CN1509774A - 一种药物涂层心血管支架的涂层制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备以聚合物为载体的药物涂层支架的方法，本方法采用一定的表面处理措施及一定的固化工艺改进聚合物涂层与金属基体的结合力，采用离心处理来避免支架内聚合物的堵塞、缠连等现象，从而制备出具有一定理化性能，表面完整无缺陷的支架涂层，很好地满足了支架使用的力学性能、表面性能的要求，为药物释放性支架的发展解决了工艺上的要求。
Description
技术领域：
本发明涉及一种涂层制备的方法，具体涉及一种心血管支架涂层的制备工艺。
背景技术：
自1987年，Sigwart等首次将血管内金属支架用于冠状动脉以来，心血管支架在治疗血管狭窄性疾病方面取得了很大的成绩，特别是近年来药物涂层支架的研究与应用，明显降低支架术后再狭窄的发生率。药物涂层支架在涂层成分上可分为两大类，一类是直接药物涂层，通过在金属支架表面形成的一定尺寸的孔隙，来镶嵌所需的药物，这类涂层的药物携带量少，释放速度快，达不到很好的治疗效果；另一类是利用聚合物作为药物载体，药物包覆在聚合物内部，通过一定机制实现缓慢释放，这类支架携带的药量大，药物释放时间长，可有效地降低再狭窄的发生率。目前，人们对聚合物包覆药物支架已经开展了广泛的研究。这类支架的制备方法包括浸涂、溅射、沉积等，其中浸涂法因为其费用低、操作方便等优点而被大家广泛采用。
目前，金属支架一般由激光刻蚀成型、金属丝缠绕成型等方法制备而成，其共同的特点是支架直径为2mm-5mm，由直径为60μm-100μm的金属丝组成网状结构，附图1所示为激光刻蚀而成的支架组成单元。支架这种复杂的网状结构使得其在聚合物胶体中提拉出时，内部由于表面张力而残留部分聚合物胶体，这样制备出的涂层支架存在着胶体阻塞、缠连、涂层局部过厚等缺陷，如附图2所示。这种支架植入血管后，不仅会阻碍血液的正常流动，而且对于携带药物的支架，其药物释放不均匀，对靶位组织作用不均匀，从而产生副反应。另外，缠连、阻塞的部分容易从支架上脱落，进入血管后将产生严重的不良后果。
在US6,120,847中，采用将涂层后带缺陷的支架重新浸入有机溶剂中处理的方法，得到完整涂层，但是这种方法对于某些已交联的涂层将不起作用，而且在有机溶剂中处理后将支架提拉出时，由于表面张力的存在仍然无法保证涂层的绝对完整性。在其他文献中，也有用控制胶体粘度的方法来减少缺陷的存在，但是这将影响到胶体成分，进而影响到涂层的物化性能。
另外，聚合物材料与金属基体在结合上存在一定的问题，有待于人们的不断改进。
发明的技术内容：
本发明的目的是提供一种药物涂层心血管支架的涂层制备方法，采用该方法制备的涂层表面完整无缺陷，避免了支架内聚合物的堵塞、缠连等现象，并且与金属基体有很好的结合力。
本发明提供了一种药物涂层心血管支架的涂层制备方法，包括聚合物胶液的浸涂与固化步骤，其特征在于浸涂前对支架进行表面处理，过程为：
将支架分别在甲醇或乙醇、丙酮、蒸馏水中各超声震荡5-10分钟，然后放入酸洗液中酸洗10-20分钟，用蒸馏水冲洗干净，在真空干燥箱内将支架烘干，再在清洗液中用超声波进行彻底清洗。
本发明药物涂层心血管支架的涂层制备方法中，所述酸洗液优选为以下三种
1)体积份数：
浓硫酸(96％) 100
重铬酸钠饱和溶液 10-60。
2)质量百分比：
36～38％的盐酸 1-15％
六次甲基四胺 10-30％
双氧水(30％) 0.5-10％
水 余量
3)质量百分比：
浓硝酸 5-40％(质量比)
40％的氢氟酸 1-15％
水 余量。
为了避免支架内聚合物的堵塞、缠连等现象，本发明药物涂层心血管支架的涂层制备方法中，表面处理之后的支架在聚合物胶体中浸涂20-60分钟后，用步进电机将其匀速提拉出胶体，随后在离心机中进行离心处理，离心速度为100-10000转/分钟，离心时间为5秒-5分钟，离心时要避免将支架粘附于试管壁上。
本发明药物涂层心血管支架的涂层制备方法中，固化工艺为：首先从室温加热至固化温度以下的某一个或几个不同的温度点保温5-30分钟，随后升温至固化温度保温5-30分钟，然后炉冷至室温，最后对支架重新升温至固化温度保温5-30分钟，随炉冷却至室温。
