CN1557507A - 防再狭窄药物缓释型血管支架及其制备方法 - Google Patents

Abstract

防再狭窄药物缓释型血管支架及其制备方法涉及一种可防止支架术后血管再狭窄的药物缓释型血管支架及其制备方法，该支架由管网状血管支架、附着在管网状血管支架上的多孔陶瓷薄膜底层、附着在多孔陶瓷薄膜底层上的载药可降解表面层组成，管网状血管支架由镍钛记忆合金或不锈钢制成；多孔陶瓷薄膜底层为在血管支架表面制备的钙磷生物陶瓷多孔薄膜层；载药可降解表面层由生物可降解聚合物和特定药物复合而成。制备的步骤为：1)首先选用合适的材料加工好血管支架；2)把血管支架进行表面活化处理，然后通过两步仿生沉积处理；3)将表面有多孔陶瓷薄膜底层的血管支架浸泡在具有特定药物、生物可降解聚合物和溶剂组成的混合溶液中。

Description

防再狭窄药物缓释型血管支架及其制备方法

                          技术领域

本发明涉及一种药物缓释型血管支架及其制备方法，特别涉及一种可防止支架术后血管再狭窄的药物缓释型血管支架及其制备方法，属于医疗器械的技术领域。

                          背景技术

目前，血管支架已成功应用于介入治疗心血管及外周血管阻塞病变，并占此类疾病治疗的80％以上，但该技术存在支架术后血管再狭窄的问题，其再狭窄发生率在15-30％左右，在血管内径小于3mm的情况下，再狭窄的发生率更高。血管再狭窄的发生与治疗手术后早期的弹性回缩、血栓形成，中期的平滑肌迁移、增生，晚期的血管重塑等多方面因素有关。用含有射线物质的血管支架可以在血管内放射性治疗以预防血管再狭窄，但射线的污染、防护以及复杂的操作手续限制了它的推广。通过表面改性处理，提高血管支架的生物相容性和抗血栓能力是血管支架又一个新发展，并可以抑制金属支架中镍、铬等元素析出而造成的炎症反应，但效果不明显，临床使用中的血管再狭窄几乎没有降低。研究表明多种药物可对血管内膜和平滑肌细胞产生明显的抑制作用，但全身用药效果不佳。

使血管支架本身载药，可达到局部用药的效果，这给有效防止血管再狭窄带来曙光。可供血管支架选择携带的药物可以是抑制炎症反应的药物，如地塞米松等；可以是抑制血管平滑肌细胞迁移的药物，如巴蒂玛斯泰特(Batimastat)等；也可以是抑制细胞增殖以防止血管内膜增生的药物，如雷帕霉素(Rapamycin)、紫杉醇(Taxol)等。所选择的药物必须通过一定的药物载体与血管支架相结合，载体的作用至少有两点：一是装载药物，二是控制药物的释放速率。除了药物膜形式、表面积、厚度等影响因素外，载体材料的性质通常是决定药物释放行为的关键。理想的药物载体应该具有药物恒速释放行为，这样可使血药浓度持续维持在最佳的疗效。用不可降解材料作为载体存在的问题在于，支架植入后会出现药物在初期的大量爆释，易使血药浓度超过中毒极限，后期药物的释放量又达不到防止再狭窄的有效浓度；此外，如果药物与不可降解载体的相容性差，药物在载体中的扩散速度太慢，在植入初期阶段无药物释放，血管再狭窄不可避免。采用可降解材料为药物载体，药物在载体生物降解的同时可恒速释放，使血药浓度在一段时间内维持在一个稳定的水平，这是最为理想的。而可降解载体本身也会降解为小分子或单体，最终被机体吸收或代谢，无需再取出。

