CN1509210A - 光(生物)化学传感器装置的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备小型光化学或生物化学传感器装置(例如整体光电极等，用于离子检测)的方法，所述装置包含具有平坦表面部分的基底材料，所述平坦表面代表基于光学现象的换能器，所述光学现象例如基于损耗波的表面等离子体激元共振、反射或透射；所述平坦表面部分上面排列有多分析物的(生物)化学传感器点阵列，它们位于平坦表面的空间上分开的预定位置上，所述传感器点包括(i)聚合物基质，和(ii)一种或多种(生物)化学识别部分，该方法包括(a)提供具有平坦表面部分的基底材料；(b)提供一种或多种点样液体；(c)利用针式打印机沉积机构(阵列打印机)把一种或多种打点液体沉积在基底材料的平坦表面部分上并使点样液体固化。

Description

光(生物)化学传感器装置的制备方法
技术领域
本发明涉及用于同时监测大量不同化合物的光(生物)化学传感器装置的制备。其它可能的用途是组合库的高产率筛选、食物质量监测、工艺控制、基因表达监测、以及生物组分的检测等。更具体地，本发明涉及包含许多聚合物(生物)化学传感器点的光(生物)化学传感器装置的制备方法。
背景技术
在化学和生物化学传感器领域内的趋势[R.Kellner，M.Otto，M.Wldmer，Analytical Chemistry：The Approved Text to the FECSCurriculum Analytical Chemistry，Wiley-VCH 1998，第359-360页和第375页以下]是改善和开发进行典型分析方法的新途径，以满足对高能力分析例如环境和临床样品以及用于药物开发的新化合物筛选的不断增长的需求。特别地，化学和生物化学检测技术的小型化已经受到了许多关注，已经进一步由化学数据处理的新方法和中心网络允许访问信息所支持的方法已经嵌入在单个结果综合之外的响应形式中。
化学和生物化学传感器[即(生物)化学传感器]已经被定义为“能够连续识别液体或气体中的化学成分浓度并把该信息实时地转换成电或光信号的装置”[R.Kellner，M.Otto，M.Widmer，AnalyticalChemistry：The Approved Text to the FECS Curriculum AnalyticalChemistry，Wiley-VCH 1998]。在这方面，化学敏感层被耦合到所谓的换能器，换能器把(生物)化学信息转变成光或电信号，光或电信号由数据评价单元记录。化学敏感层可以是用识别系统直接修饰的表面或者由掺杂识别系统的薄膜覆盖的表面；例如化学敏感性聚合物膜可以耦合到电极，以测量它们对样品溶液的电位差与分析物浓度(或活性)的关系；或者它们可以涂敷在光换能器如光纤上以测量光学变化(如吸收率或折射率)与分析物浓度的关系。
整体的光电极(optode)膜，如EP 0 358 991中所述，是用于光离子检测的化学敏感层的实例。选择性与特定离子相互作用的化学物质称为离子载体并且通常用在电位测定膜电极中，以提高或支配它们的选择性。离子载体与其它组分，特别是亲油性离子(“反离子”)和pH敏感性染料(“颜色离子载体”)的组合在一定的pH值提供对特定离子响应的膜材料，产生可逆或可重现的颜色变化。与必须有参比电极才能测量的其电化学同类不同，基于这种膜材料的光传感器没有参比也能工作并且对电干扰不敏感，这使得它们更容易集成在小型化系统中。此外，光学方法可以与化学统计学技术、图谱识别等结合，因为从它们可以推出一个以上的参数：可以测定在吸收和折射方面的例如光谱形状、时间信息或数据，而电化学传感器通常只能产生一个值(如电位或电流)。
为了把使用化学响应性聚合物的光检测与检测阵列的概念结合，需要在基底上排列单独的、小的聚合物点，这些点的排列方式使得来自每个单独的检测单元的信号可以彼此区分开。一种方法是捆扎或排列光纤，如Dickinson等人所表明的[Nature 1996，382，697-700；以及Johnson等的Anal.Chem.1997，69，4651-4648]。表明采用聚合物探头光学变化的多数据检测优点的典型代表是来自Walt研究组的研究。这里，微球传感器被随机捕获在数千个微米级孔中。这些孔是利用纤维芯和覆盖层的不同腐蚀速度，用氢氟酸在光纤表面上腐蚀出来的。另外，该研究组在这样的纤维束相上采用了复杂的位置选择光聚合(参见Steemers和Walt的综述，Mikrochim.Acta 131，99-105)。这样的研究强烈证实了小型化、聚合物阵列基检测技术的潜力。但是，纤维的各种修饰和随后的成束明显使这种方法对于大批量生产传感器层或生产具有许多传感器系统的传感器层不实用。另一方面，对于许多实用的装置，不必缩小各个传感器单元到在这些研究中所获得的尺寸(数微米)。例如，120微米直径的36个点仍然可以容易地按点之间距离为30微米排列在1cm×1cm的传感器区域上。
一种理想的传感器装置应当包含许多不同的、独立的和空间分开的聚合物传感器区域(这些区域在本文中称为检测点，它们大致为圆形并具有微观尺寸(直径10-1000微米))。成像技术，例如照相机或线性或二维CCD阵列和合适的软件然后可以用来区分不同检测点的响应。这些传感器装置还可以表现为更灵活、可重现，并且它可以更容易地增大检测区域数量。通过成像用于分析的光检测区域阵列的潜力近来已经由Rakow等人在用于气味检测的比色分析传感器中证明[Rakow等，Nature 406(2000)710-713]。
有许多不同的光检测方案，其在原理上允许成像，因此可以与聚合物基检测点阵列一起使用。在最简单的情况下，透明载板可以用检测点修饰。用合适的垫圈和盖板，可以产生流动通道，其允许样品流过这些点，例如地下水样品。光源可以安装在盖板顶上并通过盖板和载板以及样品进行照射，在载板下面的成像检测器(例如照相机)然后可以记录图像，这些图像含有各个点的颜色响应方面的全部信息。当然，也可以设计利用在合适的不透明表面上检测点的散射或全反射的类似系统。在同类系统中进行荧光检测也是可能的。
更复杂的光检测方案是使用损耗波，即衰减驻波现象的那些方案，衰减驻波发生在不同折射率的两相之间的界面上，当光在光致密介质内全反射时发生。这样的波直接在全反射表面上发生、在合适的结构如光栅处发生、或者通过在相关的适当光学结构上的合适金属薄膜(通常为金或银)内的所谓表面等离子体激元(共同的电子振荡)的激发发生。由于这样的装置可以测量换能器表面非常近处的光学性质，所以它们也可以与聚合物检测点结合，如WO 00/46589(Vir A/S)中所述。此外，损耗波可以用来激发荧光而不是检测吸收，从而允许进行荧光检测。
