CN110075369B - 运用多层设计调节降解速率的金属-高分子复合支架及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种金属‑高分子复合支架及其制备方法和应用，该复合支架包括铁基支架和依次涂覆在铁基支架外的可降解聚酯涂层和隔水涂层，其中，所述隔水涂层为嵌段聚合物与不可降解组分交联形成的涂层，所述不可降解组分为硅橡胶或有机聚硅氮烷，所述嵌段聚合物包括隔水嵌段和可降解嵌段。本发明提出了运用多层设计调节铁支架的降解行为的策略，其中内层的可降解聚酯涂层能够加速铁的腐蚀，外层的隔水涂层则能够维持支架在植入初期径向强度不变，多层设计使得支架整体力学性能随时间变化的降解轮廓更合乎临床的需求，从而实现以较薄的支架梁满足应用中对支架径向强度和降解特性的要求。

Description

运用多层设计调节降解速率的金属-高分子复合支架及其制 备方法和应用
技术领域
本发明属于可降解生物医用材料和医疗器械领域，具体涉及一种金属-高分子复合支架及其制备方法和应用。
背景技术
在用于冠状动脉狭窄的治疗时，可降解支架能够在对血管起到一定时间的力学支撑后，被人体降解吸收，避免了传统金属药物洗脱支架长期存在对血管的钳制作用及引起晚期支架血栓等不良事件的发生。
理想的可降解支架应该以尽量薄的支架梁在植入初期对血管起到3～6个月的径向支撑作用，并且降解产物逐步被机体吸收。铁具有优异的力学性能和良好的生物相容性，并能够以腐蚀的方式被机体降解。但2001年关于铁支架的第一次报道中指出，在将铁支架植入兔子的腹主动脉中18个月后，铁支架仅有个别位点发生了腐蚀(Peuster,M.；Wohlsein,P.；Brugmann,M.；Ehlerding,M.；Seidler,K.；Fink,C.；Brauer,H.；Fischer,A.；Hausdorf,G.A Novel Approach to Temporary Stenting:Degradable CardiovascularStents Produced from Corrodible Metal-Results 6-18Months after Implantationinto New Zealand White Rabbits.Heart 2001,86,563-569)。此后的十几年中，铁过慢的腐蚀速率一直阻碍了其在可降解支架中的应用。许多研究者尝试通过合金的办法提高铁的腐蚀速率，但该方法往往会引入具有生物毒性的合金元素。此外，铁支架腐蚀速率的增加必定伴随着支架径向强度的下降，在此情况下，为了保证支架足够时间的力学支撑作用，又要以提高支架梁的厚度为代价。
本发明的目的就是为了解决上述问题而提供一种金属-高分子复合支架及其制备方法和应用。
专利CN105412996A公开了一种生物可降解支架及其制备方法，该生物可降解支架的主体由可降解金属材料层、显影控制层和可降解高分子材料保护层组成，将可降解支架的主体从单一材料变为复合材料，使得所得到的生物可降解支架既有可降解高分子材料支架的理想降解周期，又有可降解金属材料支架的力学性能，可以克服可降解高分子材料支架的力学性能不足及可降解金属材料支架降解时间过快的缺点。该专利是以镁合金为基体材料，且用于调控基体材料降解的涂层只有一层，涂层材料选用的是常见的可降解高分子材料；而本专利中采用的基体材料为铁基体，在用于可降解支架时其力学性能优于镁合金；本专利用于调控基体材料降解的涂层采用多层设计，与基体材料接触的可降解聚酯可加速铁的后期腐蚀，外层的隔水涂层由于是含有疏水成分的交联涂层而能够以较小的厚度实现对基体材料的保护使其早期几乎不腐蚀，从而使该金属-高分子复合支架以较薄的支架梁满足早期对血管足够的径向支撑，后期又能以较快的速率降解，减少晚期不良事件的发生。
发明内容