药物、可降解聚合物载体与血管支架结合的方式通常是将药物、可降解载体材料和溶剂混合成溶液，然后采用溶液喷涂或溶液浸渍法在血管支架表面获得带药物的可降解药物层。中国专利ZL00137207.6“一种具有防再狭窄涂层的血管支架”、中国专利ZL02100011.5“一种防血管再狭窄的冠脉内支架药物涂层”、中国专利ZL01142641.1“药物洗脱性心血管支架及其制备方法”都分别采用上述方法获得了带可降解药物涂层的血管支架。问题在于，这样的可降解药物涂层是直接涂覆在经抛光过的光滑的金属或高分子聚合物支架表面，与支架的结合力本身就不够理想，特别是血管支架在植入后，表面药物载体开始降解，载体的结构会变得疏松、含水量提高，载体很快开始解体，进一步降低载体与支架本身的结合力，再加上管网状血管支架光滑的表面对疏松的载体没有任何的保护，载体很容易发生脱落，缩短药物膜的有效作用寿命。

                          发明内容

技术问题：本发明的目的是针对目前载药血管支架的不足，提供一种能提高药物层与支架的结合力，可延长载药可降解表面层恒速持续释药的周期和有效作用寿命的防再狭窄药物缓释型血管支架及其制备方法。

技术方案：本发明通过以下技术方案加以实现：

本发明的防再狭窄药物缓释型血管支架，由管网状血管支架、附着在管网状血管支架上的多孔陶瓷薄膜底层、附着在多孔陶瓷薄膜底层上的载药可降解表面层组成，管网状血管支架由镍钛记忆合金或不锈钢制成；多孔陶瓷薄膜底层为在血管支架表面制备的钙磷生物陶瓷多孔薄膜层；载药可降解表面层由生物可降解聚合物和特定药物复合而成。

所述及的多孔陶瓷薄膜底层具有双层结构，由与血管支架接触的磷酸钙非晶层和覆盖在磷酸钙非晶层上的多孔类骨磷灰石晶相层组成，其中，磷酸钙非晶层厚度为1-10μm；类骨磷灰石层厚度为10-100μm。

所述及的生物可降解聚合物包括乙交酯(glycolic acid，GA)、L-丙交酯(L-lactic acid，LLA)、ε-己内酯(caprolactone，CL)的均聚物或共聚物中的一种及其与多官能团氨基酸的共聚物和可生物降解的肝素化高分子(heparinizedpolymer)。

所述及的特定药物包括肝素钠、雷帕霉素(Rapamycin)、紫杉醇(Taxol)、氯沙坦(losartan)、更生霉素、环孢素A中的一种或一种以上的混合物。

本发明的防再狭窄药物缓释型血管支架的制备方法为：

1)首先选用合适的材料加工好血管支架；

2)把血管支架进行表面活化处理，然后通过两步仿生沉积处理，在血管支架表面获得由致密磷酸钙非晶层和多孔类骨磷灰石晶相层依次组成的多孔陶瓷薄膜底层；

3)将表面有多孔陶瓷薄膜底层的血管支架浸泡在具有特定药物、生物可降解聚合物和溶剂组成的混合溶液中，浸泡时间为0.5-2分钟，可进行多次浸泡，每两次浸泡之间取出支架，并在空气中挥发掉溶剂，载药可降解表面层的厚度控制在1-100μm之间；

4)最后取出支架，室温真空下干燥24-72小时，可得本发明防再狭窄药物缓释型血管支架。

上述制备方法中所述及的血管支架主要用于冠状动脉、脑动脉、肺动脉、肾动脉、腹主动脉、胸主动脉以及其他血管的阻塞病变，其结构形式可以是现有技术中的任何一种或其它新的形式，本发明不再赘述。

通常钙磷生物陶瓷涂层采用等离子喷涂方法制备，但该方法对形状复杂、小而壁薄的管网状血管支架不适合，且其高温过程易于改变血管支架的性能，特别是可改变镍钛记忆合金支架的记忆效应与超弹性。本发明制备具有上述特殊双层结构的多孔陶瓷薄膜底层的仿生方法在较低温下完成，对血管支架基体性能无影响，特别适用于镍钛记忆合金血管支架，且无需专用设备。

