CN1478475A - 盐酸青藤碱喷雾剂及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

盐酸青藤碱喷雾剂，由盐酸青藤碱、促渗剂和溶剂组成，本发明有很好的渗透效果，且所用辅料易得，制备工艺无特殊要求，适宜于工业化生产，具有很好的应用前景。本发明制备的喷雾剂具有药效好、吸收快、给药方便、喷后易干的特点，可增强患者的依从性。喷雾剂直接作用于患处，起效快、吸收快，有利于更好的发挥疗效，喷雾剂局部用药，是经皮吸收的外用制剂，经皮给药可避免肝脏的首过效应及胃肠道对药物的破坏，降低药物的毒副反应。不经过胃肠道吸收，能有效避免药疹、恶心等不良反应。

Description

盐酸青藤碱喷雾剂及其制备工艺

技术领域

本发明涉及盐酸青藤碱喷雾剂及其制备工艺。

背景技术

中药材毛青藤具有怯风湿、通经活络、利水止痛的功效，青藤碱是从防己科植物毛青藤的根茎中提取有效成分，主要有抗炎抗风湿的药理作用。盐酸青藤碱为其盐酸盐，该药现在用的剂型为口服片剂、缓释片、注射液，用于治疗风湿、类风湿性关节炎。其口服制剂在临床应用上有致药疹等的不良反应，主要是因为其有组胺释放作用。口服药物毒副作用大，容易引起胃肠道不适。经检索，现有文献中报道了青藤碱的透皮吸收实验性研究，但没有盐酸青藤碱喷雾剂的配方及工艺和临床应用报道，而且青藤碱为脂溶性成分，盐酸青藤碱为水溶性物质，文献报道中青藤碱透皮吸收采用的促透剂不适用于盐酸青藤碱喷雾剂。

发明内容

本发明针对治疗风湿与类风湿关节炎这一主要适应症，为了更好地发挥疗效，减少不良反应，提供一种盐酸青藤碱喷雾剂及其制备工艺。

盐酸青藤碱喷雾剂，由盐酸青藤碱、促渗剂和溶剂组成，其按重量体积百分比配比如下：

盐酸青藤碱      0.001～10％

促进渗透剂      0.4～60％

溶剂            至100％

上述溶剂为乙醇或水，促进渗透剂选用下列物质之一：

(1)乙醇、正丙醇、丙二醇、丙三醇、丁醇、丁二醇、戊醇、己醇、辛醇、癸醇、月桂醇；

(2)乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、戊酸乙酯、戊酸甲酯、琥珀酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯；

(3)二甲亚砜、癸基甲基亚砜；

(4)月桂酸、1-十二烷醇、2-十二烷醇、肉豆蔻酸及其异丙酯、肉豆蔻醇、棕榈醇、硬脂酸及其酯类、油酸、油醇、亚麻酸、亚麻醇、丙二醇二壬酸酯、癸二酸二乙酯；

(5)氮酮

(6)十二烷基硫酸钠、溴化十六烷基三甲基溴化胺、聚氧乙烯脂肪醇醚类；

(7)卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺；

(8)包括40％的游离脂肪酸、12％的羟酸吡咯烷酮和尿素组成的天然润湿因子、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮；

(9)薄荷醇、桉叶油、桉树脑、橙花叔醇、土荆芥油、柠檬烯；

(10)2-吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、5-甲基-2-吡咯酮、1，5-二甲基-2-吡咯酮、2-吡咯酮-5-羧酸；

(11)尿素、十二烷基-N，N-二甲氨基乙酯；

(12)二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺；

(13)环糊精及其衍生物、2-羟丙基-倍他环糊精；

(14)L-异亮氨酸、十二烷基焦谷氨酸酯；

(15)十五烷醇。

盐酸青藤碱的制备工艺，盐酸青藤碱加入上述溶剂和促进渗透剂混合的溶液中溶解，定量装入喷雾剂容器中，得成品。

本发明有很好的渗透效果，且所用辅料易得，制备工艺无特殊要求，适宜于工业化生产，具有很好的应用前景。本发明制备的喷雾剂具有药效好、吸收快、给药方便、喷后易干的特点，可增强患者的依从性。喷雾剂直接作用于患处，起效快、吸收快，有利于更好的发挥疗效，喷雾剂局部用药，是经皮吸收的外用制剂，经皮给药可避免肝脏的首过效应及胃肠道对药物的破坏，降低药物的毒副反应。不经过胃肠道吸收，能有效避免药疹、恶心等不良反应。

