CN102274553A - 具有抗凝血作用的冠状动脉支架及制备方法 - Google Patents

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亓洪昭
马桂秋
何立刚
盛京
原续波
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Abstract

本发明公开了一种具有抗凝血作用的冠状动脉支架及制备方法。是在支架上设置有超支化星形两亲性SPLA-b-PMPC聚合物纳米粒子涂层。将处理的支架溶解在超支化星形两亲性SPLA-b-PMPC聚合物纳米粒子有机溶剂中，制备得到涂层液；然后取出支架；将支架置于离心装置上，并装载进离心管里，离心操作，室温减压干燥后，完成涂层。这种冠状动脉支架的涂层液中含有的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱部分与血液成分间的相互作用较小，能有效抑制凝血作用和补体活化作用，降低蛋白吸附、抑制吸附蛋白的变性和血小板粘连，能够抑制细胞吸附和炎症反应，具有较好的血液及组织相容性，同时具有很好的抗凝血的作用，在心脑血管疾病方面有很好应用前景。

Description

具有抗凝血作用的冠状动脉支架及制备方法
技术领域
本发明公开了一种具有抗凝血作用的冠状动脉支架及制备方法。
背景技术
冠状动脉支架自应用于临床以来，发展很快，应用越来越多，目前已成为心肌血运重建的主要手段。在许多医院的心导管室，经皮冠状动脉介入治疗中80％的病例植入冠状动脉支架。原因为：(1)植入支架后造影的影像非常好，急性期结果好；(2)由于支架能够治疗由球囊扩张引起的急性或濒临闭塞，使介入治疗的安全性明显提高；(3)支架可以降低再狭窄率，改善患者的长期预后；(4)植入支架容易操作；(5)支架的应用可以减少操作时间；(6)对于复杂病变，球囊扩张结果往往不理想，植入支架可以得到满意的结果。这些广泛的应用归功于支架技术的完善、对植入支架血管壁损伤的深入理解以及辅助药物治疗的进步。
现在临床上使用的支架均为金属支架，存在着一些缺陷，主要为血栓形成和内膜增生引起的支架内再狭窄。
PMPC与血液成分间的相互作用较小，能有效抑制凝血作用和补体活化作用，降低蛋白吸附、抑制吸附蛋白的变性和血小板粘连，能够抑制细胞吸附和炎症反应，具有较好的血液及组织相容性，具有很好的抗凝血的作用。
同时，涂层好的支架在应用于实际临床之前需要进行除菌除热原。目前常使用的方法是使用高温或者消毒液进行消毒灭菌，但是这些方法都很容易破坏涂层。
发明内容
本发明的目的在于制备一种具有抗凝血作用的冠状动脉支架及制备方法，从而减少现在临床上使用的支架所存在的缺陷。
本发明的技术方案如下：
一种抗凝血冠状动脉支架，是在支架上设置有超支化星形两亲性SPLA-b-PMPC聚合物纳米粒子涂层。
一种抗凝血冠状动脉支架的制备方法，其特征是步骤如下：
1)取支架分别用丙酮，去离子水，甲醇超声处理，取出，烘干后装载入离心装置，放入离心管里；
2)取超支化星形两亲性SPLA-b-PMPC聚合物纳米粒子，溶解在有机溶剂中，制备得到涂层液，浓度为0.01～10mg/ml；
3)将涂层液加入装有支架的离心管里，直至涂层液完全将支架浸没；支架随着离心装置滚动，整个支架与涂层液充分接触，以整个过程以不产生气泡为准；转动时间为5～20分钟，然后取出支架；
4)重新将支架置于离心装置上，并装载进离心管里，以1000～15000转/分钟的速度离心1～10分钟；
5)离心完毕后，取出支架，室温减压干燥1小时后，完成涂层；
