CN1466572A - 吡咯衍生物 - Google Patents

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Abstract

由式(1)代表的吡咯衍生物或其药学上可接受的盐：其中Z环表示任选取代的吡咯环等；W2表示－CO－、－SO2－、任选取代的C1－C4亚烷基等；Ar2表示任选取代的芳基等；W2和Ar1意指下面的(1)或(2)：W1表示任选取代的C1－C4亚烷基等；而Ar1表示具有1－4个作为成环原子的氮原子的任选取代的双环杂芳基；W1表示任选取代的C2－C5亚烷基、任选取代的C2－C5亚烯基等；Ar1表示芳基或单环杂芳基，它们在其相对于W1的连接位置的邻位或间位由选自以下的基团任选取代：羧基、烷氧基羰基等。它们作为治疗器官或组织的纤维瘤的抑制剂是有用的。

Description

吡咯衍生物
技术领域
本发明涉及具有TGF-β抑制活性并可用作器官或组织的纤维变性抑制剂的吡咯衍生物、其前药或其药学上可接受的盐。
背景技术
器官或组织的纤维变性是由所述器官因某些原因遭到侵袭或受到损伤时，作为修复或防御反应所致的细胞外基质在该器官内过量聚集而引起的。细胞外基质是包围组织细胞的物质，其代表性的物质例如有纤维蛋白(fibrinoproteins)如胶原蛋白、弹性蛋白等，复合碳水化合物如蛋白聚糖等，糖蛋白如纤连蛋白、层粘连蛋白等。当器官等因侵袭或损伤所致的退化的程度不严重时，所述器官等可以恢复至正常而没有任何修复的疤痕。然而，当器官等因侵袭或损伤所致的退化的程度严重或器官的退化持续时，则修复的疤痕的纤维变性将进一步损害所述器官的正常功能。而且，所述损害导致更进一步的纤维变性。接着所述纤维变性陷入它的一种恶性循环中。最终会引起器官缺陷，严重时患者将会死亡。
TGF-β(转化生长因子-β)在细胞外基质的聚集中起着重要作用。当将TGF-β给予正常动物时，会在所述动物的多个器官中出现许多纤维变性的后果(International Review of Experimental Pathology，34B：43-67，1993)。此外，有报道在高度表达TGF-β的转基因小鼠中观察到组织的纤维变性(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92：2572-2576，1995；Laboratory Investigation，74：991-1003，1995)。
TGF-β以下列方式参与组织的纤维变性：(1)作用于细胞，所述细胞外基质如纤连蛋白(Journal of BiologicalChemistry，262：6443-6446，1987)、胶原蛋白(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85：1105-1108，1988)、蛋白聚糖(Journal of Biological Chemistry，263：3039-3045，1988)等是大量产生的；(2)降低用于降解细胞外基质的酶的表达(Journal of BiologicalChemistry，263：16999-17005，1988)并有效地促进细胞外基质降解酶的抑制剂的表达(Cancer Research，49：2533-2553，1989)，借此抑制细胞外基质的降解；(3)使产生细胞外基质的细胞增殖(American Journal of Physiology，264：F199-F205，1993)。
因此，抑制TGF-β是一种有用的抑制细胞外基质聚集的方法。事实上，有报道认为，通过将TGF-β的抗血清给予纤维变性的动物模型可减轻纤维变性(Nature，346：371-374，1990)。
本发明的公开
本发明的目的是提供用作器官或组织的纤维变性抑制剂的化合物。为了解决以上问题，本发明进行了广泛的研究，发现吡咯衍生物抑制器官或组织的纤维变性，因而完成了本发明。
本发明如下：
[1]一种下式的吡咯衍生物或其前药，或其药学上可接受的盐：
Figure A0181620300071
其中Z环是任选取代的吡咯环，任选取代的吲哚环、任选取代的噻吩环、任选取代的吡唑环、任选取代的苯环、任选取代的咪唑环或任选取代的异噻唑环；
W2是-CO-、-SO2-、-CONR-、任选取代的C1-C4亚烷基或任选取代的C2-C4亚链烯基和R是氢或烷基；
Ar2是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
W1和Ar1意指下面的(1)或(2)：
(1)W1是任选取代的C1-C4亚烷基或任选取代的C2-C4亚链烯基；Ar1是具有1-4个作为成环原子的氮原子的任选取代的双环杂芳基；
(2)W1是任选取代的C2-C5亚烷基、任选取代的C2-C5亚链烯基、任选取代的C2-C5亚炔基或-Y-W3-，Y是氧原子或环烷二基，W3是任选取代的C1-C5亚烷基、任选取代的C2-C5亚链烯基或任选取代的C2-C5亚炔基；Ar1是芳基或单环杂芳基，它在其相对于W1的连接位置的邻位或间位由选自以下的基团取代：羧基、烷氧基羰基、任选具有烷基-取代基的氨基甲酰基、环状氨基羰基、烷基-磺酰基氨基甲酰基、芳基磺酰基氨基甲酰基、烷基磺酰基、任选具有烷基-取代基的氨磺酰基、环状氨基磺酰基、四唑基、氰基、烷氧基和烷基磺酰基氨基，而所述芳基或单环杂芳基任选被进一步取代。[2]根据上述[1]的吡咯衍生物或其前药，或其药学上可接受的盐，其中包括Z环的所述二价基团可以是下列二价基团中的任何一个(包括任何方向的键)，其中R1的数目是一个或多个，且每个独立为氢、卤素或任选取代的烷基。[3]根据上述[1]或[2]的吡咯衍生物或其前药，或其药学上可接受的盐，其中Z环为任选取代的吡咯环、任选取代的吲哚环或任选取代的噻吩环。[4].根据上述[1]的吡咯衍生物或其前药，或其药学上可接受的盐，它为下式的化合物：
Figure A0181620300091
其中W1、W2、Ar1、Ar2和R1如上所定义。[5]根据上述[1]-[4]中任一项的吡咯衍生物或其前药，或其药学上可接受的盐，其中W2是-CO-、-SO2-、-CONR-、亚烷基或羟基亚烷基。[6]根据上述[1]-[5]中任一项的吡咯衍生物或其前药，或其药学上可接受的盐，其中Ar2是取代的苯基。[7]根据上述[1]-[6]中任一项的吡咯衍生物或其前药，或其药学上可接受的盐，其中W1是任选取代的C2-C5亚烷基、任选取代的C2-C5亚链烯基、任选取代的C2-C5亚炔基；Ar1是芳基，它在其相对于W1的连接位置的邻位由选自以下的基团取代：羧基、烷氧基羰基、任选具有烷基-取代基的氨基甲酰基、环状氨基羰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、芳基磺酰基氨基甲酰基、烷基磺酰基、任选具有烷基-取代基的氨磺酰基、环状氨基磺酰基、四唑基、氰基、烷氧基和烷基磺酰基氨基，而所述芳基任选被进一步取代。[8]根据上述[1]-[6]中任一项的吡咯衍生物或其前药，或其药学上可接受的盐，其中W1是任选取代的反式-C3-C4亚链烯基；Ar1是芳基，它在其相对于W1的连接位置的邻位由选自以下的基团取代：羧基、烷氧基羰基、任选具有烷基-取代基的氨基甲酰基、环状氨基羰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、芳基磺酰基氨基甲酰基、四唑基、氰基、烷氧基和烷基磺酰基氨基，而所述芳基任选被卤素、氰基、任选取代的烷氧基或任选取代的烷基进一步取代。[9]根据上述[1]的吡咯衍生物或其前药，或其药学上可接受的盐，它为下式的化合物：其中W4是-CO-、-CONR-或亚甲基，R如上文中定义；
R2是卤素、氰基、任选取代的烷氧基或任选取代的烷基；
R3是羟基、烷氧基、任选具有烷基-取代基的氨基、环状氨基或烷基磺酰基氨基；
R4是氢、卤素或烷基；
R5是任选取代的烷氧基或任选取代的烷基。[10]根据上述[9]的吡咯衍生物或其前药，或其药学上可接受的盐，其中W4是-CO-；R2是卤素、氰基、由卤素或烷氧基任选取代的烷氧基或由卤素或烷氧基任选取代的烷基；R4是氢或烷基；R5是由卤素、烷氧基或吗啉代任选取代的烷氧基或由卤素、烷氧基或吗啉代任选取代的烷基。[11]根据上述[9]或[10]的吡咯衍生物或其前药，或其药学上可接受的盐，它为下式的化合物：
Figure A0181620300102
其中R3和R5如上所定义。[12]一种下式的吡咯衍生物或其药学上可接受的盐：其中R14和R15独立为氢或任选取代的烷基；
R11、R12和R13如下定义：
(1)R11是-W11-Ar3或-W12-Het，R12和R13之一为-W13-A，而另一个为氢或任选取代的烷基，W11为任选取代的C2-C5亚烷基或任选取代的C2-C5亚烯基，W12是任选取代的C1-C4亚烷基，W13是-CO-、任选取代的C1-C6亚烷基或任选取代的C2-C5亚烯基；或
(2)R11是-W21-A，R12和R13之一为-W22-Ar3或-W23-Het，而另一个为氢或任选取代的烷基，R21为任选取代的C1-C6亚烷基、任选取代的C2-C5亚烯基或-SO2-，W22是任选取代的C2-C5亚烷基或任选取代的C2-C5亚烯基，W23是-CO-或任选取代的C1-C4亚烷基，Ar3是由-COR16、-SO2R17或四唑基取代的芳基，并且所述芳基由羟基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4链烯基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C4烷氧基、卤素、氰基、任选具有烷基-取代基的氨基甲酰基或环状氨基羰基进一步取代；
Het是具有1-4个作为成环原子的氮原子的任选取代的单环或双环杂芳基；
A是任选取代的芳基、任选取代的单环或双环杂芳基；
R16是羟基、烷氧基、任选具有烷基-取代基的氨基、环状氨基或烷基磺酰基氨基；
R17是烷基、任选具有烷基-取代基的氨基或环状氨基。
[13]根据上述[12]的吡咯衍生物，其中R11、R12和R13定义如下：
R11是-W11-Ar3或-W12-Het；
R12和R13之一为-W13-A，而另一个为氢或任选取代的C1-C4烷基；
W11为任选取代的C2-C5亚链烯基；
W12是任选取代的C1-C4亚烷基；
W13是-CO-、任选取代的C1-C6亚烷基或任选取代的C2-C5亚烯基；
Ar3是在其相对于W11的连接位置的邻位由选自-COR16、-SO2-R17或四唑基取代的芳基，并且所述芳基由选自羟基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4链烯基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C4烷氧基、卤素、氰基、任选具有C1-C4烷基-取代基的氨基甲酰基和环状氨基羰基的基团任选进一步取代；
Het是任选取代的3-喹啉基、任选取代的3-萘啶基或任选取代的2-喹喔啉基；
A是任选取代的芳基、任选取代的单环或双环杂芳基；
R16是羟基、C1-C4烷氧基、任选具有C1-C4烷基-取代基的氨基、环状氨基或C1-C4烷基磺酰基氨基。
R17是C1-C4烷基、任选具有C1-C4烷基-取代基的氨基和环状氨基。[14]一种含有上述[1]-[13]中任一项的吡咯衍生物或其前药，或其药学上可接受的盐的药物。[15]根据上述[14]的药物，它为TGF-β抑制剂。[16]根据上述[14]的药物，它为纤维变性抑制剂。
在“取代的吡咯环”、“取代的吲哚环”、“取代的噻吩环”、“取代的吡唑环”、“取代的苯环”、“取代的咪唑环”和“取代的异噻唑环”上的取代基数目为一个或多个，例如2或3个，并且所述取代基包括对R1定义的相同基团，但氢除外，即卤素或任选取代的烷基。
所述“烷基”包括，例如，直链或支链C1-C6烷基，如甲基、乙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、丁基、2-丁基、叔丁基、戊基、3-甲基-2-丁基、2-甲基-2-丁基、己基等，优选直链或支链C1-C4烷基。
“对于R2和R5的取代的烷基”的取代基包括，例如，羟基、烷酰基氧基、卤素、氰基、烷酰基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、任选具有烷基-取代基的氨基、任选具有烷氧基烷基-取代基的氨基、环状氨基、单环杂芳基、任选具有烷基-取代基的氨基甲酰基、环状氨基羰基、任选具有烷基-取代基的氨磺酰基、环状氨基磺酰基、叠氮基等。所述取代基的数目为一个或多个，例如2或3个，并且所述取代基为相同的或不同的。对于R2的取代的烷基的优选取代基为卤素、烷氧基等。对于R5的取代的烷基的优选取代基为卤素、烷氧基、吗啉代、羟基等。
“对于R1、R12、R13、R14和R15的取代的烷基”的取代基包括，例如，卤素、烷氧基、羟基、氧代等，所述取代基的数目为一个或多个，例如2或3个，并且所述取代基可以是相同的或不同的。
所述“烷氧基”包括，例如，直链或支链C1-C6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等，优选直链或支链C1-C4烷氧基。
“对于R2和R5的取代的烷氧基”的取代基有，例如，羟基、烷酰基氧基、卤素、氰基、烷酰基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、任选具有烷基-取代基的氨基、任选具有烷氧基烷基-取代基的氨基、环状氨基、单环杂芳基、任选具有烷基-取代基的氨基甲酰基、环状氨基羰基、任选具有烷基-取代基的氨磺酰基、环状氨基磺酰基、叠氮基等。所述取代基的数目为一个或多个，例如2或3个，并且所述取代基可以是相同的或不同的。对于R2的取代的烷氧基的优选取代基为卤素、烷氧基等。对于R5的取代的烷氧基的优选取代基为卤素、烷氧基、吗啉代、羟基等，特别优选的取代的烷氧基是2-吗啉代乙氧基等。
所述“烷酰基”包括，例如，直链或支链C1-C6烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基等，优选直链或支链C2-C5烷酰基。
所述“链烯基”包括，例如，直链或支链C2-C6链烯基，如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-己烯基等，优选直链或支链C2-C4链烯基。
所述“链烯基氧基”包括，例如，直链或支链C3-C6链烯基氧基，如烯丙氧基、3-丁烯氧基、2-丁烯氧基等，优选直链或支链C3-C4链烯基氧基。
所述“炔基”包括，例如，直链或支链C2-C6炔基，如乙炔基、2-丙炔基、1-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-己炔基等，优选直链或支链C2-C4炔基。
所述“炔基氧基”包括，例如，直链或支链C3-C6炔基氧基，如烯丙基氧基、3-丁炔氧基、2-丁炔氧基、3-戊炔基氧基等，优选直链或支链C3-C4炔基氧基。
所述“亚烷基”包括，例如，具有碳原子数在每个亚烷基范围内的直链亚烷基，如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。
“对于W2的C1-C4亚烷基”的优选实例为亚甲基和亚乙基，特别优选的实例是亚甲基。
“当Ar1是具有1-4个作为成环原子的氮原子的任选取代的双环杂芳基时，对于W1的C1-C4亚烷基”的优选实例为亚甲基等。
“当Ar1是芳基或单环杂芳基，它在其相对于W1的连接位置的邻位或间位由选自以下的基团任选取代：羧基、烷氧基羰基、任选具有烷基-取代基的氨基甲酰基、环状氨基羰基、烷基-磺酰基氨基甲酰基、芳基磺酰基氨基甲酰基、烷基磺酰基、任选具有烷基-取代基的氨磺酰基、环状氨基磺酰基、四唑基、氰基、烷氧基和烷基磺酰基氨基，而所述芳基或单环杂芳基任选被进一步取代时，对于W1的C2-C5亚烷基”的优选实例为三亚甲基、四亚甲基等。
“对于W3的C1-C5亚烷基”的优选实例为亚甲基、亚乙基等。
所述“取代的亚烷基”的取代基包括，例如，烷基、烷氧基、羟基、烷酰基氧基、卤素等，并且所述取代的亚烷基具有1或2个取代基，它们是相同的或不同的。
所述“亚链烯基”包括，例如，具有碳原子数在每个亚烯基范围内的直链亚烯基，如亚乙烯基、1-亚丙烯基、2-亚丙烯基、1-亚丁烯基、2-亚丁烯基、3-亚丁烯基、1-亚戊烯基、2-亚戊烯基、3-亚戊烯基、4-亚戊烯基、2，4-亚戊二烯基等。双键的构型可以是顺式-构型或反式-构型，且优选的构型是反式-构型。
“当Ar1是芳基或单环杂芳基，它在其相对于W1的连接位置的邻位或间位由选自以下的基团任选取代：羧基、烷氧基羰基、任选具有烷基-取代基的氨基甲酰基、环状氨基羰基、烷基-磺酰基氨基甲酰基、芳基磺酰基氨基甲酰基、烷基磺酰基、任选具有烷基-取代基的氨磺酰基、环状氨基磺酰基、四唑基、氰基、烷氧基和烷基磺酰基氨基，而所述芳基或单环杂芳基任选被进一步取代时，对于W1的C2-C5亚烯基”的优选实例为直链反式-C3-C4亚烯基，特别优选的实例是反式-2-亚丙烯基。
所述“C2-C5亚炔基”包括，例如，直链C2-C5亚炔基，如亚乙炔基、2-亚丙炔基、2-亚丁炔基、3-亚丁炔基、2-亚戊炔基、3-亚戊炔基等。
所述“取代的亚烯基”和“取代的亚炔基”的取代基有，例如，烷基等，并且这些基团独立具有1或2个取代基。
所述“芳基”包括，例如，C6-C10芳基，如苯基、1-萘基、2-萘基等，优选的芳基为苯基。
所述“杂芳基”包括，例如，具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或双环杂芳基，并且这些杂原子是相同的或不同的，如单环5-元杂芳基(如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑等)、单环6-元杂芳基(如吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪等)、双环杂芳基(如吲哚、异吲哚、indolidine、吲唑、嘌呤、4-H-quinolidinyl、喹啉、异喹啉、2，3-二氮杂萘、萘啶、喹喔啉、喹唑啉基、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、苯并呋喃、苯并噻吩等)等。
所述“单环杂芳基”包括在杂芳基中的单环杂芳基。
“对于Ar1的单环杂芳基”的优选的实例为具有弱碱性(pKb＜7)的单环杂芳基，更优选的实例为含有硫原子或氧原子的单环5-元杂芳基，且特别优选的实例为噻吩、呋喃、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑等。
“对于Ar2的杂芳基”的优选的实例为具有弱碱性(pKb＜7)的杂芳基，更优选的实例为含有硫原子或氧原子的单环5-元杂芳基和双环杂芳基，且特别优选的实例为噻吩、呋喃、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、吲哚、异吲哚、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、苯并呋喃、苯并噻吩等。
“具有1-4个作为成环原子的氮原子的单环或双环杂芳基”包括，例如，单环5-元杂芳基(如吡咯基、咪唑基、3H-吡唑基、四唑基等)、单环6-元杂芳基(如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基等、双环杂芳基(如吲哚基、异吲哚基、indolidinyl、吲唑基、嘌呤基、4-H-quinolidinyl、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基等)等。优选的实例为双环杂芳基、更优选的实例为喹啉基、喹喔啉基、萘啶基等，且特别优选的实例为3-喹啉基、2-喹喔啉基、3-萘啶基等。
“取代的芳基”、“取代的苯基”、“取代的杂芳基”、“取代的单环或双环杂芳基”、“具有取代的1-4个氮原子的单环或双环杂芳基”、“取代的3-喹啉基”、“取代的3-萘啶基”和“取代的2-喹喔啉基”的取代基，以及“对于Ar1的取代的芳基和取代的单环杂芳基”的其它取代基举例说明如下。所述基团可以具有一个或多个，例如2或3个取代基，所述取代基是相同的或不同的。·任选取代的烷基(这种取代的烷基的取代基包括，例如，羟基、烷酰基氧基、卤素、氰基、烷酰基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、任选具有烷基-取代基的氨基、任选具有烷氧基烷基-取代基的氨基、环状氨基、单环杂芳基、任选具有烷基-取代基的氨基甲酰基、环状氨基羰基、任选具有烷基-取代基的氨磺酰基、环状氨基磺酰基、叠氮基等。所述取代基的数目为一个或多个，例如2或3个，并且所述取代基是相同的或不同的。)·任选取代的烷氧基：(这种取代的烷氧基的取代基包括，例如，羟基、烷酰基氧基、卤素、氰基、烷酰基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、任选具有烷基-取代基的氨基、任选具有烷氧基烷基-取代基的氨基、环状氨基、单环杂芳基、任选具有烷基-取代基的氨基甲酰基、环状氨基羰基、任选具有烷基-取代基的氨磺酰基、环状氨基磺酰基、叠氮基等。所述取代基的数目为一个或多个，例如2或3个，并且所述取代基是相同的或不同的。)·任选取代的链烯基、任选取代的炔基：(这些取代的链烯基和取代的炔基的取代基包括，例如，烷氧基、烷氧基羰基、烷酰基、羟基、烷酰基氧基、卤素、氰基、任选具有烷基-取代基的氨基甲酰基、环状氨基羰基、羧基、任选具有烷基-取代基的氨基、环状氨基、任选具有烷基-取代基的氨磺酰基、环状氨基磺酰基等。所述取代基的数目为一个或多个，例如2或3个，并且所述取代基可以是相同的或不同的。)·链烯基氧基、羟基、烷酰基、烷酰基氧基、卤素、烷基磺酰基、任选具有烷基-取代基的氨基、环状氨基、任选具有烷基-取代基的氨基甲酰基、环状氨基羰基、任选具有烷基-取代基的氨磺酰基、环状氨基砜、氰基、亚甲基二氧基、杂芳基、1，3-二氧六环-2-基等。
“对于Ar2和A的取代的芳基”、“对于Ar2的取代的苯基”、“对于Ar2的取代的杂芳基”和“对于A的取代的单环杂芳基或双环杂芳基”的取代基的优选实例为任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、羟基、吗啉代等。更优选的实例为任选取代的烷基(取代的烷基的取代基为卤素、烷氧基、吗啉代、羟基等)、取代的烷氧基(取代的烷氧基的取代基为卤素、烷氧基、吗啉代、羟基等)、羟基等，特别优选的实例为甲基、甲氧基、2-吗啉代乙氧基、羟基等。当Ar2和A为取代的苯基时，则这些取代基的取代位置优选分别在相对于W13或W21的连接位置的对位。
“对于Ar1和Het的具有1-4个作为成环原子的氮原子的取代单环或双环杂芳基”、“对于Het的取代的3-喹啉基”、“对于Het的取代的3-萘啶基”、“对于Het的取代的2-喹喔啉基”的取代基，以及“对于Ar1的取代的芳基和取代的单环杂芳基”的其它取代基的优选实例为卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基等。更优选的实例为卤素、任选取代的烷基(取代的烷基的取代基为卤素、烷氧基等)、取代的烷氧基(取代的烷基的取代基为卤素、烷氧基等)、氰基等，特别优选的实例为卤素、烷基、烷氧基、氰基等，最优选的实例为氯、甲基、氰基等。当Ar1为取代的苯基时，则这些取代基的取代位置优选在相对于W1的连接位置的对位。
“取代的C1-C4烷基、取代的C2-C4链烯基、取代的C2-C4炔基和取代的C1-C4烷氧基(它们为对于Ar3的芳基的取代基)”的取代基有，例如，烷氧基、烷氧基羰基、烷酰基、羟基、烷酰基氧基、卤素、氰基、任选具有烷基-取代基的氨基甲酰基、环状氨基羰基、羧基、任选具有烷基-取代基的氨基、环状氨基、任选具有烷基-取代基的氨磺酰基、环状氨基磺酰基等。这些基团的取代基数目为一个或多个，例如2或3个，并且所述取代基是相同的或不同的。
在对于Ar1的芳基或单环杂芳基中，相对于W1的连接位置的邻位或间位分别意指与W1的连接位置紧邻的位置和其相邻的隔开一个的位置。例如，在其中Ar1是苯基的情况下，所述邻位、间位和对位指明如下：
Figure A0181620300181
“卤素”为氟、氯、溴等。
“环烷二基”包括，例如，C3-C6环烷二基，如1，2-环丙烷二基、1，2-环丁烷二基、1，2-环戊烷二基、1，2-环己烷二基、1，3-环己烷二基、1，4-环己烷二基等。
“优选具有烷基-取代基的氨基”、“任选被烷氧基烷基取代的氨基”、“任选具有烷基-取代基的氨基甲酰基”和“任选具有烷基-取代基的氨磺酰基”中，当这些基团被烷基或烷氧基烷基取代时，则这些基团可以被1或2个相同的或不同的烷基或烷氧基烷基取代。
所述“环状氨基”包括任选含有作为成环原子的氧原子、硫原子或氮原子的5-至7-元环状氨基，且该环状氨基可以由烷基、羟基等进一步取代，例如吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、4-羟基哌啶子基等，特别优选的环状氨基为吗啉代。
所述“前药”意指可在活体内经化学或生物化学水解并转化为本发明化合物的化合物。例如，当本发明的吡咯衍生物具有羧基时，则其中所述羧基转化为合适的酯基的化合物为其前药。所述酯的优选实例为新戊酰基氧基甲酯、乙酰基氧基甲酯、环己基乙酰基氧基甲酯、1-甲基环己基羰基氧基甲酯、乙基氧基羰基氧基-1-乙酯、环己基氧基羰基氧基-1-乙酯等。
所述“药学上可接受的盐”包括，例如，当本发明的吡咯衍生物或其药学上可接受的盐具有酸性基团时，有碱金属盐如钠盐、钾盐等，碱土金属盐如钙盐、镁盐等，无机金属盐如锌盐，与有机碱如三乙胺、三乙醇胺、三羟基甲基氨基甲烷、氨基酸等所成的盐。当本发明的吡咯衍生物或其药学上可接受的盐具有碱性基团时，包括，例如与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等所成的盐，与有机酸所成的盐如乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐等。
本发明的吡咯衍生物及其药学上可接受的盐显示出TGF-β抑制活性，因而可用作器官或组织的纤维变性的抑制剂。更准确地说，本发明化合物用作治疗以下疾病的药物，所述疾病由器官或组织的纤维变性所引起。·肾病：糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小管间质性肾炎、遗传性肾病·呼吸道疾病：间质性肺炎、慢性阻塞性肺病、哮喘·消化道疾病：肝硬变、慢性胰腺炎、胃硬癌(scirrhousgastric cancer)·心血管疾病：心肌纤维变性、PTCA后的再狭窄、动脉粥样硬化·骨-关节疾病：骨髓纤维化、关节风湿病·皮肤病：手术后瘢痕形成、烧伤后结痂、瘢痕瘤、肥大性瘢痕、特应性皮炎、硬皮病·产科疾病：子宫肌瘤·尿道疾病：前列腺肥大·其它疾病：阿尔茨海默氏病、致硬化的腹膜炎、糖尿病性视网膜病、I型糖尿病、手术后器官粘连
本发明的吡咯衍生物可以，例如，通过下面的方法制备，其中Z环、W2、Ar2、W1和Ar1如上所定义。
本发明的吡咯衍生物可以通过将Ar1-W1-和Ar2-W2-基团连接于Z环来制备。例如，通过以下反应进行基团Ar1-W1-和Ar2-W2-与Z环的结合反应。(1)Friedel-Crafts反应(2)在碳和碳之间具有多个键的化合物或有机金属化合物与有机卤化物在钯催化剂存在下的反应(3)对相应的有机卤化物的亲核取代(4)羰基化合物与有机金属化合物的反应(5)羧酸衍生物与有机金属化合物的反应(6)Wittig反应、Horner-Emmons反应
列出这些反应仅仅是为了说明，而本发明的衍生物也可以根据有机合成领域技术人员的知识，通过其它方法制备。此外，在所述方法中，首先使对W2或W1定义的基团结合于Z环，然后将对Ar1或Ar2定义的基团结合到生成物上。用于结合这些基团的方法可以是如上所述与Z环反应相同的方法。
在如上所述的各反应中，如果必要，可对官能团加以保护。在Greene等的文献(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成的保护基团”，1991，JOHN WILEY & SONS，INC.)详尽公开了所用的保护基团、用于保护和去保护的条件。
如果必要，在如上所述的各反应中产生的双键、羟基和羰基等可经历氢解、还原、氧化等。此外，在如上所述的每次反应后，一些官能团可转化为另一些官能团。例如，根据下列文献所述，可进行这些官能团的转化反应。
Jikken Kagaku Koza(日文，即Experimental Chemical Lecture)，co.19-26(1992，MARUZEN CO.，LTD.)