具体实施方式

实施例1

盐酸青藤碱3克，乙醇60毫升，氮酮1毫升，水加至100毫升。按上述比例量取氮酮、乙醇及水，搅匀，称取盐酸青藤碱加入使溶解，定量装入喷雾剂容器中，得成品。

实施例2：

盐酸青藤碱0.5克，氮酮1.2毫升，90％乙醇100毫升。按上述比例取盐酸青藤碱0.5克，加入90％乙醇100毫升中溶解，再加入氮酮1.2毫升，搅匀，定量装入喷雾剂容器中，得成品。

实施例3

盐酸青藤碱2克，氮酮0.4毫升，70％乙醇100毫升。按上述比例取盐酸青藤碱2克，加入70％乙醇100毫升中溶解，再加入氮酮0.4毫升，搅匀，定量装入喷雾剂容器中，得成品。

实施例4：

盐酸青藤碱20g，加入1000ml60％丙二醇溶液中溶解，摇匀，灌装于瓶中。

实施例5：

盐酸青藤碱95g，加入30ml油酸，再加入90％乙醇溶液至1000ml，溶解，摇匀，灌装于瓶中。

实施例6：

盐酸青藤碱50g，十二烷基硫酸钠10g，加水至1000ml，溶解，摇匀，灌装于瓶中。

实施例7：

盐酸青藤碱20g，卵磷脂130g，加入90％乙醇溶液至1000ml，溶解，摇匀，灌装于瓶中。

实施例8：

盐酸青藤碱90g，N-甲基吡咯烷酮10g，加入90％乙醇溶液至1000ml，溶解，摇匀，灌装于瓶中。

实施例9：

盐酸青藤碱20g，薄荷醇100g，加入90％乙醇溶液至1000ml，溶解，摇匀，灌装于瓶中。

实施例10：

盐酸青藤碱50g，尿素30g，加入蒸馏水至1000ml，溶解，摇匀，灌装于瓶中。

实施例11：

盐酸青藤碱10g，二甲基甲酰胺10g，加入蒸馏水至1000ml，溶解，摇匀，灌装于瓶中。

实施例12：

盐酸青藤碱20g，L-异亮氨酸50g，加入水1000ml中溶解，摇匀，灌装于瓶中。

不同促渗剂促透作用比较实验结果如下：

累计渗透量
							1小时	2小时	3小时	4小时	6小时
空白	74.53	191.1	380.4	536.6	954.0
						氮酮	126.2	338.9	544.2	726.0	726.2
油酸	84.86	129.7	234.6	205.4	262.6

不同溶剂对青藤碱的促透作用比较实验结果如下：

累计渗透量
							1小时	2小时	3小时	4小时	6小时
丙二醇	29.1	40.48	50.55	55.79	74.73
						乙醇	99.61	155.1	213.8	213.8	213.8
水	57.36	89.53	121.7	138.5	153.3

大鼠离体鼠皮透皮试验，结果如下：

时间	1小时	2小时	3小时	4小时	6小时	8小时	12小时
								累计透过率％	6.8	13.3	17.9	25.3	33.3	39.5	46.2

动物药效试验结果：

青藤碱喷雾剂对醋酸所致小鼠扭体反应的影响：

取供试用小鼠60只，雄性，体重20-22克，随机分为5组，即模型对照组、阳性对照组和药物低、中、高剂量组，每组12只，各组小鼠背部脱毛约2厘米×3厘米，脱毛24小时后开始给药，模型对照组在其背部脱毛区给予生理盐水0.2毫升/只，药物组低、中、高剂量组分别在其背部脱毛区给予1％、3％和5％的青藤碱喷雾剂0.2毫升/只，每日上下午和给药一次，连续给药3日，共4次，阳性对照组仅给阿司匹林0.15亳升/10克，各组小鼠分别于末给药后60分钟，腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2亳升/只，记录注射后小鼠扭体的次数作为疼痛的定量指标，未出现扭体反应的小鼠潜伏期按15分钟计。

