)，在24℃下处理4小时；
2.分离血浆组分FI+II+III：调节悬液参数，即加290ml生理盐水，用14ml pH4.0醋酸盐缓冲液调节PH至6.0，加入95％乙醇648ml使乙醇的浓度为20％，在-5.0℃下，反应2.5小时，然后压滤法分离血浆组分FI+II+III沉淀；
(3)分离血浆组分FII：将前步所得血浆组分FI+II+III沉淀用2000ml注射用水溶解，用47ml磷酸缓冲液A调节pH至4.75，反应1小时，再用47ml磷酸盐缓冲液B调节PH至5.45，加2870ml注射用水调节电导率为1.10ms/cm，搅拌1.5约小时，加入95％乙醇858ml使其浓度为14％，在-5℃下，反应2.5小时，然后离心过滤分离悬液上清和沉淀，得上清5790ml，加290ml盐水，用100ml1mol/L NaHCO3调节上清的PH至7.4，加入95％乙醇1069ml使其浓度为25％，在-12℃下，反应2小时，然后离心过滤分离出FII沉淀，用注射用水溶解稀释；
(4)层析：将前步所得的血浆组分FII制品通过柱层析，柱层析的类型及层析液同实施例一，把层析液超滤浓缩；
(5)把前步所得中间制品除病毒：用0.5mol/L HCl调节制品的PH至4.0，在24℃下，反应21天；
(6)收获产品原液，检定合格后除菌过滤分装，即得人SARS免疫球蛋白。
实施例五：
本实施例的分离提纯步骤如下：
1.血浆S/D病毒灭活：把2000ml原料血浆融化后，加入20ml100％TNBP(体积百分含量为1％)和100ml 20％TRITON-X 100(体积百分含量为1％)，在18℃下处理1小时；
2.分离血浆组分FI+II+III：调节悬液参数，即用290ml生理盐水调节蛋白浓度，用20ml pH4.0醋酸盐缓冲液调节PH至5.85，加入95％乙醇648ml使乙醇的浓度为20％，在-4.5℃下，反应2.5小时，然后离心分离血浆组分FI+II+III沉淀；
3.分离血浆组分FII：将前步所得血浆组分FI+II+III沉淀用2000ml注射用水溶解，用47ml磷酸缓冲液A调节pH至4.85，反应1小时，再用47ml磷酸盐缓冲液B调节PH至5.30，加2870ml注射用水调节电导率为1.15ms/cm，搅拌1约小时，加入95％乙醇858ml使其浓度为14％，在-4℃下，反应2小时，然后离心过滤分离悬液上清和沉淀，得上清5780ml，加290ml1mol/L的氯化钠溶液，用100ml1mol/L NaHCO3调节上清的PH至7.4，加入95％乙醇1061ml使其浓度为25％，在-10℃下，反应2.5小时，然后离心过滤分离出F II沉淀，用注射用水溶解稀释；
4.层析：将前步所得的血浆组分FII制品通过柱层析，柱层析的类型及层析液同实施例一，把层析液超滤浓缩；
5.把前步所得中间制品除病毒：用0.5mol/L HCl调节制品的PH至4.4，在23℃下，反应21天；
6.收获产品原液，检定合格后除菌过滤分装，即得人SARS免疫球蛋白
实施例六：
本实施例的分离提纯步骤如下：
1.血浆S/D病毒灭活：把2000ml原料血浆融化后，加入14ml100％TNBP(体积百分含量为0.7％)和100ml 20％TRITON-X100(体积百分含量为1.0％)，在26℃下处理4小时；
2.分离血浆组分FI+II+III：调节悬液参数，即用270ml生理盐水调节蛋白浓度，用12ml pH4.0醋酸盐缓冲液调节PH至6.10，加入95％乙醇680ml使乙醇的浓度为21％，在-6.0℃下，反应2小时，然后压滤法分离血浆组分FI+II+III沉淀；
3.分离血浆组分FII：将前步所得血浆组分FI+II+III沉淀用2000ml注射用水溶解，用50ml磷酸缓冲液A调节pH至4.85，反应1.5小时，再用51ml磷酸盐缓冲液B调节PH至5.45，加2800ml注射用水调节电导率为1.30ms/cm，搅拌约1.5小时，加入95％乙醇919ml使其浓度为15％，在-5℃下，反应2小时，然后离心过滤或压滤法分离悬液上清和沉淀，得上清5800ml，加290ml 1mol/L氯化钠溶液，用100ml 1mol/L NaHCO3调节上清的PH至7.4，加入95％乙醇867ml使其浓度为24％，在-12℃下，反应3小时，然后压滤法分离出FII沉淀，用注射用水溶解稀释；
4.层析：将前步所得的血浆组分FII制品通过柱层析，柱层析的类型及层析液同实施例一，把层析液超滤浓缩；
5.把前步所得中间制品除病毒：用0.5mol/L HCl调节制品的PH至4.4，在25℃下，反应21天；
6.收获产品原液，检定合格后除菌过滤分装，即得人SARS免疫球蛋白。