所述的表面活化处理采用浓度为10-60％的沸腾的H₂O₂水溶液，处理时间为10-90分钟，取出冲洗后，再浸泡在温度为30-80℃、浓度为1-10M的NaOH水溶液中6-48小时。

所述的两步仿生沉积处理包括如下步骤：

1)制备仿生钙化溶液A：仿生钙化溶液A按离子浓度计的有效成分含量：

钠离子500-850mM、镁离子4.5-6.0mM、钙离子10.0-13.5mM、氯离子500-800mM、磷酸氢根离子4.0-6.0mM、碳酸氢根离子15.0-30.0mM；

2)制备仿生钙化溶液B：仿生钙化溶液B按离子浓度计的有效成分含量：

钠离子100.0-180.0mM、钾离子4.0-5.5mM、镁离子3.04.5mM、钙离子2.0-3.5mM、氯离子80.0-150.0mM、磷酸氢根离子0.5-1.5mM、碳酸氢根离子6.5-12.0mM、硫酸根离子0.5-1.0mM；

3)磷酸钙非晶层仿生沉积处理：将表面活化处理过的血管支架浸入温度为10-30℃仿生钙化溶液A中，在搅拌条件下，仿生沉积处理12-36小时后取出，清洗，干燥，血管支架表面获得厚度1-10μm的磷酸钙非晶层；

4)多孔类骨磷灰石晶相层仿生沉积处理：将表面具有磷酸钙非晶层的血管支架浸入温度为30-50℃仿生钙化溶液B中，仿生沉积处理12-144小时取出，清洗，干燥，血管支架表面磷酸钙非晶层上进一步沉积厚度为10-100μm、多孔的类骨磷灰石晶相层。

载药可降解表面层制备采用的溶剂可以是丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等。为了能让药物、可降解材料与溶剂的混合液能在多孔陶瓷薄膜底层的表面微孔中充分渗透，药物涂层采用浸渍方法。支架中药物含量可通过混合液中药物的浓度和涂层的涂覆次数予以控制。

有益效果：与传统载药血管支架不同的是，本发明防再狭窄药物缓释型血管支架在血管支架与可降解药物层之间增加了一层具有特殊双层结构的多孔陶瓷薄膜底层，该多孔陶瓷薄膜底层可以抑制金属支架中镍、铬等元素析出而造成的炎症反应，提高支架的生物相容性和耐腐蚀能力；同时又能与载药可降解表面层间形成牢固的机械咬合，提高了药物层与支架的结合力，可延长载药可降解表面层恒速持续释药的周期和有效作用寿命。防再狭窄药物缓释型血管支架通过表面药物载体的生物降解和抗再狭窄功能药物的稳定持久释放，可有效减缓甚至消除血管再狭窄的发生。

与目前通常的载药血管支架不同的是，该防再狭窄药物缓释型血管支架在血管支架与可降解药物层之间增加了一层具有特殊双层结构的多孔陶瓷薄膜底层，该多孔陶瓷薄膜底层本身为生物相容性良好的钙磷生物陶瓷组成，与支架结合强度高，且在生理环境中性能稳定。多孔陶瓷薄膜底层中，与血管支架接触的致密磷酸钙非晶层可以抑制金属支架中镍、铬等元素析出而造成的炎症反应，提高支架的生物相容性和耐腐蚀能力；与载药可降解表面层接触的类骨磷灰石晶相层多孔，用溶液喷涂或溶液浸渍法在该多孔陶瓷薄膜底层表面制备载药可降解表面层的同时，含药物与可降解药物载体材料的溶液通过毛细管作用深入渗透到多孔的类骨磷灰石晶相层中，结果使得载药可降解表面层与多孔陶瓷薄膜底层之间形成牢固的机械咬合，提高了药物层与支架的结合力，可延长载药可降解表面层恒速持续释药的周期和有效作用寿命。其载药可降解表面层由生物可降解聚合物载体与抗再狭窄功能的药物，如肝素钠、雷帕霉素(Rapamycin)、紫杉醇(Taxol)、氯沙坦(losartan)、更生霉素、环孢素A中的一种或一种以上药物复合而成。通过药物载体的生物降解和抗再狭窄功能药物的稳定持久的释放，可有效减缓甚至消除血管再狭窄的发生，主要用于冠状动脉、脑动脉、肺动脉、肾动脉、腹主动脉、胸主动脉以及其他血管的阻塞病变，