表1盐酸青藤碱喷雾剂对醋酸所致小鼠扭体反应的影响

	x±s	p
			模型对照组	36.92±7.82
阳性对照组	3.67±4.23	p＜0.001
			药物组低剂量组	35.58±5.98	p＞0.05
药物组中剂量组	20.92±12.25	p＜0.001

药物组高剂量组

17.33±12.86

p＜0.001

各组小鼠在腹脸注射醋酸溶液后相继出现扭体反应(腹部内凹，躯干与后肢伸张，臀部高起等行为反应)，阳性对照组小鼠扭体反应数量明显少于模型对照组，并有部分小鼠在15分钟内未出现扭体反应，药物组中、高剂量组小鼠15分钟内扭体数明显少于模型对照组，p＜0.01。低剂量组小鼠扭体反应数与对照组相比没有显著差异。

盐酸青藤碱喷雾剂对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响

取供试用小鼠60只，雄性，体重20-22克，随机分为5组，即模型对照组、阳性对照组和药物低、中、高剂量组，每组12只，各组小鼠背部脱毛约2厘米×3厘米，脱毛24小时后开始给药，模型对照组在其背部脱毛区给予生理盐水0.2亳升/只，阳性对照组在其背部脱毛区给予醋酸氟轻松软膏0.1克/只，药物组低、中、高剂量组分别在其背部脱毛区给予1％、3％和5％的青藤碱喷雾剂0.2亳升/只，每日上下午和给药一次，连续给药2日，各组小鼠分别于第二日下午给药后60分钟，将二甲苯0.03毫升涂于小鼠右耳前后两面致炎，左耳不做任何处理，30分种后处死小鼠，齐耳根剪下左右两耳，用8毫米打孔器分别在同一部位打下原耳片，称重，每右耳片重量减去左耳片重量为肿胀度，比较药物组与模型对照组之间的差异。

       表2盐酸青藤碱喷雾剂对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响

	n	x±s(mg)	抑制率
				模型对照组	12	18.17±4.52
阳性对照组	12	6.51±2.29***	64.17
				药物组低剂量组	12	11.85±3.88**	34.78
药物组中剂量组	12	11.68±4.17**	35.72
				药物组高剂量组	12	12.22±2.83**	32.75

与模型对照组比较：^*p＜0.05，^**p＜0.01，^***p＜0.001

结果：阳性对照组小鼠耳肿胀明显低于模型对照组，药物组低、中、高剂量组小鼠耳肿胀度明显低于模型对照组，p＜0.01，但未见剂量依赖性。

青藤碱喷雾剂对大鼠棉球肉芽肿影响

取体重160-180克雄性Wistar大鼠50只，随机分为5组，即模型对照组、阳性对照组和药物低、中、高剂量组，每组10只，各组小鼠背部脱毛约20平方厘米，脱毛24小时后，在乙醚浅麻醉下，背部正中切口，以血管钳扩充皮下组织，将两个灭菌棉球(30±1毫克，高压灭菌，60℃烘干)分别植入大鼠背部两侧，植入棉球当天开始给药，模型对照组在其背部脱毛区给予生理盐水0.5亳升/只，阳性对照组在其背部脱毛区给予醋酸氟轻松软膏0.2克/只，药物组低、中、高剂量组分别在其背部脱毛区给予1％、3％和5％的青藤碱喷雾剂0.5亳升/只，每天给药一次，连续给药7日，第8天处死动物，解剖取出棉球，剔尽肌肉、脂肪组织，在60℃烘干，称重，减去棉球重，即为肉芽重，比较和组肉芽重量，并计算抑制率。