Seimitsu-Yuki-Gosei(日文，即Fine Organic Synthesis)(1993，Nankodo，Co.，Ltd.)
有机合成方法概述(Compendium of Organic Synthetic Methods)，Vol.1-9(John Wiley & Sons)
有机合成大全，Vol.1-9(1991，Pergamon Press)
有机转化反应大全(Comprehensive Organic Transformations)(1989，VCH Publishers)
有机合成的调查(Survey of Organic Syntheses)Vol.1-2(1970，1977，John Wiley & Sons)
例如，通过使用混合的还原剂如硼氢化钠/异丙醇、三乙基硅烷/三氟乙酸等，进行存在于结合于Z环的亚烷基1-位的羟基的还原。反应溶剂有，例如，四氢呋喃(THF)、二氧六环、二氯甲烷、氯代苯等，所述反应在约-20℃至所用溶剂的沸点之间的温度下进行。例如，通过使用混合的还原剂如硼氢化钠/异丙醇、肼/氢氧化钾或氢氧化钠、锌汞合金/盐酸等，将羰基还原为亚甲基。反应溶剂有，例如，THF、二氧六环等，所述反应在0℃至所用溶剂的沸点之间的温度下进行。
例如，通过使用氧化剂如二氧化锰等、组合的氧化剂如4-甲基吗啉-4-氧化物/过钌酸(perruthenate)四-正丙基铵等，进行存在于结合于Z环的亚烷基1-位的羟基的氧化反应。反应溶剂有，例如，THF、二氧六环、二氯甲烷、氯代苯、氯仿等，所述反应在0℃至所用溶剂的沸点之间的温度下进行。
(1)Friedel-Crafts反应其中Z环如上所定义，Q是有机基团和X是氯、溴等。
例如，根据J.Org.Chem.，48，3214-3219(1983)中所述，进行Friedel-Crafts反应，以在Z环的碳原子上引入Q-。在该反应中，优选的Q-X为例如烷基卤、酰卤等。该反应在Lewis酸如三氯化铝、BF3·OEt2、二氯化锌、四氯化锡等存在下，在惰性溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷等中，通常在从室温至所用溶剂的沸点之间的温度下进行。
当Z环为吡咯环、吲哚环、吡唑环或咪唑环时，所述Friedel-Crafts反应优选在首先用苯基磺酰基(甲苯磺酰基)部分保护1-位上的氮原子。当所述1-位用苯基磺酰基保护时，该反应例如通过在碱如氢化钠等的存在下与苯磺酰氯等反应来进行。当Z环为用苯基磺酰基保护的吡咯环时，所述反应的位置可受所用Lewis酸的种类所控制。例如，使用三氯化铝时，则3-位可以反应(J.Org.Chem.，48，3214-3219(1983))，而在使用BF3·OEt2时，则2-位可以反应。在所述Friedel-Crafts反应后，通过水解除去苯基磺酰基。例如，通过在碱如氢氧化钠、氢氧化钾等的存在下，在水和甲醇、乙醇等的混合溶剂中，在从室温至所用溶剂的沸点之间的温度下反应除去苯基磺酰基。
(2)在碳和碳之间具有多个键的化合物或有机金属化合物与有机卤化物在钯催化剂存在下的反应
Figure A0181620300222
其中Z环、Q和X如上所定义，M是取代的锡原子，取代的硼原子等，而Q’是相应的有机基团。
例如，根据在Synth.Commun.，11，513(1981)，J.Am.Chem.Soc.，111，314(1989)，J.Org.Chem.，52，422(1987)，J.Org.Chem.，37，2320(1972)等中公开的方法，进行该反应。更准确地说，该反应通过使在碳和碳之间具有多个键的化合物或有机金属化合物与有机卤化物在惰性溶剂中、钯催化剂、碱等存在下进行反应。所述钯催化剂包括，例如，钯(II)催化剂如Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2等，以及钯(0)催化剂如Pd(PPh3)4、Pd(dba)2等。所述碱包括，例如，无机碱如碳酸氢钠、碳酸钾等，有机碱如三乙胺、iPr2NEt、Et2NH等，并且通过加入膦配基如三苯膦等、相-转移催化剂如BnEt3NCl等，或无机盐如CuI等可加速该反应。所述惰性溶剂包括，例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、THF、二氧六环、甲苯等。反应温度通常在从大约室温至所用溶剂的沸点之间的范围内。
(3)对相应的有机卤化物的亲核取代
Figure A0181620300231
其中Z环、Q和X如上所定义，M是碱金属原子、镁卤化物、锌卤化物等。
该反应根据在J.Org.Chem.，26，3202(1961)中公开的方法进行。例如，通过卤素-金属交换反应，或通过用碱除去氢原子，可以制备含有Z环的有机金属化合物，再使该化合物与Q-X进一步反应。
当Z环为吡咯环、吲哚环、吡唑环或咪唑环时，通过在碱(如氢化钠、KH、叔丁醇钾、溴化乙基镁、丁基锂、2，2，6，6-四甲基-哌啶锂等)存在下，在惰性溶剂(如THF、乙醚、DMF等)中反应，可以将基团Q-引入到这些环的氮原子上。反应温度在大约0℃-80℃范围内。
(4)羰基化合物与有机金属化合物的反应其中Z环、Q和X如上所定义。
例如，通过在Tetrahedron，26，2239(1970)，J.Org.Chem.，55，6317(1990)等中公开的方法，进行该反应。在该反应中，有机金属化合物可以以制备上面(3)的有机金属化合物类似的方法制备。使如此获得的有机金属化合物与例如醛在惰性溶剂(如THF、乙醚、甲苯等)中反应。反应温度在大约-100℃至室温的范围内。
(5)羧酸衍生物与有机金属化合物的反应其中Z环、Q和M如上所定义，Y是氯、烷酰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷氧基、二烷基氨基、2-吡啶基硫代等。
例如，通过在Org.Lett.，2，1649(2000)中公开的方法，进行该反应。在该反应中，有机金属化合物可以以制备上面(3)&(4)的有机金属化合物类似的方法制备。使如此获得的有机金属化合物与例如具有活化的羰基的化合物在惰性溶剂(如THF、乙醚、甲苯等)中反应。反应温度在大约-100℃至室温的范围内。
(6)Wittig反应、Horner-Emmons反应
Figure A0181620300243
其中Z环和Q如上所定义，R”是烷基。
例如，通过在Tetrahedron，49，1343(1993)中公开的方法，进行该反应。更准确地说，用碱(如氢化钠、丁基锂、KOtBu等)处理有机磷化合物(磷鎓盐、磷酸酯等)，并使之与羰基化合物在在惰性溶剂(如THF、乙醚、二氯甲烷等)中反应。反应温度在大约-100℃至所用溶剂的沸点之间的范围内。
例如，下面的化合物8优选如下所示制备：
Figure A0181620300251
其中R2、R3、R4和R5如上所定义，R’为苯基或4-甲苯基。
根据J.Org.Chem.，48，3214-3219(1983)，在Lewis酸存在下，在惰性溶剂中，通过化合物1与化合物2的反应制备化合物3。通过使用BF3·OEt2、氯化锌、四氯化锡作为Lewis酸，吡咯环的2-位可有利地优先与化合物2反应。惰性溶剂优选为卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷等，反应温度在大约0℃至所用溶剂的沸点之间的范围内，并且优选在大约室温下。
在碱的存在下，水解化合物3，得到化合物4。所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾等，所述溶剂包括二氧六环和水的混合溶剂、甲醇和水的混合溶剂等。反应温度在从大约50℃-90℃的范围内。
在碱的存在下，使化合物4与烯丙基卤化物在惰性溶剂中反应，得到化合物5。所述碱优选为叔丁醇钾等，也可使用氢化钠。所述惰性溶剂包括，例如，THF、DMF等，反应温度在大约40℃-60℃的范围内。
通过使化合物5与Vilsmeier试剂(Org.Synth.Coll.Vol.IV，831，等)反应，随后使所述产物在卤代烃溶剂中经还原，制备其中R4为甲基的化合物6。所述还原通过，例如，使用三乙基硅烷-三氟乙酸作为还原剂等来进行，并且该还原通常在大约0℃-室温的温度下进行。在Lewis酸的存在下，通过使化合物5与烷酰基卤反应，接着还原产物，可以制备其中R4为烷基(但不是甲基)的化合物6。所述Lewis酸包括三氯化铝等，该反应通常在大约0℃至所用溶剂的沸点之间的温度范围内。
在钯催化剂和碱的存在下，在惰性溶剂中，通过化合物6与化合物7的反应来制备化合物8。所述钯催化剂包括钯(II)催化剂如Pd(OAc)2等、钯(0)催化剂如Pd(dba)2等。所述碱包括碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺等，并且通过加入膦配基如三苯膦等、相-转移催化剂如BnEt3NCl等可加速该反应。所述惰性溶剂包括DMF、THF、甲苯等，反应温度通常在室温至所用溶剂的沸点之间的范围内。
本发明也包括水合物和溶剂合物如本发明的吡咯衍生物的乙醇盐、其前药及其药学上可接受的盐。当本发明的吡咯衍生物等以旋光异构体、立体异构体、对映体的形式存在时，则本发明也包括其各种异构体或其混合物。为获得本发明化合物的旋光异构体，可用光学活性的酸(如扁桃酸、N-苄氧基丙氨酸、乳酸、酒石酸、o-二异亚丙基酒石酸、苹果酸、樟脑磺酸、溴代樟脑磺酸等)或光学活性的胺(如α-苯基乙胺、激肽、奎尼定、辛可尼定(cinchonidine)、辛可宁、马钱子碱等)将本发明的吡咯衍生物等转化为盐，通过过滤收集沉淀的晶体，并进一步转化为游离化合物。
本发明的吡咯衍生物或其前药，或其药学上可接受的盐可以经口服或胃肠外给予。用于口服给予的药用组合物包括，例如，片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊、扁囊剂、液体剂、悬浮液、乳剂、糖浆剂等。用于胃肠外给予的药用组合物包括，例如，注射剂(如静脉内注射、肌内注射等)、皮下制剂(如霜剂、软膏剂、洗剂、贴剂、matrixes等)、鼻内制剂、直肠制剂(如栓剂等)等。
这些制剂通过常规方法制备。
例如，通过将本发明的吡咯衍生物等与赋性剂(如乳糖、D-甘露醇、糖、玉米淀粉、纤维素、磷酸氢钙等)、崩解剂(如calcium carmerose、低取代的羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、甘醇酸淀粉钠等)、粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸镁等)、调味剂和矫味剂、稳定剂、着色剂等混合，可制备口服固体制剂如片剂，并可通过常规方法配制为片剂、颗粒剂、散剂、胶囊等。
例如，通过将本发明的吡咯衍生物等加入到水中，如果必要，可进一步向其中加入着色剂、调味剂、稳定剂、甜味剂、增溶剂、增稠剂等制备口服液体制剂。所述增稠剂包括，例如，药学上可接受的天然的或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或常规的悬浮剂等。
通过将本发明的吡咯衍生物等溶解于或悬浮于药学上可接受的载体如水、生理盐水、油、葡萄糖水溶液等中，如果必要，可进一步向其中加入作为辅助剂(coadjuvant)的pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、乳化剂等制备注射剂。
给予本发明的吡咯衍生物等的剂量和次数可根据患者的疾病、年龄、体重和给药的形式等变化，但是本发明化合物通常可以以成人(体重：60kg)每日约1-500mg的剂量，优选以每日约3-300mg的剂量，特别优选以每日约5-100mg的剂量口服给予，每日一次，或分成几个剂量单位给予。当本发明化合物以注射制剂给予时，其剂量在成人(体重：60kg)中为每日约0.1-300mg的范围内，优选在每日约1-100mg的范围内，每日一次，或分成几个剂量单位或连续给予。
实施例
通过以下实施例说明本发明，但不应认为是对本发明的限制。参考实施例1(1-1)
在氮气氛下，向1-苯磺酰基-1H-吡咯(283.9g)的二氯甲烷(1.0L)溶液中加入对-甲苯酰氯(318g)和三氟化硼乙醚复合物(350g)，于室温下，使该混合物放置7天。用1N盐酸(750ml)洗涤该反应溶液2次，用1N氢氧化钠水溶液(750ml)和饱和盐水(100ml)洗涤，干燥、过滤。在大气压下，将该滤液浓缩至其体积的大约一半，向其中加入己烷(500ml)。进一步浓缩该混合物，蒸发掉二氯甲烷。使生成物冷却至10℃，过滤收集沉淀的结晶，用己烷和甲苯洗涤，干燥得到(1-苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)(4-甲基苯基)甲酮(Ketone)(315g，71％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.12(d，2H，J＝8.3Hz)，7.75-7.78(m，1H)，7.72(brd，2H，J＝7.9Hz)，7.65(brt，1H，J＝7.9Hz)，7.58(brt，2H，J＝7.9Hz)，7.25(d，2H，J＝8.3Hz)，6.69-6.72(m，1H)，6.35(dd，1H，J＝3.1和0.5Hz)，2.42(s，3H).(1-2)
将在参考实施例1-1中获得的化合物(145g)悬浮于甲醇(1.0L)中，向其中加入5N氢氧化钠(1.1kg)，使该混合物回流30分钟，得到均匀的溶液。使该溶液缓慢冷却至0℃，过滤收集沉淀的结晶，干燥得到(1H-吡咯-2-基)(4-甲基苯基)甲酮(80g，97％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.52(brs，1H)，8.25(d，2H，J＝8.3Hz)，7.29(d，2H，J＝8.3Hz)，7.12(brs，1H)，6.88-6.91(m，1H)，6.32-6.36(m，1H)，2.44(s，3H).参考实施例2
Figure A0181620300291
将在参考实施例1-2中获得的化合物(600mg)和硼氢化钠(492mg)在2-丙醇(15g)中回流3小时。将该反应溶液冷却至室温，向其中加入水(3ml)，并浓缩。使残留物溶于乙醚中，用水洗涤，干燥，用活性碳处理，过滤，浓缩滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(465mg，84％)，为无色液体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.42(brs，1H)，7.10(d，2H，J＝8.1Hz)，7.08(d，2H，J＝8.1Hz)，6.63(brs，1H)，6.11-6.17(m，1H)，5.98(s，1H)，3.93(brs，2H)，2.32(s，3H).参考实施例3
Figure A0181620300292
(3-1)
于室温、氮气氛下，用10分钟的时间，向氯化铝(4.62g)在二氯乙烷(50ml)中的悬浮液中加入对-甲苯酰氯(4.91g)的二氯乙烷(5ml)溶液。搅拌30分钟后，用10分钟的时间，向该混合物中加入1-苯磺酰基-1H-吡咯(6.00g)的二氯乙烷(10ml)溶液。于室温下搅拌该混合物2小时，将该反应混合物倾入冰水中，用二氯甲烷提取水层2次。合并有机层，干燥、过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，得到(1-苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)(4-甲基苯基)甲酮(9.9g，100％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.89(brd，2H，J＝7.9Hz)，7.73(d，2H，J＝8.0Hz)，7.65(brt，1H，J＝7.9Hz)，7.65(brs，1H)，7.34(brt，2H，J＝7.9Hz)，7.29(d，2H，J＝8.0Hz)，7.22(dd，1H，J＝2.2和2.8Hz)，6.80(dd，1H，J＝1.5和2.8Hz)，2.44(s，3H).(3-2)
于45℃，将在参考实施例3-1中获得的化合物(6.50g)和5N氢氧化钠水溶液(70ml)和THF(70ml)搅拌6小时。浓缩有机层，直至该溶剂减少至5ml，然后在室温下放置2天。过滤收集沉淀的结晶，得到(1H-吡咯-3-基)(4-甲基苯基)甲酮(3.1g，84％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(d，2H，J＝8.1Hz)，7.35(宽五重峰.，1H，J＝1.5Hz)，7.26(d，2H，J＝8.1Hz)，6.84(brq，1H，J＝1.5Hz)，6.76(brs，1H)，2.43(s，3H).实施例1
Figure A0181620300301
将3-甲基喹啉(275mg)、N-溴代琥珀酰亚胺(343mg)和2，2’-偶氮双(异丁腈)(31.6mg)的四氯化碳(8.0g)溶液在回流下加热2小时。将该混合物冷却至室温，过滤除去不溶性物质，向其中加入甲苯，加压浓缩该混合物。向残留物中加入甲苯(5ml)，得到3-溴代甲基喹啉的甲苯溶液。向氢化钠(70mg)在THF(2ml)中的60％悬浮液中滴加在参考实施例3-2中获得的化合物(300mg)的THF(3ml)溶液。向该溶液中加入如上所述的3-溴代甲基喹啉的甲苯溶液，于35℃搅拌该混合物1小时。将水加入到反应溶液中，分离有机层，过滤、干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(460mg，74％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.77(d，1H，J＝2.2Hz)，8.11(d，1H，J＝8.6Hz)，7.86(brs，1H)，7.71-7.81(系列m，2H)，7.75(d，2H，J＝8.1Hz)，7.57(brt，1H，J＝8.0Hz)，7.34(brt，1H，J＝1.8Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，6.75(brs，1H)，6.74(brs，1H)，5.26(s，2H)，3.38(s，3H).实施例2
Figure A0181620300311
以类似于实施例1的方法，从3-甲基喹啉和在参考实施例1中获得的化合物制得目标化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.81(d，1H，J＝2.2Hz)，8.06(d，1H，J＝8.6Hz)，7.93(brs，1H)，7.74(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.68(d，2H，J＝8.1Hz)，7.66(brt，1H，J＝8.1和1.1Hz)，7.51(ddd，1H，J＝8.6，8.1和1.1Hz)，7.23(d，2H，J＝8.1Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7和2.6Hz)，6.82(dd，1H，J＝1.74.0Hz)，6.26(dd，1H，J＝2.6和4.0Hz)，5.84(s，2H)，2.38(s，3H).实施例3
Figure A0181620300312
以类似于实施例1的方法，从4-甲基喹啉和在参考实施例1中获得的化合物制得目标化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.78(d，1H，J＝4.6Hz)，8.14(brd，1H，J＝7.7Hz)，8.04(brd，1H，J＝8.4Hz)，7.74(ddd，1H，J＝8.4，7.7和1.5Hz)，7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.61(ddd，1H，J＝8.4，7.7和1.3Hz)，7.24(d，2H，J＝8.1Hz)，7.00(dd，1H，J＝1.7和2.6Hz)，6.91(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.33(dd，1H，J＝2.6和4.0Hz)，6.18(s，2H)，2.41(s，3H).实施例4
Figure A0181620300313
将2-氯代甲基喹啉盐酸盐转化为游离化合物后，以类似于实施例1的方法，从所述游离化合物和在参考实施例1中获得的化合物制得目标化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，8.06(brd，1H，J＝8.4Hz)，8.04(brd，1H，J＝8.4Hz)，7.74(d，2H，J＝8.1Hz)，7.66-7.79(m，2H)，7.50(ddd，1H，J＝8.4，7.7和1.3Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.17(d，1H，J＝8.4Hz)，7.15(dd，1H，J＝1.7和2.6Hz)，6.83(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.26(dd，1H，J＝2.6和4.0Hz)，5.94(s，2H)，2.42(s，3H).实施例5
将2-氯代甲基喹啉盐酸盐转化为游离化合物后，以类似于实施例1的方法，从所述游离化合物和在参考实施例2中获得的化合物制得目标化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.03(brd，1H，J＝8.4Hz)，7.96(d，1H，J＝8.4Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.4Hz)，7.72(ddd，1H，J＝8.4，7.5和1.3Hz)，7.52(ddd，1H，J＝8.4，7.5和1.3Hz)，6.95(d，2H，J＝8.1Hz)，6.93(d，2H，J＝8.1Hz)，6.74(dd，1H，J＝1.7和2.6Hz)，6.60(d，1H，J＝8.4Hz)，6.20(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.00(dd，1H，J＝2.6和4.0Hz)，5.26(s，2H)，3.81(brs，2H)，2.20(s，3H).实施例6(6-1)
向60％氢化钠(3.13g)在THF(20ml)中的悬浮液中滴加吡咯(5.00g)的THF(20ml)溶液。将该混合物搅拌30分钟，向其中加入对-甲苯磺酰氯(14.2g)的THF(20ml)溶液。于室温下搅拌该混合物3小时。将水加入到反应溶液中，分离有机层，过滤、干燥并浓缩。使残留物从甲醇和水(各35ml)的混合溶剂中重结晶，过滤收集生成的结晶，干燥得到1-对-甲苯磺酰基-1H-吡咯(16.3g，99％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.73(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，7.27(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，7.15(dd，2H，J＝2.2和2.4Hz)，6.28(dd，2H，J＝2.2和2.4Hz)，2.40(s，3H).(6-2)
在氮气氛下，将2，2，6，6-四甲基哌啶(1.34g)的THF(20ml)溶液冷却至-70℃，向其中滴加在己烷(6.40ml)中的1.5M正丁基锂，搅拌该混合物20分钟。用15分钟向该溶液中滴加在实施例6-1中获得的化合物(2.0g)的THF(10ml)溶液，于-70℃搅拌该混合物1小时，得到实施例6-1的锂化化合物的溶液。将3-喹啉甲醛(1.42g)的THF(10ml)溶液冷却至-78℃，通过导管向其中滴加实施例6-1的锂化化合物溶液。将该混合物温热至室温，向其中加入水。用乙酸乙酯提取水层2次，干燥合并的有机层，过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，得到(1-对-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)(3-喹啉)甲醇(1.68g，49％)和(1H-吡咯-2-基)(3-喹啉基)甲醇(150mg，7.4％)。(1-对-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)(3-喹啉)甲醇：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.55(d，1H，J＝2.2Hz)，8.04(d，1H，J＝2.2Hz)，8.02(brd，1H，J＝8.4Hz)，7.62-7.72(m，2H)，7.52(brt，1H，J＝7.0Hz)，7.49(d，2H，J＝8.4Hz)，7.37(dd，1H，J＝3.1和1.7Hz)，7.07(brd，2H，J＝8.4Hz)，6.30(brs，1H)，6.21(t，1H，J＝3.5Hz)，5.94(宽五重峰，1H，J＝1.7Hz)，4.25(brs，1H)，2.25(s，3H).(1H-吡咯-2-基)(3-喹啉基)甲醇：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.87(d，1H，J＝2.0Hz)，8.19(brs，1H)，8.08(brd，1H，J＝8.4Hz)，7.79(brd，1H，J＝8.4Hz)，7.70(brt，1H，J＝8.4Hz)，7.55(brt，1H，J＝8.4Hz)，6.80(brd，1H，J＝1.5Hz)，6.16(brq，1H，J＝2.8Hz)，6.11(brs，1H)，6.04 (brs，1H).实施例7
Figure A0181620300341
(7-1)
向(1H-吡咯-2-基)(3-喹啉基)甲醇(40.0mg)的2-丙醇(3ml)溶液中加入硼氢化钠(33.9mg)，将该混合物回流1小时。向该混合物中加入水，浓缩该混合物。用水和乙酸乙酯分离残留物，干燥有机层，过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，得到2-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯(30.0mg，75％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.68(d，1H，J＝2.2Hz)，8.57(brs，1H)，8.04(d，1H，J＝8.4Hz)，7.86(brs，1H)，7.69(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.63(ddd，1H，J＝8.4，7.0和1.5Hz)，7.49(ddd，1H，J＝8.1，7.0和1.1Hz)，6.75(brdd，1H，J＝2.9和4.0Hz)，6.18(brq，1H，J＝2.9Hz)，6.04(brs，1H)，4.12(s，2H).(7-2)
于室温、氮气氛下，向60％氢化钠(5.3mg)在DMF(1ml)中的悬浮液中滴加实施例7-1的化合物(25.0mg)的DMF(1.5ml)溶液。将该混合物搅拌30分钟，向其中加入对-甲基苄基溴(26.6mg)的DMF(1ml)溶液，于室温下搅拌该混合物30分钟。将水加入到反应溶液中，用乙醚提取该混合物，干燥乙醚层，过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，得到1-(4-甲基-苄基)-2-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯(8.0mg，21％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.70(d，1H，J＝2.2Hz)，8.06(brd，1H，J＝8.4Hz)，7.70(d，1H，J＝1.7Hz)，7.66(d，1H，J＝8.2Hz)，7.59-7.65(m，1H)，7.49(ddd，1H，J＝8.2，7.0和1.1Hz)，7.01(brd，2H，J＝8.4Hz)，6.81(brd，2H，J＝8.4Hz)，6.72(brt，1H，J＝2.4Hz)，6.17(t，1H，J＝3.0Hz)，5.97(brs，1H)，4.92(s，2H)，3.99(s，2H)，2.23(s，3H).实施例8(8-1)
将2，3-二氨基吡啶(2.0g)和40％丙酮醛溶液(3.30g)在乙醇中回流20分钟。浓缩反应溶液，使残留物从2-丙醇中重结晶，过滤收集，干燥得到3-甲基吡啶并[2，3-b]吡嗪(1.61g，60％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.15(dd，1H，J＝4.2和1.9Hz)，8.85(s，1H)，8.45(dd，1H，J＝8.3和1.9Hz)，7.68(dd，1H，J＝8.3和4.2Hz)，2.88(s，3H).(8-2)
以类似于实施例1的方法，从实施例8-1的化合物和参考实施例1的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.17(dd，1H，J＝4.2和1.9Hz)，8.88(s，1H)，8.46(dd，1H，J＝8.3和1.9Hz)，7.72(dd，1H，J＝8.3和4.2Hz)，7.71(d，2H，J＝8.0Hz)，7.27(dd，1H，J＝2.6和1.6Hz)，7.25(d，2H，J＝8.0Hz)，6.87(dd，1H，J＝4.1和1.6Hz)，6.31(dd，1H，J＝4.1和2.6Hz)，6.01(s，2H)，2.42(s，3H).实施例9
Figure A0181620300361
(9-1)
在氮气氛下，向2-溴代-5-氯代苯甲酸甲酯(6.30g)、三-o-甲苯基膦(P(o-tol)3)(770mg)、三-正丁胺(9.38g)和丙烯酸(3.64g)在甲苯(20ml)中的溶液中加入乙酸钯(284mg)，于110℃加热该混合物3小时。用1N盐酸洗涤该混合物，干燥、过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，合并含有所需产物的部分，使溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液提取。用盐酸酸化含水层，用乙酸乙酯提取，干燥有机层、过滤并浓缩，得到2-(4-氯代-2-甲氧基羰基苯基)丙烯酸(4.0g，66％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.51(d，1H，J＝15.9Hz)，7.98(d，1H，J＝1.9Hz)，7.58(d，1H，J＝8.4Hz)，7.53(dd，1H，J＝8.4和1.9Hz)，6.31(d，1H，J＝15.9Hz)，3.95(s，3H).(9-2)
于0℃、氮气氛下，向2-(4-氯代-2-甲氧基羰基苯基)丙烯酸(1.40g)和三乙胺(705mg)在THF(20ml)中的溶液中滴加氯代甲酸乙酯(694mg)的THF(10ml)溶液。将该混合物搅拌30分钟，过滤除去不溶性物质，得到混合酸酐的溶液。于0℃、氮气氛下，向硼氢化钠(212mg)的THF(10ml)和(5ml)溶液中滴加以上制备的93％的混合酸酐溶液。向该溶液中加入硼氢化钠(210mg)。向反应溶液中加入3N盐酸，用乙醚提取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤提取物，干燥、过滤并浓缩，得到3-(4-氯代-2-甲氧基羰基苯基)丙醇(880mg，70％，含有约15％的饱和化合物)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.88(d，1H，J＝2.2Hz)，7.50(d，1H，J＝8.5Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.35(brd，1H，J＝15.9Hz)，6.26(dt，1H，J＝15.9和5.6Hz)，4.36(brd，2H，J＝5.6Hz)，3.91(s，3H).(9-3)
于0℃，向实施例9-2的化合物(870mg)和三苯膦(PPh3)(1.01g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中分次加入N-溴代琥珀酰亚胺(683mg)，将该混合物搅拌10分钟，浓缩反应溶液，残留物经硅胶柱层析纯化，得到溴化物(942mg，85％)。向60％氢化钠(167mg)在THF(5ml)中的悬浮液中滴加参考实施例1的化合物(774mg)的THF(15ml)溶液。将该溶液中缓慢滴加上面的已预先加热至55℃的溴化物(930mg)的THF(20ml)溶液。将混合物搅拌2小时，向其中加入3N盐酸。用乙醚提取混合物，干燥提取物，过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物和参考实施例1的化合物的甲酯混合物(1.4g，摩尔比；3∶7)。使该混合物溶于THF(7ml)和甲醇(7ml)的混合物中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(7ml)，于40℃、氮气氛下，将该混合物搅拌15分钟。减压蒸发有机溶剂，用乙醚洗涤残留物。用1N氢氧化钠水溶液提取乙醚层2次，用己烷洗涤合并的含水层并用盐酸酸化，用乙酸乙酯提取生成物，干燥，用活性碳处理，过滤并浓缩，得到目标化合物(320mg，60％)。向该目标化合物(596mg)中加入1N氢氧化钠水溶液(1.52ml)和THF(2ml)，使该混合物经超声处理。用甲苯浓缩该混合物，用乙醚洗涤残留物，干燥得到目标化合物的钠盐(520mg，83％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.67(d，2H，J＝8.1Hz)，7.46(brd，1H，J＝16.2Hz)，7.40(brd，1H，J＝8.5Hz)，7.39(brs，1H)，7.33(dd，1H，J＝1.7和2.4Hz)，7.31(d，2H，J＝8.1Hz)，7.13(brdd，1H，J＝8.4和2.3Hz)，6.65(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.25(dt，1H，J＝16.2和6.4Hz)，6.20(dd，1H，J＝2.4和4.0Hz)，5.10(brd，1H，J＝6.4Hz)，2.38(s，3H).实施例10(10-1)
向4-烯丙基氧基苯甲酸甲酯(10.0g)、THF(50ml)和甲醇(50ml)的混合物中加入2N氢氧化钠水溶液(50ml)，于50℃搅拌该混合物40分钟。将反应溶液浓缩至约50g，用己烷洗涤，用浓盐酸酸化。过滤收集沉淀的结晶，使溶于乙酸乙酯中，经硫酸镁干燥，减压蒸发得到4-烯丙基氧基苯甲酸(4.68g，50％)的粗品结晶。向该结晶中加入二氯乙烷(50ml)和DMF(2滴)，将该混合物加热至80℃，用10分钟向其中滴加亚硫酰氯(4.61g)。搅拌该混合物30分钟。浓缩反应溶液，得到一种油性酰氯(5.3g)。使实施例6-1的化合物(3.81g)和上面的酰氯(5.07g)溶于二氯甲烷(50ml)中，向其中加入三氟化硼乙醚复合物(4.39g)，于室温下，将该混合物放置5天。顺序用盐酸水溶液、水和氢氧化钠水溶液洗涤反应溶液，干燥、过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，得到(1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)(4-烯丙基氧基苯基)甲酮和4-烯丙基氧基苯甲酸。将该混合物溶于1N氢氧化钠水溶液中，用乙酸乙酯提取3次。干燥合并的油层，浓缩得到(1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)(4-烯丙基氧基苯基)甲酮(5.79g)，使其溶解于甲醇(70ml)中，向其中加入5N氢氧化钠水溶液(70ml)，将该混合物加热1.5小时。减压蒸发甲醇，用乙酸乙酯提取，干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，得到(1H-吡咯-2-基)(4-烯丙基氧基苯基)甲酮(2.51g，43％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.51(brs，1H)，7.92(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，7.12(dt，1H，J＝1.3和2.7Hz)，6.99(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，6.89(ddd，1H，J＝3.8，2.4和1.3Hz)，6.35(dt，1H，J＝3.8和2.7Hz)，6.08(ddt，1H，J＝17.3，10.6和5.0Hz)，5.45(ddt，1H，J＝17.3，1.6和1.6Hz)，5.33(ddt，1H，J＝10.6，1.6和1.6Hz)，4.63(ddd，2H，J＝5.0，1.6和1.6Hz).(10-2)
以类似于实施例1的方法，从3-甲基喹啉和实施例10-1的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.80(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.78(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0和1.5Hz)，7.52(ddd，1H，J＝8.1，7.0和1.1Hz)，7.09(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.99(dt，2H，J＝8.42.0Hz)，6.83(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.28(dd，1H，J＝2，5和4.0Hz)，6.06(ddt，1H，J＝17.3，10.6和5.0Hz)，5.84(brs，2H)，5.43(ddt，1H，J＝17.3，1.6和1.6Hz)，5.32(ddt，1H，J＝10.6，1.6和1.6Hz)，4.59(ddd，2H，J＝5.0，1.6和1.6Hz).实施例11
Figure A0181620300391