                       具体实例方式

实施例1

防再狭窄药物缓释型镍钛记忆合金血管支架由管网状血管支架、附着在管网状血管支架上的多孔陶瓷薄膜底层、附着在多孔陶瓷薄膜底层上的载药可降解表面层组成，管网状血管支架由镍钛记忆合金或不锈钢制成；多孔陶瓷薄膜底层为在血管支架表面制备的钙磷生物陶瓷多孔薄膜层；载药可降解表面层由生物可降解聚合物和特定药物复合而成。

多孔陶瓷薄膜底层由厚度为1.5-2.0μm、致密磷酸钙非晶层和厚度为15-20μm、多孔类骨磷灰石晶相层组成；载药可降解表面层由生物可降解肝素化高分子和抗再狭窄药物紫杉醇组成，该支架在手术植入后，肝素与紫杉醇持续稳定释放，能防止血栓的发生，促进损伤血管壁的愈合，有效消除血管再狭窄的发生。其制备步骤如下：

1)首先用镍钛记忆合金管材通过激光刻制法加工好血管支架；

2)血管支架表面活化处理：将镍钛记忆合金血管支架依次用丙酮、70％的酒精、蒸馏水超声清洗后，采用浓度为20％的沸腾的H₂O₂水溶液处理，处理时间为45分钟，取出冲洗后，再浸泡在温度为30-50℃、4M的NaOH水溶液中24-36小时后，取出蒸馏水冲洗，70℃干燥。

3)磷酸钙非晶层仿生沉积处理：将表面活化处理过的血管支架浸入温度为20℃仿生钙化溶液A中，仿生钙化溶液A按离子浓度计的有效成分含量为：钠离子610mM、镁离子4.5mM、钙离子12.5mM、氯离子610.0mM、磷酸氢根离子5.0mM、碳酸氢根离子18.0mM。仿生钙化溶液A采用磁力搅拌器搅动，仿生沉积处理12-24小时后取出，蒸馏水超声清洗，室温干燥，血管支架表面获得厚度1.5-2.0μm、致密的磷酸钙非晶层。

4)类骨磷灰石晶相层仿生沉积处理：将表面具有磷酸钙非晶层的血管支架浸入温度为30℃仿生钙化溶液B中，仿生钙化溶液B按离子浓度计的有效成分含量：钠离子120.0mM、钾离子5.0mM、镁离子3.5mM、钙离子2.5mM、氯离子120.0mM、磷酸氢根离子1.0mM、碳酸氢根离子11.0mM、硫酸根离子0.5mM。仿生沉积处理12-36小时取出，蒸馏水超声清洗，室温干燥，血管支架表面磷酸钙非晶底层上进一步沉积厚度为15-20μm、多孔的类骨磷灰石晶相层。

5)将4克可降解肝素化聚(乳酸-羟基乙酸-氨基酸)和10克抗再狭窄药物紫杉醇溶于20ml的丙酮中，再将表面有多孔陶瓷薄膜底层的镍钛记忆合金血管支架浸泡在该溶液中，浸泡时间为1.5分钟，可进行多次浸泡，每两次浸泡之间取出支架，并在空气中挥发掉溶剂，载药可降解表面层的厚度控制在30-50μm之间；

6)最后取出支架，室温真空下干燥24-72小时，备用。

实施例2

防再狭窄药物缓释型镍钛记忆合金血管支架，由镍钛记忆合金血管支架、多孔陶瓷薄膜底层和载药可降解表面层组成，即由管网状血管支架、附着在管网状血管支架上的多孔陶瓷薄膜底层、附着在多孔陶瓷薄膜底层上的载药可降解表面层组成，管网状血管支架由镍钛记忆合金或不锈钢制成；多孔陶瓷薄膜底层为在血管支架表面制备的钙磷生物陶瓷多孔薄膜层；载药可降解表面层由生物可降解聚合物和特定药物复合而成。