一种金属-高分子复合支架，该复合支架包括铁基支架和依次涂覆在铁基支架外的可降解聚酯涂层和隔水涂层，其中，所述隔水涂层为嵌段聚合物与不可降解组分共混形成的交联涂层，所述不可降解组分为硅橡胶或有机聚硅氮烷，所述嵌段聚合物包括隔水嵌段和可降解嵌段。本发明提出了运用多层设计调节铁支架的降解行为的策略，其中内层的可降解聚酯涂层能够加速铁的腐蚀，外层的隔水涂层则能够维持支架在植入初期径向强度不变，多层设计使得支架整体力学性能随时间变化的降解轮廓更合乎临床的需求，从而实现以较薄的支架梁满足应用中对支架径向强度和降解特性的要求。
优选地，所述隔水嵌段由聚二甲基硅氧烷、全氟聚醚、聚二氟乙烯、聚四氟乙烯、聚六氟丙烯及聚偏氟乙烯-六氟丙烯共聚物中的至少一种形成。
优选地，所述可降解嵌段由可降解聚合物形成，所述可降解聚合物选自聚乙交酯、聚羟基乙酸、聚L-丙交酯、聚D,L-丙交酯、聚羟基丁酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚β-羟基丁酸酯、聚碳酸酯或聚醚酯中的至少一种；或者，所述可降解聚合物为形成聚乙交酯、聚羟基乙酸、聚L-丙交酯、聚D,L-丙交酯、聚羟基丁酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚β-羟基丁酸酯、聚碳酸酯或聚醚酯的单体中的至少两种形成的共聚物。
优选地，所述铁基支架由纯铁或铁合金构成。
优选地，所述可降解聚酯涂层为聚乳酸涂层、聚乳酸-羟基乙酸共聚物涂层，也可以采用其它可降解聚酯。
优选地，所述可降解嵌段的分子量为500～50000。
优选地，所述隔水涂层的厚度为0.1～100μm。
优选地，所述隔水涂层中可以含有抑制组织增生的药物，或者在外面再增加一缓释药物的释药层。
优选地，所述释药层中除了药物以外，还包括高分子基底，高分子基底主要由消旋聚乳酸组成。
一种金属-高分子复合支架的制备方法，具体步骤如下：
(1)采用激光切割制备得到铁基支架；
(2)采用超声喷涂法在制备的铁基支架表面涂覆一层可降解聚酯涂层；
(3)将嵌段聚合物与不可降解组分的混合物配成溶液，采用超声喷涂法将混合溶液喷涂在步骤(2)的表面有可降解聚酯涂层的铁基支架上，制备隔水涂层；
(4)向经步骤(3)制备的支架表面的隔水涂层施予引发条件，使隔水涂层中硅橡胶或有机聚硅氮烷发生交联。
优选地，所述硅橡胶或有机聚硅氮烷的前驱体与嵌段聚合物的混合物的质量比为1～100：1。
优选地，步骤(4)中向隔水涂层施予的引发条件为加热或湿气处理。
优选地，热处理是将所述硅橡胶的前驱体与嵌段聚合物的混合物于20～150℃下处理30min～72h；
湿气处理是将所述有机聚硅氮烷的前驱体与嵌段聚合物的混合物置于湿气环境下反应1～5天。
优选地，增加步骤(5)，在隔水涂层的外面喷涂一个含药的聚合物缓释层。
所述的金属-高分子复合支架可应用在治疗血管狭窄方面，用于冠脉狭窄的介入治疗。
本发明中的可降解聚酯涂层能够加速铁基支架的降解，隔水涂层则可以通过延长整个复合支架早期力学性能维持的时间，并在一定时间后由于可降解成分的降解使铁基体材料发生腐蚀，使得支架整体力学性能随时间变化的降解轮廓更合乎临床的需求。运用多层设计调节降解速率的金属-高分子复合支架能够兼具铁良好的力学性能及聚合物易调控的降解行为，可以较薄的支架梁满足可降解支架所需要的力学及降解性能的要求，进而减少支架不良事件的发生。
具体优点在于：
(1)采用铁基材料作为支架的基体材料，能够以很薄的支架梁(约50μm)满足支架所需的径向强度；
(2)采用可降解聚酯涂层加速铁支架的腐蚀，铁的腐蚀速率能够通过调节聚酯的分子量及用量方便的进行调控；
(3)采用隔水涂层可维持支架早期不降解，实现支架植入初期径向强度不变，且径向强度维持的时间能够通过调节隔水涂层的组成和厚度方便的进行调控；