合适的光换能器是光波导、表面等离子体激元共振薄膜、反射光栅耦合器、光波导、Mach-Zehnder干涉仪或Hartmann干涉仪，允许检测聚合物点的光学性质变化，如特别是吸收率、折射率或荧光变化(因此允许监测聚合物点的化学响应)。
但是，迄今为止，没有生产用于光检测的空间分开的(生物)传感器点阵列的自动化方法。
自动化分配液滴的若干技术是可以获得的。从例如印刷技术中已知的喷墨技术特征在于液体用毛细管沉积。由毛细管释放液体用不同的方法发生。在按需滴落(drop-on-demand)方法中，通过压电致动器(毛习惯周围的陶瓷环)施加电压在毛细管中产生声波，所产生的毛细管变形导致液体柱的受控部分以液滴形式释放。在连续方法中，液体在压力下释放，导致产生液体流，并且通过压电致动器施加电压用毛细管产生并释放液滴。连续喷墨技术广泛用于食品和药品工业中的产品标记。喷墨技术还已经被Newmann等[Newman等，AnalyticalChemistry 1995，67，4594-4599]用在测量电流的生物传感器的薄膜制备中，但是，其中液滴合并形成薄膜。其它相关技术是微分配和纳米分配仪器如微量移液管。
这些技术中没有一种适合于沉积具有低表面张力和高粘度的液体，因为这些溶剂的应用常常导致在分配装置中形成气泡。印刷头的加热可以降低液体的粘度，但是它还可能导致挥发性溶剂的蒸发，并且可能产生印刷头的堵塞。进一步已知的是，粘弹性在这样的印刷机中产生明显的性能问题。在喷嘴中的高剪切力可能产生非牛顿行为，导致不稳定液滴的形成或液滴伴生的形成。
由以上简述可知，对于聚合物或聚合物前驱体液体的沉积，喷墨技术不是合适的选择。这些液体的物理化学性质将干扰沉积过程以及通过泵到分配机构的抽入。
用于不涉及样品抽入、泵送和冲洗的液体微阵列的其它技术是开放式沉积单元，如针式打印机或阵列打印机(arrayer)，例如纤管-打印机(quill-printer)，如US 5,807,522中所述。在针式打印机技术中，待沉积的液体从小容器获得(通常是微量滴定板的孔)。因此，需要填充仪器的点样液体量最小，这是产生高价值(生物)化学识别单元的检测膜制备中的重要特征。但是，纤管-打印机不适合于具有高粘度的聚合物和聚合物前驱体液体的沉积，因为液体的接受基于液体到纤管中的吸收，并且可能产生如上所述的问题。另一个缺点是，它非常难以重现沉积液体点的尺寸，例如一些市售打印机需要预打印步骤以获得恒定的点尺寸。
开放式沉积单元的另一个实例是针-环技术，如WO99/36760中所述。针-环技术被开发用于制备可重现的生物样品微阵列并且基于表面张力作为保持和输送液体的基本机理。
发明内容
本发明涉及一种制备光(生物)化学传感器装置的方法，如权利要求1所定义的。
本发明还涉及可以通过所述方法获得的光(生物)化学传感器装置，并涉及使用该装置的方法。
附图说明
图1：用在环己酮中包含PVC/DOS的点样液体的“针-环”沉积获得的许多传感器点的摄影图像(实施例2)。点直径约为200微米。
图2：通过包含甲基丙烯酸酯的点样液体沉积和聚合物前驱体在支持体表面上的后续聚合获得的光聚合甲基丙烯酸酯点样液滴的阵列(A-D)的荧光图像(实施例4)。第二组阵列直接重叠在A、C顶上并且光聚合(实施例5.I)。
图3：利用“针-环”校准特征产生的部分重叠PVC-DOS点阵列(实施例5.II)(用荧光扫描仪获得的图像)。外面的白框包围第二阵列，里面的白框包围点叠加区域。
发明详述
本发明涉及一种制备光(生物)化学传感器装置的方法。该(生物)化学传感器装置包括在基底材料上排列的许多良好确定的在空间上分开的(生物)化学传感器点。更具体地，该光(生物)化学传感器装置包含具有平坦表面部分的基底材料，所述平坦表面代表基于光学现象的换能器，所述平坦表面部分上面排列许多(生物)化学传感器点，它们在空间上分开排列在平坦表面的预定位置上，所述传感器点包含(i)聚合物基质，和(ii)一种或多种(生物)化学识别部分。
与表述“许多(生物)化学传感器点”相关的“许多”与技术文献中常用的术语“阵列”是同义词。
术语“(生物)化学”与“生物化学和化学”具有相同的意义，因此覆盖在生物化学以及化学领域内的反应和试剂。
术语“识别部分”用来覆盖与分析物相互作用的化学基团，以便直接、或间接改变相关聚合物基质的光学性质，以及例如以串联方式涉及光学性质改变的化学基团。术语“识别系统”覆盖包含一种或多种识别部分的系统，其头等重要的是(例如通过串联反应)改变相关聚合物的光学性质。
传感器装置包含具有平坦表面的“基底材料”。术语“基底材料是指任选涂敷一层或多层表面层材料的基础材料(见下文)。应当理解，基底材料的平坦表面部分应当代表基于光学现象的换能器。
基底材料平坦表面部分的尺寸通常为宽1-50mm，长2-100mm，例如2-25mm宽和5-50mm长，如4-8mm宽和8-16mm长。
基底材料包含基础材料和任选的表面层材料，后者代表基底材料的平坦表面部分。在一些实施方案中，可以利用其中基础材料和表面层材料是相同材料的基底材料。基底当然还包含多层的表面层材料。
对于应用于许多(生物)化学传感器点制备的方法的一个重要要求是沉积后的液体保持在预定位置并且不会铺展润湿整个基底表面。传感器点的接触面积确定了点的尺寸(直径)。
基础材料构成(生物)化学传感器装置的主要部分，并且通常是平滑表面形式的，材料选自玻璃、二氧化硅、介电无机材料如SiO2、PtOx，其中x＝1或2、Al2O3、TiO2、Ta2O5、MgF2或Si3N4；塑料如丙烯酸类、环烯烃聚合物(TOPASTM)、聚碳酸酯、聚醚酰亚胺(ULTEMTM)、或用氢-或氘封端表面的硅，特别是玻璃和塑料。
在本文中，术语“介电”是指导电性差的材料并且将承受通过它的电场力。
基础材料通常涂敷至少一层表面层材料以便支配换能器的光学性能。这样的表面层材料通常选自金属(如金、银、铜或铂)、二氧化硅和硅，优选的是金、银、铜和硅。
表面层材料通常厚度为10-500nm，例如20-80nm，对于表面等离子体激元共振测量，这是特别相关的。
在本发明的一个实施方案中，基底材料是多层结构的一种或多种如上所述的金属和介电无机材料，多层结构例如可以是金属-介电或金属-介电-金属夹层结构。
在本发明的一个实施方案中，基底材料是透明的，允许测量(生物)化学传感器点的整体吸收。
在本发明的另一个实施方案中，支持体表面是全反射的，允许(生物)化学传感器点的反射-光谱测量。
在本发明的另一个实施方案中，支持表面是慢反射的，允许(生物)化学传感器点的慢反射光谱测量。
(生物)化学传感器点的尺寸、形状和附着性可以通过基底材料表面修饰进一步控制，从而减小或增大点样液体润湿表面或与其化学结合的能力。
在本发明的一个实施方案中，基底材料的平坦表面通过用双官能试剂处理进行化学修饰：