多孔陶瓷薄膜底层由厚度为1.5-2.0μm、致密磷酸钙非晶层和厚度为15-20μm、多孔类骨磷灰石晶相层组成；载药可降解表面层由聚L-丙交酯和抗再狭窄药物雷帕霉素组成，该支架在手术植入后，雷帕霉素持续稳定释放，能促进损伤血管壁的愈合，有效消除血管再狭窄的发生。其制备步骤如下：

1)首先用镍钛记忆合金管材通过激光刻制法加工好血管支架；

2)血管支架表面活化处理：将镍钛记忆合金血管支架依次用丙酮、70％的酒精、蒸馏水超声清洗后，采用浓度为20％的沸腾的H₂O₂水溶液处理，处理时间为45分钟，取出冲洗后，再浸泡在温度为30-50℃、4M的NaOH水溶液中24-36小时后，取出蒸馏水冲洗，70℃干燥。

3)磷酸钙非晶层仿生沉积处理：将表面活化处理过的血管支架浸入温度为20℃仿生钙化溶液A中，仿生钙化溶液A按离子浓度计的有效成分含量为：钠离子610mM、镁离子4.5mM、钙离子12.5mM、氯离子610.0mM、磷酸氢根离子5.0mM、碳酸氢根离子18.0mM。仿生钙化溶液A采用磁力搅拌器搅动，仿生沉积处理12-24小时后取出，蒸馏水超声清洗，室温干燥，血管支架表面获得厚度1.5-2.0μm、致密的磷酸钙非晶层。

4)类骨磷灰石晶相表面层仿生沉积处理：将表面具有磷酸钙非晶层的血管支架浸入温度为30℃仿生钙化溶液B中，仿生钙化溶液B按离子浓度计的有效成分含量：钠离子120.0mM、钾离子5.0mM、镁离子3.5mM、钙离子2.5mM、氯离子120.0mM、磷酸氢根离子1.0mM、碳酸氢根离子11.0mM、硫酸根离子0.5mM。仿生沉积处理12-36小时取出，蒸馏水超声清洗，室温干燥，血管支架表面磷酸钙非晶底层上进一步沉积厚度为15-20μm、多孔的类骨磷灰石晶相层。

5)将10克可降解聚L-丙交酯和5克抗再狭窄药物雷帕霉素溶于20ml的氯仿中，再将表面有多孔陶瓷薄膜底层的镍钛记忆合金血管支架浸泡在该溶液中，浸泡时间为1.5分钟，可进行多次浸泡，每两次浸泡之间取出支架，并在空气中挥发掉溶剂，载药可降解表面层的厚度控制在30-50μm之间；

6)最后取出支架，室温真空下干燥24-72小时，备用。

实施例3

一种防再狭窄药物缓释型不锈钢血管支架，由不锈钢血管支架、多孔陶瓷薄膜底层和载药可降解表面层组成。多孔陶瓷薄膜底层由厚度为7.5-9.0μm、致密磷酸钙非晶层和厚度为40-50μm、多孔类骨磷灰石晶相层组成；载药可降解表面层由生物可降解肝素化高分子和抗再狭窄药物紫杉醇组成，该支架在手术植入后，肝素与紫杉醇持续稳定释放，能防止血栓的发生，促进损伤血管壁的愈合，有效消除血管再狭窄的发生。其制备步骤如下：

1)首先用不锈钢管材通过激光刻制法加工好血管支架；

2)血管支架表面活化处理：将不锈钢血管支架依次依次用丙酮、70％的酒精、蒸馏水超声清洗后，采用浓度为50％的沸腾的H₂O₂水溶液处理，处理时间为60分钟，取出冲洗后，再浸泡在温度为30-40℃、浓度为2M的NaOH水溶液中12-24小时。