于-10℃，用10分钟的时间，向2，3-二甲基-2-丁烯(37.8mg)的THF(1ml)溶液中滴加硼烷二甲硫复合物(31.0mg)的THF(1.5ml)溶液，将该混合物于相同温度下搅拌2小时。用10分钟的时间向该溶液中加入实施例10的化合物(50.0mg)的THF(1.5ml)溶液，搅拌该混合物1小时，向该溶液中加入30％过氧化氢水溶液(1ml)和3N氢氧化钠水溶液(1ml)，将该混合物搅拌30分钟。用乙酸乙酯提取反应溶液，用硫代硫酸钠水溶液洗涤有机层，干燥、过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，得到实施例11的化合物(24mg，46％)和实施例12的化合物(4.2mg，8％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.80(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.77(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.67(ddd，1H，J＝8.4，7.0和1.5Hz)，7.51(ddd，1H，J＝8.1，7.0和1.1Hz)，7.08(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.91(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，6.81(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.82(brs，2H)，4.16(t，2H，J＝6.0Hz)，3.86(brt，2H，J＝6.0Hz)，2.12(brs，1H)，2.06(五重峰，2H，J＝6.0Hz).实施例12
Figure A0181620300401
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.80(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.0Hz)，7.78(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0和1.5Hz)，7.52(ddd，1H，J＝8.1，7.0和1.1Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.93(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，6.81(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.84(brs，2H)，4.23(brddd，1H，J＝7.7，6.4和3.2Hz)，3.99(dd，1H，J＝9.3和3.2Hz)，3.86(dd，1H，J＝9.3和7.7Hz)，1.30(d，3H，J＝6.4Hz).实施例13
Figure A0181620300402
向实施例10的化合物(74.0mg)在(0.5ml)和乙腈(0.5ml)中的溶液中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(30.6mg)、四氧化锇(纯度；10％，25.4mg)和水(0.5ml)，于室温下，将该混合物搅拌20小时。过滤反应溶液，浓缩滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(38.0mg，44％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.79(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.73-7.78(系列为m，3H)，7.67(ddd，1H，J＝8.4，7.0和1.5Hz)，7.51(ddd，1H，J＝8.1，7.0和1.1Hz)，7.09(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.89(brd，2H，J＝8.4Hz)，6.80(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.82(brs，2H)，4.04-4.16(m，3H)，3.84(dd，1H，J＝11.4和3.8Hz)，3.75(dd，1H，J＝11.4和5.5Hz).实施例14
Figure A0181620300411
将实施例10的化合物(200mg)和吡咯烷(77.2mg)溶解于THF(1ml)和乙醇(3ml)的混合物中，向其中加入P(PPh3)4(62.7mg)，于室温下，将该混合物搅拌30分钟。浓缩反应溶液，残留物经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(190mg，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.61(brs，1H)，8.07(brd，1H，J＝8.4Hz)，8.05(brs，1H)，7.79(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0和1.5Hz)，7.66(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，7.54(ddd，1H，J＝8.1，7.0和1.1Hz)，7.12(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.81(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.79(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.86(brs，2H).实施例15
Figure A0181620300412
向60％氢化钠(7.3mg)在THF(1ml中的悬浮液中滴加实施例14的化合物(50.0mg)的THF(1.5ml)溶液。将该混合物搅拌30分钟，向其中加入溴代乙酸乙酯(29.2mg)的THF(1ml)溶液，于室温下，将该混合物搅拌1小时。将水加入到反应溶液中，用乙酸乙酯提取该混合物，干燥、过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(46.4mg，74％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.80(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.91(d，1H，J＝2.0Hz)，7.78(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，7.75(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0和1.5Hz)，7.51(ddd，1H，J＝8.1，7.0和1.1Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.92(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，6.82(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.83(brs，2H)，4.67(s，2H)，4.28(q，2H，J＝7.1Hz)，1.30(t，3H，J＝7.1Hz).实施例16
Figure A0181620300421
向实施例15的化合物(23.0mg)、THF(1ml)和甲醇(1ml)的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1ml)，于40℃搅拌该混合物40分钟。将反应溶液浓缩至约1.0g，用水稀释。用己烷洗涤该混合物，用盐酸酸化。用乙酸乙酯提取该混合物，经硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到目标化合物(19.4mg，91％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.78(d，1H，J＝2.2Hz)，8.12(d，1H，J＝8.4Hz)，8.04(brs，1H)，7.78(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.76(brd，2H，J＝8.4Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0和1.5Hz)，7.54(ddd，1H，J＝8.1，7.0和1.1Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.93(brd，2H，J＝8.4Hz)，6.82(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.81(brs，2H)，4.73(s，2H).实施例17
Figure A0181620300422
向60％氢化钠(7.3mg)在THF(1ml)中的悬浮液中滴加实施例14的化合物(50.0mg)的THF(1.5ml)溶液。将该混合物搅拌30分钟，向其中加入2-溴代乙酰胺(25.2mg)的THF(1ml)溶液，于室温下，将该混合物搅拌1小时。将水加入到反应溶液中，用乙酸乙酯提取该混合物2次，干燥有机层、过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(40.0mg，68％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.80(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.80(dt，2H，J＝8.4 and 2.0Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0和1.5Hz)，7.52(ddd，1H，J＝8.1，7.0和1.1Hz)，7.12(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.94(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，6.81(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.55(brs，1H)，6.29(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.92(brs，1H)，5.84(brs，2H)，4.55(s，2H).实施例18(18-1)
在氮气氛下，向o-溴代苯甲酸乙酯(20.0g)、P(o-tol)3(2.66g)、三乙胺(17.6g)和丙烯酸(12.6g)在甲苯(70ml)中的溶液中加入乙酸钯(980mg)，于110℃加热该混合物1小时。过滤反应溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液提取。用盐酸酸化含水层，用乙酸乙酯提取，干燥、过滤并浓缩，得到3-(2-乙氧基羰基苯基)丙烯酸(19.8g，103％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.58(d，1H，J＝15.9Hz)，7.99(dd，1H，J＝1.2和7.7Hz)，7.62(brd，1H，J＝7.7Hz)，7.56(dt，1H，J＝1.1和7.7Hz)，7.47(dt，1H，J＝1.2和7.7Hz)，6.31(d，1H，J＝15.9Hz)，4.41(q，2H，J＝7.2Hz)，1.42(t，3H，J＝7.2Hz).(18-2)
于0℃、氮气氛下，向实施例18-1的化合物(11.7g)和三乙胺(5.91g)在THF(150ml)中的溶液中滴加氯代甲酸乙酯(6.34g)的THF(75ml)溶液。将该混合物搅拌30分钟，过滤除去不溶性物质，得到混合酸酐的溶液。于0℃、氮气氛下，向硼氢化钠(2.03g)的THF(10ml)和水(5ml)溶液中滴加上面的的混合酸酐溶液。向该溶液中加入硼氢化钠(2.00g)。向其中加入3N盐酸，用乙醚提取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤提取物，干燥、过滤并浓缩，得到3-(2-乙氧基羰基苯基)丙醇(8.82g，81％，含有约15％的饱和化合物)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.89(dd，1H，J＝1.2和7.7Hz)，7.56(brd，1H，J＝7.7Hz)，7.47(dt，1H，J＝1.1和7.7Hz)，7.38(brd，1H，J＝15.9Hz)，7.32(dt，1H，J＝1.2和7.7Hz)，6.26(dt，1H，J＝15.9和5.6Hz)，4.36(brd，2H，J＝5.6Hz)，4.35(q，2H，J＝7.2Hz)，1.39(t，3H，J＝7.2Hz).(18-3)
于0℃，向实施例18-2的化合物(8.87g)和PPh3(12.3g)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中分次加入N-溴代琥珀酰亚胺(8.37g)。将该反应溶液搅拌10分钟并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，得到溴化物化合物(8.40g，73％)。向参考实施例1的化合物(4.05g)的THF(40ml)溶液中滴加叔丁醇钾(2.45g)，于40℃将混合物搅拌1小时。向该溶液中缓慢加入上面的溴化物化合物(8.40g)的THF(120ml)溶液，将混合物搅拌1小时。将水加入到反应溶液中，用乙醚提取混合物，干燥提取物，过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(6.90g，85％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.87(dd，1H，J＝1.2和7.7Hz)，7.74(dt，2H，J＝8.4和2.0Hz)，7.54(brd，1H，J＝7.7Hz)，7.43(dt，1H，J＝1.1和7.7Hz)，7.30(brd，1H，J＝15.7Hz)，7.29(dt，1H，J＝1.2和7.7Hz)，7.25(brd，2H，J＝8.4Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.76(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.36(dt，1H，J＝15.7和5.6Hz)，6.21(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.23(dd，2H，J＝6.2和1.4Hz)，4.34(q，2H，J＝7.2Hz)，2.43(s，3H)，1.37(t，3H，J＝7.2Hz).实施例19
Figure A0181620300451
将实施例18的化合物(2.00g)溶于THF(20ml)和甲醇(20ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(20ml)。于40℃、氮气氛下，搅拌该混合物1小时。减压蒸发有机溶剂，用乙醚洗涤残留物。用1N氢氧化钠水溶液提取乙醚层，用己烷洗涤合并的水层，用盐酸酸化。用乙酸乙酯提取该混合物，干燥提取物，用活性碳处理，过滤、浓缩得到目标化合物(1.55g，84％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(dd，1H，J＝1.2和7.7Hz)，7.74(brd，2H，J＝8.4Hz)，7.57(brd，1H，J＝7.7Hz)，7.50(dt，1H，J＝1.1和7.7Hz)，7.36(brd，1H，J＝15.7Hz)，7.34(dt，1H，J＝1.2和7.7Hz)，7.24(brd，2H，J＝8.4Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.78(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.38(dt，1H，J＝15.7和5.6Hz)，6.22(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.25(dd，2H，J＝6.2和1.4Hz)，2.40(s，3H).实施例20
Figure A0181620300461
(20-1)
在氮气氛下，向3-甲基喹啉(11.0ml)的四氯化碳(290ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(14.7g)和2，2’-偶氮双(异丁腈)(1.13g)，将该混合物回流1.5小时。使反应溶液冷却至室温，过滤除去不溶性物质，减压蒸发溶剂至约80ml。向混合物中加入甲苯，再次减压蒸发至约80ml，重复该步骤3次，得到粗品溴代化合物的甲苯溶液。
在氮气氛下，将60％氢化钠(3.28g)在THF(400ml)中的悬浮液冷却至0℃，向其中分次加入吡咯-2-甲醛(7.81g)。向该混合物中加入上面的粗品溴代化合物的甲苯溶液，于室温下搅拌混合物0.5小时，于40℃搅拌1小时，于50℃再搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，然后倾入到水中，用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1→1/1)纯化，得到1-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯-2-甲醛(10.5g，54％)。1H NMR(CDCl3，270MHz)δ9.57(d，1H，J＝1.3Hz)，8.80(d，1H，J＝2.3Hz)，8.08(d，1H，J＝7.9Hz)，7.87(d，1H，J＝2.3Hz)，7.76(d，1H，J＝7.9Hz)，7.70(dd，1H，J＝7.9和7.9Hz)，7.53(dd，1H，J＝7.9和7.9Hz)，7.08(m，1H)，7.02(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.33(dd，1H，J＝2.6和4.0Hz)，5.76(s，2H).(20-2)
在氮气氛下，将乙醚(10ml)加入到镁(1.05g)中，在回流下，向其中滴加4-溴代-甲苯(5.3ml)的乙醚(80ml)溶液。将该混合物再回流1小时，得到0.452N Grignard试剂。
在氮气氛下，将实施例20-1的化合物(6.00g)的THF(130ml)溶液冷却至0℃，向其中滴加上面的0.452N Grignard试剂(62.5ml)，在相同的温度下搅拌该混合物。1小时后，加入0.452N Grignard试剂(10ml)，将该混合物再搅拌1小时。将反应溶液倾入到水中，用乙酸乙酯提取2次。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤提取物3次，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发溶剂，使沉淀的固体悬浮于乙酸乙酯中，过滤收集沉淀，得到[1-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯-2-基](4-甲基苯基)甲醇(6.80g，81％)。1H NMR(CDCl3，270MHz)δ8.63(d，1H，J＝2.3Hz)，8.06(d，1H，J＝8.3Hz)，7.65-7.71(m，2H)，7.49-7.54(m，2H)，7.20(d，2H，J＝8.1Hz)，7.03(d，2H，J＝8.1Hz)，6.71(dd，1H，J＝1.7和2.7Hz)，6.15(dd，1H，J＝2.7，3.5Hz)，5.99(dd，1H，J＝1.7，3.5Hz)，5.81(d，1H，J＝4.3Hz)，5.37(d，1H，J＝16.3Hz)，5.28(d，1H，J＝16.3Hz)，2.36(d，1H，J＝4.3Hz)，2.21(s，3H).实施例21
Figure A0181620300471
在氮气氛下，向实施例20-2的化合物(4.16g)中加入0℃的三氟乙酸(32ml)和三乙基硅烷(1.70ml)，于室温下搅拌混合物20分钟。减压蒸发反应溶液中的溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液中和残留物，用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤提取物，经硫酸镁干燥，过滤、减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝5/1→4/1→3/1)纯化，得到目标化合物(1.35g，34％)。1H NMR(CDCl3，270MHz)δ8.60(d，1H，J＝1.8Hz)，8.07(d，1H，J＝7.7Hz)，7.63-7.71(m，2H)，7.51(dd，1H，J＝7.7和7.7Hz)，7.38(d，1H，J＝1.8Hz)，6.96(s，4H)，6.68(dd，1H，J＝1.8和2.8Hz)，6.20(m，1H)，6.06(m，1H)，5.09(s，2H)，3.84(s，2H)， 2.18(s，3H).实施例22(22-1)
在氮气氛下，将2.0N的氯化乙基镁的THF(100ml)溶液冷却至0℃，用50分钟的时间，向其中滴加2-氰基苯胺(7.90g)的THF(65ml)溶液。于室温下搅拌该混合物20分钟，然后回流3小时。将反应溶液冷却至0℃，用40分钟的时间，向其中加入4N盐酸水溶液(80ml)，再回流该混合物3小时。减压蒸发反应溶液中的溶剂，将生成物加入到饱和碳酸氢钠水溶液以便中和。用乙酸乙酯提取混合物3次，用饱和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝8/1)纯化，得到1-(2-氨基苯基)-1-丙酮(6.78g，68％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.75(dd，1H，J＝1.5，8.6Hz)，7.25(ddd，1H，J＝1.5，7.7和7.7Hz)，6.62-6.67(m，2H)，6.28(brs，2H)，2.98(q，2H，J＝7.3Hz)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz).(22-2)
在氮气氛下，向实施例22-1的化合物(5.12g)的THF(200ml)中的溶液中加入三乙胺(5.80ml)，将该混合物冷却至0℃。向该混合物中滴加乙酰氯(2.55ml)，将该混合物搅拌30分钟。将另一份乙酰氯(0.50ml)加入其中，于室温下搅拌该混合物30分钟。将反应溶液倾入到水中，用乙酸乙酯提取3次。用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤、减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝5/1→3/1)纯化，得到1-(2-乙酰基氨基苯基)-1-丙酮(5.13g，78％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.76(brs，1H)，8.74(d，1H，J＝7.9Hz)，7.93(d，1H，J＝7.9Hz)，7.54(dd，1H，J＝7.9和7.9Hz)，7.11(dd，1H，J＝7.9和7.9Hz)，3.08(q，2H，J＝7.2Hz)，2.24(s，3H)，1.23(t，3H，J＝7.2Hz).(22-3)
在氮气氛下，将实施例22-2的化合物(4.20g)的DMF(21ml)溶液冷却至0℃，向其中滴加磷酰氯(16.2ml)。于室温下搅拌该混合物40分钟，于90℃再搅拌5小时。将反应溶液倾入到水-碳酸氢钠水溶液中以便中和。用乙酸乙酯提取该混合物3次。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤提取物，经硫酸镁干燥，过滤。减压蒸发。残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到4-氯代-3-甲基喹啉(3.58g，92％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.75(s，1H)，8.24(d，1H，J＝7.7Hz)，8.09(d，1H，J＝7.7Hz)，7.72(dd，1H，J＝7.7和7.7Hz)，7.63(dd，1H，J＝7.7和7.7Hz)，2.58(s，3H).(22-4)
在氮气氛下，向实施例22-3的化合物(500mg)的四氯化碳(15ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(508mg)和2，2’-偶氮双(异丁腈)(30.1mg)，将该混合物回流1小时。使反应溶液冷却至室温，过滤除去不溶性物质，减压蒸发溶剂至约5ml。向生成物中加入甲苯，将该混合物减压蒸发至约5ml，重复该步骤5次，得到约0.56N的粗品溴代化合物的甲苯溶液。
在氮气氛下，将参考实施例1的化合物(90.1mg)的THF(2.0ml)溶液冷却至0℃，向其中分次加入60％氢化钠(21.3mg)。然后，向该混合物中加入上面的0.56N的粗品溴代化合物的甲苯(1.05ml)溶液，于50℃搅拌混合物1小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯提取混合物，经硫酸镁干燥提取物，过滤，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝8/1→6/1→3/1)纯化，得到目标化合物(92.1mg，43％，2步)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.26-8.29(m，2H)，8.06(d，1H，J＝7.9Hz)，7.63-7.76(m，4H)，7.23(d，2H，J＝7.9Hz)，7.07(dd，1H，J＝1.7，2.6Hz)，6.86(dd，1H，J＝1.7和4.1Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.6和4.1Hz)，5.99(s，2H)，2.41(s，3H).实施例23
Figure A0181620300501
在氮气氛下，向实施例22的化合物(47.1mg)和60％氰化锌(28.4mg)中加入DMF(1.3ml)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(32.1mg)和2.47N 三-叔丁基膦的甲苯(120μl)溶液，于110℃搅拌该混合物6小时。将该混合物冷却至室温，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯-甲苯提取混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤提取物2次，经硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到目标化合物(5.1mg，11％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.65(s，1H)，8.22(d，1H，J＝7.9Hz)，8.15(d，1H，J＝7.9Hz)，7.83(dd，1H，J＝7.9，7.9Hz)，7.76(dd，1H，J＝7.9，7.9Hz)，7.69(d，2H，J＝8.0Hz)，7.24(d，2H，J＝8.0Hz)，7.17(dd，1H，J＝1.7，2.6Hz)，6.89(dd，1H，J＝1.7，4.1Hz)，6.33(dd，1H，J＝2.6，4.1Hz)，6.08(s，2H)，2.41(s，3H).实施例24
Figure A0181620300502
在氮气氛下，向实施例23的化合物(4.4mg)中加入叔丁醇(1.0ml)，将该混合物温热至50℃。向该混合物中加入氢氧化钾粉末(25.0mg)，于50℃搅拌该混合物30分钟。将该反应溶液冷却至室温，过滤除去不溶性物质。将乙酸乙酯加入到该滤液中，再次过滤该混合物。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝1/1→0/1)纯化，得到目标化合物(6.7mg，定量)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.19(s，1H)，8.01-8.04(m，2H)，7.81(brs，1H)，7.70(dd，1H，J＝7.2，7.2Hz)，7.60(dd，1H，J＝7.2，7.2Hz)，7.54(d，2H，J＝8.0Hz)，7.30(dd，1H，J＝1.7，2.6Hz)，7.17(d，2H，J＝8.0Hz)，6.92(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.36(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，6.23(brs，1H)，5.84(brs，2H)，2.37(s，3H).实施例25
Figure A0181620300511
在氮气氛下，将参考实施例2的化合物(80.2mg)的DMF(2.0ml)溶液冷却至0℃，向其中加入60％氢化钠(22.0mg)，于50℃搅拌混合物30分钟。将从实施例22-3的化合物获得的粗品溴代化合物的甲苯(1.0ml)溶液(约0.56N)加入其中，于50℃搅拌混合物1小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯-甲苯提取混合物3次。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝8/1→6/1)纯化，得到目标化合物(27.0mg，27％，2步)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.20(d，1H，J＝7.2Hz)，8.04(d，1H，J＝7.2Hz)，7.88(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝7.2，7.2Hz)，7.64(dd，1H，J＝7.2，7.2Hz)，6.94(d，2H，J＝7.9Hz)，6.87(d，2H，J＝7.9Hz)，6.69(dd，1H，J＝1.8，3.1Hz)，6.20(dd，1H，J＝3.1，3.1Hz)，6.06(dd，1H，J＝1.8，3.1Hz)，5.21(s，2H)，3.86(s，2H)，2.06(s，3H).实施例26
Figure A0181620300521
在氮气氛下，向实施例25的化合物(37.3mg)和60％氰化锌(24.0mg)中加入DMF(1.0ml)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(52.1mg)和2.47N三-叔丁基膦的甲苯(150μl)溶液，于110℃搅拌该混合物3小时。将该反应溶液冷却至室温，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯-甲苯提取混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤提取物2次，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝10/1→7/1)纯化，得到目标化合物(29.0mg，80％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.17(s，1H)，8.10(d，1H，J＝7.4Hz)，8.07(d，1H，J＝7.4Hz)，7.80(dd，1H，J＝7.4，7.4Hz)，7.73(dd，1H，J＝7.4，7.4Hz)，6.87(d，2H，J＝7.9Hz)，6.77(dd，1H，J＝1.8，3.1Hz)，6.72(d，2H，J＝7.9Hz)，6.25(dd，1H，J＝3.1，3.1Hz)，6.12(dd，1H，J＝1.8，3.1Hz)，5.32(s，2H)，3.92(s，2H)，1.87(s，3H).实施例27
Figure A0181620300522
以类似于制备实施例24的化合物的方法，从实施例26(26.2mg)的化合物获得目标化合物(22.4mg，80％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.34(s，1H)，8.09(d，1H，J＝7.6Hz)，7.91(d，1H，J＝7.6Hz)，7.74(dd，1H，J＝7.6，7.6Hz)，7.59(dd，1H，J＝7.6，7.6Hz)，6.90-6.96(m，4H)，6.58(dd，1H，J＝2.0，3.1Hz)，6.15(dd，1H，J＝3.1，3.1Hz)，6.01(dd，1H，J＝2.0，3.1Hz)，5.90(brs，1H)，5.57(brs，1H)，5.14(s，2H)，3.88(s，2H)，2.15(s，3H).实施例28(28-1)
通过在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1996，1699中公开的方法合成2-溴代-6-硝基苯甲醛。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.29(s，1H)，8.02(d，1H，J＝7.8Hz)，7.94(d，1H，J＝7.8Hz)，7.54(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz).(28-2)
在氮气氛下，将2-膦酰基丙酸三乙酯(3.60ml)的THF(50ml)溶液冷却至0℃，向其中加入叔丁醇钾(1.88g)，于相同的温度下搅拌该混合物10分钟，向其中加入实施例28-1的化合物(3.00g)，于60℃将混合物搅拌3小时。向该反应溶液中加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物3次。用水和饱和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝8/1→6/1)纯化，得到2-甲基-3-(2-溴代-6-硝基苯基)丙烯基乙酯(4.04g，99％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.89-7.97(m，3×1/2H)，7.83(dd，1×1/2H，J＝1.2，7.9Hz)，7.62(s，1×1/2H)，7.38(dd，1×1/2H，J＝8.4，8.4Hz)，7.31(dd，1×1/2H，J＝7.9，7.9Hz)，6.89(s，1×1/2H)，4.30(q，2×1/2H，J＝7.1Hz)，3.94(q，2×1/2H，J＝7.2Hz)，2.14(s，3×1/2H)，1.67(s，3×1/2H)，1.37(t，3×1/2H，J＝7.1Hz)，0.95(t，3×1/2H，J＝7.2Hz).(28-3)
在氮气氛下，将实施例28-2的化合物(3.80g)的甲苯(75ml)溶液冷却至-78℃，用30分钟的时间，向其中加入1.01N的氢化二异丁基铝的甲苯(25.5ml)溶液。于-78℃搅拌混合物2小时。向该反应溶液中加入水和1N盐酸水溶液，用乙酸乙酯提取混合物2次。用1N盐酸水溶液、水和饱和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到2-甲基-3-(2-溴代-6-硝基苯基)丙烯醇(2.89g，88％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.73-7.86(m，2H)，7.30(dd，1×1/2H，J＝8.1，8.1Hz)，7.29(dd，1×1/2H，J＝8.1，8.1Hz)，6.47(s，1×1/2H)，6.22(s，1×1/2H)，4.21(s，2×1/2H)，3.85(s，2×1/2H)，2.01(s，3×1/2H)，1.48(s，3×1/2H).(28-4)
在氮气氛下，向实施例28-3的化合物(2.72g)的氯仿(50ml)溶液中加入二氧化锰(22.3g)，于室温下搅拌该混合物。向该混合物中再次加入二氧化锰(总共7.29g)，于室温下搅拌该混合物7小时。过滤反应溶液，减压蒸发溶剂，得到2-甲基-3-(2-溴代-6-硝基苯基)丙烯醛(2.53g，94％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.74(s，1×1/2H)，9.41(s，1×1/2H)，7.92-8.06(m，2H)，7.43-7.47(m，2H)，2.02(s，3×1/2H)，1.59(s，3×1/2H).(28-5)
在氮气氛下，向20％的三氯化钛水溶液(10.8g)中加入水(10ml)，将该混合物冷却至0℃，向其中滴加实施例28-4的化合物(540mg)的乙醇(20ml)溶液。于室温下搅拌该混合物1小时，然后回流加热3小时。向该反应溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液以便中和，用乙酸乙酯提取混合物3次。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到5-溴代-3-甲基喹啉(206mg，46％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.79(d，1H，J＝2.2Hz)，8.30(d，1H，J＝2.2Hz)，8.05(d，1H，J＝8.2Hz)，7.80(d，1H，J＝8.2Hz)，7.50(dd，1H，J＝8.2，8.2Hz)，2.59(s，3H).(28-6)
在氮气氛下，向实施例28-5的化合物(194mg)的四氯化碳(5.0ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(156mg)和2，2’-偶氮双(异丁腈)(16.3mg)，将该混合物回流加热2小时。使反应溶液冷却至室温，过滤除去不溶性物质，减压蒸发溶剂至约3ml。向其中再加入甲苯，将该混合物减压蒸发至约3ml，重复该步骤5次，得到粗品溴代化合物的甲苯溶液。