X-Z-Y其中X选自OR1、不对称或对称二硫化物(-SSR1Y1、-SSRY)、硫化物(-SR1Y1、-SRY)、二硒化物(-SeSeR1Y1、-SeSeRY)、硒化物(-SeR1Y1、-SeR1Y1)、硫醇(-SH)、硒醇(-SeH)、-N＝C、-NO2、三价亚磷基、-NCS、-OC(S)SH、硫代氨基甲酸酯、膦、硫代酸(-COSH)、二硫代酸(-CSSH)、-Si(OR/R/H)3和卤素；
每个取代基R和R1独立地选自任选取代的C1-30-烷基、任选取代的C2-30-烯基、任选取代的C2-30-炔基和任选取代的芳基；
Y和Y1选自羟基、羧基、氨基、甲酰基、联氨、羰基、环氧基、乙烯基、烯丙基、丙烯酰基、环氧基和甲基丙烯酰基，
Z是两个官能团之间的连接剂(双基)并且通常表示任选取代的C1-12-亚烷基、任选取代的C2-12-亚烯基和任选取代的C2-12-亚炔基，其可以插入杂原子如N、S、O和Si。
在本文中，术语“C1-30-烷基”是指合有1-30个碳原子的直链、环状或支链烃基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、叔丁基、环丁基、戊基、环戊基、己基、环己基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基，类似的术语“C1-6-烷基”是指含有1-6个碳原子的直链、环状或支链烃基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、环戊基、己基、环己基，特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基和环己基。
类似地，术语“C2-30-烯基”是指含有2-30个碳原子和一个或多个不饱和键的直链、环状或支链烃基，类似地，术语“C2-6-烯基”是指含有2-6个碳原子和一个或多个不饱和键的直链、环状或支链烃基。烯基的实例是乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、十七烯基。二烯基的实例是丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、十七二烯基。三烯基的实例是己三烯基、庚三烯基、辛三烯基、和十七三烯基。
类似地，术语“C2-30-炔基”是指含有2-30个碳原子并包含一个三键的直链或支链烃基。其实例是乙炔基、丙炔基、丁炔基、辛炔基和十二炔基。
与术语“烷基”、“烯基”和“炔基”相关的术语“任选取代”是指所关心的基团可以用选自羟基、C1-6-烷氧基、羧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基、甲酰基、芳基、芳氧基羰基、芳基羰基、杂芳基、氨基、单-和二(C1-6-烷基)氨基、氨基甲酰基、单-或二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、单-和二(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、氰基、脲基、卤素取代一次或数次，优选1-3次，其中芳基和杂芳基可以用C1-4烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基或卤素(如氟、氯、溴和碘)取代1-3次。
在本文中，术语“芳基”是指完全或部分的芳族碳环或环系统，如苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、蒽基、菲基(phenanthracyl)、芘基、苯并芘基、芴基和占吨基、其中苯基是优选的实例。
与术语“芳基”相关的术语“任选取代的”是指感兴趣的基团可以用C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、硝基、氰基、氨基或卤素取代1-5次，优选1-3次。
术语“杂芳基”是指完全或部分的芳族碳环或环系统，其中碳原子中的一个或多个已经用杂原子取代，例如氮(＝N或-NH)、硫和/或氧原子。这样的杂芳基实例是噁唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、香豆素基、呋喃基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并二唑基、benzooxozolyl、2，3二氮杂萘基、phthalanyl、三唑基、四唑基、异喹啉基、吖啶基、咔唑基、dibenzazepinyl、吲哚基、苯丙吡唑基、苯噁唑基(phenoxazonyl)。
通常选择官能团Y，以便与聚合物或聚合物前驱体相互作用。在某些实施方案中，Y和Y1是相同的。
表面的化学修饰改变点样液体润湿基底材料的能力，所以该材料可以根据提供良好确定的传感器点的点样液体具体组成来设计。
在本发明的一个实施方案中，Y代表氨基，其可以与聚氯乙烯反应，聚氯乙烯提供与基底材料共价结合的聚氯乙烯点。
在本发明的另一个实施方案中，用烯丙基-或甲基丙烯酰基硫醇处理金或银涂敷的表面提供一种表面，该表面可以与诸如甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯的聚合物前驱体在聚合过程中反应，以提供许多共价结合到基底材料上的甲基丙烯酸酯-或丙烯酸酯传感器点。
在本发明的另一个实施方案中，用烯丙基-或甲基丙烯酰基硅烷处理玻璃或氧化硅表面提供一种表面，该表面可以在聚合过程中与诸如甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯的聚合物前驱体反应，提供许多共价结合到基底材料上的甲基丙烯酸酯-或丙烯酸酯传感器点。
在本发明的另一个实施方案中，用羟基封端的脂肪族硫醇如11-巯基十一烷醇处理金或银涂敷的表面提供一种表面，该表面允许沉积含有甲基丙烯酸十二烷基酯和1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯的点样液体的稳定液滴。
在本发明的一个供选择的实施方案中，基底材料的润湿通过微结构来控制，例如在基底材料表面上的小孔。点样液体沉积到允许其铺展的孔中。孔的直径和深度决定所得传感器点的尺寸和高度。在本发明的一个优选的实施方案中，孔的直径为50-1000微米，孔的深度为1-50微米。
基底材料具有平坦表面部分。应当理解，并非所有的基底材料需要代表器件内的一个平坦表面或者多个平坦表面。基底材料可以有具有光栅、在平坦表面上延伸的边缘、用于安装的孔等其它部分。与本发明相关重要的是，基底材料具有至少一个平坦表面部分，在其上建立许多(生物)化学传感器点。