3)磷酸钙非晶层仿生沉积处理：将表面活化处理过的血管支架浸入温度为30℃仿生钙化溶液A中，仿生钙化溶液A按离子浓度计的有效成分含量为：钠离子610mM、镁离子4.5mM、钙离子12.5mM、氯离子610.0mM、磷酸氢根离子5.0mM、碳酸氢根离子18.0mM。仿生钙化溶液A采用磁力搅拌器搅动，仿生沉积处理30-36小时后取出，蒸馏水超声清洗，室温干燥，血管支架表面获得厚度7.5-9.0μm、致密的磷酸钙非晶层。

4)类骨磷灰石晶相层仿生沉积处理：将表面具有磷酸钙非晶层的血管支架浸入温度为50℃仿生钙化溶B中，仿生钙化溶液B按离子浓度计的有效成分含量：钠离子120.0mM、钾离子5.0mM、镁离子3.5mM、钙离子2.5mM、氯离子120.0mM、磷酸氢根离子1.0mM、碳酸氢根离子11.0mM、硫酸根离子0.5mM。仿生沉积处理64-72小时取出，蒸馏水超声清洗，室温干燥，血管支架表面磷酸钙非晶层上进一步沉积厚度为40-50μm、多孔的类骨磷灰石晶相层。

5)将4克可降解肝素化聚(乳酸-羟基乙酸-氨基酸)和10克抗再狭窄药物紫杉醇溶于20ml的丙酮中，再将表面有多孔陶瓷薄膜底层的不锈钢血管支架浸泡在该溶液中，浸泡时间为1.5分钟，可进行多次浸泡，每两次浸泡之间取出支架，并在空气中挥发掉溶剂，载药可降解表面层的厚度控制在30-50μm之间；

6)最后取出支架，室温真空下干燥24-72小时，备用。

实施例4

防再狭窄药物缓释型镍钛记忆合金血管支架，由镍钛记忆合金血管支架、多孔陶瓷薄膜底层和载药可降解表面层组成。多孔陶瓷薄膜底层由厚度为7.5-9.0μm、致密磷酸钙非晶层和厚度为60-80μm、多孔类骨磷灰石晶相层组成；载药可降解表面层由生物可降解肝素化高分子和抗再狭窄药物紫杉醇组成，该支架在手术植入后，肝素与紫杉醇持续稳定释放，能防止血栓的发生，促进损伤血管壁的愈合，有效消除血管再狭窄的发生。其制备步骤如下：

1)首先用镍钛记忆合金管材通过激光刻制法加工好血管支架；

2)血管支架表面活化处理：将镍钛记忆合金血管支架依次用丙酮、70％的酒精、蒸馏水超声清洗后，采用浓度为30％的沸腾的H₂O₂水溶液处理，处理时间为90分钟，取出冲洗后，再浸泡在温度为60-70℃、浓度为8M的NaOH水溶液中24-36小时，取出蒸馏水冲洗，70℃干燥。

3)磷酸钙非晶层仿生沉积处理：将表面活化处理过的血管支架浸入温度为30℃仿生钙化溶液A中，仿生钙化溶液A按离子浓度计的有效成分含量为：钠离子610mM、镁离子4.5mM、钙离子12.5mM、氯离子610.0mM、磷酸氢根离子5.0mM、碳酸氢根离子18.0mM。仿生钙化溶液A采用磁力搅拌器搅动，仿生沉积处理24-36小时后取出，蒸馏水超声清洗，室温干燥，管状骨内固定器表面获得厚度7.5-9.0μm、致密的磷酸钙非晶层。

4)类骨磷灰石晶相层仿生沉积处理：将表面具有磷酸钙非晶层的血管支架浸入温度为50℃仿生钙化溶B中，仿生钙化溶液B按离子浓度计的有效成分含量：钠离子120.0mM、钾离子5.0mM、镁离子3.5mM、钙离子2.5mM、氯离子120.0mM、磷酸氢根离子1.0mM、碳酸氢根离子11.0mM、硫酸根离子0.5mM。仿生沉积处理72-144小时取出，蒸馏水超声清洗，室温干燥，血管支架表面磷酸钙非晶层上进一步沉积厚度为60-80μm、多孔的类骨磷灰石晶相层。