实施例七：
本实施例中1-4步及第6步骤同实施例一，第五步如下：中间制品经除病毒膜DV50膜过滤除病毒。
实施例八：
本实施例中步骤1-4及第6步骤同实施例一，第五步如下：
中间品除病毒：采用S/D病毒灭活，往制品中加入体积百分含量为0.3％的TNBP和体积百分含量为8％的TRITON-X100，在24℃下处理4小时，然后将制品通过离子交换柱层析去除磷酸三丁酯/TRITON-X100。
实施例九：
本实施例中步骤1-4及第6步骤同实施例二，第五步如下：
中间制品除病毒：采用S/D病毒灭活，往制品中加入体积百分含量为0.7％的TNBP和1.2％的TRITON-X100，在25℃下处理1小时，然后将制品通过离子交换柱层析去除磷酸三丁酯/TRITON-X100。
实施例十：
本实施例中步骤1-4及第6步骤同实施例三，第五步如下：
中间制品除病毒：采用S/D病毒灭活，往制品中加入体积百分含量为1％的TNBP和1％的TRITON-X100，在18℃下处理6小时，然后将制品通过离子交换柱层析去除磷酸三丁酯/TRITON-X100。
实施例十一：
本实施例中步骤1-4及第6步骤同实施例四，第五步如下：
中间制品除病毒：往制品中加入体积百分含量为0.3％的TNBP和1％的TRITON-X100，在24℃下处理5小时，然后将制品通过离子交换柱层析去除磷酸三丁酯/TRITON-X100。
实施例十二：
本实施例中步骤1-4及第6步骤同实施例五，第五步如下：
中间制品除病毒：采用S/D病毒灭活，往制品中加入体积百分含量为1％的TNBP和0.8％的TRITON-X100，在26℃下处理1小时，然后将制品通过离子交换柱层析去除磷酸三丁酯/TRITON-X100。
实施例十三：
本实施例中步骤1-4及第6步骤同实施例六，第五步如下：
中间制品除病毒：采用S/D病毒灭活，往制品中加入体积百分含量为0.7％的TNBP和1.2％的TRITON-X100，在18℃下处理6小时，然后将制品通过离子交换柱层析去除磷酸三丁酯/TRITON-X100。

Claims (4)

1.一种人严重急性呼吸道症候群免疫球蛋白的分离提纯方法，其特征在于包括如下顺序的步骤：
(1)血浆S/D病毒灭活：把原料血浆融化后，加入体积百分含量为0.3％～1％的磷酸三丁酯和0.8％～1.2％的TRITON-X100，在18～26℃下处理1～6小时；
(2)分离血浆组分FI+II+III，即血浆中的纤维蛋白原，八因子(FVIII)，Clq，Clr，Cls，纤维蛋白原+γ-球蛋白，二因子(FII)，七因子(FVII)，九因子(FIX)，十因子(Fx)，α、β-球蛋白，铜蓝蛋白：调节悬液参数，即调节PH至5.80～6.10，加入乙醇使乙醇的浓度为20％±1％，在-4.0℃～-6.0℃下，反应至少2小时，然后离心或压滤法分离血浆组分FI+II+III沉淀；
(3)分离血浆组分FII：将前步所得血浆组分FI+II+III沉淀用注射用水溶解，调节pH至4.80±0.05，反应至少1小时，再调节PH至5.20～5.45，调节电导率为0.9～1.3ms/cm，加入乙醇使其浓度为14％±1％，在-3℃～-5℃下，反应至少2小时，然后离心过滤或压滤法分离悬液上清和沉淀，按上清量的1/20体积加入1mol/L的氯化钠溶液，调节上清的PH至7.10～7.4，加入乙醇使其浓度为25％±1％，在-7℃～-12℃下，反应至少2小时，然后离心过滤或压滤法分离出FII沉淀，用注射用水溶解稀释；
(4)层析：将前步所得的血浆组分FII制品通过柱层析，把层析液超滤浓缩；
(5)把前步所得中间制品除病毒。
(6)收获产品原液，检定合格后除菌过滤分装。
2.根据权利要求1所述的人严重急性呼吸道症候群免疫球蛋白的分离提纯方法，其特征在于：在第(5)步骤中所述除病毒的方法为，调节制品的PH至3.8～4.4，在23℃～25℃下，反应21天。
3.根据权利要求1所述的人严重急性呼吸道症候群免疫球蛋白的分离提纯方法，其特征在于：在第(5)步骤中所述除病毒的方法为，把制品经除病毒膜过滤。
4.根据权利要求1所述的人严重急性呼吸道症候群免疫球蛋白的分离提纯方法，其特征在于：在第(5)步骤中所述除病毒的方法为S/D病毒灭活，往制品中加入体积百分含量为0.3％～1％的磷酸三丁酯和0.8％～1.2％的TRITON-X100，在18℃～26℃下处理1～6小时，然后将制品通过离子交换柱层析去除磷酸三丁酯/TRITON-X100。
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