本发明药物涂层心血管支架的涂层制备方法中，其聚合物为良好的血液相容性材料，主要包括；硅橡胶、聚丙烯酸、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚酯纤维、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚对二甲苯、聚乙烯、多聚乳酸、明胶蛋白、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚磷酸酯、聚己内酯、聚乙二醇中的一种或上述聚合物之间的共聚物等。
本发明药物涂层心血管支架的涂层制备方法中，所述药物包括抗增生、抗凝血等药物，如雷帕霉素、紫杉醇、肝素、地塞米松、更生霉素、环孢素A、血小板受体拮抗剂等中的一种或一种以上。
本发明药物涂层心血管支架的涂层制备方法中，所述药物与聚合物之间可以采用物理包覆、或者化学接枝方法结合。
本发明特别强调对支架表面进行彻底地清洗和进行表面化学处理，减少表面杂质对结合力的影响，增加基体与胶体的有效接触面积，并在基体表面引入活性基团，在界面形成化学键结合，增大基体与涂层之间的结合力。
本发明中利用离心处理工艺对浸涂后支架进行处理，用离心力克服表面张力的作用，在支架表面制备了完整无缺陷的以聚合物为载体的药物涂层，显微镜下观察没有胶体缠连、堵塞现象，涂层表面光滑，厚度均匀。
本发明通过分段加热和后固化工艺，使溶剂充分逃逸，涂层内部充分反应，增大了涂层内部的内聚力，并减少了固化后涂层内部的内应力。利用本涂层工艺，在支架原材料薄片上制备本发明涂层，利用划格法测剥离强度，其剥离破损率为0％，结合力达到一级。在支架上制备本涂层，在体外用球囊扩张三次，在显微镜下观察没有涂层翘起、剥离等现象。
总之，本发明制备的药物释放性支架，很好地满足了支架使用的力学性能、表面性能要求，制备出完整的支架涂层，为药物释放性支架的发展解决了工艺上的要求。
附图说明：
图1由激光刻蚀而成的支架的组成单元；
图2浸涂法制备的存在缺陷的支架涂层；
图3实施例1中制备的涂层支架在球囊膨胀后形貌；
图4实施例2中制备的涂层支架在球囊膨胀后形貌。
具体实施方式：
实施例1
配制如下成分的胶体：
聚醚聚氨酯 2g
雷帕霉素 400mg
二异氰酸酯交联剂 0.2g
硅烷偶联剂 0.02g
N-甲基-2-吡咯烷酮 20ml
配制如下成分的酸洗液：
浓硫酸(96％) 100(体积份)
重铬酸钠饱和溶 30g
重铬酸钠饱和溶液为质量百分数为20％的重铬酸钠水溶液。
将316L不锈钢支架分别在甲醇、丙酮、蒸馏水中超声清洗5分钟，然后放入配制好的酸洗液中，室温下浸泡10分钟，取出后用蒸馏水清洗，放入PH值为7.5的碱液中浸泡10分钟，取出后在真空干燥箱内于70℃下于燥。将处理后支架放入胶体中浸泡30分钟，用步进电机将支架匀速提拉出胶体，将支架在1000转/分钟下离心处理30秒钟，然后将支架放入真空干燥箱内加热至80℃，保温20分钟，继续加热至150℃，保温20分钟，随炉冷却至室温，然后加热至150℃保温20分钟，炉冷至室温，取出支架。将此支架在显微镜下观察没有胶体堵塞、缠连等现象。如图3所示。
实施例2
实施例1所制备的支架在体外用球囊扩张三次，在扫描电镜下观察没有涂层撕裂、翘起等现象。如图4所示。
实施例3
配制如下成分胶体：
聚甲基丙烯酸甲酯 2g
紫杉醇 30mg
乙酸乙酯 10ml
硅烷偶联剂 0.03g
配制如下成分酸洗液：
盐酸(36～38％) 2g
六次甲基四胺 5g
双氧水(30％) 1g
水 20g
将316L不锈钢支架在甲醇、丙酮中分别超声清洗15分钟，在蒸馏水中超声清洗10分钟，放入配制好的酸洗液中室温静置10分钟，然后用蒸馏水清洗，在70℃干燥。在室温下将其放入已配制好的胶体40分钟，用步速电机将其提拉出胶体，在1500转/分钟条件下离心30秒，放入烘箱中至80℃保温20分钟，升至120保温20分钟，炉冷至室温，再在120℃后固化处理。
经以上工艺处理的支架在扫描下观察，没有粘连、阻塞现象，膨胀3次后扫描观察没有涂层翘起、撕裂。
实施例4
配制如下成分胶体：