在氮气氛下，将参考实施例1的化合物(158mg)的THF(5.0ml)溶液冷却至0℃，向其中加入60％氢化钠(37.06mg)。然后，向其中再次加入粗品溴代化合物的甲苯溶液，于50℃搅拌混合物2小时。将反应溶液冷却至室温，将水加入到该混合物中，用乙酸乙酯再提取2次。用水和饱和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1)纯化，得到目标化合物(90.9mg，26％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.79(d，1H，J＝2.1Hz)，8.20(d，1H，J＝2.1Hz)，8.04(d，1H，J＝8.4Hz)，7.80(d，1H，J＝7.5Hz)，7.70(d，2H，J＝8.0Hz)，7.53(dd，1H，J＝7.5，8.4Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.86(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.31(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.91(s，2H)，2.41(s，3H).实施例29
Figure A0181620300551
(29-1)
在氮气氛下，向实施例28-5的化合物(269mg)和60％氰化锌(243mg)中加入DMF(6.0ml)和P(PPh3)4(620mg)，于100℃搅拌该混合物2小时。将该反应溶液冷却至室温，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯-甲苯提取混合物3次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤提取物2次，然后用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1)纯化，得到5-氰基-3-甲基喹啉(190mg，93％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.90(d，1H，J＝2.0Hz)，8.30-8.33(m，2H)，7.96(d，1H，J＝7.3Hz)，7.71(dd，1H，J＝7.3，7.3Hz)，2.62(s，3H).(29-2)
以类似于实施例22-4的方法，从实施例29-1的化合物获得粗品溴代化合物的甲苯溶液(约0.71N)，从所述粗品溴代化合物(750ml)溶液(约0.71N)和参考实施例1的化合物(91.7mg)获得目标化合物(59.9mg，32％，2步)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.90(d，1H，J＝2.2Hz)，8.32(d，1H，J＝7.9Hz)，8.13(d，1H，J＝2.2Hz)，7.95(d，1H，J＝7.9Hz)，7.69-7.76(m，3H)，7.24(d，2H，J＝7.9Hz)，7.12(dd，1H，J＝1.7和2.6Hz)，6.89(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.34(dd，1H，J＝2.6和4.0Hz)，5.93(s，2H)，2.41(s，3H).实施例30
Figure A0181620300561
以类似于制备实施例25的化合物的方法，从由实施例29-1的化合物获得的粗品溴代化合物的甲苯(650μl)溶液(约0.71N)和参考实施例2的化合物(66.9mg)获得目标化合物(5.5mg，3.5％，2步)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.57(d，1H，J＝2.0Hz)，8.29(d，1H，J＝8.6Hz)，7.94(d，1H，J＝7.2Hz)，7.78(d，1H，J＝2.0Hz)，7.27(dd，1H，J＝7.2和8.6Hz)，6.90(d，2H，J＝8.2Hz)，6.85(d，2H，J＝8.2Hz)，6.72(dd，1H，J＝1.8和3.0Hz)，6.24(dd，1H，J＝3.0和3.0Hz)，6.12(dd，1H，J＝1.8和3.0Hz)，5.15(s，2H)，3.87(s，2H)，2.03(s，3H).实施例31
在氮气氛下，向实施例29的化合物(27.5mg)中加入叔丁醇(3.0ml)，将该混合物温热至50℃。向该混合物中加入氢氧化钾粉末(140mg)，于50℃搅拌该混合物1.5小时。将该反应溶液冷却至室温，过滤除去不溶性物质。将水加入到该滤液中，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱(乙酸乙酯)纯化，得到目标化合物(5.0mg，17％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.79(d，1H，J＝1.7Hz)，8.32(d，1H，J＝7.9Hz)，8.13(d，1H，J＝2.2Hz)，7.95(d，1H，J＝7.9Hz)，7.69-7.76(m，3H)，7.24(d，2H，J＝7.9Hz)，7.12(dd，1H，J＝1.7，2.6Hz)，6.89(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.34(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.93(s，2H)，2.41(s，3H).实施例32
以类似于实施例24的方法，从实施例30的化合物(4.8mg)获得目标化合物(5.5mg，定量)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.52(d，1H，J＝2.2Hz)，8.38(d，1H，J＝2.2Hz)，8.18(d，1H，J＝8.4Hz)，7.79(d，1H，J＝7.0Hz)，7.68(dd，1H，J＝7.0，8.4Hz)，6.95(s，4H)，6.69(dd，1H，J＝1.8，3.1Hz)，6.18(dd，1H，J＝3.1，3.1Hz)，6.03(dd，1H，J＝1.8，3.1Hz)，5.86(brs，2H)，5.10(s，2H)，3.85(s，2H)，2.17(s，3H).实施例33
Figure A0181620300581
(33-1)
在氮气氛下，向2-氨基-4-氯代苯甲醛(467mg)的乙醇(10ml)溶液中加入丙醇(250μl)和哌啶(50μl)，将该混合物回流加热。分几次向该混合物中再次加入丙醇(800μl)和哌啶(250μl)，将该混合物回流加热总共9小时。减压蒸发溶液，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝6/1)纯化，得到7-氯代-3-甲基喹啉(401mg，75％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.77(d，1H，J＝2.0Hz)，8.06(d，1H，J＝2.1Hz)，7.90(d，1H，J＝2.0Hz)，6.68(d，1H，J＝8.7Hz)，7.47(dd，1H，J＝2.1，8.7Hz)，2.51(s，3H).(33-2)
在氮气氛下，向实施例33-1的化合物(100mg)的四氯化碳(5.0ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(105mg)和2，2’-偶氮双(异丁腈)(11.8mg)，将该混合物回流加热2小时。使反应溶液冷却至室温，过滤除去不溶性物质，减压蒸发溶剂至约1ml。然后，向生成物中加入甲苯，将该混合物减压蒸发至约1ml，重复该步骤3次，得到粗品溴代化合物的甲苯溶液。
在氮气氛下，将参考实施例1的化合物(89.4mg)的THF(2.0ml)溶液冷却至0℃，向其中加入60％氢化钠(20.6mg)。然后，向其中再次加入粗品溴代化合物的甲苯溶液，于50℃搅拌混合物2小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯提取该混合物，经硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1)纯化，得到目标化合物(54.7mg，31％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.80(d，1H，J＝1.7Hz)，8.07(d，1H，J＝2.0Hz)，7.90(d，1H，J＝1.7Hz)，7.69(d，1H，J＝8.7Hz)，7.67(d，2H，J＝8.2Hz)，7.47(dd，1H，J＝2.0，8.7Hz)，7.23(d，2H，J＝8.2Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.84(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.83(s，2H)，2.41(s，3H).实施例34(34-1)
以制备实施例33-1的化合物的类似方法，从2-氨基-5-溴代苯甲醛(1.25g)获得6-溴代-3-甲基喹啉(1.04g，75％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.77(d，1H，J＝2.0Hz)，7.93(d，1H，J＝9.0Hz)，7.91(d，1H，J＝2.2Hz)，7.83(d，1H，J＝2.0Hz)，7.71(dd，1H，J＝2.2，9.0Hz)，2.53(s，3H).(34-2)
在氮气氛下，向实施例34-1的化合物(150mg)的一氯代苯(5.0ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(123mg)和2，2’-偶氮双(异丁腈)(13.1mg)，将该混合物于110℃搅拌2小时。减压蒸发反应溶液中的溶剂至约其一半体积，向其中加入甲苯-己烷。过滤除去不溶性物质，减压蒸发溶剂至约2ml，得到粗品溴代化合物的甲苯溶液。
在氮气氛下，将参考实施例1的化合物(59.4mg)的THF(1.5ml)溶液冷却至0℃，向其中加入60％氢化钠(15.9mg)。向其中加入粗品溴代化合物的甲苯溶液，于50℃搅拌混合物4小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水。用乙酸乙酯提取该混合物，经硫酸镁干燥提取物，过滤，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1)纯化，得到目标化合物(62.5mg，48％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.81(d，1H，J＝2.2Hz)，7.93(d，1H，J＝9.1Hz)，7.91(d，1H，J＝2.2Hz)，7.78(d，1H，J＝2.2Hz)，7.73(dd，1H，J＝2.2，9.1Hz)，7.67(d，2H，J＝8.1Hz)，7.23(d，2H，J＝8.1Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7，2.6Hz)，6.84(dd，1H，J＝1.7，4.1Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.6，4.1Hz)，5.84(s，2H)，2.41(s，3H).实施例35
Figure A0181620300601
(35-1)
以制备实施例33-1的化合物的类似方法，从2-氨基-3-氯代苯甲醛(1.00g)获得8-氯代-3-甲基喹啉(1.09g，95％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.90(d，1H，J＝2.2Hz)，7.95(d，1H，J＝2.2Hz)，7.77(dd，1H，J＝1.6，7.5Hz)，7.68(dd，1H，J＝1.6，7.5Hz)，7.43(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，2.55(s，3H).(35-2)
以类似于制备实施例33的化合物的方法，从由实施例35-1(134mg)的化合物和参考实施例1的化合物(69.0mg)获得目标化合物(92.4mg，69％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.89(d，1H，J＝2.2Hz)，7.97(d，1H，J＝2.2Hz)，7.80(dd，1H，J＝1.3，7.7Hz)，7.65-7.71(m，3H)，7.44(dd，1H，J＝7.7，7.7Hz)，7.22(d，2H，J＝8.1Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.7，2.6Hz)，6.84(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.87(s，2H)，2.41(s，3H).实施例36
在氮气氛下，向实施例34-2的化合物(50.0mg)和60％氰化锌(38.6mg)中加入DMF(1.0ml)和P(PPh3)4(63.1mg)，于100℃搅拌该混合物2小时。将该反应溶液冷却至室温，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯-甲苯提取混合物3次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤提取物2次，经硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1)纯化，得到目标化合物(37.3mg，86％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.94(d，1H，J＝2.2Hz)，8.14-8.17(m，2H)，7.90(d，1H，J＝2.2Hz)，7.81(dd，1H，J＝1.7，8.8Hz)，7.66(d，2H，J＝7.9Hz)，7.23(d，2H，J＝7.9Hz)，7.13(dd，1H，J＝1.7，2.6Hz)，6.87(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.32(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.86(s，2H)，2.41(s，3H).实施例37
Figure A0181620300612
在氮气氛下，向实施例33的化合物(39.5mg)和60％氰化锌(30.4mg)中加入DMF(1.0ml)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(32.5mg)和2.47N三-叔丁基膦的甲苯(100μl)溶液，于120℃搅拌该混合物5小时。过滤反应溶液以除去不溶性物质，向滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯-甲苯提取混合物2次，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤提取物2次，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1→1/1)纯化，得到目标化合物(33.8mg，88％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.90(d，1H，J＝2.2Hz)，8.44(s，1H)，7.91(d，1H，J＝2.2Hz)，7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.65-7.67(m，3H)，7.23(d，2H，J＝7.9Hz)，7.13(dd，1H，J＝1.7，2.6Hz)，6.87(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.32(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.86(s，2H)，2.41(s，3H).实施例38
Figure A0181620300621
以类似于制备实施例37的化合物的方法，从实施例35的化合物(60.0mg)获得目标化合物(32.3mg，55％)，同时如下进行纯化。即是说，经硅胶柱纯化后，使产物悬浮于乙酸乙酯中，过滤收集沉淀并干燥。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.93(d，1H，J＝2.2Hz)，8.09(dd，1H，J＝1.2，7.6Hz)，8.00-8.03(m，2H)，7.66(d，2H，J＝8.1Hz)，7.58(dd，1H，J＝7.6，7.6Hz)，7.23(d，2H，J＝8.1Hz)，7.14(dd，1H，J＝1.7，2.6Hz)，6.86(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.31(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.87(s，2H)，2.41(s，3H).实施例39
Figure A0181620300622
在氮气氛下，向实施例36的化合物(30.0mg)中加入叔丁醇(5.0ml)，将该混合物温热至50℃。向其中加入氢氧化钾粉末(150mg)，于50℃搅拌该混合物1小时。将该反应溶液冷却至室温，过滤除去不溶性物质。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇＝20/1)纯化，得到目标化合物(29.3mg，93％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.88(d，1H，J＝2.2Hz)，8.45(d，1H，J＝1.9Hz)，8.16(brs，1H)，8.14(dd，1H，J＝1.9，8.8Hz)，8.03(d，1H，J＝8.8Hz)，7.98(d，1H，J＝2.2Hz)，7.59-7.62(m，3H)，7.55(brs，1H)，7.28(d，2H，J＝7.9Hz)，6.79(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.34(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.86(s，2H)，2.36(s，3H).实施例40
Figure A0181620300631
以类似于制备实施例39的化合物的方法，从实施例37的化合物(25.5mg)获得目标化合物(15.7mg，59％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.85(d，1H，J＝2.0Hz)，8.54(s，1H)，8.26(brs，1H)，7.97-8.03(m，3H)，7.58-7.61(m，4H)，7.28(d，2H，J＝7.9Hz)，6.78(dd，1H，J＝1.7，3.9Hz)，6.34(dd，1H，J＝2.6，3.9Hz)，5.85(s，2H)，2.36(s，3H).实施例41
Figure A0181620300632
在氮气氛下，向实施例38的化合物(24.3mg)中加入叔丁醇(4.0ml)和THF(3.0ml)，将该混合物温热至50℃。向其中加入氢氧化钾粉末(120mg)，于50℃搅拌该混合物15小时。将该反应溶液冷却至室温，过滤除去不溶性物质，适当时，用THF洗涤之。减压蒸发滤液中的溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝1/1→0/1)纯化，得到目标化合物(24.2mg，95％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.04(brs，1H)，8.92(d，1H，J＝2.3Hz)，8.51(dd，1H，J＝1.5，7.5Hz)，8.13-8.16(m，2H)，7.90(brs，1H)，7.70(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，7.59-7.62(m，3H)，7.28(d，2H，J＝7.9Hz)，6.79(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.34(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.88(s，2H)，2.36(s，3H).实施例42
Figure A0181620300641
(42-1)
在氮气氛下，向实施例28-5的化合物(300mg)的甲苯(3.5ml)-乙醇(3.5ml)溶液中加入三乙胺(400μl)和二氯双三苯膦钯(158mg)，于100℃、一氧化碳气氛下搅拌该混合物。向该混合物中加入三乙胺(300μl)和二氯双三苯膦钯(43.2mg)，搅拌该混合物总共10小时。将水加入到反应溶液中，用乙酸乙酯提取混合物。经硫酸镁干燥提取物，过滤，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到5-乙氧基羰基-3-甲基喹啉(100mg，34％)。也回收到原料化合物(150mg，50％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.12(d，1H，J＝2.0Hz)，8.81(d，1H，J＝2.0Hz)，8.24-8.27(m，2H)，7.67(dd，1H，J＝7.4，8.3Hz)，4.47(q，2H，J＝7.1Hz)，2.57(s，3H)，1.47(t，3H，J＝7.1Hz).(42-2)
在氮气氛下，向实施例42-1的化合物(93.0mg)的一氯代苯(4.0ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(79.7mg)和2，2’-偶氮双(异丁腈)(9.6mg)，将该混合物于100℃搅拌5小时。减压蒸发反应溶液中的溶剂至约其一半体积，向其中加入甲苯-己烷。过滤除去不溶性物质，减压蒸发溶剂至约2ml，得到粗品溴代化合物的甲苯溶液。
在氮气氛下，将参考实施例1的化合物(79.3mg)的THF(2.0ml)溶液冷却至0℃，向其中加入60％氢化钠(17.9mg)。向该混合物中加入粗品溴代化合物的甲苯溶液，于50℃搅拌混合物3小时。将反应溶液冷却至室温，将反应溶液倾入到5％硫酸氢钾水溶液中，用乙酸乙酯提取该混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液中和含水层，用乙酸乙酯提取。合并有机层，经硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发溶剂(己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1→1/1)，得到{1-[(5-乙氧基羰基-3-喹啉基)甲基]-1H-吡咯-2-基}(4-甲基苯基)甲酮(50.6mg，29％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.10(d，1H，J＝2.1Hz)，8.82(d，1H，J＝2.1Hz)，8.24-8.28(m，2H)，7.70(dd，1H，J＝7.4，8.3Hz)，7.70(d，2H，J＝8.0Hz)，7.22(d，2H，J＝8.0Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.85(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.90(s，2H)，4.43(q，2H，J＝7.1Hz)，2.41(s，3H)，1.42(t，3H，J＝7.1Hz).实施例43
在氮气氛下，向实施例42的化合物(45.0mg)中加入乙酸(2.0ml)、水(1.0ml)和浓盐酸(1.0ml)，于100℃搅拌该混合物4小时。向该混合物中加入甲苯，减压蒸发溶剂，得到目标化合物(60.8mg，定量)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ9.85(s，1H)，9.27(s，1H)，8.63(d，1H，J＝7.6Hz)，8.38(d，1H，J＝8.4Hz)，8.17(dd，1H，J＝7.6，8.4Hz)，7.62(d，2H，J＝8.0Hz)，7.51(dd，1H，J＝1.5，2.6Hz)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz)，6.94(dd，1H，J＝1.5，4.0Hz)，6.42(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，6.00(s，2H)，2.39(s，3H).实施例44
在氮气氛下，向实施例43的化合物(13.1mg)的DMF(0.65ml)溶液中顺序加入吗啉(10μl)、1-羟基苯并三唑(7.2mg)、1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(12.9mg)和三乙胺(15μl)，于室温下将该混合物搅拌15小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯-甲苯提取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤提取物2次，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(乙酸乙酯)纯化，得到目标化合物(2.4mg，17％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.87(d，1H，J＝2.1Hz)，8.12(d，1H，J＝8.5Hz)，7.88(d，1H，J＝2.1Hz)，7.70(dd，1H，J＝7.0，8.5Hz)，7.67(d，2H，J＝8.1Hz)，7.47(d，1H，J＝7.0Hz)，7.23(d，2H，J＝8.1Hz)，7.13(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.86(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.31(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.83(m，2H)，3.68-3.97(m，4H)，3.23-3.41(m，2H)，2.96-3.11(m，2H)，2.40(s，3H).实施例45
Figure A0181620300662
以类似于制备实施例44的化合物的方法，从实施例43的化合物(13.1mg)和N-甲基哌嗪(5.7mg)获得目标化合物(10.0mg，69％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.85(d，1H，J＝2.1Hz)，8.13(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92(brs，1H)，7.70(dd，1H，J＝7.1，8.4Hz)，7.63(brd，2H，J＝7.9Hz)，7.47(d，1H，J＝7.1Hz)，7.22(d，2H，J＝7.9Hz)，7.13(brs，1H)，6.83(dd，1H，J＝1.5，4.0Hz)，6.30(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.82(m，2H)，2.23-3.79(m，8H)，2.41(s，3H)，2.33(brs，3H).实施例46
以类似于制备实施例44的化合物的方法，从实施例43的化合物(13.1mg)和二甲基氨基盐酸盐(12.0mg)获得目标化合物(11.9mg，93％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.79(d，1H，J＝2.2Hz)，8.18(brd，1H，J＝8.4Hz)，7.93(brs，1H)，7.72(dd，1H，J＝7.1，8.4Hz)，7.66(d，2H，J＝8.0Hz)，7.52(d，1H，J＝7.1Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.09(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.85(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.84(s，2H)，3.18(s，3H)，2.69(s，3H)，2.41(s，3H).实施例47
Figure A0181620300672
以类似于制备实施例44的化合物的方法，从实施例43的化合物(13.1mg)和甲胺盐酸盐(37.0mg)获得目标化合物(4.4mg，36％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.74(d，1H，J＝1.9Hz)，8.59(d，1H，J＝1.9Hz)，8.13(d，1H，J＝8.2Hz)，7.69(d，2H，J＝8.0Hz)，7.60-7.67(m，2H)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.84(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，6.17(brs，2H)，5.84(s，2H)，3.06(d，3H，J＝4.9Hz)，2.41(s，3H).实施例48
Figure A0181620300681
在氮气氛下，向实施例28的化合物(41.2mg)和3-二乙基氨基-1-丙炔(30μl)的三乙胺(0.9ml)溶液中加入二氯双三苯膦钯(14.6mg)和碘化铜(2.5mg)，将该混合物于70℃搅拌2.5小时。向该混合物中加入水，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤提取物，经硫酸镁干燥并过滤。经硅胶柱(乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇＝10/1)纯化溶剂并经硅胶柱(氯仿/甲醇＝60/1→40/1)进一步纯化，得到目标化合物(28.7mg，65％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.83(d，1H，J＝2.1Hz)，8.31(d，1H，J＝2.1Hz)，8.04(d，1H，J＝8.4Hz)，7.68(d，1H，J＝7.2Hz)，7.68(d，2H，J＝8.1Hz)，7.60(dd，1H，J＝7.2，8.4Hz)，7.23(d，2H，J＝8.1Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.83(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.89(s，2H)，3.79(s，2H)，2.66-2.70(brs，4H)，2.41(s，3H)，1.17(t，6H，J＝7.1Hz).实施例49
以类似于制备实施例48的化合物的方法，从实施例28的化合物(29.7mg)和4-戊炔酸叔丁酯(32.6mg)获得目标化合物(23.4mg，67％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.79(d，1H，J＝2.1Hz)，8.35(brs，1H)，8.05(brd，1H，J＝7.5Hz)，7.70(d，2H，J＝8.0Hz)，7.58-7.63(m，2H)，7.24(d，2H，J＝8.0Hz)，7.12(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.85(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.91(s，2H)，2.77(t，2H，J＝7.4Hz)，2.59(t，2H，J＝7.4Hz)，2.41(s，3H)，1.48(s，9H).实施例50
在氮气氛下，向实施例49的化合物(17.4mg)中加入4N盐酸的二氧六环(1.06ml)溶液，将该混合物于50℃搅拌8小时。向该反应溶液中加入甲苯，减压蒸发溶剂，得到目标化合物(14.3mg，86％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.00(s，1H)，8.33(s，1H)，8.08(d，1H，J＝8.0Hz)，7.87(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，7.60-7.62(m，3H)，7.29(d，2H，J＝7.7Hz)，6.78(s，1H)，6.32(s，1H)，5.86 (m，3H)，2.83(t，2H，J＝6.5Hz)，2.40(t，2H，J＝6.5Hz)，2.37(s，3H).实施例51
Figure A0181620300701
(51-1)
根据在J.Med.Chem.，40，2040(1997)和Synth，Commun.，29，4223(1999)中公开的方法，制得2-氨基-3-甲酰基苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.88(s，1H)，8.41(brs，2H)，8.14(t，1H，J＝7.7Hz)，7.67(t，1H，J＝7.7Hz)，6.70(t，1H，J＝7.7Hz)，3.89(s，3H).(51-2)
在氮气氛下，向2-氨基-3-甲酰基苯甲酸甲酯(3.00g)的甲醇(80ml)溶液中加入丙醛(1.50ml)和哌啶(800μl)，将该混合物加热回流。向该混合物中再加入丙醛(700μl)和哌啶(400μl)，将该混合物再加热回流共4小时。减压蒸发反应溶液中的溶剂，将水加入残留物中。用乙酸乙酯提取该混合物，用水洗涤提取物2次，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1→1/1)和硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1)纯化2次，得到3-甲基-8-甲氧基羰基喹啉(2.21g，66％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.93(d，1H，J＝2.1Hz)，8.00(dd，1H，J＝1.2，7.2Hz)，7.96(d，1H，J＝2.1Hz)，7.89(dd，1H，J＝1.2，8.2Hz)，7.54(dd，1H，J＝7.2，8.2Hz)，4.06(s，3H)，2.54(s，3H).(51-3)
在氮气氛下，向实施例51-2的化合物(2.11g)的一氯代苯(60ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.87g)和2，2’-偶氮双(异丁腈)(144mg)，将该混合物于100℃搅拌2小时。减压蒸发反应溶液中的溶剂至约20ml，向其中加入甲苯-己烷，过滤除去不溶性物质至约20ml，得到粗品溴代化合物溶液。
在氮气氛下，将参考实施例1的化合物(1.94g)的THF(30ml)溶液冷却至0℃，向其中加入60％氢化钠(440mg)。向其中加入粗品溴代化合物溶液，于50℃再搅拌混合物2小时。将该混合物冷却至室温并倾入到5％硫酸氢钾水溶液中，通过向其中加入碳酸氢钠使该混合物呈弱碱性。用乙酸乙酯提取该混合物2次，用水和饱和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥并过滤。经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1→3/2)纯化溶剂，得到目标化合物(1.40g，35％)。也回收到原料化合物(686mg，33％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.95(d，1H，J＝2.0Hz)，8.02-8.04(m，2H)，7.91(d，1H，J＝7.9Hz)，7.66(d，2H，J＝7.8Hz)，7.55(dd，1H，J＝7.9，7.9Hz)，7.22(d，2H，J＝7.8Hz)，7.11(brs，1H)，6.82(dd，1H，J＝1.1，2.8Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.8，3.3Hz)，5.86(s，2H)，4.04(s，3H)，2.40(s，3H).实施例52
Figure A0181620300711
在氮气氛下，向实施例51的化合物(1.74g)中顺序加入甲醇(4.1ml)、THF(4.1ml)和1N氢氧化钠水溶液(4.07ml)，于45℃将该混合物搅拌2小时。将该反应溶液冷却至室温，将沉淀的固体悬浮于乙醚中，过滤收集得到目标化合物(1.67g，94％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.71(d，1H，J＝2.2Hz)，7.88(d，1H，J＝2.2Hz)，7.56-7.63(m，4H)，7.38-7.43(m，2H)，7.27(d，2H，J＝7.9Hz)，6.74(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.30(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.81(s，2H)，2.36(s，3H).实施例53
在氮气氛下，向实施例52的化合物(30.0mg)在THF(1.0ml)中的悬浮液中加入新戊酰氯(10μl)，于室温下，将该混合物搅拌3小时。向该混合物中加入二乙胺盐酸盐(12.4mg)和三乙胺(30μl)，于室温下搅拌该混合物，向该混合物中再加入二乙胺盐酸盐(16.5mg)和三乙胺(40μl)，搅拌该混合物4.5小时。将水加入反应溶液中，用乙酸乙酯提取该混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(乙酸乙酯/乙醇＝1/0→20/1)，得到目标化合物(21.2mg，70％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.82(d，1H，J＝2.0Hz)，7.97(d，1H，J＝2.0Hz)，7.79(dd，1H，J＝1.4，8.1Hz)，7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.63(dd，1H，J＝1.4，7.1Hz)，7.54(dd，1H，J＝7.1，8.1Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.09(dd，1H，J＝1.6，2.6Hz)，6.83(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.85(s，2H)，3.26(s，3H)，2.78(s，3H)，2.41(s，3H).实施例54