表3  盐酸青藤碱喷雾剂对大鼠株球肉芽肿的影响x±s(mg)

	n	按棉球重计		按棉球重/10克体重计
						棉球重	抑制率％	抑制率	抑制率％
		模型对照组	18	77.59±16.06						3.62±0.73
阳性对照组	20					25.63±17.09***	66.97	2.04±1.31**	43.65
		药物组低剂量组	18	68.5±22.79	11.72					3.70±1.32
药物组中剂量组	18					57.16±10.05***	26.33	3.15±0.57*	12.99
		药物组高剂量组	20	51.73±10.74***	33.33					2.68±0.71***	25.97

与模型对照组比较：^*p＜0.05，^**p＜0.01，^***p＜0.001

结果：阳性对照组肉芽肿明显轻于模型对照组，药物组中、高剂量组肉芽肿重明显低于模型对照组，p＜0.001。

青藤碱喷雾剂对大鼠免疫佐剂性关节炎的影响。

取体重120-280克雄性Wistar大鼠65只，随机分为5组，即模型对照组、阳性对照组和药物低、中、高剂量组，每组13只，各组小鼠背部脱毛约20平方厘米，脱毛24小时后，模型对照组给予喷雾剂基质0.5亳升/只，在其背部脱毛区和右足均匀涂抹，阳性对照组灌胃给予15毫升/毫升的青藤碱溶液0.4毫升/100克，即60毫克/千克，药物组低、中、高剂量组分别在其背部脱毛区和右足给予1％、3％和5％的青藤碱喷雾剂0.6毫升/只，每天给药一次，连续给药22日，给药1小时后，将每鼠右后足趾皮内注射Freunds完全佐剂0.1毫升致炎。实验过程中观察以下指标：(1)大鼠一般状况；(2)体重，给药后每周记录大鼠体重；(3)右后足周长，致炎前及致炎后第14日、19日、21日，观察大鼠左后足周长。(5)关节炎指数，在致炎后21天(试验结束时)，用表4评分标准来评价继发性病变的严重度，纪录大鼠关节炎指数。结果：试验结果见表5-表8，致炎后各组大鼠出现右后足肿胀，相继出现倦怠、活动减少、反应迟钝、左后足及前足肿胀、尾部出现关节炎小结、鼻部出现肿胀等现象，符合佐剂性关节炎的表现。与模型对照组比较，青藤碱喷雾剂低、中、高剂量组以上症状有不同程度的减轻，其效果在一定程度上优于青藤碱口服给药。

表4关节炎指数评分标准

耳	无结节和发红症状	0
			有结节和发红症状	1
	鼻	无结缔组织的肿胀			0
强烈的结缔组织肿胀			1
		尾		无结节	0
有结节	1
			前爪	无炎症	0
至少一个关节的炎症	1
		后爪		无炎症	0
轻度炎症	1
			中度炎症	2
显著炎症	3

表5青藤碱喷雾剂对大鼠体重的影响

组别	给药前	7天	14天	21天
					模型对照组	167.2±18.87	172.9±14.99	181.9±13.17	184.5±13.48
阳性对照组	163.9±15.29	173.9±13.96	185.8±16.33	193.3±19.95
					药物组低剂量组	164.5±17.06	176.2±16.33	195.2±22.24	199.7±26.74
药物组中剂量组	164.7±17.95	172.5±14.13	185.6±18.65	190±19.47
					药物组高剂量组	165.9±20.63	176.5±15.89	190±12.27	188.9±12.23

表6青藤碱喷雾剂对大鼠右后足周长的影响

组别	模型对照组	阳性对照组	药物组低剂量组	药物组中剂量组	药物组高剂量组
						给药前	19.96±0.66	19.81±0.43	19.81±0.43	19.73±0.63	19.96±0.52
20小时	27.27±1.25	26.77±2.04	27.23±2.25	25.85±1.61*	25.38±1.00***
						3天	28.19±2.01	27.19±1.51	28.27±1.41	27.65±1.97	27.81±1.45
6天	30.19±2.37	29.81±2.03	29.08±1.40	29.15±1.91	28.92±1.86