聚甲基丙烯酸甲酯 2g
地塞米松 10mg
紫杉醇 30mg
乙酸乙酯 10ml
硅烷偶联剂 0.03g
配制如下成分酸洗液：
浓硝酸 20g
氢氟酸(40％) 5g
水 75g
将316L不锈钢支架在甲醇、丙酮中分别超声清洗15分钟，在蒸馏水中超声清洗10分钟，放入配制好的酸洗液中室温静置10分钟，然后用蒸馏水清洗，在70℃干燥。在室温下将其放入已配制好的胶体中40分钟，用步进电机将其提拉出胶体，在1000转/分钟条件下离心60秒，放入烘箱中至60℃保温40分钟，升至120℃保温60分钟，炉冷至室温，再在120℃后固化处理。
经以上工艺处理的支架在扫描下观察，没有粘连、阻塞现象，膨胀3次后扫描观察没有涂层翘起、撕裂。
实施例5
配制如下成分胶体：
接枝有紫杉醇的聚甲基丙烯酸甲酯 2g
乙酸乙酯 10ml
硅烷偶联剂 0.03g
配制如下成分酸洗液：
浓硝酸 20g
氢氟酸(40％) 5g
水 75g
将316L不锈钢支架在甲醇、丙酮中分别超声清洗15分钟，在蒸馏水中超声清洗10分钟，放入配制好的酸洗液中室温静置10分钟，然后用蒸馏水清洗，在PH值为8的氨水中浸泡15分钟，提拉出后在70℃干燥。在室温下将其放入已配制好的胶体中40分钟，用步进电机将其提拉出胶体，在500转/分钟条件下离心90秒，放入烘箱中至60℃保温40分钟，升至120℃保温60分钟，炉冷至室温，再在120℃后固化处理。
经以上工艺处理的支架在扫描下观察，没有粘连、阻塞现象，膨胀3次后扫描观察没有涂层翘起、撕裂。
Claims (9)
1.一种药物涂层心血管支架的涂层制备方法，包括聚合物胶液的浸涂与固化步骤，其特征在于浸涂前对支架进行表面处理，过程为：
将支架分别在甲醇或乙醇、丙酮、蒸馏水中各超声震荡5-10分钟，然后放入酸洗液中酸洗10-20分钟，用蒸馏水冲洗干净，在真空干燥箱内将支架烘干，再在清洗液中用超声波进行彻底清洗。
2.按照权利要求1所述药物涂层心血管支架的涂层制备方法，其特征在于所述酸洗液为，体积份数：
浓硫酸(96％) 100
重铬酸钠饱和溶液 10-60。
3.按照权利要求1所述药物涂层心血管支架的涂层制备方法，其特征在于所述酸洗液为，质量百分比：
36～38％的盐酸 1-15％
六次甲基四胺 10-30％
双氧水(30％) 0.5-10％
水 余量
4.按照权利要求1所述药物涂层心血管支架的涂层制备方法，其特征在于所述酸洗液为，质量百分比：
浓硝酸 5-40％
40％的氢氟酸 1-15％
水 余量。
5.按照权利要求1所述药物涂层心血管支架的涂层制备方法，其特征在于支架浸涂聚合物胶液后，进行离心处理，离心速度为100-10000转/分钟，离心时间为5秒-5分钟。
6.按照权利要求1所述药物涂层心血管支架的涂层制备方法，其特征在于固化工艺为：首先从室温加热至固化温度以下的某一个或几个不同的温度点保温5-30分钟，随后升温至固化温度保温5-30分钟，然后炉冷至室温，最后对支架重新升温至固化温度保温5-30分钟，随炉冷却至室温。
7.按照权利要求1～6之一所述药物涂层心血管支架的涂层制备方法，其特征在于所述聚合物为硅橡胶、聚丙烯酸、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚酯纤维、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚对二甲苯、聚乙烯、多聚乳酸、明胶蛋白、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚磷酸酯、聚己内酯、聚乙二醇中的一种或者上述聚合物之间的共聚物。
8.按照权利要求1～6之一所述药物涂层心血管支架的涂层制备方法，其特征在于所述药物为抗增生、抗凝血等药物，如雷帕霉素、紫杉醇、肝素、地塞米松、更生霉素、环孢素A、血小板受体拮抗剂中的一种或一种以上。
9.按照权利要求1～6之一所述药物涂层心血管支架的涂层制备方法，其特征在于所述药物与聚合物之间采用物理包覆、或者化学接枝方法结合。
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