在氮气氛下，向实施例52的化合物(30.0mg)在THF(1.0ml)中的悬浮液中加入新戊酰氯(10μl)，于室温下，将该混合物搅拌2小时。向该混合物中加入吗啉(25μl)，于室温下搅拌该混合物过夜。向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(乙酸乙酯/乙醇＝1/0→20/1)，得到目标化合物(22.5mg，67％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.82(s，1H)，7.94(s，1H)，7.80(dd，1H，J＝1.3，8.1Hz)，7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.64(dd，1H，J＝1.3，7.1Hz)，7.54(dd，1H，J＝7.1，8.1Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.6，2.6Hz)，6.84(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.85(s，2H)，3.85-3.96(m，4H)，3.55(m，2H)，3.13-3.16(m，2H)，2.41(s，3H).实施例55
以类似于制备实施例54的化合物的方法，从实施例52的化合物(30.0mg)和2-甲基氨基乙醇获得目标化合物(22.2mg，68％)，不同之处在于产物的纯化通过硅胶柱(氯仿/甲醇＝40/1→30/1)进行。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.79(d，1H，J＝1.9Hz)，8.03(d，1H，J＝1.9Hz)，7.82(dd，1H，J＝1.2，8.2Hz)，7.75(dd，1H，J＝1.2，7.0Hz)，7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.58(dd，1H，J＝7.0，8.2Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.5，2.6Hz)，6.84(dd，1H，J＝1.5，4.0Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.83(s，2H)，4.00(m，2H)，3.80(t，1H，J＝5.1Hz)，3.55(t，1H，J＝5.1Hz)，2.78(s，3H)，2.41(s，3H).实施例56
Figure A0181620300741
以类似于制备实施例54的化合物的方法，从实施例52的化合物(30.0mg)和1-甲基哌嗪获得目标化合物(24.4mg，70％)，前提是产物的纯化通过硅胶柱(氯仿/甲醇＝30/1→20/1)进行。1H NMR(CDC13，400MHz)δ8.81(d，1H，J＝2.2Hz)，7.92(d，1H，J＝2.2Hz)，7.78(dd，1H，J＝1.4，8.1Hz)，7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.62(dd，1H，J＝1.4，7.1Hz)，7.53(dd，1H，J＝7.1，8.1Hz)，7.23 (d，2H，J＝8.0Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.6，2.6Hz)，6.83(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.89(d，1H，J＝15.5Hz)，5.80(d，1H，J＝15.5Hz)，4.00(m，2H)，3.68(m，1H)，3.18-3.20(m，2H)，2.67-2.72(m，1H)，2.51-2.54(m，1H)，2.41(s，3H)，2.34(s，3H)，2.23(m，3H).实施例57
Figure A0181620300742
(57-1)
以类似于制备2-氨基-3-甲酰基苯甲酸甲酯的方法，从(2-氨基-3-溴代苯基)甲醇(3.27g)得到2-氨基-3-溴代苯甲醛(3.28g，定量)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.83(s，1H)，7.62(dd，1H，J＝1.5，7.7Hz)，7.48(dd，1H，J＝1.5，7.7Hz)，6.67(t，1H，J＝7.7Hz).(57-2)
以类似于实施例51-2的方法，从实施例57-1的化合物(3.10g)获得8-溴代-3-甲基喹啉(3.23g，94％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.90(d，1H，J＝1.5Hz)，7.99(dd，1H，J＝1.2，7.5Hz)，7.94(d，1H，J＝1.5Hz)，7.73(dd，1H，J＝1.2，8.2Hz)，7.38(dd，1H，J＝7.5，8.2Hz)，2.56(s，3H).(57-3)
在氮气氛下，向实施例57-2的化合物(1.01g)的四氯化碳(25ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(810mg)和2，2’-偶氮双(异丁腈)(68.0mg)，将该混合物回流加热2小时。使反应溶液冷却至室温，过滤除去不溶性物质，减压蒸发滤液中的溶剂至约10ml。向生成物中加入甲苯，将该混合物减压蒸发至约10ml，重复该步骤4次，得到粗品溴代化合物的甲苯溶液。
在氮气氛下，将参考实施例1的化合物(844mg)的THF(13ml)溶液冷却至0℃，向其中加入60％氢化钠(191mg)。然后，向其中加入上面的粗品溴代化合物的溶液，于50℃搅拌混合物6小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入水。用乙酸乙酯提取该混合物3次，用水和饱和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝8/1→3/1→己烷/丙酮＝2/1→1/1)纯化，得到目标化合物(950mg，52％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.91(d，1H，J＝2.1Hz)，8.01-8.04(m，2H)，7.76(dd，1H，J＝1.0，8.1Hz)，7.66(d，2H，J＝8.0Hz)，7.39(dd，1H，J＝7.5，8.1Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.6，2.6Hz)，6.84(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.87(s，2H)，2.41(s，3H).实施例58
Figure A0181620300761
在氮气氛下，向实施例57的化合物(45.0mg)和3-二乙基氨基-1-丙炔(30μl)中加入三乙胺(1.0ml)和THF(1.0ml)，向其中加入二氯-双三苯膦钯(17.7mg)和碘化铜(3.5mg)，将该混合物于45℃搅拌4小时，然后于50℃搅拌3小时。向该反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物。经硫酸镁干燥提取物并过滤。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇＝20/1→氯仿/甲醇＝20/1)进一步纯化，得到目标化合物(19.1mg，40％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.88(d，1H，J＝2.2Hz)，7.97(d，1H，J＝2.2Hz)，7.86(dd，1H，J＝1.2，7.3Hz)，7.73(dd，1H，J＝1.2，8.1Hz)，7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.45(dd，1H，J＝7.3，8.1Hz)，7.22(d，2H，J＝8.0Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.6，2.6Hz)，6.82(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.85(s，2H)，3.89(s，2H)，2.80(brs，4H)，2.41(s，3H)，1.20(t，6H，J＝7.1Hz).实施例59
在氮气氛下，向实施例57的化合物(50.0mg)、双(二亚苄基丙酮)钯(14.1mg)和碳酸铯(66.0mg)的混合物中加入二氧六环(1.0ml)、丙烯酸叔丁酯(30μl)和2.47N 三-叔丁基膦的甲苯(20μl)溶液，于100℃搅拌该混合物3小时。将水加入反应溶液中，用乙酸乙酯提取该混合物，用饱和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥并过滤。经硅胶柱(乙酸乙酯/己烷＝5/1→3/1)纯化溶剂，得到目标化合物(48.6mg，87％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.87 (d，1H，J＝2.2Hz)，8.74(d，1H，J＝16.2Hz)，7.98(d，1H，J＝2.2Hz)，7.92(dd，1H，J＝1.0，7.3Hz)，7.79(dd，1H，J＝1.0，8.2Hz)，7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.53(dd，1H，J＝7.3，8.2Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.83(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.72(d，1H，J＝16.2Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.86(s，2H)，2.41(s，3H)，1.56(s，9H).实施例60
在氮气氛下，向实施例59的化合物(19.0mg)的二氧六环(1.0ml)溶液中加入4N盐酸的二氧六环(0.7ml)溶液，将该混合物于50℃搅拌5小时。减压蒸发反应溶液中溶剂，过滤收集沉淀的固体，得到目标化合物(17.9mg，98％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.88(d，1H，J＝2.2Hz)，8.77(d，1H，J＝16.3Hz)，7.21(d，1H，J＝7.3Hz)，8.00-8.03(m，2H)，7.59-7.65(m，4H)，7.27(d，2H，J＝7.9Hz)，6.81(d，1H，J＝16.3Hz)，6.78(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.33(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.86(s，2H)，2.36(s，3H).实施例61
在氮气氛下，向实施例57的化合物(50.0mg)、N，N-二甲基丙烯酰胺(30μl)、双(二亚苄基丙酮)钯(15.0mg)和碳酸铯(67.6mg)的混合物中加入二氧六环(1.0ml)和2.47 N三-叔丁基膦的甲苯(20μl)溶液，于100℃搅拌该混合物3.5小时。将水加入反应溶液中，用乙酸乙酯提取该混合物，用饱和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(乙酸乙酯/己烷＝1/1→1/3→0/1)纯化，得到目标化合物(44.6mg，86％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.87(d，1H，J＝2.2Hz)，8.53(d，1H，J＝15.6Hz)，7.96(d，1H，J＝2.2Hz)，7.87(dd，1H，J＝1.2，7.1Hz)，7.74(dd，1H，J＝1.2，8.1Hz)，7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.51(dd，1H，J＝7.1，8.1Hz)，7.49(d，1H，J＝15.6Hz)，7.22(d，2H，J＝8.0Hz)，7.12(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.83(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.85(s，2H)，3.21(s，3H)，3.09(s，3H)，2.40(s，3H).实施例62
Figure A0181620300782
在氮气氛下，向实施例57的化合物(76.8mg)、叔丁醇钠(30.8mg)和双(二亚苄基丙酮)钯(18.9mg)的混合物中加入甲苯(1.0ml)和2.47N三-叔丁基膦的甲苯(20μl)溶液，于100℃搅拌该混合物9小时。将水加入反应溶液中，用乙酸乙酯提取该混合物，用饱和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(乙酸乙酯/己烷＝3/1→2/1)纯化，得到目标化合物(12.8mg，17％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.81(d，1H，J＝1.8Hz)，7.93(d，1H，J＝1.8z)，7.68(d，2H，J＝8.0Hz)，7.45(dd，1H，J＝1.5，8.1Hz)，7.40(dd，1H，J＝7.4，8.1Hz)，7.31(dd，1H，J＝1.5，7.4Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.08(dd，1H，J＝1.6，2.6Hz)，6.81(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.25(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.84(s，2H)，2.41(s，3H)，1.49(s，9H).实施例63
在氮气氛下，向实施例62的化合物(8.7mg)中加入甲苯(0.5ml)及三氟乙酸(100μl)和三氟甲磺酸(110μl)溶于甲苯(10ml)中的溶液(500μl)，于室温下搅拌该混合物30分钟。将反应溶液倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取该混合物。经硫酸镁干燥提取物并过滤。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(乙酸乙酯/己烷＝3/1→2/1)纯化，得到目标化合物(2.4mg，32％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.68(s，1H)，7.99(s，1H)，7.67(d，2H，J＝8.1Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.0，8.1Hz)，7.23(d，2H，J＝8.1Hz)，7.17-7.30(m，2H)，7.11(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.84(dd，1H， J＝1.7，4.0Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.85(s，2H)，2.41(s，3H).实施例64
Figure A0181620300792
以类似于实施例1的方法，从2-甲基喹喔啉和参考实施例1的化合物获得目标化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.00-8.10(m，2H)，7.70-7.80(m，2H)，7.71(d，2H，J＝8.0Hz)，7.25(d，2H，J＝8.0Hz)，7.19(dd，1H，J＝2.5，1.7Hz)，6.86(dd，1H，J＝4.1，1.7Hz)，6.30(dd，1H，J＝4.1，2.5Hz)，5.96(s，2H)，2.42(s，3H).实施例65(65-1)
于60℃，向3-硝基-1，2-亚苯基二胺(5.02g)的乙醇(500ml)溶液中加入40％的丙酮醛(17.72g)水溶液。将反应溶液回流10分钟，向其中加入水(300ml)。将该混合物冷却至室温，减压浓缩。过滤收集沉淀的结晶，用冷水洗涤，减压干燥，得到2-甲基-8-硝基喹喔啉(4.17g，67％)，为橙色结晶。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，8.30(dd，1H，J＝8.4，1.3Hz)，8.10(dd，1H，J＝7.5，1.3Hz)，7.77(t，1H，J＝8.1Hz)，2.84(s，3H).(65-2)
于0℃，向2-甲基-8-硝基喹喔啉(3.50g)的甲醇(350ml)溶液中加入20％的三氯化钛(88.64g)水溶液。加入后，将该反应溶液温热至室温，再搅拌该混合物1小时，然后减压浓缩。通过加入碳酸钠水溶液中和生成物，用乙酸乙酯(200ml)提取混合物5次。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(氯仿)纯化，得到2-甲基-8-氨基喹喔啉(2.27g，77％)，为红色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.47(t，1H，J＝7.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.3，1.3Hz)，6.92(dd，1H，J＝7.3，1.3Hz)，4.95(brs，1H)，2.73(s，3H).(65-3)
将2-甲基-8-氨基喹喔啉(2.27g)、浓盐酸(7.87g)和水(10ml)的混合物冷却至0℃并剧烈搅拌。以使该混合物的温度不超过5℃的方式，向该混合物中加入亚硝酸钠(1.03g)的水(10ml)溶液。加入后，再搅拌混合物10分钟，以使该反应混合物的温度不超过5℃的方式，向其中缓慢加入KI的溶液(通过将KI(2.37g)溶于水(10ml)中制备)。加入后，将混合物搅拌10分钟，将该反应溶液温热至室温，再搅拌1小时。用2N氢氧化钠中和反应溶液，用氯仿提取2次。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到2-甲基-8-碘代喹喔啉(743mg，19％)，为浅棕色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.34(dd，1H，J＝7.5，1.3Hz)，8.07(dd，1H，J＝8.3，1.1Hz)，7.44(t，1H，J＝7.7Hz)，2.86(s，3H).(65-4)
于60℃，将2-甲基-8-碘代喹喔啉(730mg)、Zn(CN)2(423mg)和Pd(PPh3)4(313mg)在DMF(5ml)中的悬浮液搅拌5小时。冷却该反应溶液，向其中加入水(10ml)，用甲苯和乙酸乙酯的混合物(1∶1)(50ml)提取混合物2次。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝5/1→4/1)纯化，得到2-甲基-8-氰基喹喔啉(422mg，93％)，为红棕色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，8.32(dd，1H，J＝8.4，1.3Hz)，8.15(dd，1H，J＝7.3，1.3Hz)，7.77(dd，1H，J＝8.3，7.3Hz)，2.88(s，3H)..(65-5)
以类似于实施例1的方法，从实施例65-4的化合物和参考实施例1的化合物获得目标化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，8.33(dd，1H，J＝8.4，1.3Hz)，8.15(dd，1H，J＝7.3，1.5Hz)，7.80(dd，1H，J＝8.6，7.3Hz)，7.72(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(m，3H)，6.89(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.33(dd，1H，J＝4.0，2.8Hz)，6.01(s，2H)，2.42(s，3H).实施例66(66-1)
于60℃，向3-硝基-1，2-亚苯基二胺(2.67g)和2N KOH(8.7ml)的乙醇(250ml)溶液中加入40％的丙酮醛(17.72g)水溶液。将该混合物回流10分钟，向其中加入水(150ml)。将该混合物冷却至室温，减压浓缩。过滤收集沉淀的结晶，用冷水洗涤，减压干燥，得到2-甲基-5-硝基喹喔啉(2.21g，67％)，为浅棕色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.26(dd，1H，J＝8.6，1.2Hz)，8.12(d，1H，J＝7.7Hz)，7.83(t，1H，J＝7.7Hz)，2.84(s，3H).(66-2)
于室温下，向2-甲基-5-硝基喹喔啉(3.67g)的甲醇(350ml)溶液中滴加20％的三氯化钛(92.9g)水溶液。加入后，将该混合物再搅拌1小时，减压浓缩。通过加入碳酸钠水溶液中和生成物，用乙酸乙酯(150ml)提取混合物4次。合并有机层，经硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(氯仿)纯化，得到2-甲基-5-氨基喹喔啉(2.44g，79％)，为橙色结晶。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.51(t，1H，J＝7.7Hz)，7.33(dd，1H，J＝8.4，0.9Hz)，6.89(d，1H，J＝7.7Hz)，2.75(s，3H).(66-3)
以类似于参考实施例3的方法，从2-甲基-5-氨基喹喔啉获得2-甲基-5-碘代喹喔啉。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.31(dd，1H，J＝7.3，1.1Hz)，8.02(dd，1H，J＝8.4，1.1Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.3，7.5Hz)，2.82(s，3H).(66-4)
以类似于实施例65-4的方法，从2-甲基-5-碘代喹喔啉获得2-甲基-5-氰基喹喔啉。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.27(dd，1H，J＝8.4，1.3Hz)，8.12(dd，1H，J＝7.2，1.3Hz)，7.82(dd，1H，J＝8.2，7.2Hz)，2.77(s，3H).(66-5)
以类似于实施例1的方法，从实施例66-4的化合物和参考实施例1的化合物获得目标化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.29(dd，1H，J＝8.4，1.1Hz)，8.14(dd，1H，J＝7.3，1.5Hz)，7.82(dd，1H，J＝8.4，7.3Hz)，7.69(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.18(dd，1H.J＝2.4，1.5Hz)，6.90(dd，1H，J＝4.0，1.5Hz)，6.34(dd，1H，J＝4.0，2.4Hz)，5.97(s，2H)，2.42(s，3H).实施例67
Figure A0181620300831
(67-1)
于室温下，向4-硝基-1，2-亚苯基二胺(10.0g)在水(150ml)中的悬浮液中加入40％的丙酮醛(11.76g)水溶液。于80℃搅拌该反应溶液4小时，再冷却至室温。将水(200ml)加入到该混合物中，用氯仿(150ml×3)提取该混合物。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。使残留的固体从乙醇中重结晶，过滤收集，干燥得到2-甲基-6-硝基喹喔啉(7.38g，60％)，为红色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.99(d，1H，J＝2.4Hz)，8.90(s，1H)，8.52(dd，1H，J＝9.2，2.4Hz)，8.18(d，1H，J＝9.2Hz)，2.84(s，3H).(67-2)
于室温下，向2-甲基-5-硝基喹喔啉(5.00g)的甲醇(500ml)溶液中滴加20％的三氯化钛(126.6g)水溶液。加入后，将该混合物搅拌1.5小时，减压浓缩。向该混合物中加入水(200ml)，通过加入碳酸钠水溶液中和混合物，用乙酸乙酯(250ml×8)提取混合物。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤、减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(1％甲醇/氯仿)纯化，得到2-甲基-6-氨基喹喔啉(2.88g，68％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，7.80(d，1H，J＝8.8Hz)，7.16(m，2H)，4.13(brs，2H)，2.69(s，3H).(67-3)
以类似于参考实施例3的方法，从2-甲基-6-氨基喹喔啉(quinixaline)获得2-甲基-6-碘代喹喔啉。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.49(d，1H，J＝2.0Hz)，7.99(dd，1H，J＝8.8，1.8Hz)，7.73(d，1H，J＝8.8Hz)，2.76(s，3H).(67-4)
以类似于参考实施例4的方法，从2-甲基-6-碘代喹喔啉获得2-甲基-6-氰基喹喔啉。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，8.46(d，1H，J＝1.7Hz)，8.11(d，1H，J＝8.6Hz)，7.90(dd，1H，J＝8.2，1.8Hz)，2.83(s，3H).(67-5)
以类似于实施例1的方法，从参考实施例67-4的化合物和参考实施例1的化合物获得目标化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.46(d，1H，J＝1.5Hz)，8.13(d，1H，J＝8.4Hz)，7.89(dd，1H，J＝8.6，1.6Hz)，7.69(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.19(dd，1H，J＝2.4，1.5Hz)，6.90(dd，1H，J＝4.0，1.5Hz)，6.34(dd，1H，J＝4.0，2.4Hz)，5.94(s，2H)，2.42(s，3H).实施例68
Figure A0181620300851
(68-1)
于室温下，向1，2，4-三氨基苯二盐酸盐(5.0g)在10％碳酸钠水溶液(60ml)中的悬浮液中加入40％的丙酮醛(4.59g)水溶液。将该反应溶液回流加热2小时，用氯仿(60ml×3)提取。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(2-3％的甲醇的氯仿溶液)纯化，得到2-甲基-7-氨基喹喔啉(3.17g，78％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.8Hz)，7.11(dd，1H，J＝8.8，2.6Hz)，7.06(d，1H，J＝2.6Hz)，2.69(s，3H).(68-2)
以类似于参考实施例3的方法，从2-甲基-7-氨基喹喔啉获得2-甲基-7-碘代喹喔啉。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.74(s，1H)，8.44(d，1H，J＝1.8Hz)，7.95(dd，1H，J＝8.6，1.8Hz)，7.78 (d，1H，J＝8.8Hz)，2.77(s，3H).(68-3)
以类似于参考实施例4的方法，从2-甲基-7-碘代喹喔啉获得2-甲基-7-氰基喹喔啉。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，8.39(d，1H，J＝1.8Hz)，8.17(d，1H，J＝8.6Hz)，7.86(dd，1H，J＝8.6，1.8Hz)，2.83(s，3H).(68-4)
以类似于实施例1的方法，从参考实施例68-3的化合物和参考实施例1的化合物获得目标化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.41(d，1H，J＝1.3Hz)，8.18(d，1H，J＝8.8Hz)，7.87(dd，1H，J＝8.6，1.7Hz)，7.69(d，2H，J＝8.1Hz)，7.21(m，3H)，6.89(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.34(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，5.94(s，2H)，2.42(s，3H).实施例69
Figure A0181620300861
(69-1)
于0℃，向2-甲基-6-氨基喹喔啉(15.8g)的乙酸(150ml)溶液中滴加溴(15.88g)的乙酸(11ml)溶液。加入后，于0℃，将该反应溶液搅拌1小时，过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，干燥得到所述化合物的氢溴酸盐(29.86g，94％)，将其中和得到2-甲基-6-氨基-5-溴代喹喔啉。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.79(d，1H，J＝9.0Hz)，7.26(d，1H，J＝9.0Hz)，4.67(brs，2H)，2.73(s，3H).(69-2)
将实施例69-1(1.0g)、浓盐酸(3ml)和水(15ml)的混合物冷却至0℃并剧烈搅拌。以使该混合物的温度不超过5℃的方式，向该混合物中缓慢加入亚硝酸钠(299mg)的水(5ml)溶液。加入后，搅拌混合物20分钟，向其中缓慢加入冷却至0℃的36％的H3PO2水溶液(10ml)。加入后，于0℃搅拌10小时，将反应溶液温热至室温并静置过夜。用乙酸乙酯提取该混合物2次，合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝20/1→8/1)纯化，得到2-甲基-5-溴代喹喔啉(475mg，51％)，为粉红色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，8.03(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，8.01(dd，1H，J＝8.6，1.2Hz)，7.62(dd，1H，J＝8.6，7.6Hz)，2.83(s，3H).(69-3)
以类似于实施例1的方法，从参考实施例1的化合物和实施例69-2的化合物获得目标化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.05(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，8.03(dd，1H，J＝8.6，1.2Hz)，7.70(d，2H，J＝8.0Hz)，7.63(dd，1H，J＝8.6，7.6Hz)，7.25(d，2H，J＝8.0Hz)，7.17(dd，1H，J＝2.5，1.7Hz)，6.88(dd，1H，J＝4.1，1.7Hz)，6.32(dd，1H，J＝4.1，2.5Hz)，5.98(s，2H)，2.42(s，3H).实施例70
Figure A0181620300871
以类似于制备实施例39的化合物的方法，从实施例65的化合物获得目标化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.49(brs，1H)，8.93(s，1H)，8.51(dd，1H，J-7.5，1.5Hz)，8.26(dd，1H，J＝8.3，1.5Hz)，7.84(t，1H，J＝8.3Hz)，7.62(d，2H，J＝8.1Hz)，7.21(d，2H，J＝8.1Hz)，7.19(m，1H)，6.98(dd，1H，J＝4.0，1.5Hz)，6.38(dd，1H，J＝4.0，2.7Hz)，6.05(s，2H)，2.39(s，3H).实施例71
Figure A0181620300881
以类似于制备实施例39的化合物的方法，从实施例67的化合物获得目标化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.45(d，1H，J＝1.8Hz)，8.23(dd，1H，J＝8.9，2.1Hz)，8.11(d，1H，J＝8.6Hz)，7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.20(dd，1H，J＝2.6，1.77Hz)，6.89(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.33(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，6.29(brs，1H)，5.96(s，2H)，5.72(brs，1H)，2.42(s，3H).实施例72
Figure A0181620300882
以类似于制备实施例39的化合物的方法，从实施例68的化合物获得目标化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(s，1H)，8.42(d，1H，J＝1.7Hz)，8.18(dd，1H，J＝8.7，1.9Hz)，8.12(d，1H，J＝8.7Hz)，7.69(d，2H，J＝8.1Hz)，7.24(d，2H，J＝8.1Hz)，7.21(dd，1H，J＝2.6，1.7Hz)，6.89(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.46(brs，1H)，6.33(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，5.95(s，2H)，2.42(s，3H).实施例73
以类似于制备实施例1的化合物的方法，从2-甲基吡啶并[2，3-b]化合物和参考实施例1的化合物获得目标化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.15(dd，1H，J＝4.2，1.9Hz)，8.84(s，1H)，8.41(dd，1H，J＝8.4，1.9Hz)，7.71(dd，1H，J＝8.4，4.2Hz)，7.70(dd，2H，J＝8.0Hz)，7.25(d，2H，J＝8.0Hz)，7.19(dd，1H，J＝2.5，1.7Hz)，6.89(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.33(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，5.98(s，2H)，2.42(s，3H).参考实施例4-14-[(2-吡啶硫基(sulfanyl))羰基]苯甲酸甲酯
在氮气氛下，将对苯二酸一甲酯(1.50g)、2，2’-二吡啶基二硫化物(3.67g)和三苯膦(4.37g)在无水甲苯中的溶液搅拌24小时，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析(氯仿)纯化，得到目标化合物(3.49g)，为黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(m，1H)，8.16(d，2H，J＝8.6Hz)，8.07(d，2H，J＝8.6Hz)，7.82(dt，1H，J＝7.9，2.0Hz)，7.68(m，1H)，7.37(m，1H)，3.97(s，3H).参考实施例4-2(1H-吡咯-2-基)(4-甲氧基羰基苯基)甲酮
于-20℃至-30℃，向吡咯(1.68g)的甲苯(40ml)溶液中滴加溴化甲基镁的THF溶液(0.93N溶液，27.8ml)。加入后，将反应溶液再搅拌30分钟。将1H-吡咯-2-羧酸2-pyridinetinoyl(8.33mmol)的甲苯(80ml)溶液冷却至-78℃，以使该反应混合物的温度升高至不超过-65℃的方式，通过导管向其中滴加上面的甲苯溶液。加入后，于-78℃搅拌反应溶液2小时，向其中加入饱和氯化铵水溶液(50ml)，将该混合物温热至室温。向反应溶液中加入乙酸乙酯(100ml)，分离有机层。用乙酸乙酯(50ml×2)进一步提取含水层。合并有机层，用9％盐酸(100ml)、10％碳酸氢钠水溶液(100ml)、水(100ml)和饱和盐水(100ml)顺序洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝5/1→4/1)纯化，得到目标化合物(1.40g)，为无色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.72(brs，1H)，8.15(d，2H，J＝8.4Hz)，7.94(d，2H，J＝8.4Hz)，7.19(m，1H)，6.87(m，1H)，6.37(m，1H)，3.97(s，3H).参考实施例4-3[1-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯-3-基](4-甲氧基羰基苯基)甲酮
以类似于实施例1的方法，从3-甲基喹啉和上面的参考实施例的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.83(d，1H，J＝2.2Hz)，8.09(m，3H)，7.95(1H，brd，J＝1.35Hz)，7.78(m，3H)，7.69(ddd，1H，J＝8.4，6.9，1.4Hz)，7.53(ddd，1H，J＝8.1，6.9，1.1Hz)，7.16(dd，1H，J＝2.4，1.8Hz)，6.81(dd，1H，J＝4.1，1.8Hz)，6.30(dd，1H，J＝4.1，2.4Hz)，5.87(s，2H)，3.94(s，3H).参考实施例4-4[1-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯-3-基](4-羧基苯基)甲酮盐酸盐
将上面的参考实施例4-3的化合物(379.1mg)溶于THF/甲醇(1∶1，30ml)的混合物中，向其中加入2N氢氧化钠(1.54ml)。于室温下搅拌该反应混合物1天，减压浓缩。使残留物溶于0.5N氢氧化钠(20ml)中，用乙酸乙酯洗涤。用6N盐酸酸化含水层，过滤收集沉淀的固体，干燥得到目标化合物(341.8mg，85％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.22(brs，1H)，8.82(d，1H，J＝2.2Hz)，8.00(m，4H)，7.94(dd，1H，J＝8.1，1.0Hz)，7.74(m，3H)，7.67(dd，1H，J＝2.3，1.7Hz)，7.58(ddd，1H，J＝8.1，6.9，1.0Hz)，6.81(dd，1H，J＝4.1，1.7Hz)，6.35(dd，1H，J＝4.1，2.3Hz)，5.87(s，2H).实施例74