6)采用10KGy～50KGy的60Coγ射线进行辐照灭菌。
所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氯甲烷。
所述的离心装置的转速度为7000～10000转/分钟。
所述的60Coγ射线辐照剂量是30KGy～50KGy。
所述的支架为不锈钢支架、镍钛合金支架、钴铬合金支架、镁合金支架或铂合金支架。
此制备方法的关键在于离心甩除多余的涂层液，离心速度越高，涂层效果越好，涂层缺陷出现的几率越小。当离心速度到达7000转/分钟时，涂层缺陷出现的几率已经很小，当离心速度达到12000转/分钟时，已基本无缺陷。当离心速度在1000～15000转/分钟范围内得到涂层均匀且缺陷少。尤其是在7000～10000转/分钟的范围内效果更好。
至于离心时间，对涂层效果影响不大，离心1～5分钟就可以消除涂层缺陷。
本发明采用60Coγ射线辐照的方式进行除菌除热原的操作。
如果需要重复涂层，涂层经过固化干燥处理之后，重复涂层处理。
最后，通过动物实验证明本改性支架的抗凝血性能。
本发明的优点：支架的涂层液为超支化星形两亲性聚乳酸-聚2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱嵌段聚合物纳米粒子溶液。这种冠状动脉支架的涂层液中含有的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱部分与血液成分间的相互作用较小，能有效抑制凝血作用和补体活化作用，降低蛋白吸附、抑制吸附蛋白的变性和血小板粘连，能够抑制细胞吸附和炎症反应，具有较好的血液及组织相容性，同时具有很好的抗凝血的作用，在心脑血管疾病方面有很好应用前景。
具体实施方式
下面通过例子对本发明进行进一步的阐述。
实施例一：
1.取不锈钢支架分别用丙酮，去离子水，甲醇超声处理，取出，烘干后装载入离心装置，放入离心管里。
2.取超支化星形两亲性SPLA-b-PMPC聚合物纳米粒子1mg，溶解在100ml甲醇中，制备得到涂层液。
3.将涂层液加入装有不锈钢支架的离心管里，直至涂层液完全将支架浸没。支架随着离心装置缓慢滚动，整个支架与涂层液充分接触，整个过程以不产生气泡为准。转动5分钟之后，从涂层液中缓慢的抽出支架。
4.重新将支架置于离心装置上，并装载进离心管里，以1000～7000转/分钟的速度离心1分钟。
5.离心完毕后，取出支架，室温减压干燥1小时后，完成涂层。
6.最后，采用10KGy～30KGy的60Coγ射线进行辐照灭菌。
7.选用成年清洁大耳兔30只，随机分为实验组和对照组。实验组兔经股动脉逆行置入改性后的支架至腹主动脉，对照组置入不锈钢支架。支架置入后5周，15周，30周观察血栓情况，结果证明，本改性支架具有良好的抗凝血性能，术后血栓形成率较未改性支架有明显降低。
实施例二：
1.取镍钛合金支架分别用丙酮，去离子水，甲醇超声处理，取出，烘干后装载入离心装置，载入离心管里。
2.取超支化星形两亲性SPLA-b-PMPC聚合物纳米粒子1000mg，溶解在100ml乙醇中，制备得到涂层液。
3.将涂层液加入装有镍钛合金支架的离心管里，直至涂层液完全将支架浸没。支架随着离心装置缓慢滚动，整个支架与涂层液充分接触，整个过程以不产生气泡为准。转动20分钟之后，从涂层液中缓慢的抽出支架。
4.重新将支架置于离心装置上，并装载进离心管里，以10000～15000转/分钟的速度离心10分钟。
5.离心完毕后，取出支架，室温减压干燥1小时后，完成涂层。
6.最后，采用50KGy～80KGy的60Coγ射线进行辐照灭菌。