(4)运用多层高分子涂层调节铁支架降解的金属-高分子复合支架可将金属良好的力学性能和高分子易调控的降解速率结合起来，满足理想支架对材料性能的要求。
附图说明
图1为本发明运用多层设计调控金属-高分子复合支架降解行为的示意图；
图2为实施例1的嵌段聚合物的分子式；
图3为实施例1的表面同时具有聚乳酸(PLA)涂层和不同厚度的隔水涂层的铁片及仅含PLA涂层的铁片的腐蚀形貌图；
图4为实施例2的表面同时具有PLA涂层和隔水涂层的铁片及仅含PLA涂层的铁片的腐蚀形貌图；
图5A为实施例2的仅含PLA涂层的铁片腐蚀14天时在金相显微镜下的腐蚀形貌图；
图5B为实施例2的表面同时具有PLA涂层和隔水涂层的铁片腐蚀14天时在金相显微镜下的腐蚀形貌图；
图6为实施例3的嵌段聚合物的分子式；
图7为实施例3的表面同时含有PLA涂层和隔水涂层的铁片及仅含PLA涂层的铁片的腐蚀形貌图。
具体实施方式
为了使本发明的技术、实施方案更加清楚，以下将通过实施例进一步加以说明，但本发明并不仅限于所列具体实施例。
实施例1
将厚度为200μm的纯铁片(纯度>99.9％)裁成22mm×26mm，用800、1500、2000、3000目的砂纸依次打磨，将打磨后的铁片放在丙酮和无水乙醇中依次超声清洗10min，然后用氮气吹干铁片表面，并将铁片置于60℃的烘箱中充分干燥。
将分子量为6万的聚乳酸(PLA)溶于乙酸乙酯中，配制浓度为1mg/mL的PLA溶液。采用超声喷涂法将该PLA溶液喷涂在处理好的铁片表面，制备表面具有厚度为4μm的PLA涂层的铁片。喷涂过程中泵供液的流速为0.1mL/min，超声功率为5.0W。将表面有PLA涂层的铁片放在通风橱中使乙酸乙酯溶剂充分挥发。
以双烷羟基封端的聚二甲基硅氧烷(PDMS76-OH)为引发剂合成双羟基封端的聚三亚甲基碳酸酯-聚二甲基硅氧烷-聚三亚甲基碳酸酯，即PTMC20-PDMS76-PTMC20，PTMC20-PDMS76-PTMC20的结构式如图2所示。
将PTMC20-PDMS76-PTMC20与道康宁184硅橡胶前驱体(其中基础组分与交联剂质量比为10:1)按质量比1:10的比例溶于乙酸乙酯中，配制总质量浓度为2mg/mL的混合溶液。采用超声喷涂法将上述混合液喷涂在上述有PLA涂层的铁片的PLA涂层表面，喷涂过程中泵供液流速为0.1mL/min，超声功率为4.75W。通过控制喷涂次数，制备表面具有不同厚度的未交联的PTMC20-PDMS76-PTMC20和硅橡胶前驱体的共混涂层的样品。
将样品放在65℃的烘箱中加热12h，使硅橡胶交联。加热处理后可明显观察到PTMC20-PDMS76-PTMC20和硅橡胶的共混涂层由原来的粘手状态变成了有一定弹性的橡胶态涂层，即在铁片的PLA涂层的表面形成了隔水涂层。用扫描电子显微镜对隔水涂层的厚度表征，得到各隔水涂层的厚度分别为1.5μm和2.5μm。
用704硅胶对表面仅含有PLA涂层的铁片及表面同时具有PLA涂层和隔水涂层的铁片进行封边，仅使有涂层的一面暴露在外面。待704硅胶完全固化后，将封边后的样品放在Hank’s液中，于水浴摇床(50rpm，37℃)中进行腐蚀实验，每周对样品拍照，观察腐蚀情况。结果如图3所示，其中，0μm表示表面只有PLA涂层的铁片，1.5μm和2.5μm表示表面同时含有PLA涂层和隔水涂层的铁片，且隔水涂层的厚度分别为1.5μm和2.5μm。由图3可以直观地看出，隔水涂层可以抑制早期铁与PLA涂层复合材料的腐蚀，且随着隔水涂层厚度的提高，铁腐蚀被抑制的时间延长。当隔水涂层的厚度为2.5μm时，浸泡28天后，铁片只有非常轻微的腐蚀。
实施例2
按与实施例1相同的方法处理相同规格的铁片并在铁片表面制备相同厚度的PLA涂层。
以双烷羟基封端的聚二甲基硅氧烷(PDMS76-OH)为引发剂合成双羟基封端的聚三亚甲基碳酸酯-聚二甲基硅氧烷-聚三亚甲基碳酸酯的嵌段共聚物，即PTMC15-PDMS76-PTMC15。