该平坦表面部分代表“基于光学现象的换能器”。术语“光学现象”用于覆盖折射、反射、慢反射、衰减反射、透射、光谱变化、颜色变化、吸收、临界反射角、损耗波现象如表面等离子体激元共振、荧光、和荧光猝灭，优选的是透射、荧光和表面等离子体激元共振，特别是表面等离子体激元共振。这些现象形成许多换能器技术的基础，如光谱法、分光光谱法、光度测量法、SPR技术、全内反射荧光(TIRF)检测、光栅耦合检测(GCS)、共振镜面检测、反射干涉光谱(RIFS)、集成光学器件(波导)、综合光学干涉仪、临界角折射仪等。
术语“光学性质变化”和类似的术语用来包括上述光学现象的变化，允许检测(生物)化学传感器点的光学性质变化，例如特别是吸收、折射率或荧光变化(因此允许检测聚合物点的化学响应)。
各个(生物)化学传感器点可以具有相同的组成，但是传感器点通常不全是相同的。因此，根据本发明制备的装置通常包含至少5、例如至少15种不同的传感器点。可以说，不同传感器点的聚合物基质通常是相同的，而一种或多种(生物)化学识别部分是不同的，从而使得可以在相同装置上鉴定许多分析物。在一个优选的实施方案中，空间上分开的(生物)化学传感器点中的每一个包含不同的(生物)化学识别部分。
另外，一些传感器点的组成可以相同，因此能做出不均匀样品中的分析物分布图像。
通过本发明方法形成的(生物)化学传感器装置在基底材料的平坦表面部分的x-y平面内包含许多在空间上分开的预定位置中的(生物)化学传感器点。为了实用的目的，通常希望沉积在x-方向上传感器点之间距离均匀和在y方向上传感器点之间距离均匀的传感器点，其中在x-和y-方向上的点之间距离可以相同或不同。在本发明的一个优选的实施方案中，在x-和y-方向上的(生物)化学传感器点中心之间的距离为(生物)化学传感器点直径的1.1-10倍。
为了建立许多(生物)化学传感器点，该方法包括：
(a)提供具有平坦表面部分的基底材料；
(b)提供一种或多种点样液体，每种点样液体包含以下至少之一：
   (i)聚合物和/或聚合物前驱体；和
   (ii)代表一种或多种(生物)化学识别部分的组分；
(c)利用“针-环”沉积机构在基底材料的平坦表面部分的空间上分开的预定位置上同时或依次沉积一种或多种点样液体，并使点样液体固化。
术语“固化”包括聚合、缩聚、交联、溶胶-凝胶处理、溶剂的蒸发，例如暴露于热、用紫外光照射、用可见光照射或利用电子感应激发时。
该方法包括利用“针-环”沉积技术使包含一种或多种聚合物或聚合物前驱体的液体(下文称为“点样液体”)打点到基底材料表面上。利用溶剂的蒸发、聚合物前驱体的聚合或其组合，点样液体液滴在支持体表面上的随后固化提供许多空间上分开的传感器点。
本发明中应用的“针-环”沉积技术最初是由GeneticMicroSystemsTM(WO99/36760)引入的，其作为制备特别是生物材料的微阵列的一种方法，其中生物材料被附着或共价结合到二维表面上。本发明人现在已经发现，“针-环”沉积系统可以有利地用于制备许多(生物)化学传感器聚合物点，其中(生物)化学识别部分包含在空间上分开的传感器点的三维基质中或其表面上。
“针-环”沉积技术依赖表面张力作为保持和输送液体的基本机理。关键的机械部件由一个与基底平行取向的圆形敞开“环”组成，并且其通过与环垂直运行的垂直杆固定在合适的位置上。一个垂直的针定位在环的中心。所述环杆和针连接到控制装置，因此每个部件可以在z-轴上独立运动，并且它们在x-y表面上相互保持恒定的关系。当环被浸入点样液体并升起时，它取出部分样品，该样品由于表面张力保持在环的中心。针-环机构然后移动到x-y平面内任何希望的位置。当希望在基底材料上打点时，驱动针通过环向下。当针通过环时，一部分点样液体从内部环弯液面输送到针的底部，在针的下表面上形成新的悬挂液滴。该针继续向下移动直至针上的液体与基底材料接触。然后抬起针，重力和表面张力的组合力导致点样液体以点的形式沉积在基底材料上。
对于液体输送，不需要在针和基底之间的冲击或机械接触。
直至足够部分液体样品被去除，因此通过某一最小体积极限，针通过环的内部弯液面移动才会破坏弯液面。给定在环中和在针上的体积，针驱动过程可以重复许多次，因此由单一的移动针-环组件，可以产生非常大量的类似的点。
沉积液体的体积取决于针的尺寸，并且该体积大约等于其半径等于针半径的半球的体积，用目前可以获得的工具，针的半径为50-500微米。这对于本文所述的实施方案通常是希望的。
本发明的特征是至少一种点样液体包含聚合物和/或聚合物前驱体，并且至少一种点样液体包含代表一种或多种(生物)化学识别部分的组分。
在一个实施方案中，利用唯一一种点样液体，其包含聚合物和/或聚合物前驱体以及代表一种或多种(生物)化学识别部分的组分。
在一个优选的实施方案中，利用至少两种点样液体；第一种点样液体包含聚合物和/或聚合物前驱体，第二种点样液体包含代表一种或多种(生物)化学识别部分的组分。在一个优选的实施方案中，第一种点样液体在第二种点样液体之前沉积。
合适的聚合物的实例是塑性树脂，其包含聚丙烯酸酯如聚(丙烯酸甲酯)或聚(2-甲基丙烯酸酯)、聚苯胺、聚(丁二烯)、聚乙烯、聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)、聚甲基丙烯酸酯如聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸辛酯)、聚(甲基丙烯酸癸酯)或聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚苯乙烯如聚苯乙烯、聚(4-叔丁基苯乙烯)或聚(4-甲氧基苯乙烯)、聚吡咯、聚噻吩、聚氨酯如TekoflexEG 80A、聚(乙酸乙烯酯)、聚(乙烯醇)、聚(氯乙烯)、环氧酚醛清漆树脂如得自Shell的SU 8、以及上述聚合物的共聚物或三元共聚物，如聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)。特别的实例是聚(甲基丙烯酸癸酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、TekoflexEG 80A、和聚(氯乙烯)。
在本文中，术语“聚合物前驱体”表示在聚合、缩聚时交联形成大分子、聚合物结构的单体、二聚物、低聚物、预聚物以及交联剂。
塑性单体的实例是单体丙烯酸酯，如丙烯酸、丙烯酸正丁酯、丙烯酸异癸酯、丙烯酰胺、己二醇二丙烯酸酯、环己二醇二丙烯酸酯、N，N`-亚甲基二丙烯酰胺或三丙二醇二丙烯酸酸酯，单体甲基丙烯酸酯如甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸壬酯、甲基丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸三氟乙酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、三乙二醇二甲基丙烯酸酯或1，6-己二醇二丙烯酸酯。塑性单体的特别实例是丙烯酸正丁酯、丙烯酸异癸酯、甲基丙烯酸癸酯和1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯。