以类似于实施例44的方法，从参考实施例4-4的化合物和29％的氨水溶液获得目标化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.82(d，1H，J＝2.2Hz)，8.10(brs，1H)，8.00(m，2H)，7.94(m，3H)，7.73(m，3H)，7.66(dd，1H，J＝2.3，1.8Hz)，7.58(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.51(brs，1H)，6.80(dd，1H，J＝4.1，1.6Hz)，6.35(dd，1H，J＝4.1，2.3Hz)，5.86(s，2H).实施例75
以类似于实施例44的方法，从参考实施例4-3的化合物和甲胺盐酸盐获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.82(d，1H，J＝2.2Hz)，8.08(d，1H，J＝8.5Hz)，7.94(d，1H，J＝1.3Hz)，7.79(m，5H)，7.69(m，1H)，7.53(m，1H)，7.16(dd，1H，J＝2.5，1.7Hz)，6.80(dd，1H，J＝4.1，1.7Hz)，6.30(dd，1H，J＝4.1，2.5Hz)，6.21(brs，1H)，5.86(s，2H)，3.03(s，3H).实施例76
Figure A0181620300912
以类似于实施例44的方法，从参考实施例4-3的化合物和二甲胺盐酸盐获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.82(d，1H，J＝2.2Hz)，8.08(d，1H，J＝8.5Hz)，7.94(d，1H，J＝1.3Hz)，7.77(m，3H)，7.69(m，1H)，7.53(m，1H)，7.46(d，2H，J＝8.4Hz)，7.16(dd，1H，J＝2.4，1.7Hz)，6.83(dd，1H，J＝4.1，1.7Hz)，6.30(dd，1H，J＝4.1，2.4Hz)，5.86(s，2H)，3.13(s，3H)，2.96(s，3H).实施例77(77-1)
于0℃，将实施例15的化合物(10.0mg)溶于THF(1.0ml)中，向其中加入氢化二异丁基铵的THF(1.0M溶液，241ml)溶液。用盐酸水溶液处理反应溶液，用乙酸乙酯提取。残留物经硅胶柱层析纯化，得到2-(4-{羟基[1-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]甲基}苯氧基)乙醇(2.00mg，22％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.52(d，1H，J＝2.2Hz)，8.06(brd，1H，J＝8.3Hz)，7.68(dt，1H，J＝1.3，8.3Hz)，7.67(d，1H，J＝7.6Hz)，7.52(ddd，1H，J＝0.9，7.6，8.3Hz)，7.51(brs，1H)，7.2 1(brd，2H，J＝8.7Hz)，6.74(d，2H，J＝8.7Hz)，6.73(dd，1H，J＝1.8，3.1Hz)，6.17(dd，1H，J＝3.1，3.5Hz)，6.04(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，5.81(brs，1H)，5.32(d，1H，J＝16.2Hz)，5.29(d，1H，J＝16.2Hz)，3.89-3.99(m，4H).(77-2)
将实施例77-1的化合物(2.00mg)溶于THF(1.0ml)中，向其中加入二氧化锰(50.0mg)。于室温下搅拌该混合物15分钟。过滤反应溶液，浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(2.00mg，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.81(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(brd，1H，J＝8.6Hz)，7.93(brs，1H)，7.79(d，2H，J＝8.8Hz)，7.76(brd，1H，J＝7.6Hz)，7.68(ddd，1H，J＝1.7，7.6，8.6Hz)，7.52(dt，1H，J＝0.9，7.6Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.5，2.5Hz)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，6.82(dd，1H，J＝1.5，4.0Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.84(brs，2H)，4.15(dt，2H，J＝5.0，1.6Hz)，3.97-4.02(m，2H).实施例78
Figure A0181620300931
(78-1)
将3-羟基-4-甲基苯甲酸(7.60g)溶于甲醇(400ml)中，向其中加入硫酸(15.0g)，于室温下，使该混合物静置10小时。将反应溶液浓缩至150ml，用水稀释，用甲苯提取。用碳酸氢钠水溶液洗涤提取物，浓缩得到3-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(7.76g，94％)。将该产物溶于THF(140ml)中，向其中加入氢化钠(60％的油分散液，2.22g)，于50℃搅拌该混合物1小时。向该混合物中加入烯丙基溴(7.00g)，使该混合物回流5小时。将水加入到反应溶液中，用甲苯提取该混合物，干燥、过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，得到[3-(烯丙基氧基)-4-甲基]苯甲酸甲酯(8.92g，93％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.56(dd，1H，J＝1.5，7.7Hz)，7.47(d，1H，J＝1.5Hz)，7.19(dd，1H，J＝0.5，7.7Hz)，6.08(ddt，1H，J＝10.6，17.3，5.0Hz)，5.45(ddt，1H，J＝17.3，1.6，1.6Hz)，5.29(ddt，1H，J＝10.6，1.6，1.6Hz)，4.60(dt，2H，J＝5.0，1.6Hz)，3.90(s，3H)，2.30(brs，3H).(78-2)
以类似于实施例10-1的方法，从实施例78-1的化合物获得[3-(烯丙基氧基)-4-甲基苯基](1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.78(brs，1H)，7.46(dd，1H，J＝1.5，7.2Hz)，7.36(d，1H，J＝1.5Hz)，7.24(dd，1H，J＝0.2，7.2Hz)，7.13(dt，1H，J＝1.3，2.7Hz)，6.91(ddd，1H，J＝3.8，2.4，1.3Hz)，6.34(dt，1H，J＝3.8，2.7Hz)，6.09(ddt，1H，J＝10.6，17.3，5.0Hz)，5.45(ddt，1H，J＝17.3，1.6，1.6Hz)，5.30(ddt，1H，J＝10.6，1.6，1.6Hz)，4.62(dt，2H，J＝5.0，1.6Hz)，2.33(brs，3H).(78-3)
以类似于实施例1的方法，从3-甲基喹啉和实施例78-2的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.82(d，1H，J＝2.2Hz)，8.08(d，1H，J＝8.4Hz)，7.94(d，1H，J＝2.0Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.69(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.53(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.30(dd，1H，J＝1.5，7.2Hz)，7.23(d，1H，J＝1.5Hz)，7.18(brd，1H，J＝7.2Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.86(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，6.06(ddt，1H，J＝10.6，17.3，5.0Hz)，5.84(brs，2H)，5.42(ddt，1H，J＝17.3，1.6，1.6Hz)，5.27(ddt，1H，J＝10.6，1.6，1.6Hz)，4.57(dt，2H，J＝5.0，1.6Hz)，2.30(brs，3H).实施例79
以类似于实施例14的方法，从实施例78的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.73(brs，1H)，8.08(d，1H，J＝8.4Hz)，7.94(brs，1H)，7.71(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.65(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.40-7.53(系列为m，2H)，7.23(d，1H，J＝1.5Hz)，7.21(brd，1H，J＝7.2Hz)，7.14(brd，1H，J＝7.2Hz)，7.05(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.80(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.18(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.84(brs，2H)，2.29(brs，3H).实施例80
以类似于实施例15的方法，从实施例79的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.81(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.51(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.34(dd，1H，J＝1.5，7.2Hz)，7.20(brd，1H，J＝7.2Hz)，7.12(d，1H，J＝1.5Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.83(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.83(brs，2H)，4.66(s，2H)，4.24(q，2H，J＝7.1Hz)，2.34(brs，3H)，1.27(t，3H，J＝7.1Hz).实施例81
Figure A0181620300952
将实施例79(20.0mg)、二甲基氨基乙基氯盐酸盐(168mg)和碳酸钾(400mg)在丙酮(3.0ml)中回流3小时。将该反应溶液倾入水中，用乙酸乙酯提取该混合物。干燥提取物，过滤、减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(18.1mg，75％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.82(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.0Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.52(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.29(dd，1H，J＝1.5，7.2Hz)，7.24(d，1H，J＝1.5Hz)，7.17(brd，1H，J＝7.2Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.86(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.83(brs，2H)，4.11(t，2H，J＝5.7Hz)，2.78(t，2H，J＝5.7Hz)，2.36(s，6H)，2.27(brs，3H).实施例82
以类似于实施例81的方法，从实施例79的化合物和二乙基氨基乙基氯盐酸盐获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.82(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.0Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.52(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.29(dd，1H，J＝1.5，7.2Hz)，7.24(d，1H，J＝1.5Hz)，7.16(brd，1H，J＝7.2Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.86(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.84(brs，2H)，4.07(t，2H，J＝5.7Hz)，2.92(t，2H，J＝5.7Hz)，2.64(q，4H，J＝7.1Hz)，2.27(brs，3H)，1.07(t，6H，J＝7.1Hz).实施例83
以类似于实施例13的方法，从实施例78的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.77(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.0Hz)，7.75(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.67(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.51(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.31(dd，1H，J＝1.5，7.2Hz)，7.22(d，1H，J＝1.5Hz)，7.16(brd，1H，J＝7.2Hz)，7.12(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.84(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.82(brs，2H)，4.04-4.15(系列m，3H)，3.83(dd，1H，J＝11.4，3.8Hz)，3.76(dd，1H，J＝11.4，5.5Hz)，2.25(brs，3H).实施例84
Figure A0181620300971
(84-1)
以类似于实施例78-1的方法，从2-羟基-4-甲基苯甲酸获得[2-(烯丙基氧基)-4-甲基]苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.73(d，1H，J＝7.9Hz)，6.79(dd，1H，J＝0.6，7.9Hz)，6.76(brs，1H)，6.08(ddt，1H，J＝10.6，17.3，5.0Hz)，5.53(ddt，1H，J＝17.3，1.6，1.6Hz)，5.30(ddt，1H，J＝10.6，1.6，1.6Hz)，4.61(dt，2H，J＝5.0，1.6Hz)，3.88(s，3H)，2.37(brs，3H).(84-2)
以类似于实施例10-1的方法，从实施例81-1的化合物获得[2-(烯丙基氧基)-4-甲基苯基](1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.69(brs，1H)，7.36(d，1H，J＝7.9Hz)，7.08(dt，1H，J＝1.3，2.7Hz)，6.82(brd，1H，J＝7.9Hz，6.79(brs，1H)，6.67(ddd，1H，J＝3.8，2.4，1.3Hz)，6.26(dt，1H，J＝3.8，2.7Hz)，5.95(ddt，1H，J＝10.6，17.3，5.0Hz)，5.30(ddt，1H，J＝17.3，1.6，1.6Hz)，5.18(ddt，1H，J＝10.6，1.6，1.6Hz)，4.56(dt，2H，J＝5.0，1.6Hz)，2.39(brs，3H).(84-3)
以类似于实施例1的方法，从3-甲基喹啉和实施例81-2的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.84(d，1H，J＝2.2Hz)，8.08(d，1H，J＝8.4Hz)，7.95(d，1H，J＝2.0Hz)，7.76(dd，1H，J＝1.1，8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.51(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.20(d，1H，J＝7.9Hz)，7.06(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.77(brd，1H，J＝7.9Hz)，6.72(brs，1H)，6.64(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.19(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.89(brs，2H)，5.77(ddt，1H，J＝10.6，17.3，5.0Hz)，5.12(ddt，1H，J＝17.3，1.6，1.6Hz)，5.02(ddt，1H，J＝10.6，1.6，1.6Hz)，4.44(dt，2H，J＝5.0，1.6Hz)，2.36(brs，3H).实施例85
以类似于实施例14的方法，从实施例84的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.79(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.89(d，1H，J＝2.0Hz)，7.75(dd，1H，J＝1.1，8.1Hz)，7.74(d，1H，J＝7.9Hz)，7.69(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.52(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.89(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.80(brs，1H)，6.68(brd，1H，J＝7.9Hz)，6.32(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.75(brs，2H)，2.34(brs，3H).实施例86
以类似于实施例15的方法，从实施例85的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.83(d，1H，J＝2.2Hz)，8.08(d，1H，J＝8.4Hz)，7.96(d，1H，J＝2.0Hz)，7.77(dd，1H，J＝1.1，8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.51(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.21(d，1H，J＝7.9Hz)，7.06(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.81(brd，1H，J＝7.9Hz)，6.71(brs，1H)，6.62(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.20(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.89(brs，2H)，4.53(s，2H)，4.17(q，2H，J＝7.1Hz)，2.34(brs，3H)，1.21(t，3H，J＝7.1Hz).实施例87
Figure A0181620300991
以类似于实施例16的方法，从实施例86的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.83(brs，1H)，8.49(brs，1H)，8.43(brd，1H，J＝8.4Hz)，7.96 (brd，1H，J＝8.1Hz)，7.83(brdd，1H，J＝8.4，7.0Hz)，7.69(brdd，1H，J＝8.1，7.0Hz)，7.34(d，1H，J＝7.9Hz)，7.27(brs，1H)，6.87(brd，1H，J＝7.9Hz)，6.81(brd，1H，J＝4.0Hz)，6.80(brs，1H)，6.30(brd，1H，J＝4.0Hz)，5.92(brs，2H)，4.66(s，2H)，2.37(brs，3H).实施例88
Figure A0181620300992
以类似于实施例81的方法，从实施例85的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.84(d，1H，J＝2.2Hz)，8.08(d，1H，J＝8.4Hz)，7.97(d，1H，J＝2.0Hz)，7.78(dd，1H，J＝1.1，8.1Hz)，7.69(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.53(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.19(d，1H，J＝7.9Hz)，7.07(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.77(brd，1H，J＝7.9Hz)，6.73(brs，1H)，6.61(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.19(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.87(brs，2H)，3.98(t，2H，J＝5.7Hz)，2.42(t，2H，J＝5.7Hz)，2.36(brs，3H)，2.08(s，6H).参考实施例5-1(1-苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)[4-(甲氧基)苯基]甲酮
以类似于参考实施例1-1的方法，从4-甲氧基苯甲酰氯获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.12(dt，2H，J＝7.2，1.5Hz)，7.84(d，2H，J＝8.9Hz)，7.73(dd，1H，J＝1.7，3.2Hz)，7.65(tt，1H，J＝1.5，7.2Hz)，7.58(tt，2H，J＝1.5，7.2Hz)，6.93(d，2H，J＝8.9Hz)，6.68(dd，1H，J＝1.7，3.6Hz)，6.34(dd，1H，J＝3.2，3.6Hz)，3.87(s，3H).参考实施例5-2(1H-吡咯-2-基)[4-(甲氧基)苯基]甲酮
以类似于参考实施例1-2的方法，从参考实施例5-1的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.54(brs，1H)，7.94(d，2H，J＝8.9Hz)，7.12(dt，1H，J＝1.3，2.7Hz)，6.93(d，2H，J＝8.9Hz)，6.89(ddd，1H，J＝3.8，2.4，1.3Hz)，6.34(dt，1H，J＝3.8，2.7Hz)，3.89(s，3H).实施例89
Figure A0181620301001
以类似于实施例1的方法，从3-甲基喹啉和参考实施例5的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.81(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(brd，1H，J＝8.4Hz)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.79(dt，2H，J＝8.4，2.0Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.51(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.09(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.92(dt，2H，J＝8.4，2.0Hz)，6.82(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.84(brs，2H)，3.86(s，3H).实施例90
Figure A0181620301011
以类似于实施例18-3的方法，从参考实施例5的化合物和实施例18-2的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.87(dd，1H，J＝1.2，7.7Hz)，7.86(d，2H，J＝8.8Hz)，7.53(brd，1H，J＝7.7Hz)，7.43(dt，1H，J＝1.1，7.7Hz)，7.30(brd，1H，J＝15.7Hz)，7.29(dt，1H，J＝1.2，7.7Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.95(brd，2H，J＝8.8Hz)，6.76(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.7，6.2Hz)，6.21(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.21(dd，2H，J＝6.2，1.4Hz)，4.34(q，2H，J＝7.2Hz)，3.88(s，3H)，1.37(t，3H，J＝7.2Hz).实施例91
以类似于实施例1的方法，从2-甲基喹喔啉和参考实施例5的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.66(s，1H)，8.01-8.10(m，2H)，7.83(d，2H，J＝8.8Hz)，7.70-7.78(m，2H)，7.19(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.30(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.95(brs，2H)，3.86(s，3H).实施例92
Figure A0181620301021
于0℃，向实施例91的化合物(530mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(6.13ml，1M溶液)。将反应溶液温热至室温并搅拌2小时。用碳酸氢钠水溶液碱化反应溶液，向其中加入乙酸乙酯并搅拌4小时。用乙酸乙酯提取含水层2次，合并有机层，干燥并过滤。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶层析纯化，得到目标化合物(413mg，81％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.64(s，1H)，8.03-8.11(m，2H)，7.76(d，2H，J＝8.8Hz)，7.72-7.79(m，2H)，7.19(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.86(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.30(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，6.04(brs，1H)，5.95(brs，2H).实施例93
Figure A0181620301022
以类似于实施例15的方法，从实施例92的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.65(s，1H)，8.01-8.10(m，2H)，7.82(d，2H，J＝8.8Hz)，7.70-7.78(m，2H)，7.19 (dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.30(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.94(brs，2H)，4.68(s，2H)，4.28(q，2H，J＝7.1Hz)，1.30(t，3H，J＝7.1Hz).实施例94
以类似于实施例16的方法，从实施例93的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.65(s，1H)，8.03-8.12(m，2H)，7.81(d，2H，J＝8.8Hz)，7.72-7.79(m，2H)，7.19(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.30(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.95(brs，2H)，4.72(s，2H).实施例95
以类似于实施例81的方法，从实施例92的化合物和N-氯代乙基吗啉盐酸盐获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.65(s，1H)，8.01-8.10(m，2H)，7.82(d，2H，J＝8.8Hz)，7.70-7.78(m，2H)，7.18(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.30(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.94(brs，2H)，4.17(t，2H，J＝5.7Hz)，3.74(dd，4H，J＝4.6，4.7Hz)，2.83(t，2H，J＝5.7Hz)，2.59(dd，4H，J＝4.6，4.7Hz).实施例96(96-1)
以类似于实施例81的方法，从实施例14的化合物和N-(4-溴代丁基)苯邻二甲酰亚胺获得2-[4-(4-{[1-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]羰基}苯氧基)-丁基]-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.81(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.82-7.87(m，2H)，7.77(d，2H，J＝8.4Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.69-7.74(m，2H)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.51(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.09(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.89(d，2H，J＝8.4Hz)，6.81(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.83(brs，2H)，4.05(t，2H，J＝5.9Hz)，3.78(t，2H，J＝6.7Hz)，1.81-1.95(m，4H).(96-2)
将实施例96-1的化合物(28.0mg)溶于THF(1.0ml)和甲醇(2.0ml)中，向其中加入肼水合物(27.0mg)。于室温下搅拌该混合物1小时。浓缩该混合物，向其中加入3N盐酸水溶液，用乙醚洗涤该混合物。用5N氢氧化钠水溶液碱化含水层，用乙酸乙酯提取。干燥有机层，过滤，浓缩得到目标化合物(18.0mg，85％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.80(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.91(d，1H，J＝2.0Hz)，7.77(d，2H，J＝8.4Hz)，7.75(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.67(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.51(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.09(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.88(d，2H，J＝8.4Hz)，6.81(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.83(brs，2H)，4.05(t，2H，J＝6.4Hz)，2.79(t，2H，J＝7.2Hz)，1.84(tt，2H，J＝6.4，7.3Hz)，1.64(tt，2H，J＝7.2，7.3Hz).实施例97
Figure A0181620301051
以类似于实施例81的方法，从实施例14的化合物和N-氯代乙基吗啉盐酸盐获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.80(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.0Hz)，7.78(dt，2H，J＝8.4，2.0Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.51(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.09(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.92(dt，2H，J＝8.4，2.0Hz)，6.82(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.83(brs，2H)，4.17(t，2H，J＝5.7Hz)，3.74(dd，4H，J＝4.6，4.7Hz)，2.82(t，2H，J＝5.7Hz)，2.59(dd，4H，J＝4.6，4.7Hz).实施例98
将实施例16的化合物(50.0mg)、吗啉(16.2mg)、1-羟基苯并三唑(23.4mg)和1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(34.4mg)溶于DMF(3.0ml)中，向其中加入三乙胺(34.6mg)。于室温、氮气氛下，将该混合物搅拌8小时。向反应混合物中再加入相同量的反应试剂，再搅拌该混合物2小时。通过将饱和碳酸氢钠水溶液加入到该混合物中猝灭反应。用乙酸乙酯提取反应混合物，干燥并过滤。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱纯化，得到目标化合物(56.0mg，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.80 (d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.78(dt，2H，J＝8.4，2.0Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.52(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.97(dt，2H，J＝8.4，2.0Hz)，6.82(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.84(brs，2H)，4.75(s，2H)，3.57-3.70(系列m，8H).实施例99
以类似于实施例98的方法，从甲基哌嗪和实施例16的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.80(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.78(dt，2H，J＝8.4，2.0Hz)，7.76(brd，1H，J＝8.1Hz)，7.68(ddd，1H，J＝8.4，7.0，1.5Hz)，7.51(ddd，1H，J＝8.1，7.0，1.1Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.96(dt，2H，J＝8.4，2.0Hz)，6.82(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.83(brs，2H)，4.74(s，2H)，3.64(brt，2H，J＝4.8Hz)，3.58(brt，2H，J＝4.8Hz)，2.41(brt，2H，J＝5.1Hz)，2.38(brt，2H，J＝5.1Hz)，2.29(s，3H).实施例100
Figure A0181620301062
以类似于实施例81的方法，从实施例92的化合物和二乙基氨基乙基氯盐酸盐获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.65(s，1H)，8.01-8.10(m，2H)，7.82(d，2H，J＝8.8Hz)，7.70-7.78(m，2H)，7.17(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.30(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.94(brs，2H)，4.11(t，2H，J＝6.2Hz)，2.90(t，2H，J＝6.2Hz)，2.65(q，4H，J＝7.1Hz)，1.08(t，6H，J＝7.1Hz).实施例101