分别将PTMC15-PDMS76-PTMC15和道康宁184硅橡胶的前驱体(其中基础组分与交联剂质量比为10:1)溶于乙酸乙酯中配制浓度为10mg/mL的溶液，将两种溶液按体积比1:10共混得到混合液。采用超声喷涂法将上述混合液喷涂到有PLA涂层的铁片的PLA涂层表面，喷涂过程中泵流速为0.05mL/min，超声功率为5.0W。通过多次喷涂在铁片的PLA涂层上形成未交联的PTMC15-PDMS76-PTMC15与硅橡胶前驱体的共混涂层。
在60℃的烘箱中加热24h使硅橡胶交联。可观察到加热处理后，涂层由原来粘手的状态变成了光滑且具有一定强韧性的橡胶态，即在铁片的PLA涂层的表面形成了隔水涂层。用扫描电子显微镜表征得到隔水涂层的厚度为8μm。
用704硅胶对表面仅含有PLA涂层的铁片及表面同时具有PLA涂层和隔水涂层的铁片进行封边，仅使有涂层的一面暴露出来。待704硅胶固化后将铁片放在6孔培养板中，每孔加5mL Hank’s液，然后把培养板放在水浴摇床(50rpm，37℃)中进行腐蚀实验，Hank’s液每24h更换一次。每隔7天对铁片进行拍照观察。结果如图4所示，其中，0μm表示表面只有PLA涂层的铁片，8μm表示表面同时含有PLA涂层和隔水涂层的铁片，且隔水涂层的厚度为8μm。由图4可知，在降解7天时，表面仅有PLA涂层的铁片已经发生了严重的腐蚀，而同时有PLA涂层和8μm厚的隔水涂层的铁片在降解28天时仅在个别位点出现了腐蚀，说明隔水涂层能够明显抑制PLA涂层下铁片的腐蚀。在降解第14天时用金相显微镜观察样品表面的腐蚀形貌发现，表面仅有PLA涂层的铁片腐蚀严重，如图5A所示；而表面同时具有PLA涂层和隔水涂层的铁片表面只有较小的锈蚀点分布，如图5B所示。
实施例3
按与实施例1相同的方法处理相同规格的铁片并在铁片表面制备相同厚度的PLA涂层。
按与实施例1基本相同的方法合成双羟基封端的聚乳酸-聚二甲基硅氧烷-聚乳酸，即PLA15-PDMS76-PLA15。PLA15-PDMS76-PLA15的结构式如图6所示。
配制浓度为2mg/mL的PLA15-PDMS76-PLA15的乙酸乙酯溶液和浓度为2mg/mL的道康宁184硅橡胶前驱体(其中基础组分与交联剂质量比为10:1)的乙酸乙酯溶液，将两种溶液按体积比1:10共混得到混合液。采用超声喷涂法将上述混合液喷涂在上述有PLA涂层的铁片的PLA涂层表面，喷涂过程中泵供液流速为0.1mL/min，超声功率为4.75W。通过反复喷涂制备表面具有未交联的PLA15-PDMS76-PLA15和硅橡胶前驱体的共混涂层的样品。
将样品放在65℃的烘箱中加热12h，使硅橡胶交联。加热处理后可明显观察到PLA15-PDMS76-PLA15和硅橡胶的共混涂层由原来的粘手状态变成了有一定弹性的橡胶态涂层，即在铁片的PLA涂层的表面形成了交联隔水涂层。用扫描电子显微镜对隔水涂层的厚度表征，得到隔水涂层的厚度为1.5μm。
用704硅胶对表面仅含有PLA涂层的铁片及表面同时具有PLA涂层和隔水涂层的铁片进行封边，仅使有涂层的一面暴露在外面。待704硅胶完全固化后，将封边后的样品放在Hank’s液中，于水浴摇床(50rpm，37℃)中进行腐蚀实验，每周对样品拍照，观察腐蚀情况。结果如图7所示，其中，0μm表示表面只有PLA涂层的铁片，1.5μm表示表面同时含有PLA涂层和隔水涂层的铁片，且隔水涂层的厚度为1.5μm。由图7可以直观地看出，隔水涂层可以抑制早期铁与PLA涂层复合材料的腐蚀。当隔水涂层的厚度为1.5μm时，浸泡28天后，铁片只有非常轻微的腐蚀。
实施例4
按与实施例1相同的方法处理相关规格的铁片并在铁片表面制备相同厚度的PLA涂层。
按与实施例1基本相同的方法以双羟基封端的全氟聚醚(PFPE-OH)为引发剂合成双羟基封端的聚己内酯-PFPE-聚己内酯(PCL20-PFPE-PCL20)嵌段聚合物。