本发明包含的另一类单体单元是金属或半金属化合物，如有机硅烷，例如四甲氧基硅烷、3-氨基丙基三甲氧基硅烷和四甲基正硅酸酯，其在烷基-O-Si键水解时提供硅醇(SiOH基团)，然后缩聚形成溶胶-凝胶(-Si-O-Si-)。在本实例中，与作为溶剂的醇、水和酸组合利用溶胶-凝胶(“聚合物”前驱体)。
低聚物的实例是脂肪族聚氨酯二丙烯酸酯低聚物，如Ebecryl 230(MW 5000)和Ebecryl 270(MW 1500)(来自UCB化学)，和蛋白质如牛血清蛋白(BSA)，其与交联剂如戊二醛组合形成可以物理捕获生物化学识别元素的水不溶性大分子、聚合物结构。
显而易见的是，点样液体还可以包含一种或多种溶剂。应当选择溶剂或溶剂混合物，使得在沉积过程中聚合物和/或聚合物前驱体保持溶解或悬浮在其中，并且使得直至点样液体以液滴形式沉积到基底材料上之前不会发生点样液体的固化。优选地，溶剂或溶剂混合物在点样液体沉积到基底材料上之后同时蒸发。但是，对于某些非挥发性溶剂或溶剂混合物，必须加热或者减压，以保证溶剂和溶剂混合物的适当快速蒸发以及传感器点的随后固化。
合适的溶剂是酮如丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、环戊酮或环己酮，烃如正己烷、正戊烷、苯、甲苯或二甲苯，酯如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或癸二酸二乙酯，醇如甲醇、乙醇、二元醇、乙醇胺或苯酚，酸如甲酸或乙酸，酰胺如N，N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮(pyrrolidon)，卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯乙烷或氯苯、硝基甲烷、硝基苯、水及其混合物。
点样液体还可以包含一种或多种增塑剂。合适的增塑剂的实例是酯如己二酸双(1-丁基戊基)酯、双(1-丁基戊基)癸烷-1，10-二基二戊二酸酯，己二酸双(2-乙基己基)酯、邻苯二甲酸双(2-乙基己基)酯、癸二酸双(2-乙基己基)酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、丁酸10-羟基癸酯、四(十-烷基)二苯基甲醇-3，3`，4，4`-四羧酸酯、四(十-烷基)二苯甲酮-3，3`，4，4`-四羧酸酯、偏苯三酸三(2-乙基己基)酯、二月硅酸二丁基锡、二辛基苯基磷酸酯、异癸基二苯基磷酸酯、磷酸三丁酯或磷酸(2-乙基己基)酯，醚如二苄醚、苄基2-硝基苯基醚、2-氰基苯基辛基醚、十二烷基2-硝基苯基醚、十二烷基[2-(三氟甲基)苯基]醚、[1 2-(4-乙基苯基)十二烷基]2-硝基苯基醚、2-氟苯基2-硝基苯基醚、2-硝基苯基苯基醚、2-硝基苯基辛基醚、2-硝基苯基戊基醚或辛基[2-(三氟甲基)苯基]醚，醇如1-癸醇、1-十二烷醇、1-十六烷醇、1-十八烷醇、5-苯基-1-戊醇或1-十四烷醇，卤代烃如1-氯代萘或氯化石蜡，氧化膦如三辛基氧化膦，及其混合物。特别的实例是癸二酸双(2-乙基己基)酯、十二烷基[2-(三氟甲基)苯基]醚和2-硝基苯基辛基醚。
在本发明的一个实施方案中，增塑剂构成溶剂。
根据本发明的点样液体的一个特定实例包含溶解在环己酮中的聚(氯乙烯)(PVC)和癸二酸(2-乙基己基)酯，比例为1∶1-1∶4，例如约1∶2。环己酮以合适的低速度蒸发，允许在基底材料上沉积约100-400个液滴而不堵塞沉积机构。
当点样液体包含聚合物前驱体时，为了获得聚合物点，需要聚合物前驱体聚合(一种固化)。优选地，直到点样液滴沉积到基底材料上之后，才发生聚合/固化过程，并且通过使点样液滴暴露于热、用紫外光或可见光照射或利用电感应激发瞬间发生或者引发。但是，对于某些聚合物前驱体，除非存在聚合引发剂，否则聚合过程将不会开始或者不希望地缓慢。因此，点样液体还可以包含聚合引发剂。聚合引发剂的一个实例是自由基引发剂，α，α-二甲氧基-α-苯基乙酰苯，其可以进一步与光敏剂如二苯甲酮或过氧化苯甲酰组合。
类似地，聚合物前驱体的缩聚，如在溶胶-凝胶形成中，可能需要存在水和/或酸，后者可以由点样液体包含。在某些情况下，缩聚可以通过使沉积的溶胶凝胶前驱体点样液体暴露于水和/或酸蒸气来引发。
聚合物基质的作用是为(生物)化学识别系统提供载体。在本发明中，(生物)化学识别系统涉及可能包含一种或多种组分的配合物，其在暴露于特定的分析物时诱发聚合物物理性质的变化，例如光学性质的变化。基底材料的平坦表面部分形成合适的换能器，其从而有利于聚合物基质物理(光学)性质变化的检测，从而可以进行特定分析物的检测和定量。应当理解的是，并非所有的(生物)化学识别部分必须直接与分析物相互作用，而是它们的组合(例如以串联方式)产生聚合物基质物理性质的变化。
通过物理捕获在聚合物网络内、通过共价连接到聚合物主链上、通过与聚合物上的带电基团相互作用或者通过在聚合物相中的物理溶解，代表(生物)化学识别部分的组分保持在界面附近或者在传感器点的基质内。在本发明的一个供选择的实施方案中，一种或多种组分的(生物)化学识别系统直接固定在传感器点表面。对于包含酶、抗体、催化抗体、蛋白质、核酸及其衍生物如PNA(蛋白质核酸)或LNA(闭锁的核酸)、aptamers、受体、或细胞-和组织的片断的生物化学识别部分，这是特别有趣的。但是，这些生物化学识别部分也可以保持在界面附近或者上述传感器点基质中。然而，应当理解，如果存在与识别系统的其余(包埋)组分的直接化学连接，结合到聚合物基质表面的这些识别部分仅应当认为是一部分识别系统。
在本发明的一个优选的实施方案中，传感器装置通过包含许多光电极膜的方法制备。光电极膜被认为是单一的、热力学均匀的相，其对反应区活性可逆地响应。光电极膜由作为化学识别部分载体的聚合物基质组成。化学识别系统可以包含配体(离子载体、离子载体、指示剂、配合剂)，其化学结合或物理结合在聚合物基质中。在配合物与分析物相互作用时，产生光信号，此时配体本身或附加的化合物(颜色离子载体、荧光离子载体、指示剂染料)在与另一种离子配合时改变其光学性质。
在本发明的一个实施方案中，由本方法制备的传感器装置是许多离子选择性光电极膜，其中化学识别系统包含例如离子选择性、电中性离子载体和H+-选择性电中性颜色离子载体以及亲油性阴离子位点。在对分析物阳离子交换氢离子时，所述膜改变其颜色。这种光谱性质的变化用于光学检测。为了保证在聚合物基质中存在恒定量的离子，加入亲油性阴离子位点。