以类似于实施例9-3的方法，从实施例9-2的化合物和参考实施例5的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，2H，J＝8.8Hz)，7.85(d，1H，J＝2.2Hz)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.5，2.2Hz)，7.20(dt，1H，J＝15.8，1.4Hz)，7.07(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，6.77(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.20(dd，2H，J＝1.4，6.1Hz)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H).实施例102
将实施例101的化合物(100mg)溶于甲醇(3.0ml)和THF(3.0ml)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(3.0ml)。于55℃搅拌该混合物30分钟。将反应溶液浓缩至约3ml，向其中加入1N氢氧化钠水溶液和乙醚，搅拌该混合物。过滤收集沉淀的结晶，得到目标化合物(100mg，98％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.78(d，2H，J＝8.8Hz)，7.44(brd，1H，J＝15.8Hz)，7.39(d，1H，J＝8.5Hz)，7.37(brs，1H)，7.31(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，7.11(brd，1H，J＝8.5Hz)，7.04(d，2H，J＝8.8Hz)，6.65(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.23(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，6.20(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.20(dd，2H，J＝1.4，6.1Hz)，3.84(s，3H).实施例103和104
Figure A0181620301081
                 实施例103                                         实施例104
以类似于实施例92的方法，从实施例101的化合物获得目标化合物。1H NMR(实施例103的化合物：CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.2Hz)，7.79(d，2H，J＝8.7Hz)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.5，2.2Hz)，7.19(dt，1H，J＝15.8，1.4Hz)，7.08(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)，6.77(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.20(dd，2H，J＝1.4，6.0Hz)，3.86(s，3H)1H NMR(实施例104的化合物：DMSO-d6，400MHz)δ7.68(d，2H，J＝8.7Hz)，7.42(brd，1H，J＝15.8Hz)，7.38(d，1H，J＝8.5Hz)，7.35(d，1H，J＝2.2Hz)，7.27(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，7.10(dd，1H，J＝8.5，2.2Hz)，6.84(d，2H，J＝8.7Hz)，6.63(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.22(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.18(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.06(brd，2H，J＝6.0Hz).实施例105
Figure A0181620301091
(105-1)
在氮气氛下，向7-溴代吡啶并[2，3-b]吡嗪(300mg)、硼酸甲酯(100mg)和碳酸铯(930mg)的混合物中加入二氧六环(7.0ml)、双(二亚苄基丙酮)钯(80.0mg)和三苯膦(87.0mg)，于100℃搅拌该混合物2.5小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物3次。合并提取物，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1→0/1→乙酸乙酯/乙醇＝10/1)纯化，得到7-甲基-吡啶并[2，3-b]吡嗪(125mg，60％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.06(d，1H，J＝2.3Hz)，9.02(d，1H，J＝1.7Hz)，8.91(d，1H，J＝1.7Hz)，8.24(d，1H，J＝2.3Hz)，2.65(s，3H).(105-2)
在氮气氛下，向实施例105-1的化合物(107mg)的氯代苯(5.0ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(132mg)和2，2’-偶氮双(异丁腈)(10.0mg)，于90℃，将该混合物搅拌2小时。减压蒸发反应溶液中的溶剂至约其一半体积，经硅胶柱(乙酸乙酯)纯化。将含有溴代化合物的部分变成其甲苯的溶液(约3ml)，同时不应将这些部分浓缩至干。
在氮气氛下，将参考实施例1的化合物(100mg)的THF(2.0ml)溶液冷却至0℃，向其中加入叔丁醇钾(60.6mg)。向其中再加入上面的溴代化合物的甲苯溶液，于50℃搅拌混合物3小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取，经硫酸镁干燥提取物，过滤、减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱纯化，得到目标化合物(3.6mg，0.77％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.09(d，1H，J＝2.4Hz)，9.03(d，1H，J＝1.7Hz)，8.90(d，1H，J＝1.7Hz)，8.10(d，1H，J＝2.4Hz)，7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.14(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.89(dd，1H，J＝1.7，4.1Hz)，6.34(dd，1H，J＝2.5，4.1Hz)，5.94(s，2H)，2.41(s，3H).实施例106
Figure A0181620301101
(106-1)
以类似于参考实施例1-1的方法，从对-甲苯酰氯和1-(苯基磺酰基)-2-甲基-1H-吡咯获得(4-甲基苯基)[5-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-基]甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.23(d，2H，J＝7.2Hz)，7.84(d，2H，J＝8.1Hz)，7.56-7.68(m，3H)，7.26(d，2H，J＝8.1Hz)，6.48(d，1H，J＝3.5Hz)，6.01(d，1H，J＝3.5Hz)，2.53(s，3H)，2.43(s，3H).(106-2)
以类似于参考实施例1-2的方法，从实施例106-1的化合物获得(4-甲基苯基)(5-甲基-1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.97(brs，1H)，7.80(d，2H，J＝8.0Hz)，7.27(d，2H，J＝8.0Hz)，6.80(dd，1H，J＝2.7，3.4Hz)，6.04(d，1H，J＝3.0，3.4Hz)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H).(106-3)
以类似于实施例1的方法，从实施例106-2的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.73(d，1H，J＝2.2Hz)，8.12(d，1H，J＝7.8Hz)，7.67-7.75(m，3H)，7.68(d，2H，J＝8.0Hz)，7.52(t，1H，J＝7.8Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，6.81(d，1H，J＝4.0Hz)，6.10(d，1H，J＝4.0Hz)，5.90(s，2H)，2.41(s，3H)，2.29(s，3H).实施例107(107-1)
以类似于实施例1的方法，从4-甲基-2-吡咯甲酸乙酯获得4-甲基-1-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯-2-基甲酸乙酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.78(d，1H，J＝2.2Hz)，8.08(d，1H，J＝7.9Hz)，7.79(d，1H，J＝2.2Hz)，7.75(d，1H，J＝7.9Hz)，7.68(t，1H，J＝7.9Hz)，7.52(t，1H，J＝7.9Hz)，6.86(d，1H，J＝1.3Hz)，6.74(d，1H，J＝1.3Hz)，5.69(s，2H)，4.21(q，2H，J＝7.1Hz)，2.09(s，3H)，1.28(t，3H，J＝7.1Hz).(107-2)
在氮气氛下，向冷却至-78℃的实施例107-1的化合物(346mg)的甲苯(10ml)溶液中滴加0.93N的氢化二异丁基铝的甲苯(1.3ml)溶液。于-78℃搅拌混合物2.5小时，向其中再加入0.93N的氢化二异丁基铝的甲苯(1.3ml)溶液。用3.5小时，使该反应溶液逐渐温热至室温。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，过滤除去沉淀的结晶。收集滤液中的有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/2→0/1)纯化，得到[4-甲基-1-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]甲醇(211mg，71％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.77(d，1H，J＝2.2Hz)，8.09(d，1H，J＝7.9Hz)，7.76(d，1H，J＝7.9Hz)，7.75(d，1H，J＝2.2Hz)，7.70(t，1H，J＝7.9Hz)，7.54(t，1H，J＝7.9Hz)，6.51(d，1H，J＝1.3Hz)，6.04(d，1H，J＝1.3Hz)，5.33(s，2H)，4.53(d，2H，J＝5.8Hz)，2.08(s，3H)，1.38(t，1H，J＝5.8Hz)(107-3)
以类似于实施例28-4的方法，从实施例107-2的化合物获得4-甲基-1-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯-2-甲醛。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.48(s，1H)，8.79(d，1H，J＝2.2Hz)，8.08(d，1H，J＝7.9Hz)，7.89(d，1H，J＝2.2Hz)，7.77(d，1H，J＝7.9Hz)，7.69(t，1H，J＝7.9Hz)，7.53(t，1H，J＝7.9Hz)，6.86(d，1H，J＝1.3Hz)，6.80(d，1H，J＝1.3Hz)，5.70(s，2H)，2.11(s，3H).(107-4)
以类似于实施例20-2的方法，从实施例107-3的化合物获得(4-甲基苯基)[4-甲基-1-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]甲醇。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.65(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝7.9Hz)，7.69(d，1H，J＝7.9Hz)，7.68(dd，1H，J＝7.9，7.9Hz)，7.56(d，1H，J＝2.2Hz)，7.52(dd，1H，J＝7.9，7.9Hz)，7.21(d，2H，J＝8.0Hz)，7.05(d，2H，J＝8.0Hz)，6.46(d，1H，J＝1.3Hz)，5.78(d，1H，J＝1.3Hz)，5.76(d，1H，J＝4.5Hz)，5.30(d，1H，J＝16.3Hz)，5.21(d，1H，J＝16.3Hz)，2.23(s，3H)，2.23(1H)，2.05(s，3H).(107-5)
以类似于实施例28-4的方法，从实施例107-4的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.81(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(d，1H，J＝7.9Hz)，7.95(d，1H，J＝2.2Hz)，7.77(d，1H，J＝7.9Hz)，7.67(t，1H，J＝7.9Hz)，7.67(d，2H，J＝7.9Hz)，7.51(t，1H，J＝7.9Hz)，7.22(d，2H，J＝7.9Hz)，6.88(d，1H，J＝1.3Hz)，6.63(d，1H，J＝1.3Hz)，5.79(s，2H)，2.41(s，3H)，2.09(s，3H).实施例108
Figure A0181620301131
(108-1)
以类似于实施例20-1的方法，从3-甲基-1H-吡咯-2-甲醛获得3-甲基-1-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯-2-甲醛。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.71(s，1H)，8.77(d，1H，J＝2.2Hz)，8.17(d，1H，J＝7.9Hz)，7.98(d，1H，J＝2.2Hz)，7.80(d，1H，J＝7.9Hz)，7.73(t，1H，J＝7.9Hz)，7.57(t，1H，J＝7.9Hz)，6.98(d，1H，J＝2.4Hz)，6.12(d，1H，J＝2.4Hz)，5.72(s，2H)，2.39(s，3H).(108-2)
以类似于实施例20-2的方法，从实施例108-1的化合物获得(4-甲基苯基)[3-甲基-1-(3-喹啉基甲基)-1H-吡咯-2-基]甲醇。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.44(d，1H，J＝2.2Hz)，8.08(d，1H，J＝7.8Hz)，7.66(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，7.61(d，1H，J＝7.8Hz)，7.50(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，7.37(d，1H，J＝2.2Hz)，7.11(d，2H，J＝8.0Hz)，6.89(d，2H，J＝8.0Hz)，6.56(d，1H，J＝2.7Hz)，6.11(s，1H)，6.06(d，1H，J＝2.7Hz)，5.22(d，1H，J＝16.3Hz)，5.10(d，1H，J＝16.3Hz)，2.17(s，3H)，2.04(s，3H).(108-3)
以类似于实施例28-4的方法，从实施例108-2的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.72(d，1H，J＝2.2Hz)，8.16(brd，1H，J＝7.7Hz)，7.98(brs，1H)，7.77(d，1H，J＝7.7Hz)，7.71(t，1H，J＝7.7Hz)，7.55(t，1H，J＝7.7Hz)，7.52(d，2H，J＝8.0Hz)，7.19(d，2H，J＝8.0Hz)，6.97(d，1H，J＝2.5Hz)，6.09(d，1H，J＝2.5Hz)，5.64(s，2H)，2.38(s，3H)，1.82(s，3H).实施例109
Figure A0181620301141
(109-1)
以类似于实施例6-1的方法，从4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯获得4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.97(d，2H，J＝7.7Hz)，7.61(t，1H，J＝7.7Hz)，7.53(dd，2H，J＝7.7，7.7Hz)，7.48(d，1H，J＝2.0Hz)，6.90(d，1H，J＝2.0Hz)，3.70(s，3H)，2.10(s，3H).(109-2)
在氮气氛下，向冷却至-78℃的实施例109-1的化合物(1.58g)的甲苯(30ml)溶液中滴加0.93N的氢化二异丁基铝的甲苯(12.5ml)溶液。于-78℃搅拌混合物1小时，向反应溶液中加入1N盐酸水溶液。用乙酸乙酯提取该混合物，用饱和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1)纯化，得到[4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-基]甲醇(1.24g，87％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.81(dd，2H，J＝1.4，7.7Hz)，7.61(dt，1H，J＝7.7，1.4Hz)，7.52(t，2H，J＝7.7Hz)，7.00(d，1H，J＝1.7Hz)，6.11(d，1H，J＝1.7Hz)，4.56(s，2H)，2.02(s，3H).(109-3)
以类似于实施例28-4的方法，从实施例109-2的化合物获得4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲醛。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.95(s，1H)，7.90(dd，2H，J＝1.4，7.7Hz)，7.64(dt，1H，J＝7.7，1.4Hz)，7.53(t，2H，J＝7.7Hz)，7.37(d，1H，J＝1.8Hz)，7.00(d，1H，J＝1.8Hz)，2.10(s，3H).(109-4)
以类似于实施例20-2的方法，从实施例109-3的化合物和4-溴代苯甲醚获得[4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-基](4-甲氧基苯基)-甲醇。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.71(dd，2H，J＝1.3，7.8Hz)，7.60(dt，1H，J＝7.8，1.3Hz)，7.47(t，2H，J＝7.8Hz)，7.16(d，2H，J＝8.6Hz)，7.04(d，1H，J＝2.0Hz)，6.81(d，2H，J＝8.6Hz)，5.97(s，1H)，5.67(d，1H，J＝2.0Hz)，3.80(s，3H)，1.96(s，3H).(109-5)
以类似于实施例28-4的方法，从实施例109-4的化合物获得[4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-基](4-甲氧基苯基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.10(dd，2H，J＝1.6，7.4Hz)，7.82(d，2H，J＝8.9Hz)，7.64(dt，1H，J＝7.4，1.6Hz)，7.57(t，2H，J＝7.4Hz)，7.47(d，1H，J＝1.8Hz)，6.92(d，2H，J＝8.9Hz)，6.51(d，1H，J＝1.8Hz)，3.87(s，3H)，2.10(s，3H).(109-6)
以类似于参考实施例1-2的方法，从实施例109-5的化合物获得(4-甲基-1H-吡咯-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.38(brs，1H)，7.92(d，2H，J＝8.9Hz)，6.97(d，2H，J＝8.9Hz)，6.89-6.90(m，1H)，6.70(dd，1H，J＝1.2，2.0Hz)，3.88(s，3H)，2.15(s，3H).(109-7)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例109-6的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.83(d，2H，J＝8.9Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝2.3，8.5Hz)，7.21(dt，1H，J＝15.8，1.4Hz)，6.94(d，2H，J＝8.9Hz)，6.85(d，1H，J＝1.1Hz)，6.57(d，1H，J＝1.1Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，5.14(dd，2H，J＝1.4，6.1Hz)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，2.09(s，3H).实施例109
也可如下制备实施例109的化合物。(109-8)
将5-氯代邻氨基苯甲酸(15.0g)、硫酸二甲酯(11.6g)和碳酸钾(12.7g)在丙酮(150g)中回流30分钟。将该混合物浓缩至约90g，向其中加入水(90g)。用甲苯(75g)提取该混合物，浓缩有机层，得到5-氯代邻氨基苯甲酸甲酯(15.6g，96％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.83(d，1H，J＝2.6Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.5和2.6Hz)，6.61(d，1H，J＝8.5Hz)，5.73(brs，2H)，3.88(s，3H).(109-9)
向浓硫酸(221g)中加入亚硝酸钠(12.3g)，使该混合物溶解，在此期间反应温度升至约60℃。使该溶液冷却至10℃，于15-25℃的温度下，向其中滴加5-氯代-2-氨基苯甲酸甲酯(30.0g)的乙酸(360g)溶液。将该混合物温热至45℃，搅拌该混合物40分钟。以使反应温度升高至不超过10℃的方式，将该混合物(悬浮液)滴加到KI(40.2g)的水溶液(300ml)溶液中。于35℃再搅拌混合物1.5小时，向其中加入水(300ml)。用甲苯(450g)提取该混合物2次，合并有机层，用水(450ml)洗涤2次，然后顺次用碳酸氢钠水溶液(450g)、10％硫代硫酸钠水溶液(450g)和水(225ml)洗涤。然后，浓缩该混合物，得到5-氯代-2-碘代苯甲酸甲酯(44.1g，92％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.91(d，1H，J＝8.5Hz)，7.80(d，1H，J＝2.6Hz)，7.15(dd，1H，J＝8.5和2.6Hz)，3.94(s，3H).(109-10)
在氮气氛下，向参考实施例5-2的化合物(5g)的THF(15ml)溶液中加入叔丁醇钾(3.07g)溶液。将烯丙基溴(4.51g)的THF(9.0ml)溶液加入其中，于45℃搅拌混合物2小时。将水加入该混合物，用甲苯提取该混合物2次。浓缩有机层，得到[1-(2-丙烯基)-1H-吡咯-2-基][4-甲氧基苯基]甲酮(6.00g，98％)。于10℃，向DMF(7.31g)中滴加POCl3(11.5g)，搅拌该混合物15分钟。向该混合物中加入THF(5.41g)，然后向其中滴加[1-(2-丙烯基)-1H-吡咯-2-基][4-甲氧基苯基]甲酮的甲苯(10ml)溶液。于室温下搅拌该混合物5小时，向其中加入乙酸钠(11.2g)的水(22g)溶液，搅拌该混合物3小时。过滤收集沉淀的结晶，干燥得到(4-甲酰基-1-(2-丙烯基)-1H-吡咯-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(3.31g)。收集滤液中的有机层并浓缩，过滤收集沉淀的结晶并干燥(1.48g，共4.79g，71％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.81(s，1H)，7.86(d，2H，J＝8.6Hz)，7.58(d，1H，J＝1.8Hz)，7.15(d，1H，J＝1.8Hz)，6.97(d，2H，J＝8.6Hz)，6.06(ddt，1H，J＝10.0，15.0和5.8Hz)，5.26(dq，1H，J＝10.0和1.1Hz)，5.16(dq，1H，J＝15.0和1.1Hz)，5.05(dt，1H，J＝5.8和1.1Hz)，3.89(s，3H).(109-11)
将上面的化合物(300mg)和TFA(4.50g)溶于二氯甲烷中，向其中加入Et3SiH(1.30g)。于室温下搅拌混合物30分钟。将反应溶液倾入1N氢氧化钠水溶液中，用甲苯提取。减压蒸发溶剂，得到(4-甲基-1-(2-丙烯基)-1H-吡咯-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(280mg)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.82(d，2H，J＝8.8Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，6.76(brs，1H)，6.54(brd，1H，J＝1.8Hz)，6.05(ddt，1H，J＝10.0，15.0和5.8Hz)，5.14(dq，1H，J＝10.0和1.1Hz)，5.07(dq，1H，J＝15.0和1.1Hz)，4.97(dt，1H，J＝5.8和1.1Hz)，3.87(s，3H)，2.08(brs，3H).(109-12)
将5-氯代-2-碘代苯甲酸甲酯(300mg)、(4-甲基-1-(2-丙烯基)-1H-吡咯-2-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(258mg)、碳酸氢钠(170mg)和Et3BnNCl(230mg)溶于DMF(3.0g)中，向其中吹入氮气以用于氮-取代。向该混合物中加入Pd(OAc)2(11.0mg)，将该混合物温热至50℃，搅拌8小时。将水加入该反应溶液，用甲苯提取该混合物。合并有机层，残留物经硅胶柱层析纯化，得到实施例109的化合物。实施例110
Figure A0181620301181
以类似于实施例19的方法，从实施例109-7的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.97(d，1H，J＝2.2Hz)，7.83(d，2H，J＝8.9Hz)，7.50(d，1H，J＝8.5Hz)，7.44(dd，1H，J＝2.2，8.5Hz)，7.28(dt，1H，J＝15.5，1.3Hz)，6.93(d，2H，J＝8.9Hz)，6.86(d，1H，J＝1.1Hz)，6.58(d，1H，J＝1.1Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.5，6.0Hz)，5.15(dd，2H，J＝1.3，6.0Hz)，3.85(s，3H)，2.09(s，3H).实施例111
以类似于实施例92的方法，从实施例109-7的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.78(d，2H，J＝8.7Hz)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝2.3，8.5Hz)，7.20(dt，1H，J＝15.8，1.4Hz)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，6.86(d，1H，J＝1.6Hz)，6.57(d，1H，J＝1.6Hz)，6.33(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，5.13(dd，2H，J＝1.4，6.1Hz)，3.87(s，3H)，2.09(s，3H).实施例112
Figure A0181620301192
(112-1)
在氮气氛下，向参考实施例1-2的化合物(2.00g)在1，2-二氯乙烷(14ml)-硝基甲烷(14ml)中的溶液中加入氯化铝(3.17g)，将该混合物冷却至约-20℃。向该混合物中加入二氯甲基甲基醚(1.05ml)的1，2-二氯乙烷(3.0ml)，于约-20℃搅拌混合物2小时，然后静置过夜。将反应溶液倾入水中，用氯仿提取3次。用饱和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1)纯化，得到[5-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-3-基]甲醛(1.65g，72％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.22(brs，1H)，9.90(s，1H)，7.86(d，2H，J＝8.2Hz)，7.73(dd，1H，J＝1.4，3.4Hz)，7.31-7.34(m，3H)，2.46(s，3H).(112-2)
以类似于实施例9-3的方法，从实施例111-2的化合物和实施例9-2的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.81(s，1H)，8.00(d，1H，J＝1.4Hz)，7.75(d，2H，J＝8.2Hz)，7.73(d，1H，J＝1.7Hz)，7.48(m，2H)，7.34(dt，1H，J＝15.7，1.3Hz)，7.27(d，2H，J＝8.2Hz)，7.21(d，1H，J＝1.7Hz)，6.33(dd，1H，J＝15.7，6.1Hz)，5.26(dd，2H，J＝1.3，6.1Hz)，2.42(s，3H).实施例113
以类似于实施例19的方法，从实施例90的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.01(dd，1H，J＝1.2，7.7Hz)，7.86(d，2H，J＝8.8Hz)，7.57(brd，1H，J＝7.7Hz)，7.50(dt，1H，J＝1.1，7.7Hz)，7.36(brd，1H，J＝15.7Hz)，7.34(dt，1H，J＝1.2，7.7Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.94(brd，2H，J＝8.8Hz)，6.77(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.37(dt，1H，J＝15.7，6.2Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.24(dd，2H，J＝6.2，1.4Hz)，3.86(s，3H).实施例114
Figure A0181620301211
将实施例113的化合物(560mg)溶于THF(2.0ml)中，用1N氢氧化钠水溶液(1.50ml)处理该混合物，减压蒸发溶剂。使残留物悬浮于乙醚中，过滤收集该固体，干燥得到目标化合物(510mg，89％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.78(d，2H，J＝8.8Hz)，7.46(brd，1H，J＝15.7Hz)，7.31-7.37(m，2H)，7.31(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，7.04(d，2H，J＝8.8Hz)，7.02-7.08(m，2H)，6.65(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.20(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，6.19(dt，1H，J＝15.7，6.2Hz)，5.08(dd，2H，J＝6.2，1.4Hz)，3.84(s，3H).实施例115
Figure A0181620301212
在氮气氛下，向实施例9的化合物(44.6mg)的DMF(0.7ml)溶液中加入羰基二咪唑(26.0mg)，于室温下搅拌该混合物2小时。向该混合物中顺序加入甲磺酰胺(15.5mg)和DBU(30μl)，于90℃搅拌混合物2小时。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯-甲苯提取该混合物。用5％硫酸氢钾水溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/1→0/1)纯化，得到目标化合物(30.5mg，57％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.79(brs，1H)，7.69(d，2H，J＝8.0Hz)，7.52(d，1H，J＝2.1Hz)，7.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39(dd，1H，J＝2.1，8.4Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.06(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.78(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.70(d，1H，J＝15.6Hz)，6.40(dt，1H，J＝15.6，5.4Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.16(d，2H，J＝5.4Hz)，3.33(s，3H)，2.41(s，3H).实施例116
Figure A0181620301221
在氮气氛下，向实施例9的化合物(25.3mg)、二甲胺盐酸盐(13.5mg)、1-羟基苯并三唑(11.9mg)顺序加入DMF(0.5ml)、WSCI盐酸盐(17.5mg)、三乙胺(40μl)，于室温下，将该混合物搅拌11小时。将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯-甲苯提取混合物，用水和饱和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到目标化合物(16.1mg，59％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.27(dd，1H，J＝2.2，8.4Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.19(d，1H，J＝2.2Hz)，7.00(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.78(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.43(dt，1H，J＝15.8，5.7Hz)，6.29(d，1H，J＝15.8Hz)，6.22(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.17(brs，2H)，3.02(s，3H)，2.66(s，3H)，2.43(s，3H).实施例117
Figure A0181620301222
以类似于实施例116的方法，从实施例9的化合物(25.0mg)和甲胺盐酸盐获得目标化合物(24.6mg，95％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.72(d，2H，J＝8.0Hz)，7.53(d，1H，J＝2.2Hz)，7.39(d，1H，J＝8.4Hz)，7.31(dd，1H，J＝2.2，8.4Hz)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz)，7.04(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.79(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.72(d，1H，J＝15.7Hz)，6.30(dt，1H，J＝15.7，5.7Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，6.04(brs，1H)，5.14(d，2H，J＝5.7Hz)，2.94(d，3H，J＝4.8Hz)，2.43(s，3H).实施例118
Figure A0181620301231
以类似于实施例116的方法，从实施例9的化合物(24.3mg)和氯化铵获得目标化合物(15.4mg，64％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.70(d，2H，J＝8.0Hz)，7.60(d，1H，J＝2.2Hz)，7.40(d，1H，J＝8.4Hz)，7.34(dd，1H，J＝2.2，8.4Hz)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz)，7.04(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.81(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.76(d，1H，J＝15.8Hz)，6.32(dt，1H，J＝15.8，5.6Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，6.09(br，1H)，5.78(br，1H)，5.16(d，2H，J＝5.6Hz)，2.43(s，3H).