5)将4克可降解肝素化聚(乳酸-羟基乙酸-氨基酸)和10克抗再狭窄药物紫杉醇溶于20ml的丙酮中，再将表面有多孔陶瓷薄膜底层的镍钛记忆合金血管支架浸泡在该溶液中，浸泡时间为1.5分钟，可进行多次浸泡，每两次浸泡之间取出支架，并在空气中挥发掉溶剂，载药可降解表面层的厚度控制在20-30μm之间；

6)最后取出支架，室温真空下干燥24-72小时，备用。

实施例5

防再狭窄药物缓释型镍钛记忆合金血管支架，由镍钛记忆合金血管支架、多孔陶瓷薄膜底层和载药可降解表面层组成。多孔陶瓷薄膜底层由厚度为7.5-9.0μm、致密磷酸钙非晶层和厚度为60-80μm、多孔类骨磷灰石晶相层组成；载药可降解表面层由聚L-丙交酯和抗再狭窄药物雷帕霉素组成，该支架在手术植入后，雷帕霉素持续稳定释放，能促进损伤血管壁的愈合，有效消除血管再狭窄的发生。其制备步骤如下：

1)首先用镍钛记忆合金管材通过激光刻制法加工好血管支架；

2)血管支架表面活化处理：将镍钛记忆合金血管支架依次用丙酮、70％的酒精、蒸馏水超声清洗后，采用浓度为30％的沸腾的H₂O₂水溶液处理，处理时间为90分钟，取出冲洗后，再浸泡在温度为60-70℃、浓度为8M的NaOH水溶液中24-36小时，取出蒸馏水冲洗，70℃干燥。

3)磷酸钙非晶层仿生沉积处理：将表面活化处理过的血管支架浸入温度为30℃仿生钙化溶液A中，仿生钙化溶液A按离子浓度计的有效成分含量为：钠离子610mM、镁离子4.5mM、钙离子12.5mM、氯离子610.0mM、磷酸氢根离子5.0mM、碳酸氢根离子18.0mM。仿生钙化溶液A采用磁力搅拌器搅动，仿生沉积处理24-36小时后取出，蒸馏水超声清洗，室温干燥，管状骨内固定器表面获得厚度7.5-9.0μm、致密的磷酸钙非晶层。

4)类骨磷灰石晶相层仿生沉积处理：将表面具有磷酸钙非晶层的血管支架浸入温度为50℃仿生钙化溶B中，仿生钙化溶液B按离子浓度计的有效成分含量：钠离子120.0mM、钾离子5.0mM、镁离子3.5mM、钙离子2.5mM、氯离子120.0mM、磷酸氢根离子1.0mM、碳酸氢根离子11.0mM、硫酸根离子0.5mM。仿生沉积处理72-144小时取出，蒸馏水超声清洗，室温干燥，血管支架表面磷酸钙非晶层上进一步沉积厚度为60-80μm、多孔的类骨磷灰石晶相层。

5)将10克可降解聚L-丙交酯和5克抗再狭窄药物雷帕霉素溶于20ml的氯仿中，再将表面有多孔陶瓷薄膜底层的镍钛记忆合金血管支架浸泡在该溶液中，浸泡时间为1.5分钟，可进行多次浸泡，每两次浸泡之间取出支架，并在空气中挥发掉溶剂，载药可降解表面层的厚度控制在20-30μm之间；

6)最后取出支架，室温真空下干燥24-72小时，备用。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为了清楚说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，还可在上述说明的基础上做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有实施方式予以穷举，而这些属于本发明的精神所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围内。

Claims (7)

1.一种防再狭窄药物缓释型血管支架，其特征在于该支架由管网状血管支架、附着在管网状血管支架上的多孔陶瓷薄膜底层、附着在多孔陶瓷薄膜底层上的载药可降解表面层组成，管网状血管支架由镍钛记忆合金或不锈钢制成；多孔陶瓷薄膜底层为在血管支架表面制备的钙磷生物陶瓷多孔薄膜层；载药可降解表面层由生物可降解聚合物和特定药物复合而成。