离子载体的实例选自离子特应性离子载体，如锂特应性离子载体N，N `-二庚基-N，N`-5，5-四甲基-3，7-二氧杂壬二胺或N，N，N`，N`-四异丁基-顺式-环己烷-1，2-二羧酰胺，钠特应性离子载体N，N`，N``-三甲基-4，4`，4``-次丙基三(3-氧杂丁酰胺)、4-十八烷酰基氧基甲基-N，N，N`，N`-四环己基-1，2-亚苯基二氧基二乙酰胺或4-叔丁基杯(calix)[4]芳烃-四乙酸四乙酯，钾特应性离子载体缬氨霉素、2-十二烷基-2-甲基-1，3-丙烷二基双[N-[5`-硝基(苯并-15-冠-5)4`-基]氨基甲酸酯]或4-叔丁基-2，2，14，14-四均-2a，14a-二氧杂杯[4]芳烃-四乙酸四乙酯，铵特应性离子载体4-[N-(1-金刚烷基)氨基甲酰基乙酰基]-13-[N-(正十八烷基)氨基甲酰基乙酰基]-1，7，10，16-四氧杂-4，13-二氮杂环十八烷，铯特应性离子载体杯[6]芳烃-六乙酸六乙酯，镁特应性离子载体N，N``-八亚甲基-双(N`-庚基-N`-甲基-甲基丙二酰胺)、N，N``-八亚甲基-双(N`-庚基-N`-甲基-丙二酰胺)、N，N`，N``-三[3-(庚基甲基氨基)-3-氧基proplonyl]-8，8`-亚氨基二辛基胺、7-[(1-金刚烷基氨基甲酰基)乙酰基]-16-[(十八烷基氨基甲酰基)乙酰基]-1，4，10，13-四氧杂-7，16-二氮杂环十八烷，钙特应性离子载体(-)-(R，R)-N，N`-二[11-(乙氧基-羰基)十-烷基]-N，N`-4，5-四甲基-3，6-二氧杂辛烷-二胺、钙霉素、10，19-二[(十八烷基氨基甲酰基)甲氧基乙酰基]-1，4，7，13，16-五氧杂-10，19-二氮杂环二十-碳烷，钡特应性离子载体N，N，N`，N`-四环己基-氧基双(邻亚苯基氧基)二乙酰基胺、重金属特应性离子载体邻-亚二甲苯基双(N，N-二异丁基二硫代氨基甲酸酯)(特别是铜)、S，S`-亚甲基双(N，N-二异丁基二硫代氨基甲酸酯)(特别是银)、0，0``-双[Z-(甲基硫代)乙基]四丁基杯[4]芳烃(特别是银)、亚甲基双(2-硫代苯并噻唑)(特别是银)、5-十四烷基-1，4-二氧杂-8，11-二硫杂环十四烷(特别是银)、7-十四烷基-6，9-二氧杂-2，13-二.硫杂十四烷(特别是银)、四丁基秋兰姆二硫化物(特别是锌)、N-苯基-亚氨基乙酸N`，N`-二环己基-双酰胺(特别是锌)、N，N，N`，N`-四丁基-3，6-二氧杂二氧杂辛烷二(硫代酰胺)、[1，1`-双环己基]-1，1`-2，2`-四醇(特别是镉)、N，N-二(十八烷基)-N，N`-二丙基-3，6-二氧杂辛烷二酰胺(特别是铅)、N，N，N`，N`-十四烷基-3，6-二氧杂辛烷二硫代酰胺(特别是铅)、叔丁基杯[4]芳烃-四(N，N-二甲基硫代乙酰基胺)(特别是铅)、叔丁基杯[6]芳烃-亚乙基氧基二苯基膦(特别是铅)、N，N，N`，N`-十四烷基-3，6-二氧杂辛烷-1-硫代-8-氧杂二酰胺(特别是铅)、5，7，12，14-四甲基二苯并四氮杂轮烯(特别是铅)、1，10-二苄基-1，10-二氮杂-18-冠-6(特别是铅)、0-甲基二己基氧化膦0`-己基-2-乙基磷酸(特别是铀酰离子)，阴离子特应性离子载体如十三烷基甲基氯化铵，或氟化物和氯化物特应性离子载体氯代(2，3，7，8，12，13，17，18-八乙基卟啉合)镓(III)、氯代(5，10，15，20-四苯基卟啉合)镓(III)、氢氧代(hydroxo)(5，10，15，20-四(邻新戊酰胺基苯基)卟啉合)镓(III)、氯代(2，3，7，8，12，13，17，18-八乙基卟啉合)铟(III)、氯代(5，10，15，20-四苯基卟啉合)铟(III)、氢氧代(5，10，15，20-四(邻新戊酰胺基苯基)卟啉合)铟(III)、[N，N-[4，5-双(十二烷氧基)-1，2-亚苯基双[次氮基次甲基(2-羟基-1，3-亚苯基)]乙酰基胺]-N，N`，0，0`]二氧代铀、4，5-二甲基-3，6-二辛氧基-1，2-亚苯基双(三氟乙酸汞)、3，6-二(十二烷氧基)-4，5-二甲基-1，2-亚苯基双(氯化汞)、[9]汞碳硼烷(mercuracarborand)-3、钌(II)(2，3，7，8，12，13，17，18-八乙基卟啉)羰基、三辛基氯化锡、三环己基氯化锡、其它离子载体是三碘化物特应性离子载体2，4，6，8-四苯基-2，4，6，8-四氮杂双环[3.3.0]辛烷、亚硝酸盐特应性离子载体氰基水钴啉酸七(2-苯基乙基酯)、二氰基钴啉酸七丙基酯、水-氰基-钴啉醇酰胺、碳酸盐和硫化物特应性离子载体3，12-双(三氟乙酰苯甲酰基)胆酸、三氟乙酰基对丁基苯、十八烷基4-甲酰基苯甲酸酯，和硫酸盐特应性离子载体dibecain硫酸盐和α，α`-双(正苯基1，3-亚硫脲基)-间二甲苯。特定实例是4-叔丁基杯[4]芳烃-四乙酸四乙酯、2-十二烷基-2-甲基-1，3-丙烷二基双[N-[5`-硝基(苯并-15-冠-5)-4`-基]氨基甲酸酯]、4-[N-(1-金刚烷基)氨基甲酰基乙酰基]-13-[N-(正十八烷基)氨基甲酰基乙酰基]-1，7，10，16-四氧杂-4，13-二氮杂环十八烷、(-)-(R，R)-N，N`-双[11-(乙氧基-羰基)十-烷基]-N，N`-4，5-四甲基-3，6-二氧杂辛烷-二酰胺、三(十二烷基)甲基氯化铵、氢氧代[5，10，15，20-四(邻新戊酰胺基苯基)卟啉合]铟(III)和氰基水钴啉酸七(2-苯基乙基酯)。
颜色离子载体的实例选自9-(二乙基氨基)-5-(十八烷酰基亚氨基-5H-苯并[a]酚噁嗪、9-二甲基氨基-5-[4-(16-丁基-2，14-二氧代-3，15-二氧杂二十烷基(elcosyl))苯基亚氨基]苯并[a]酚噁嗪、9-(二乙基氨基)-5-[(2-十八烷基)亚氨基]苯并[a]酚噁嗪、5-十八烷酰基氧基-2-(4-硝基苯偶氮基)酚、9-(二乙基氨基)-5-(萘酰基亚氨基)-5H-苯并[a]酚噁嗪、4`，5`-二溴荧光素十八烷基酯、荧光素十八烷基酯、4-(十八烷基氨基)偶氮苯和N-2，4-二硝基-6-(十八烷酰基氧基)苯基-2`，4`-二硝基(三氟甲基)苯基胺。特定实例是9-(二乙基氨基)-5-(十八烷酰基亚氨基)-5H-苯并[a]酚噁嗪和9-二甲基氨基-5-[4-(16-丁基-2，14-二氧代-3，15-二氧杂二十烷基(dioxaelcosyl))苯基亚氨基]苯并[a]酚恶嗪。
配合物亲油性无机离子的实例选自四[3，5-双(三氟甲基)苯基]硼酸酯、四(4-氯苯基)硼酸酯、四(4-氟苯基)硼酸酯和四(十二烷基)铵，特别的实例是四[3，5-双(三氟甲基)苯基]硼酸酯，和四(十二烷基)铵。
在本发明的一个实施方案中，化学识别系统包含一种离子载体、一种颜色离子载体和一种配合物亲油性无机离子。