分别配制浓度为0.05g/mL的PCL20-PFPE-PCL20的乙酸乙酯溶液和浓度为5mg/mL的道康宁184硅橡胶前驱体(其中基础组分与交联剂质量比为5:1)的乙酸乙酯溶液，将两种溶液按体积比1:20共混得到混合液，并采用超声喷涂的方法将该混合液喷涂到铁片的PLA涂层表面。通风橱中放置12h使乙酸乙酯继续挥发，然后置于60℃的烘箱中72h使硅橡胶发生交联，形成隔水涂层。在扫描电子显微镜下表征得到隔水涂层厚度为100μm。
使用704硅胶对表面仅含有PLA涂层的铁片及表面同时具有PLA涂层和隔水涂层的铁片进行封边，仅使有涂层的一面暴露出来。将铁片放在6孔培养板中，每孔加5mL Hank’s液，然后把培养板放在水浴摇床中(50rpm,37℃)进行28天的腐蚀实验，Hank’s液每24h更换一次。每7天对样品拍照记录腐蚀情况。结果表明，在浸泡7天后，仅含有PLA涂层的铁片表面已经发生了严重的腐蚀。而在PLA涂层外有隔水涂层时，浸泡28天后铁片表面仍然没有发生腐蚀，呈现出金属光泽。
实施例5
按与实施例1相同的方法处理相同规格的铁片并在铁片表面制备相同厚度的PLA涂层。
将表面有PLA涂层的铁片在氧等离子体下处理，气体压力为50Pa，等离子体功率为100W，处理时间为30min。用100μL的移液枪吸取50μL的KH-570硅烷化偶联剂，将内部含有KH-570的枪头及等离子体处理之后的表面有PLA涂层的铁片放入干燥器中，抽真空后，放置12h，使KH-570挥发并吸附在PLA涂层表面，在PLA涂层上形成KH-570层。
按与实施例1基本相同的方法合成双羟基封端的聚乳酸-聚二甲基硅氧烷-聚乳酸(PLA15-PDMS76-PLA15)嵌段聚合物。
分别配制浓度为2mg/mL的PLA15-PDMS76-PLA15和道康宁184硅橡胶前驱体(其中基础组分与交联剂质量比为10:1)的乙酸乙酯溶液，并将两种溶液按体积比1:4的比例混合得到混合溶液。采用超声喷涂的方法将该混合液喷涂在铁片的PLA涂层表面，超声喷头沿x轴移动速度为15mm/s，沿y轴方向移动的步长为2mm，泵供液流速为0.1mL/min，超声功率为4.5W，按照此参数重复喷涂五次，在铁片的PLA涂层表面上形成未交联的PLA15-PDMS76-PLA15与硅橡胶前驱体的混合涂层。
将铁片放在60℃的烘箱中24h，使硅橡胶交联，从而形成隔水涂层。加热后可发现涂层由原来的粘手状态变成光滑且有一定弹性和韧性的橡胶态，扫描电子显微镜下表征得到隔水涂层的厚度为3μm。
用704硅胶对表面仅含有PLA涂层的铁片及表面同时具有PLA涂层和隔水涂层的铁片进行封边，仅使有涂层的一面暴露出来。待704硅胶固化后，分别把每个铁片放在一个装有50mL Hank’s液的玻璃皿中，并置于水浴摇床中(50rpm,37℃)进行腐蚀实验，Hank’s液每24h更换一次。分别在浸泡第0天，1天，3天，5天和7天时对表面有不同涂层的铁片进行拍照观察腐蚀情况。结果表明，仅有PLA涂层的铁片，在第3天时就已经发生严重腐蚀，整个铁片表面呈现黑绿色，而表面具有PLA涂层和厚度为3μm的隔水涂层的铁片在第7天时仅有个别位点发生腐蚀。
将经过KH-570处理的样品和未经KH-570处理的样品进行对照发现，在用镊子刮铁片上的隔水涂层时，经KH-570处理后的样品其涂层更难刮下来，说明经KH-570处理后，隔水涂层与PLA涂层的结合力得到一定程度的提高。
实施例6
按与实施例1相同的方法处理相同规格的铁片并在铁片表面制备相同厚度的PLA涂层。
将分子量为6万的聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)溶于乙酸乙酯中，配制浓度为1mg/mL的PLGA溶液。采用超声喷涂法将该溶液喷涂在处理好的铁片表面，制备表面具有厚度为4μm的PLGA涂层的铁片。喷涂过程中泵供液的流速为0.1mL/min，超声功率为5.0W。将表面有PLGA涂层的铁片放在通风橱中使乙酸乙酯溶剂充分挥发。