2.如权利要求1所述的防再狭窄药物缓释型血管支架，其特征在于，所述及的多孔陶瓷薄膜底层具有双层结构，由与血管支架接触的磷酸钙非晶层和覆盖在磷酸钙非晶层上的多孔类骨磷灰石晶相层组成，其中，磷酸钙非晶层厚度为1-10μm；类骨磷灰石层厚度为10-100μm。

3.如权利要求1所述的防再狭窄药物缓释型血管支架，其特征在于，所述及的生物可降解聚合物为可生物降解的肝素化高分子heparinized polymer，或为乙交酯glycolic acid，GA、L-丙交酯L-lactic acid，LLA、ε-己内酯caprolactone，CL三种材料的均聚物或共聚物中的一种及其与多官能团氨基酸的共聚物。

4.如权利要求1所述的防再狭窄药物缓释型血管支架，其特征在于，所述及的特定药物包括肝素钠、雷帕霉素Rapamycin、紫杉醇Taxol、氯沙坦losartan、更生霉素、环孢素A中的一种或一种以上的混合物。

5.一种如权利要求1所述的防再狭窄药物缓释型血管支架的制备方法，其特征在于制备的步骤为：

1)首先选用合适的材料加工好血管支架；

2)把血管支架进行表面活化处理，然后通过两步仿生沉积处理，在血管支架表面获得由致密磷酸钙非晶层和多孔类骨磷灰石晶相层依次组成的多孔陶瓷薄膜底层；

3)将表面有多孔陶瓷薄膜底层的血管支架浸泡在具有特定药物、生物可降解聚合物和溶剂组成的混合溶液中，浸泡时间为0.5-2分钟，可进行多次浸泡，每两次浸泡之间取出支架，并在空气中挥发掉溶剂，载药可降解表面层的厚度控制在1-100μm之间；

4)最后取出支架，室温真空下干燥24-72小时，获得防再狭窄药物缓释型血管支架。

6.如权利要求5所述的防再狭窄药物缓释型血管支架的制备方法，其特征在于表面活化处理采用浓度为10-60％的沸腾的H₂O₂水溶液，处理时间为10-90分钟，取出冲洗后，再浸泡在温度为30-80℃、浓度为1-10M的NaOH水溶液中6-48小时。

7.如权利要求5所述的防再狭窄药物缓释型血管支架的制备方法，其特征在于两步仿生沉积处理包括如下步骤：

1)制备仿生钙化溶液A：仿生钙化溶液A按离子浓度计的有效成分含量：

钠离子500-850mM、镁离子4.5-6.0mM、钙离子10.0-13.5mM、氯离子500-800mM、磷酸氢根离子4.0-6.0mM、碳酸氢根离子15.0-30.0mM；

2)制备仿生钙化溶液B：仿生钙化溶液B按离子浓度计的有效成分含量：

钠离子100.0-180.0mM、钾离子4.0-5.5mM、镁离子3.0-4.5mM、钙离子2.0-3.5mM、氯离子80.0-150.0mM、磷酸氢根离子0.5-1.5mM、碳酸氢根离子6.5-12.0mM、硫酸根离子0.5-1.0mM；

3)磷酸钙非晶层仿生沉积处理：将表面活化处理过的血管支架浸入温度为10-30℃仿生钙化溶液A中，在搅拌条件下，仿生沉积处理12-36小时后取出，清洗，干燥，血管支架表面获得厚度1-10μm的磷酸钙非晶层；

4)多孔类骨磷灰石晶相层仿生沉积处理：将表面具有磷酸钙非晶层的血管支架浸入温度为30-50℃仿生钙化溶液B中，仿生沉积处理12-144小时取出，清洗，干燥，血管支架表面磷酸钙非晶层上进一步沉积厚度为10-100μm、多孔的类骨磷灰石晶相层。