在本发明的另一个实施方案中，生物化学识别系统包含一种酶或多种酶和一种色剂，例如在氧存在下当分析物与酶结合时氧化分析物(如葡萄糖)的酶(例如葡萄糖氧化酶)。该识别系统可以含有其它组分，这些组分可以与该氧化作用的反应产物葡糖酸或过氧化氢(例如前者可以使pH指示剂质子化或者后者可以氧化染料)相互作用，以促进光学检测。
在本发明的一个实施方案中，光学现象是表面等离子体激元共振，基底材料用塑料基础材料和金属表面层材料制备，传感器点用包含增塑剂的聚氯乙烯或交联的丙烯酸酯制备。特别地，金属是金并且基础材料是聚醚酰亚胺。
在本发明的一个供选择的实施方案中，化学识别由聚合物结构本身进行。聚合物材料，对分析物的活性可逆地响应并且特征在于具有包含空腔的聚合结构，其称为分子印记聚合物。分子印记聚合物在模板分子(通常是分析物本身)存在下通过聚合物前驱体如丙烯酸酯的聚合制备。随后，从聚合物基质中提取模板分子提供了聚合物基质中的空腔，该空腔构成了分析物特应性结合位点。分析物在空腔中的结合导致聚合物基质的光学/物理性质变化。在本发明的特定实施方案中，模板分子(下文称为“识别部分”，尽管是“负型的”)包含在点样液体中，并且化学识别位点/系统随后在凝固的传感器点冲洗时形成。
如上所述，向传感器点的聚合物基质中引入(生物)化学识别系统可以用不同方式实现，包括一个或多个后续步骤。这些步骤可以包括一个或多个冲洗步骤，一个或多个“针-环”沉积步骤，以及一个或多个固化步骤，例如通过暴露于热、真空或用不同的源照射。
在本发明的一个实施方案中，(生物)化学识别系统的组分包含在与聚合物和/或聚合物前驱体相同的点样液体中。
在一个实施方案中，两种或多种点样液体依次沉积在平坦表面的每个预定位置上，其中点样液体可以在最后一次点样液体沉积后固化。
在另一个实施方案中，两种或多种点样液体依次沉积在平坦表面的每个预定位置上，其中点样液体可以在每种点样液体沉积后固化。
在本发明的另一个实施方案中，利用“针-环”沉积技术，通过向预先形成的传感器点上叠加包含(生物)化学识别系统的一种或多种组分的一种或多种液体，化学或生物识别系统可以引入到传感器点的聚合物基质之中或之上。在该实施方案中，包含(生物)化学元素的液体可以进一步包含溶剂和/或增塑剂。
该方法不仅对引入识别元素是有利的，所述识别元素在暴露于聚合条件时可能被破坏。它也可以表现为生产具有不同图案的(生物)化学传感器装置的一种经济的方法。
在本发明的一个实施方案中，化学识别系统以下列方式引入到传感器点的聚合物基质中：把包含聚合物和/或聚合物前驱体和增塑剂的第一种点样液体沉积在基底材料上。使点样液体固化。通过用合适的溶剂冲洗固化后的传感器点，重新抽出增塑剂。通过重新增塑，把包含代表一种或多种(生物)化学识别部分的组分形式的(生物)化学识别系统和增塑剂的第二种点样液体沉积在固化后的聚合物基质上。该组合然后进行固化。
在本发明的一个实施方案中，(生物)化学传感器点可以通过向固化的以及未固化的传感器点上依次叠加包含一种或多种组分的一种或多种液体在支持体表面上构成，所述一种或多种组分选自溶剂、增塑剂、聚合引发剂和(生物)化学识别成分。每次依次叠加步骤后可以进行固化，例如把传感器点暴露于热、真空或利用不同的源照射，或者通过冲洗。
在甚至更优选的实施方案中，一个或多个传感器点表示含有参比聚合物基质的参比传感器点，参比聚合物基质对由于温度、老化、分析物、整体溶液折射率、聚合物基质的溶胀、离子强度或传感器换能器所用光源中的波动等效应的非特应性变化有响应。除了一种或多种(生物)化学识别元素以外，参比传感器点可以包含它作为参照物的所有传感器点的组分。
(生物)化学传感器点的直径通常为1-1000微米，更优选150-250微米，点的高度为0.1-1000微米，优选为1-5微米。液体叠加步骤数量通常控制传感器点的直径和高度。根据本发明方法制备的(生物)化学传感器装置可以用于同一样品中所含的两种或多种分析物的平行检测和定量。本领域技术人员将会认识到本发明的宽范围可能用途。
实施例
实施例1
市售“针-环”阵列打印机的改进
市售“针-环”阵列打印机(Affymetrix 417，以前得自GeneticMicrosystem as GMS 417)被修改以适应包含聚合物或聚合物前驱体而不是生物或生物化学液体的沉积，即改进用于用诸如乙醇的有机溶剂冲洗所述针的连续使用。管子通常是硅树脂的，改变成更耐溶剂的FEP(氟乙烯-丙烯)管。用类似的方式，输送冲洗液体到冲洗工位的泵(AS Thomas)被去掉并更换成相同型号的“耐化学腐蚀”型。停用门的保护锁，以便可以使用洗瓶用四氢呋喃手工清洗所述针。流动限制器而不是夹具(或者除了夹具以外)安装在冲洗溶剂管上，以加强在冲洗工位喷出喷嘴的溶剂的控制。可以使用保护箔覆盖仪器透明前门的内部，以防在少量溶剂溅出时产生损坏。通过抽吸从池中除去冲洗液体的真空泵出口连接到实验室通风系统(罩)，以防向工作环境中显著引入溶剂蒸气。样品在微量滴定板的孔中引入阵列机中。普通聚苯乙烯板不能抵抗许多有机溶剂，因此选择聚丙烯板。
实施例2
在玻璃材料上制备许多微小的PVC点
把33mg聚(氨乙烯)(PVC)(高分子量)和66mg增塑剂癸二酸双(2-乙基己基)酯溶解在800μL环己酮中，把35μL的所得点样液体填充在256孔聚丙烯微量滴定板的孔A1中。使用带有125μm针的GMS417阵列打印机，可以容易地在基底上沉积PVC点的典型阵列，所述基底如市售玻璃或镀金的玻璃显微镜载玻片(图1)。通过使用常规的金属衬板，其它支持体表面可以放在容器中。为了去除PVC-DOS残渣，用四氢呋喃冲洗所述针。这可以手工进行，或者可以在相应改进的仪器中的冲洗管和浴中使用合适的溶剂。
实施例3
许多微小钠选择性(生物)化学传感器点的制备
把2.9mg的9-(二乙基氨基)-5-十八烷酰基亚氨基)-5H-苯并[a]酚噁嗪、4.6mg的四[3，5-双(三氟甲基)苯基]硼酸钠、10.0mg的4-叔丁基杯[4]芳烃-四乙酸四乙酯、139.2mg的癸二酸双(2-乙基己基)酯和69.1mg的聚(氯乙烯)(高分子量)溶解在2.0ml环己酮中。把35μL所得的点样液体填充在256孔聚丙烯微量滴定板的孔A1中。使用带有125μm针的GMS417阵列打印机，在镀金的显微镜载玻片上制备增塑的PVC基钠选择性(生物)化学传感器点。可以分别利用光纤吸收率光谱法或表面等离子体激元共振光谱法证明传感器点的功能，即对缓冲溶液中的目标离子钠有响应。后者检测薄膜中的折射率变化，其通过Kramers-Kronig关系与光谱/吸收率变化相关。
实施例4
使用包含甲基丙烯酸酯的点样液体制备许多传感器点