按与实施例1相同的方法合成双羟基封端的聚三亚甲基碳酸酯-聚二甲基硅氧烷-聚三亚甲基碳酸酯(PTMC200-PDMS76-PTMC200)嵌段聚合物。
将PTMC200-PDMS76-PTMC200与道康宁184硅橡胶的前驱体(其中基础组分与交联剂质量比为10:1)按质量比为1:100的比例溶于乙酸乙酯中，配制总浓度为2mg/mL的混合溶液；采用超声喷涂的方法将该混合液喷涂在铁片的PLGA涂层表面，超声喷头沿x轴移动速度为15mm/s，沿y轴方向移动的步长为2mm，泵供液流速为0.1mL/min，超声功率为4.5W，按照此参数重复喷涂多次，在铁片的PLGA涂层表面上形成未交联的PTMC200-PDMS76-PTMC200与硅橡胶前驱体的混合涂层。
在150℃的烘箱中加热处理30min，使硅橡胶发生交联，从而形成隔水涂层。加热处理后可观察到PTMC200-PDMS76-PTMC200与硅橡胶的混合涂层由原来粘手的状态变成了光滑且具有一定强韧性的橡胶态。扫描电子显微镜下表征得到隔水涂层厚度为5μm。
用704硅胶对表面仅含有PLGA涂层的铁片及表面同时具有PLGA涂层和隔水涂层的铁片进行封边，仅使有涂层的一面暴露出来。将铁片放在6孔培养板中，每孔加10mL Hank’s液，然后把培养板放在水浴摇床中(50rpm,37℃)进行28天的腐蚀实验，Hank’s液每24h更换一次。隔周对样品拍照记录腐蚀情况。结果表明，在浸泡7天后，仅含有PLGA涂层的铁片表面已经发生了严重的腐蚀。而在PLGA涂层外有厚度为5μm的隔水涂层时，浸泡28天后铁片表面仍然几乎没有发生腐蚀，呈现出金属光泽。
实施例7
按与实施例1相同的方法处理相同规格的铁片并在铁片表面制备相同厚度的PLA涂层。
按与实施例1基本相同的方法合成双羟基封端的聚乳酸-聚二甲基硅氧烷-聚乳酸嵌段聚合物，即PLA5-PDMS76-PLA5。
将PLA5-PDMS76-PLA5与有机聚硅氮烷前驱体按质量比1:100共混溶于乙酸乙酯中，配制成总质量浓度为2mg/mL的混合溶液；采用超声喷涂的方法将该混合液喷涂在铁片的PLA涂层表面，喷涂过程中泵供液流速为0.1mL/min，超声功率为4.5W，在铁片的PLA涂层表面上形成未交联的PLA5-PDMS76-PLA5与有机聚硅氮烷前驱体的混合涂层；然后将样品置于空气中使聚硅氮烷中的Si-N键和N-H键在湿气作用下反应1天，使其交联形成隔水涂层。扫描电子显微镜下表征得到隔水涂层的厚度为0.1μm。
使用704硅胶对表面仅含有PLA涂层的铁片及表面同时具有PLA涂层和隔水涂层的铁片进行封边，仅使有涂层的一面暴露出来。将铁片放在6孔培养板中，每孔加5mL Hank’s液，然后把培养板放在水浴摇床中(50rpm,37℃)进行7天的腐蚀实验，Hank’s液每24h时更换一次。分别在浸泡1天、3天和7天后对样品拍照记录腐蚀情况。结果表明，在浸泡3天后，仅含有PLA涂层的铁片表面已经发生了严重的腐蚀。而在PLA涂层外有隔水涂层时，浸泡7天后铁片表面仍然只发生了轻微的腐蚀。
实施例8
按与实施例1相同的方法处理相同规格的铁片并在铁片表面制备相同厚度的PLA涂层。
按与实施例1基本相同的方法合成双羟基封端的聚己内酯-聚二甲基硅氧烷-聚己内酯(PCL15-PDMS76-PCL15)嵌段聚合物。
将PCL15-PDMS76-PCL15与有机聚硅氮烷前驱体按质量比1：10溶于乙酸乙酯中配制总质量浓度为2mg/mL的混合溶液；采用超声喷涂的方法将该混合液喷涂在铁片的PLA涂层表面，喷涂过程中泵供液流速为0.1mL/min，超声功率为4.5W，在铁片的PLA涂层表面上形成未交联的PCL15-PDMS76-PCL15与有机聚硅氮烷前驱体的混合涂层；然后将样品置于空气中使聚硅氮烷中的Si-N键和N-H键在湿气作用下反应5天，使其交联形成隔水涂层。扫描电子显微镜下表征得到隔水涂层的厚度为4μm。