7.选用成年清洁大耳兔30只，随机分为实验组和对照组。实验组兔经股动脉逆行置入改性后的支架至腹主动脉，对照组置入镍钛合金支架。支架置入后5周，15周，30周观察血栓情况，结果证明，本改性支架具有良好的抗凝血性能，术后血栓形成率较未改性支架有明显降低。
实施例三：
1.取钴铬合金支架分别用丙酮，去离子水，甲醇超声处理，取出，烘干后装载入离心装置，载入离心管里。
2.取超支化星形两亲性SPLA-b-PMPC聚合物纳米粒子100mg，溶解在100ml丙酮中，制备得到涂层液。
3.将涂层液加入装有钴铬合金支架的离心管里，直至涂层液完全将支架浸没。支架随着离心装置缓慢滚动，整个支架与涂层液充分接触，整个过程以不产生气泡为准。转动10分钟之后，从涂层液中缓慢的抽出支架。
4.重新将支架置于离心装置上，并装载进离心管里，以7000～10000转/分钟的速度离心5分钟。
5.离心完毕后，取出支架，室温减压干燥1小时后，完成涂层。
6.最后，采用30KGy～50KGy的60Coγ射线进行辐照灭菌。
7.选用成年清洁大耳兔30只，随机分为实验组和对照组。实验组兔经股动脉逆行置入改性后的支架至腹主动脉，对照组置入钴铬合金支架。支架置入后5周，15周，30周观察血栓情况，结果证明，本改性支架具有良好的抗凝血性能，术后血栓形成率较未改性支架有明显降低。
实施例四：
1.取镁合金支架分别用丙酮，去离子水，甲醇超声处理，取出，烘干后装载入离心装置，放入离心管里。
2.取超支化星形两亲性SPLA-b-PMPC聚合物纳米粒子1mg，溶解在100ml乙酸乙酯中，制备得到涂层液。
3.将涂层液加入装有镁合金支架的离心管里，直至涂层液完全将支架浸没。支架随着离心装置缓慢滚动，整个支架与涂层液充分接触，整个过程以不产生气泡为准。转动5分钟之后，从涂层液中缓慢的抽出支架。
4.重新将支架置于离心装置上，并装载进离心管里，以1000～7000转/分钟的速度离心1分钟。
5.离心完毕后，取出支架，室温减压干燥1小时后，完成涂层。
6.最后，采用10KGy～30KGy的60Coγ射线进行辐照灭菌。
7.选用成年清洁大耳兔30只，随机分为实验组和对照组。实验组兔经股动脉逆行置入改性后的支架至腹主动脉，对照组置入镁合金支架。支架置入后5周，15周，30周观察血栓情况，结果证明，本改性支架具有良好的抗凝血性能，术后血栓形成率较未改性支架有明显降低。
实施例五：
1.取铂合金支架分别用丙酮，去离子水，甲醇超声处理，取出，烘干后装载入离心装置，载入离心管里。
2.取超支化星形两亲性SPLA-b-PMPC聚合物纳米粒子1000mg，溶解在100ml氯仿中，制备得到涂层液。
3.将涂层液加入装有铂合金支架的离心管里，直至涂层液完全将支架浸没。支架随着离心装置缓慢滚动，整个支架与涂层液充分接触，整个过程以不产生气泡为准。转动20分钟之后，从涂层液中缓慢的抽出支架。
4.重新将支架置于离心装置上，并装载进离心管里，以10000～15000转/分钟的速度离心10分钟。
5.离心完毕后，取出支架，室温减压干燥1小时后，完成涂层。
6.最后，采用50KGy～80KGy的60Coγ射线进行辐照灭菌。
7.选用成年清洁大耳兔30只，随机分为实验组和对照组。实验组兔经股动脉逆行置入改性后的支架至腹主动脉，对照组置入铂合金支架。支架置入后5周，15周，30周观察血栓情况，结果证明，本改性支架具有良好的抗凝血性能，术后血栓形成率较未改性支架有明显降低。
实施例六：
1.取不锈钢支架分别用丙酮，去离子水，甲醇超声处理，取出，烘干后装载入离心装置，载入离心管里。