把用160mg的1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯、100mg甲基丙烯酸十二烷基酯、200mg癸二酸二(2-乙基己基)酯和自由基引发剂如1mg的α，α-二甲氧基-α-苯基乙酰苯，或2.5mg过氧化苯甲酰与5mg二苯甲酮作为光引发剂制备的35μL点样液体填充在256孔聚丙烯微量滴定板的孔A1中。使用具有125μm针的GMS417阵列打印机，在市售显微镜载玻片上制备光聚合的甲基丙烯酸酯传感器点。在沉积点样液体后，用合适的溶剂如乙醇冲洗所述针。在沉积后，点样液体液滴通过在惰性气氛中暴露于紫外光进行光聚合，曝光时间通常为10-20分钟。这样的实验有说服力地证明甲基丙烯酸酯混合点可以高精度高数量的产生，然后立即进行光聚合。对于本领域技术人员明显的是，向点样液体中以少量百分数(w/w)添加(生物)化学识别组分(例如离子载体、颜色离子载体、配合物亲油性无机离子)将产生传感器点阵列而不会影响沉积过程。但是，由于这些组分中许多是光褪色性的，可以选择重新增塑作为引入检测组分的供选择途径。为此，先沉积没有任何识别元素的增塑的点，然后用四氢呋喃处理，以便从材料中抽出增塑剂。此后，包含(生物)化学识别组分(例如离子载体、颜色离子载体、配合物亲油性无机离子)的液体的液滴可以直接沉积在聚合物点顶上。给定足够的时间，增塑剂和带有增塑剂的检测组分被聚合物基质吸收，产生功能化的离子选择性(生物)化学传感器点的阵列。
实施例5
聚合物点的叠加
5.1
把与实施例4类似的点样液体沉积在显微镜载玻片上，其沉积方式可以获得四个3×3个点的阵列A、B、C和D。然后在惰性气氛中用紫外照射进行光聚合。随后，在阵列A和C上叠加两个阵列并聚合。用Affymetrix 418荧光扫描机摄取传感器点的图像(图2)，证实了成功的叠加(注意，由于阵列B中的试验误差失败的叠加，其中两个单独的阵列漂移)。
5.II
此外，把与实施例2类似的点样液体以20×20阵列沉积，使用用于对齐试验的阵列机校准软件中的可选软件。用漂移的点位置重复沉积。图3中的扫描机图像表示重叠的两个阵列和区域。在阵列外观上的略微不同主要可能是由于使用显微镜载玻片的不同表面引起的。

Claims (24)

1.一种制备光(生物)化学传感器装置的方法，所述装置包含具有平坦表面部分的基底材料，所述平坦表面代表基于光学现象的换能器；所述平坦表面部分上排列有许多位于该平坦表面的空间上分开的预定位置上的(生物)化学传感器点，所述传感器点包括：
(i)聚合物基质，和
(ii)一种或多种(生物)化学识别部分，
该方法包括：
(a)提供具有平坦表面部分的基底材料；
(b)提供一种或多种点样液体，每种点样液体包含以下至少之一：
   (i)聚合物和/或聚合物前驱体；和
   (ii)代表一种或多种(生物)化学识别部分的组分；
(c)利用“针-环”沉积机构在基底材料平坦表面部分的空间分开的预定位置上同时或依次沉积一种或多种点样液体，并使点样液体固化。
2.权利要求1的方法，其中光学现象选自透射、荧光和表面等离子体激元共振。
3.权利要求2的方法，其中光学现象选自表面等离子体激元共振。
4.前述权利要求任一项的方法，其中基底材料包含选自玻璃、二氧化硅、介电无机材料、塑料和具有氢-或氘-封端表面的硅的基础材料。
5.前述权利要求任一项的方法，其中基底材料包含由至少一个选自金属和硅的表面层组成的平坦表面部分。
6.权利要求5的方法，其中表面层材料的厚度为10-500nm。
7.前述权利要求任一项的方法，其中基底材料的平坦表面通过用以下双官能反应物处理进行化学修饰：
                      X-Z-Y其中X选自OR1、不对称或对称二硫化物(-SSR1Y1、-SSRY)、硫化物(-SR1Y1、-SRY)、二硒化物(-SeSeR1Y1、-SeSeRY)、硒化物(-SeR1Y1、-SeR1Y1)、硫醇(-SH)、硒醇(-SeH)、-N＝C、-NO2、三价亚磷基、-NCS、-OC(S)SH、硫代氨基甲酸酯、膦、硫代酸(-COSH)、二硫代酸(-CSSH)、-Si(OR/R/H)3和卤素；每个取代基R和R1独立地选自任选取代的C1-30-烷基、任选取代的C3-30-烯基、任选取代的C2-30-炔基和任选取代的芳基；Y和Y1选自羟基、羧基、氨基、甲酰基、联氨、羰基、环氧基、乙烯基、烯丙基、丙烯酰基、环氧基和甲基丙烯酰基，和Z是在两个官能团之间的连接剂(双基)
8.前述权利要求任一项的方法，其中一种或多种点样液体的至少一种包含聚合物，所述聚合物选自聚丙烯酸酯、聚苯胺、聚(丁二烯)、聚乙烯、聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚苯乙烯、聚吡咯、聚噻吩、聚氨酯、聚(乙酸乙烯酯)、聚(乙烯醇)、聚(氯乙烯)、环氧酚醛清漆树脂、以及前述聚合物的共聚物或三元共聚物。
9.前述权利要求任一项的方法，其中一种或多种点样液体的至少一种包含聚合物前驱体，所述聚合物前驱体选自单体丙烯酸酯、单体甲基丙烯酸酯、低聚物和交联剂。
10.权利要求8或9的任一项的方法，其中一种或多种点样液体的至少一种包含增塑剂。
11.权利要求8-10的任一项的方法，其中点样液体包含聚合引发剂。
12.前述权利要求任一项的方法，其中(生物)化学识别部分选自离子载体、颜色离子载体和配合物亲油性无机离子。
13.前述权利要求任一项的方法，其中点样液体在暴露于热、用紫外光照射、用可见光照射或利用电子诱导激发时可以固化。
14.前述权利要求任一项的方法，其中两种或多种点样液体依次沉积在平坦表面的每个预定位置上，其中点样液体在最后的点样液体沉积后可以固化。
15.权利要求1-13的任一项的方法，其中两种或多种点样液体依次沉积在平坦表面的每个预定位置上，其中点样液体在每种点样液体沉积后可以固化。
16.前述权利要求任一项的方法，其中每个(生物)化学传感器点包含不同的(生物)化学识别部分。
17.权利要求16的方法，其中传感器装置包含至少5种不同的传感器点。
18.前述权利要求任一项的方法，其中光学现象是表面等离子体激元共振，并且基底材料用塑性基础材料和金属表面层材料制备，传感器点用包含增塑剂的聚氯乙烯或交联的丙烯酸酯制备。
19.权利要求18的方法，其中金属是金且基础材料是聚醚酰亚胺。
20.可以通过前述权利要求任一项的方法获得的(生物)化学传感器装置。
21.权利要求20的(生物)化学传感器装置，其中每个(生物)化学传感器点包含不同的(生物)化学识别部分。
22.权利要求21的方法，其中传感器装置包含至少5种不同的传感器点。
23.一种检测和/或表征两种或多种分析物的方法，其中使用根据权利要求20-22的任一项的光学(生物)化学传感器装置。
24.权利要求23的方法，其中表面等离子体激元共振技术与光(生物)化学传感器装置结合利用。
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