CN100336566C - 药物涂层支架涂层的方法及其专用装置 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物涂层支架的涂层方法，以及涂层时所用的专用离心装置。涂层的方法是将支架预处理、涂层液涂层、离心、固化干燥、除菌除热原，其中涂层液涂层步骤是将经过预处理的支架装载于随离心管转动的离心装置上，注入涂层液，直至完全将支架浸没后旋转4～15分钟。离心步骤是将放置支架的离心装置装载入离心管中，以1000～15000转/分钟的速度离心0.5～3分钟。除菌除热原是采用10kGy～60kGy的60Coγ射线辐照。所使用离心装置由固定杆、筛板组成，固定杆固定在带有筛孔的筛板中央。此方法简便易行，成本低，制备的药物涂层支架符合临床应用要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种医疗器械的制备工艺及其专用装置，具体涉及一种药物涂层支架的涂层方法，以及涂层时所用的专用离心装置。
背景技术
药物涂层支架技术是介入心脏病学研究中一个非常有前景的领域，预示着冠状动脉介入治疗的又一次革命。其利用支架本身的扩张和支撑作用，以及支架表面涂层由具有抗凝血、抗血栓形成、抑制血管平滑肌增生效果的药物构成的控制释放系统，达到了其他冠心病介入治疗所无法达到的疗效。
因此，近年来关于药物涂层支架的涂层技术不断涌现，如专利WO 01/45763、中国专利00137207.6、中国专利01142641.1、专利WO 01/43743等文献中，采用的工艺一般是将控释载体与活性药物配制成溶液，然后用浸泡、喷涂的方式将溶液吸附于支架表面，经过必要的处理过程，最后干燥除去溶剂，即可制得药物涂层支架。这些工艺操作简单，但涂层很容易在支架网状结构中产生连粘、局部富集、堵塞等缺陷。为克服这些缺陷，研究者又开发了新的涂层工艺，如专利U.S.Pat.No.6,214,115中用稳定的气流将富余的涂层液吹走或吸走，能比较好地解决支架网状结构中产生连粘、局部富集、堵塞等缺陷，但是由于涂层液均为具有较大粘度的溶液，经过气流吹吸处理步骤之后，涂层的完整性很容易受到破坏。专利U.S.Pat.No.2003/0225451和专利U.S.Pat.No.2003/0157241中采用离心的方式将富余的涂层液甩去，提高了涂层质量和工艺的稳定性，但未公开具体的离心参数和所用的离心装置。离心参数十分重要，因为离心作用越强，药物上载量就会越少，其临床应用受到限制。
另外，在涂层均匀的前提下，专利European Pat.No.1440699采用与金属表面吸附力强的环氧树脂等材料来提高药物和控释载体的上载量，但其采用的材料的生物毒性较大，限制了其应用。中国专利02120385.5对支架表面进行酸刻蚀处理，提高了控释载体与金属支架表面的吸附力，但破坏了金属支架表面的光滑，也难应用于临床。
同时，涂层好的支架在应用于实际临床之前需要进行除菌除热原。目前通常使用的方法是用高温或消毒液进行消毒灭菌。这种方法很容易破坏涂层。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药物涂层支架的涂层工艺，解决涂层均匀性与药物、控释载体上载量的问题。
同时，结合本发明所提供的涂层工艺，提供一种涂层时专用的离心装置。
本发明所采用的涂层工艺路线是，将支架预处理后，涂层液涂层，取出支架，离心甩除多余涂层液，然后干燥、灭菌。其关键技术在于涂层液涂层按照如下方式完成：将经过预处理的支架装载于随离心管转动的离心装置上，沿支架缓慢注入涂层液，直至完全将支架浸没。此时支架随着离心装置缓慢滚动，整个支架与涂层液充分接触，整个过程以不产生气泡为准。
由于涂层液为多聚物的浓溶液，粘度比较大，滚涂时间无需很长，完全淹没后旋转4～15分钟。
离心甩除多余涂层液是保证涂层效果的关键，离心速度越高，涂层效果越好，出现涂层缺陷的几率也越小，当离心速度达到8000转/分钟时，涂层缺陷出现的几率已很小，当离心速度达到10000转/分钟时，已基本无涂层缺陷。离心速度在1000～15000转/分钟范围内都可以制备高质量的涂层，尤其是在3000～8000转/分钟范围内，兼顾了涂层质量与药物上载量的因素。离心时间对涂层效果影响不明显，一般情况下，离心时间为0.5～3分钟即可达到消除涂层缺陷的效果。