使用704硅胶对表面仅含有PLA涂层的铁片及表面同时具有PLA涂层和隔水涂层的铁片进行封边，仅使有涂层的一面暴露出来。将铁片放在6孔培养板中，每孔加5mL Hank’s液，然后把培养板放在水浴摇床中(50rpm,37℃)进行28天的腐蚀实验，Hank’s液每24h更换一次。每周对样品拍照记录腐蚀情况。结果表明，在浸泡7天后，仅含有PLA涂层的铁片表面已经发生了严重的腐蚀。而在PLA涂层外有隔水涂层时，浸泡28天后铁片表面只有个别位点发生了腐蚀。
实施例9
一种可吸收铁基冠脉支架，其制备方法如下：采用激光切割的方法制备质量为3.8mg、壁厚为50μm、内径为1.45mm的30008规格纯铁基体(30008规格定义如下：在名义扩张压8atm(名义扩张压是指将支架扩张至公称直径时所用的压力)作用下，扩张后的公称直径为3.0mm，公称长度为8.0mm。以下实施例中的30008规格表示相同的含义，下文不再赘述)。
配制分子量为6万浓度为2mg/mL的聚乳酸(PLA)溶液，采用超声喷涂的方法将该PLA溶液喷涂于纯铁基体的外表面、内表面和侧面上，干燥后在纯铁基体的外表面、内表面和侧面上形成厚度为4μm的PLA涂层。
将嵌段聚合物聚乳酸-聚二甲基硅氧烷-聚乳酸(PLA20-PDMS76-PLA20)和道康宁184硅橡胶前驱体按质量比1:10溶于乙酸乙酯中配制总质量浓度为2mg/mL的混合溶液。采用超声喷涂法将该混合液喷涂在纯铁支架的PLA涂层的表面上，制备未交联的PLA20-PDMS76-PLA20与硅橡胶前驱体的混合涂层。
在60℃的烘箱中加热12h使硅橡胶前驱体反应形成覆盖支架的外表面、内表面和侧面的交联的隔水涂层。扫描电子显微镜下表征得到隔水涂层的厚度为4μm。
将PLA和雷帕霉素按质量比1:1溶于乙酸乙酯中配制总质量浓度为2mg/mL的混合溶液，采用超声喷涂法将该混合液喷涂在上述表面有PLA涂层和隔水涂层的铁基支架的所有表面上，制备释药层。
将该批次的多个可吸收铁基冠脉支架分别植入多只兔子的腹主动脉中，植入过程中保持过扩比范围为1.1:1至1.2:1。使用micro-CT计算铁失重，植入后1个月铁未腐蚀，植入后3个月铁失重10％，植入后6个月铁失重40％。
实施例10
一种可吸收铁基冠脉支架，其制备方法如下：采用激光切割法制备质量为3.8mg、壁厚为50μm、内径为1.45mm的30008规格纯铁基支架。
将分子量为6万的PLA溶于乙酸乙酯中，配制浓度为2mg/mL的溶液，采用超声喷涂的方法将该PLA溶液喷涂于纯铁基体的外表面、内表面和侧面上，干燥后在纯铁基体的外表面、内表面和侧面上形成厚度为4μm的PLA涂层。
将嵌段聚合物聚三亚甲基碳酸酯-聚二甲基硅氧烷-聚三亚甲基碳酸酯(PTMC20-PDMS76-PTMC20)和道康宁184硅橡胶前驱体按质量比1:10溶于乙酸乙酯中配制总质量浓度为2mg/mL的混合溶液。采用超声喷涂法将该混合液喷涂在表面有PLA涂层的纯铁基体的外表面、内表面和侧面上，通风使乙酸乙酯完全挥发后，在纯铁基体的内表面上形成未交联的PTMC20-PDMS76-PTMC20与硅橡胶前驱体的混合涂层。
在60℃的烘箱中加热使硅橡胶前驱体反应形成覆盖纯铁基体的外表面、内表面和侧面的交联的隔水涂层。扫描电子显微镜下表征得到隔水涂层的厚度为8μm。
将该批次的多个可吸收铁基冠脉支架分别植入多只兔子的腹主动脉中，植入过程中保持过扩比范围为1.1:1至1.2:1。使用micro-CT计算铁失重，植入后1个月铁未腐蚀，植入后3个月铁未腐蚀，植入后6个月铁失重30％。
上述实施例1-8中的聚乳酸涂层也可采用聚乳酸-羟基乙酸共聚物涂层(PLGA)，或者其它可降解聚酯。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (13)