2.取超支化星形两亲性SPLA-b-PMPC聚合物纳米粒子100mg，溶解在100ml N，N-二甲基甲酰胺中，制备得到涂层液。
3.将涂层液加入装有不锈钢支架的离心管里，直至涂层液完全将支架浸没。支架随着离心装置缓慢滚动，整个支架与涂层液充分接触，整个过程以不产生气泡为准。转动10分钟之后，从涂层液中缓慢的抽出支架。
4.重新将支架置于离心装置上，并装载进离心管里，以7000～10000转/分钟的速度离心5分钟。
5.离心完毕后，取出支架，室温减压干燥1小时后，完成涂层。
6.最后，采用30KGy～50KGy的60Coγ射线进行辐照灭菌。
7.选用成年清洁大耳兔30只，随机分为实验组和对照组。实验组兔经股动脉逆行置入改性后的支架至腹主动脉，对照组置入不锈钢支架。支架置入后5周，15周，30周观察血栓情况，结果证明，本改性支架具有良好的抗凝血性能，术后血栓形成率较未改性支架有明显降低。
实施例七：
1.取不锈钢支架分别用丙酮，去离子水，甲醇超声处理，取出，烘干后装载入离心装置，放入离心管里。
2.取超支化星形两亲性SPLA-b-PMPC聚合物纳米粒子1mg，溶解在100ml二甲基亚砜中，制备得到涂层液。
3.将涂层液加入装有不锈钢支架的离心管里，直至涂层液完全将支架浸没。支架随着离心装置缓慢滚动，整个支架与涂层液充分接触，整个过程以不产生气泡为准。转动5分钟之后，从涂层液中缓慢的抽出支架。
4.重新将支架置于离心装置上，并装载进离心管里，以1000～7000转/分钟的速度离心1分钟。
5.离心完毕后，取出支架，室温减压干燥1小时后，完成涂层。
6.最后，采用10KGy～30KGy的60Coγ射线进行辐照灭菌。
7.选用成年清洁大耳兔30只，随机分为实验组和对照组。实验组兔经股动脉逆行置入改性后的支架至腹主动脉，对照组置入不锈钢支架。支架置入后5周，15周，30周观察血栓情况，结果证明，本改性支架具有良好的抗凝血性能，术后血栓形成率较未改性支架有明显降低。

Claims (6)

1.一种抗凝血冠状动脉支架，其特征是在支架上设置有超支化星形两亲性SPLA-b-PMPC聚合物纳米粒子涂层。
2.一种抗凝血冠状动脉支架的制备方法，其特征是步骤如下：
1)取支架分别用丙酮，去离子水，甲醇超声处理，取出，烘干后装载入离心装置，放入离心管里；
2)取超支化星形两亲性SPLA-b-PMPC聚合物纳米粒子，溶解在有机溶剂中，制备得到涂层液，浓度为0.01～10mg/ml；
3)将涂层液加入装有支架的离心管里，直至涂层液完全将支架浸没；支架随着离心装置滚动，整个支架与涂层液充分接触，以整个过程以不产生气泡为准；转动时间为5～20分钟，然后取出支架；
4)重新将支架置于离心装置上，并装载进离心管里，以1000～15000转/分钟的速度离心1～10分钟；
5)离心完毕后，取出支架，室温减压干燥1小时后，完成涂层；
6)采用10KGy～50KGy的60Coγ射线进行辐照灭菌。
3.如权利要求2所述的方法，其特征是所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氯甲烷。
4.如权利要求2所述的方法，其特征是所述的离心装置的转速度为7000～10000转/分钟。
5.如权利要求2所述的方法，其特征是所述的60Coγ射线辐照剂量是30KGy～50KGy。
6.如权利要求2所述的方法，其特征是所述的支架为不锈钢支架、镍钛合金支架、钴铬合金支架、镁合金支架或铂合金支架。
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