本发明使用辐照灭菌的方式进行除菌除热原操作，即采用60Coγ射线辐照，剂量在10kGy至60kGy之间，尤其是20kGy至25kGy之间，过高剂量容易引起控释载体(多聚物)的变性，过低剂量达不到除菌除热原的效果。
另外，如果需要重复涂层，在涂层支架经过固化干燥后重复涂层液滚涂步骤，按照工艺程序进行重复涂层处理。
为实施上述滚涂、离心工艺，本发明所使用离心装置由固定杆、筛板组成，固定杆固定在带有筛孔的筛板中央，其直径小于支架内径。筛板的直径同离心管相匹配。
使用时将支架套在固定杆上，固定杆的直径小于支架内径，使支架能绕着固定杆自由滚动。将离心装置放入离心管中，筛板的直径与离心管匹配，使得离心装置在离心管内不会在离心时产生位移。筛板上有多个筛孔，离心时多余的涂层液能顺着筛孔流向离心管底部，便于涂层液的回收。
使用本发明所提供的技术方案，生产出的药物涂层支架不仅涂层均匀，并且药物和控释载体的上载量也大大提高。
附图说明
图1涂层工艺程序图；
图2离心装置示意图。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明所提供的技术方案作进一步阐述。
实施例1
一种制备药物涂层支架的专用离心装置，由固定杆1、筛板2组成，固定杆1固定在带有筛孔3的筛板2的中央，其直径小于支架内径。筛板2的直径与离心管匹配。
涂层时，取不锈钢支架分别用丙酮、去离子水、甲醇超声处理，取出，烘干后装载入离心装置上，放入离心管中，注入由聚D，L-乳酸--聚丙二醇共聚物、紫杉醇、二氯甲烷混合而成的涂层液，直至完全将支架浸没。此时支架随着离心装置缓慢滚动，整个支架与涂层液充分接触，整个过程以不产生气泡为准。转动4分钟后，从涂层液中缓慢地抽出支架。再重新将支架放在离心装置上，并装载入离心管中，以3000～8000转/分钟的速度离心0.5分钟。离心完毕后，取出支架，室温减压干燥1小时后，即可完成涂层。最后采用60Coγ射线辐照，剂量为20～25kGy。涂层总重量在250μg～350μg之间。
将涂层支架粘贴于粘胶带上，再从粘胶带上撕下，放大镜下观察涂层无脱落、剥离现象，重量在撕下前后无变化。涂层支架在去生理盐水中超声处理15分钟，放大镜下观察涂层无脱落、剥离、溶涨现象，重量在撕下前后无变化。可见涂层无粘连、无涂层缠绕现象。
实施例2
一种制备药物涂层支架的专用离心装置，结构如实施例1所示。使用时，不锈钢支架预处理后放在装载在离心管中的离心装置上，随着离心装置缓慢滚动，注入由聚L-乳酸、紫杉醇、二氯甲烷混合而成的涂层液，直至完全将支架浸没后再转动10分钟。待涂层液从离心装置上流出后以1000～3000转/分钟的速度离心2分钟。离心完毕后，取出支架，室温减压干燥即可完成涂层。采用60Coγ射线辐照，剂量为10～20kGy。涂层总重量在180μg～250μg之间。
实施例3
一种制备药物涂层支架的专用离心装置及其涂层步骤如实施例2。其不同之处在于，涂层液完全浸没支架后转动15分钟后。离心时以8000～15000转/分钟的速度离心3分钟。干燥后采用60Coγ射线辐照，剂量为25～60kGy。
Claims (4)
1.一种药物涂层支架的涂层方法，其步骤为支架预处理、涂层液涂层、离心、固化干燥、除菌除热原，其特征在于：所述的涂层液涂层步骤是将经过预处理的支架装载于随离心管转动的离心装置上，注入涂层液，直至完全将支架浸没后旋转4～15分钟；所述的离心步骤是将支架装载于随离心管转动的离心装置上，以1000～15000转/分钟的速度离心0.5～3分钟；所述的除菌除热原是采用10kGy～60kGy的60Coγ射线辐照。
2.根据权利要求1所述的药物涂层支架的涂层方法，其特征在于：离心时离心装置的转速度为3000～8000转/分钟。
3.根据权利要求1或2所述的药物涂层支架的涂层方法，其特征在于：60Coγ射线辐照剂量是20kGy～25kGy。
4.根据权利要求1所述药物涂层支架的涂层方法，所使用离心装置是由固定杆(1)、筛板(2)组成，其特征在于：固定杆(1)固定在带有筛孔(3)的筛板(2)中央，其直径小于支架内径；筛板(2)的直径同离心管相匹配。
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