9天	33.62±3.65	31.19±1.89*	30.35±0.99**	29.88±3.28*	30.46±2.54*
						11天	35.23±4.55	32.62±3.15	31.429±2.00*	30.92±3.25*	31.15±2.40**
13天	36.96±4.70	34.35±3.94	33.46±2.63*	32.65±4.42*	32.85±3.18*
						14天	38.65±5.55	35.27±5.03	34.65±2.69*	33.81±4.91*	32.96±2.86**
19天	39.15±4.32	36.12±3.01*	35.35±2.64*	36.08±4.21	35.54±2.85*
						21天	39.42±2.54	36.85±3.25*	36.35±2.69**	38.12±3.47	35.88±3.16**

与模型对照组比较：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001

表7青藤碱喷雾剂对大鼠左后足周长的影响

组别	给药前	14天	19天	21天
					模型对照组	19.96±0.66	23.77±3.13	27.69±4.33	27.73±4.65
阳性对照组	19.81±0.43	22.08±1.81	25.69±4.35	24.5±3.11*
					药物组低剂量组	19.81±0.43	23.15±3.24	24.35±3.41*	24.35±3.41*
药物组中剂量组	19.73±0.63	22.81±2.90	24.42±3.56*	24.38±3.07*
					药物组高剂量组	19.96±0.52	21.73±2.01	23.58±2.86**	24.15±3.43*

与模型对照组比较：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001

表8青藤碱喷雾剂对大鼠关节炎指数的影响

组别	n	关节炎指数
			模型对照组	13	5.77±1.74
阳性对照组	13	3.85±2.41*
			药物组低剂量组	13	4.69±2.25
药物组中剂量组	13	4.00±2.38*
			药物组高剂量组	13	3.00±1.92***

与模型对照组比较：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001

青藤碱喷雾剂可以减少腹腔注射醋酸所致小鼠扭体反应的次数，减轻二甲苯所致小鼠耳肿胀的程度，抑制大鼠棉球肉芽肿的形成，抑制大鼠免疫佐剂性关节炎的发生和发展，能说明本品具有镇痛、抗炎作用，为本品用于风湿性关节炎等疾病的治疗提供了试验依据。根据以上试验结果，盐酸青藤碱喷雾剂外用给药具有抗炎、镇痛作用。

Claims (2)

1、盐酸青藤碱喷雾剂，由盐酸青藤碱、促渗剂和溶剂组成，其特征在于：其按重量体积百分比配比如下：

盐酸青藤碱    0.001～10％

促进渗透剂    0.4～60％

溶剂          至100％

上述溶剂为乙醇或水，促进渗透剂选用下列物质之一：

(1)乙醇、正丙醇、丙二醇、丙三醇、丁醇、丁二醇、戊醇、己醇、辛醇、癸醇、月桂醇；

(2)乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、戊酸乙酯、戊酸甲酯、琥珀酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯；

(3)二甲亚砜、癸基甲基亚砜；

(4)月桂酸、1-十二烷醇、2-十二烷醇、肉豆蔻酸及其异丙酯、肉豆蔻醇、棕榈醇、硬脂酸及其酯类、油酸、油醇、亚麻酸、亚麻醇、丙二醇二壬酸酯、癸二酸二乙酯；

(5)氮酮

(6)十二烷基硫酸钠、溴化十六烷基三甲基溴化胺、聚氧乙烯脂肪醇醚类；

(7)卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺；

(8)包括40％的游离脂肪酸、12％的羟酸吡咯烷酮和尿素组成的天然润湿因子、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮；

(9)薄荷醇、桉叶油、桉树脑、橙花叔醇、土荆芥油、柠檬烯；

(10)2-吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、5-甲基-2-吡咯酮、1，5-二甲基-2-吡咯酮、2-吡咯酮-5-羧酸；

(11)尿素、十二烷基-N，N-二甲氨基乙酯；

(12)二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺；

(13)环糊精及其衍生物、2-羟丙基-倍他环糊精；

(14)L-异亮氨酸、十二烷基焦谷氨酸酯；

(15)十五烷醇。

2、制备如权利要求1所述的盐酸青藤碱的工艺，其特征在于：盐酸青藤碱加入上述溶剂和促进渗透剂混合的溶液中溶解，定量装入喷雾剂容器中，得成品。