1.一种金属-高分子复合支架，其特征在于，该复合支架包括铁基支架和依次涂覆在铁基支架外的可降解聚酯涂层和隔水涂层，
其中，所述隔水涂层为嵌段聚合物与不可降解组分共混形成的交联涂层，所述不可降解组分为硅橡胶或有机聚硅氮烷，所述嵌段聚合物包括隔水嵌段和可降解嵌段；
所述可降解嵌段由可降解聚合物形成，所述可降解聚合物选自聚乙交酯、聚羟基乙酸、聚L-丙交酯、聚D,L-丙交酯、聚羟基丁酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚β-羟基丁酸酯、聚碳酸酯或聚醚酯中的至少一种；
或者，所述可降解聚合物为形成聚乙交酯、聚羟基乙酸、聚L-丙交酯、聚D,L-丙交酯、聚羟基丁酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚β-羟基丁酸酯、聚碳酸酯或聚醚酯的单体中的至少两种形成的共聚物；
所述金属-高分子复合支架的隔水涂层，需要将同时含隔水嵌段和可降解嵌段的嵌段聚合物与不可降解组分的混合物配成溶液，将混合溶液采用超声喷涂法喷涂在表面有可降解聚酯涂层的铁基支架上，然后予以引发导致化学交联而制成。
2.根据权利要求1所述的一种金属-高分子复合支架，其特征在于，所述隔水嵌段由聚二甲基硅氧烷、全氟聚醚、聚二氟乙烯、聚四氟乙烯、聚六氟丙烯及聚偏氟乙烯-六氟丙烯共聚物中的至少一种形成。
3.根据权利要求1所述的一种金属-高分子复合支架，其特征在于，所述铁基支架由纯铁或铁合金构成。
4.根据权利要求1所述的一种金属-高分子复合支架，其特征在于，所述可降解聚酯涂层为聚乳酸涂层或聚乳酸-羟基乙酸共聚物涂层。
5.根据权利要求1所述的一种金属-高分子复合支架，其特征在于，所述可降解嵌段的分子量为500 ~ 50000。
6.根据权利要求1所述的一种金属-高分子复合支架，其特征在于，所述隔水涂层的厚度为0.1 ~ 100 μm。
7.根据权利要求1所述的一种金属-高分子复合支架，其特征在于，所述隔水涂层中含有抑制组织增生的药物，或者在外面再增加一缓释药物的释药层。
8.根据权利要求7所述的一种金属-高分子复合支架，其特征在于，所述释药层中除了药物以外，还包括高分子基底，高分子基底主要由消旋聚乳酸组成。
9.如权利要求1所述的一种金属-高分子复合支架的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
（1）采用激光切割制备得到铁基支架；
（2）采用超声喷涂法在制备的铁基支架表面涂覆一层可降解聚酯涂层；
（3）将嵌段聚合物与不可降解组分的混合物配成溶液，采用超声喷涂法将混合溶液喷涂在步骤（2）的表面有可降解聚酯涂层的铁基支架上，制备隔水涂层；
（4）向经步骤（3）制备的支架表面的隔水涂层施予引发条件，使隔水涂层中硅橡胶或有机聚硅氮烷发生交联。
10.根据权利要求9所述的一种金属-高分子复合支架的制备方法，其特征在于，所述硅橡胶或有机聚硅氮烷的前驱体与嵌段聚合物的混合物的质量比为1~100：1。
11.根据权利要求9所述的一种金属-高分子复合支架的制备方法，其特征在于，步骤（4）中向隔水涂层施予的引发条件为加热或湿气处理。
12.根据权利要求11所述的一种金属-高分子复合支架的制备方法，其特征在于，热处理是将所述硅橡胶的前驱体与嵌段聚合物的混合物于20 ~ 150℃下处理30 min ~ 72 h；
湿气处理是将所述有机聚硅氮烷的前驱体与嵌段聚合物的混合物置于湿气环境下反应1 ~ 5天。
13.根据权利要求9所述的一种金属-高分子复合支架的制备方法，其特征在于，增加步骤（5），在隔水涂层的外面喷涂一个含药的聚合物缓释层。
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