实施例119-226的化合物的结构示于下列表中。在表中，具有在起始化合物和参考实施例的栏中的编号的化合物通过采用类似于所述参考实施例的方法，使用所述起始化合物制备。按照下表，示出了对于在这些栏中未有编号的化合物的制备方法和实施例119-226的化合物的光谱数据。
Figure A0181620301241
实施例        Ra            Rb        Rc          Rd                起始化合物         参考
                                                                     (Ex)              实施例119         CO2CH3        CH3        H      2-吗啉代乙氧基120         CO2Na          CH3        H      2-吗啉代乙氧基            119-2              16121        CONHCH3         CH3        H    2-吗啉代乙氧基盐酸盐        119-2              116122         CO2CH3        H           H        吗啉代甲基123          CO2H          H           H      吗啉代甲基盐酸盐           122               16124        CONHCH3         H           H         吗啉代甲基              123               116125         CO2H           H           H       2-吗啉代乙基126         CO2H           CH3        H         吗啉代甲基127         CO2H           H           H           吗啉代128          CN             H           H            CH3129        5-四唑基         H           H            CH3130        CONHCH3         H           H            OCH3                102               116131       CONHSO2CH3      H           H            OCH3                102               115132       CONHSO2CH3      H           H            OH                   131               119-1133         CONHCH3        H           H            OH                   130               119-1134     1-钠代-5-四唑基     H            H            OCH3
                                                                                         128，135         5-四唑基        CH3         H            OCH3               109136       CONNaSO2CH3    CH3         H            OCH3                                 129137          OCH3          CH3        H             OCH3138          CO2CH3       CH3        H            CH3139          CO2Na         CH3        H            CH3140       CONaSO2CH3      CH3        H            CH3                139-1             115实施例           Ra           Rb       Rc        Rd                  起始化合物  参考
                                                                        (Ex)     实施例
                                                                         137-5141             OCH3          CH3      H          CH3                    138-1    18-3142           NHSO2CH3       CH3      H         OCH3143             OCH3          CH3      H          OH144             OCH3          CH3      H     2-吗啉代乙氧基                143     119-2145          CONHSO2CH3      CH3      H          OH                       136     119-1146             CO2H          CHO       H         OCH3147          CONHSO2Et        CH3      H         OCH3148          CONHSO2Ph        CH3      H         OCH3149            CO2CH3         H        H           H                       9-2     18-3150             CO2H           H        H           H                       149     16151            CO2CH3         H        Cl         CH3152             CO2H           H        Cl         CH3                     151     16153            CO2CH3         H        H       OCH2CH2OH154             CO2H           H        H       OCH2CH2OH                 153     16155           CONHCH3          H        H       OCH2CH2OH156         CONHSO2CH3        H        H       OCH2CH2OH157           CO2CH3         CH3      H       OCH2CH2OH158            CO2H           CH3      H       OCH2CH2OH                 157     16159           CO2CH3          H        H       OCH2CH2Cl160           CO2CH3          H        H    OCH2CH2N(CH2CH2OEt)2     159-1   81161            CO2H            H        H    OCH2CH2N(CH2CH2OEt)2     160     16162            CO2H           CH3      H       O(CH2)8N3
Figure A0181620301261
实施例         Ra          Rb       Rc        Rd          起始化合物       参考
                                                               (Ex)        实施例163          CO2CH3       H         H      CH(OCH2)2CH2164          CO2H          H         H         CH2OH165          CO2CH3       H         H    CH2N(CH2CH2)2CHOH166          CO2CH3       H         H        吡唑基甲基167          CO2H          H         H        吡唑基甲基          166          16168          CO2H          H         H         2-噻唑基169          CO2CH3       H         H          CH2OCH3170          CO2H          H         H          CH2OCH3        169          16171          CO2CH3       H         H          吡唑基172          CO2H          H         H          吡唑基            171          16173          CO2CH3       H         H        三唑基甲基220          CO2CH3       H         H            Cl221          CO2H          H         H            Cl              220          16222          CO2CH3       H         H            CF3223          CO2H          H         H            CF3            222          16
Figure A0181620301271
实施例         Re         Rf         Rg       Rh      起始化合物        参考
                                                         (Ex)           实施例174            H          CO2CH3     CH3      OCH3    109-6，18-2       18-3175            H          CO2Na       CH3      OCH3         174           16176          CO2Et         H          H          CH3177          CO2Et         H          H          OCH3  176-1，参考实施例5  18-3
Figure A0181620301281
实施例              Ri             环                  Rj      起始化合物     参考
                                                               (Ex)        实施例178                CO2H                     CH3179                CO2CH3              OCH3180                CO2CH3                CH3181                CO2CH3      
Figure A0181620301285
          CH3182                CO2H                 CH3183                CO2CH3                CH3184                CO2H                   CH3          183      16185                CO2H       
Figure A0181620301289
           CH3
Figure A0181620301291
实施例         Rk                  链环                  Rl          起始化合物     参考
                                                                      (Ex)      实施例186           CO2H      
Figure A0181620301292
           CH3187           CO2CH3              CH3188           CO2CH3    
Figure A0181620301294
         CH3189           CO2CH3              CH3 实施例         Rm             Ara              起始化合物          参考
                                                 (Ex)            实施例190           CO2CH3        5-甲基噻吩基191           CO2H           5-甲基噻吩基            190              16192           CO2CH3      1-甲基-5-吲哚基193           CO2H         1-甲基-5-吲哚基           192              16194           CO2H         2-甲基-5-噻唑基195           CO2H          6-苯并噻唑基196           CO2CH3       6-甲基-2-吡啶基197           CO2H          6-甲基-2-吡啶基          196              16198           CO2CH3      3，4-二甲氧基苯基199           CO2Na        3，4-二甲氧基苯基         198              16200           CO2CH3    1，3-苯并二氧杂环戊-5-基201           CO2Na      1，3-苯并二氧杂环戊-5-基    200              16实施例           Arb                起始化合物               参考
                                    (Ex)                 实施例217      
Figure A0181620301312
218       219                         218                  16
Figure A0181620301315
实施例           Rq         L              Rr        起始化合物        参考
                                                      (Ex)          实施例224             CO2H       -CONH-         OCH3225             CO2CH3    -CONCH3-     CH3226             CO2H       -CONCH3-     CH3            225            16实施例119(119-1)
在氮气氛下，将三氯化铝(180mg)和EtSH(300μl)的二氯甲烷(1.0ml)溶液冷却至0℃，向其中加入实施例109的化合物(150mg)，将该混合物搅拌2.5小时。将反应溶液倾入盐酸水溶液中，用乙酸乙酯提取混合物2次，用饱和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1)纯化，得到5-氯代-2-{(1E)-3-[2-(4-羟基苯甲酰基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基]-1-丙烯基}苯甲酸甲酯(94.8mg，65％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.78(d，2H，J＝8.7Hz)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝2.3，8.5Hz)，7.20(dt，1H，J＝15.8，1.4Hz)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，6.86(d，1H，J＝1.6Hz)，6.57(d，1H，J＝1.6Hz)，6.33(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，5.13(dd，2H，J＝1.4，6.1Hz)，3.87(s，3H)，2.09(s，3H).(119-2)
以类似于实施例81的方法，从实施例119-1的化合物和N-(2-氯代乙基)吗啉盐酸盐获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.82(d，2H，J＝8.8Hz)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39(dd，1H，J＝2.3，8.4Hz)，7.20(d，1H，J＝15.8Hz)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，6.86(d，1H，J＝1.1Hz)，6.56(d，1H，J＝1.1Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，5.14(d，2H，J＝6.1Hz)，4.20-4.23(m，2H)，3.87(s，3H)，3.76-3.79(m，4H)，2.87(m，2H)，2.64(m，4H)，2.09(s，3H).实施例1201H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.74(d，2H，J＝8.7Hz)，7.46(d，1H，J＝16.1Hz)，7.40(d，1H，J＝8.3Hz)，7.38(d，1H，J＝2.4Hz)，7.11(dd，1H，J＝2.4，8.3Hz)，7.08(s，1H)，7.03(d，2H，J＝8.7Hz)，6.47(s，1H)，6.21(dt，1H，J＝16.1，6.4Hz)，5.01(d，2H，J＝6.4Hz)，4.16-4.19(m，2H)，3.57-3.59(m，4H)，2.71-2.73(m，2H)，2.48-2.51(m，4H)，2.03(s，3H).实施例1211H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.92(brs，1H)，8.31(br，1H)，7.77(d，2H，J＝8.6Hz)，7.63(d，1H，J＝8.5Hz)，7.41(dd，1H，J＝2.2，8.5Hz)，7.34(d，1H，J＝2.2Hz)，7.10(d，2H，J＝8.6Hz)，7.09(s，1H)，6.46-6.52(m，3H)，5.09(d，2H，J＝3.7Hz)，4.50(m，2H)，3.96-3.99(m，2H)，3.77-3.83(m，2H)，3.50-3.63(m，4H)，3.20-3.23(m，2H)，2.70(d，3H，J＝4.6Hz)，2.04(s，3H).实施例122(122-1)
在氮气氛下，将2，2，6，6-四甲基哌啶(1.87g)的THF(30ml)溶液冷却至-78℃，向其中滴加1.5N正丁基锂的正己烷(8.85ml)溶液，于-78℃搅拌该混合物5分钟，于-30℃搅拌5分钟。然后将该混合物冷却至-78℃，向其中滴加1-(苯基磺酰基)吡咯(2.50g)的THF(20ml)溶液。于-78℃再搅拌该混合物45分钟，向其中滴加甲基对苯二醛(telephthalaldehyde)(2.38g)的THF(20ml)溶液，于-78℃再搅拌该混合物1.5小时。向该混合物中滴加氯化铵水溶液，使该混合物温热至室温。用乙酸乙酯提取该混合物，用2.5N盐酸水溶液和碳酸氢钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1→3/1)纯化，得到4-{羟基[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-基]甲基}苯甲酸甲酯(3.67g，82％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.94(d，2H，J＝8.4Hz)，7.73(d，2H，J＝8.4Hz)，7.63(m，1H)，7.49(m，2H)，7.34(dd，1H，J＝3.3，1.8Hz)，7.31(d，2H，J＝8.4Hz)，6.21(dd，1H，J＝3.3，3.3Hz)，6.11(d，1H，J＝4.6Hz)，5.77(m，1H)，3.92(s，3H)，3.33(d，1H，J＝4.6Hz).(122-2)
在氮气氛下，将实施例122-1的化合物(3.64g)的甲苯(100ml)溶液冷却至-78℃，向其中滴加1.01N的氢化二异丁基铝的甲苯(29.2ml)溶液，于-78℃搅拌混合物2小时。向该混合物中滴加氯化铵水溶液，使该混合物温热至室温。用乙酸乙酯提取该混合物5次，经硫酸镁干燥提取物。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到4-{羟基[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-基]甲基}苯甲酸(2.82g，84％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.73(d，2H，J＝8.4Hz)，7.61(m，1H)，7.49(m，2H)，7.33(dd，1H，J＝3.3，1.8Hz)，7.28(d，2H，J＝8.4Hz)，7.23(d，2H，J＝8.4Hz)，6.20(dd，1H，J＝3.3，3.3Hz)，6.07(d，1H，J＝4.7Hz)，5.82(m，1H)，4.68(d，2H，J＝5.7Hz)，3.21(d，1H，J＝4.7Hz)，1.73(t，1H，J＝5.7Hz).(122-3)
以类似于实施例28-4的方法处理实施例122-2的化合物，得到目标化合物4-{羟基[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-基]甲基}苯甲醛。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.11(s，1H，)，8.13(m，2H)，7.96(d，2H，J＝8.5Hz)，7.92(d，2H，J＝8.5Hz)，7.85(dd，1H，J＝3.1，1.7Hz)，7.67(m，1H)，7.60(m，2H)，6.75(dd，1H，J＝3.7，1.7Hz)，6.39(dd，1H，J＝3.7，3.1Hz).(122-4)
在氮气氛下，向实施例122-3的化合物(726mg)的1，2-二氯乙烷(50ml)溶液中顺序加入吗啉(933.9mg)和NaBH(OAc)3(908mg)，于室温下，将该混合物搅拌7小时。此外，将NaBH(OAc)3(908mg)加入到反应混合物中，于室温下搅拌2小时。向该混合物中加入碳酸氢钠，用乙酸乙酯提取混合物2次，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到粗品[4-(吗啉-4-基甲基)苯基][1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-基]甲醇，使其溶于甲醇(50ml)中，向其中加入5N氢氧化钠水溶液(20ml)。于65℃，将该混合物搅拌4小时。将水加入到该混合物中，用乙酸乙酯提取混合物2次，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝100/1)纯化，得到[4-(吗啉-4-基甲基)苯基](1H-吡咯-2-基)甲醇(559mg，97％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.65(brs，1H)，7.87(d，2H，J＝8.2Hz)，7.46(d，2H，J＝8.2Hz)，7.14(m，1H)，6.90(m，1H)，6.35(m，1H)，3.73(t，4H，J＝4.7Hz)，3.58(s，2H)，2.48(t，4H，J＝4.7Hz).(122-5)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例122-4的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.78(d，2H，J＝8.1Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.42(d，2H，J＝8.1Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.21(d，1H，J＝15.8Hz)，7.10(dd，1H，J＝2.6，1.6Hz)，6.79(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，5.23(dd，2H，J＝6.0，1.3Hz)，3.87(s，3H)，3.73(t，4H，J＝4.6Hz)，3.56(s，2H)，2.47(t，4H，J＝4.6Hz).实施例1231H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.71(m，3H)，7.66(d，1H，J＝8.6Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，7.43(d，2H，J＝8.1Hz)，7.36(m，1H)，7.00(d，1H，J＝15.8Hz)，6.70(m，1H)，6.48(dt，1H，J＝15.8，5.5Hz)，6.23(dd，1H，J＝3.9，2.6Hz)，5.20(d，2H，J＝5.5Hz)，3.58(t，4H，J＝4.3Hz)，3.54(s，2H)，2.37(t，4H，J＝4.3Hz).实施例1241H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.76(d，2H，J＝8.1Hz)，7.53(d，1H，J＝2.2Hz)，7.41(m，3H)，7.31(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，7.05(dd，1H，J＝2.5，1.6Hz)，6.80(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，6.73(d，1H，J＝15.8Hz)，6.31(dt，1H，J＝15.8，5.8Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，6.01(brs，1H)，5.15(dd，2H，J＝5.8，1.4Hz)，3.73(t，4H，J＝4.6Hz)，3.56(s，2H)，2.95(m，3H)，2.47(t，4H，J＝4.6Hz).实施例125(125-1)
在氮气氛下，将甲氧基甲基-三苯鏻氧化物(10.8g)的乙醚(60ml)溶液冷却至0℃，向其中滴加1.7N叔丁基锂的戊烷(18.6ml)溶液。加入后，于室温下搅拌该混合物30分钟，并冷却至0℃，向该混合物中加入甲基对苯二醛(5.20g)的乙醚(80ml)溶液，于0℃搅拌该混合物30分钟，于室温下搅拌80分钟。向该混合物中滴加氯化铵水溶液，用乙醚提取该混合物2次。用硫酸氢钠水溶液洗涤有机层2次，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到粗品4-[(E)-2-甲氧基乙烯基]苯甲酸甲酯(3.71g)。使该产物溶于THF(60ml)-甲醇(20ml)-水(20ml)的混合液中，向其中加入氢氧化锂水合物(2.04g)。于室温下搅拌该混合物24小时，减压蒸发溶剂。将水加入到生成物中，用乙酸乙酯洗涤含水混合物中，冷却至0℃。用5％硫酸氢钾水溶液将该混合物的pH值调节至pH＝3，用乙酸乙酯提取该混合物2次，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(氯仿/甲醇＝50/1.5Hz)纯化，得到4-[(E)-2-甲氧基乙烯基]苯甲酸(1.37g，20％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.73(brs，2H)，7.84(d，2H，J＝8.4Hz)，7.80(d，2H，J＝8.4Hz)，7.60(d，2H，J＝8.4Hz)，7.44(d，1H，J＝13.0Hz)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，6.45(d，1H，J＝7.0Hz)，5.90(d，1H，J＝13.0Hz)，5.31(d，1H，J＝7.0Hz)，3.80(s，3H)，3.67(s，3H).(125-2)
在氮气氛下，向实施例125-1的化合物(1.37g)的甲苯(150ml)溶液中加入2，2’-二吡啶基二硫化物(2.82g)和三苯膦(3.36g)，于室温下搅拌该混合物16小时。然后，将该混合物冷却至-78℃，向其中加入0.93N溴化吡咯镁(它由吡咯(1.37g)和0.93N溴化甲基镁在乙醚(23.4ml)中制备)的甲苯溶液。于-78℃搅拌该混合物3小时，向其中加入氯化铵水溶液，将该混合物温热至室温。将水加入到该混合物中，用乙酸乙酯提取混合物，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到{4-[(E)-2-甲氧基乙烯基]苯基}(1H-吡咯-2-基)甲酮(1.49g，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.76(brs，2H)，7.86(d，2H，J＝8.4Hz)，7.84(d，2H，J＝8.4Hz)，7.67(d，2H，J＝8.4Hz)，7.32(d，2H，J＝8.4Hz)，7.19(d，1H，J＝13.0Hz)，7.13(m，2H)，6.91(m，2H)，6.34(m，2H)，6.26(d，1H，J＝7.0Hz)，5.86(d，1H，J＝13.0Hz)，5.29(d，1H，J＝7.0Hz)，3.84(s，3H)，3.73(s，3H).(125-3)
向实施例125-2的化合物(1.02g)的1，4-二氧六环(60ml)溶液中加入水(15ml)和对-甲苯磺酸一水合物(220mg)，于101℃将该混合物搅拌2小时。减压蒸发溶剂，向其中加入碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯-甲苯提取混合物2次。经硫酸镁干燥提取物，减压蒸发溶剂，得到粗品{4-[2-氧代乙基]苯基}(1H-吡咯-2-基)甲酮。在氮气氛下，向该化合物的1，2-二氯乙烷(50ml)溶液中顺序加入吗啉(1.61g)和NaBH(OAc)3(1.57g)，于室温下，将该混合物搅拌50小时。向该混合物中加入NaBH(OAc)3(785mg)，于室温下搅拌该混合物4小时。向该混合物中加入碳酸氢钠，用乙酸乙酯提取2次。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(乙酸乙酯)纯化，得到[4-(2-吗啉-4-基乙基)-苯基](1H-吡咯-2-基)甲酮(328mg，31％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.59(brs，1H)，7.85(d，2H，J＝8.3Hz)，7.32(d，2H，J＝8.3Hz)，7.13(m，1H)，6.89(m，1H)，6.34(m，1H)，3.75(t，4H，J＝4.6Hz)，2.89(m，2H)，2.64(m，2H)，2.54(t，4H，J＝4.6Hz).(125-4)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例125-3的化合物获得5-氯代-2-((1E)-3-{2-[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰基]-1H-吡咯-1-基}丙-1-烯基)苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.2Hz)，7.76(d，2H，J＝8.2Hz)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，7.29(d，2H，J＝8.2Hz)，7.20(d，1H，J＝15.8Hz)，7.09(dd，1H，J＝2.5，1.8Hz)，6.78(dd，1H，J＝4.0，1.8Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，5.22(dd，2H，J＝6.0，1.4Hz)，3.87(s，3H)，3.75(t，4H，J＝4.6Hz)，2.88(m，2H)，2.63(m，2H)，2.54(t，4H，J＝4.6Hz).(125-5)
向实施例125-4的化合物(117.8g)的THF(5ml)-甲醇(5ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(0.6ml)，于室温下搅拌该混合物20小时。减压蒸发溶剂，用乙酸乙酯洗涤残留物，向其中加入5％硫酸氢钾水溶液直至该混合物的pH值变为pH＝5-6。过滤收集沉淀的固体，得到目标化合物(45.2mg，39％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.71(d，1H，J＝2.3Hz)，7.67(m，3H)，7.53(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.35(m，3H)，7.00(d，1H，J＝16.0Hz)，6.69(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，6.48(dt，1H，J＝16.0，5.5Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，5.20(d，2H，J＝5.5Hz)，3.58(t，4H，J＝4.5Hz)，2.82(t，2H，J＝8.2Hz)，2.57(t，2H，J＝8.2Hz)，2.45(t，4H，J＝4.5Hz).实施例126(126-1)
使4-碘代苯基甲氧基-叔丁基二甲基硅烷(1.48g)溶于THF(50ml)中，在干冰-丙酮浴中冷却该混合物，向其中滴加叔丁基锂(2.68ml，1.7M己烷溶液)。搅拌该混合物40分钟，向其中加入实施例109-3的化合物(709mg)的THF(15ml)溶液。于相同温度下搅拌该混合物3小时，然后用90分钟温热至室温。向该混合物中加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物。浓缩有机层，经硅胶柱层析纯化，得到(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)(1-苯基磺酰基-4-甲基-1H-吡咯-2-基)甲醇(452mg，34％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.71(m，2H)，7.60(m，1H)，7.48(m，2H)，7.24(d，2H，J＝8.4Hz)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，7.05(m，1H)，6.01(d，1H，J＝4.6Hz)，5.64(d，1H，J＝1.8Hz)，4.73(s，2H)，3.22(d，1H，J＝4.7Hz)，1.95(d，3H，J＝1.0Hz)，0.94(s，9H)，0.10(s，6H).(126-2)
用乙酸在THF-水中处理实施例126-1的化合物得到(4-羟基甲基苯基)(1-苯基磺酰基-4-甲基-1H-吡咯-2-基)甲醇。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.75(m，2H)，7.61(m，1H)，7.49(m，2H)，7.29(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.09(m，1H)，6.02(s，1H)，5.87(d，1H，J＝1.7Hz)，4.68(s，2H)，1.98(d，3H，J＝0.9Hz).(126-3)
以类似于实施例28-4的方法，从实施例126-2的化合物获得(4-氧代甲基苯基)(1-苯基磺酰基-4-甲基-1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.10(s，1H)，8.11(m，2H)，7.95(d，2H，J＝8.4Hz)，7.91(d，2H，J＝8.4Hz)，7.66(m，1H)，7.58(m，3H)，6.58(d，1H，J＝1.9Hz)，2.12(s，3H).(126-4)
以类似于实施例122-4的方法，从实施例126-3的化合物获得[4-(吗啉-4-基甲基)苯基](1-苯基磺酰基-4-甲基-1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.11(m，2H)，7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，7.64(m，1H)，7.57(m，2H)，7.53(m，1H)，7.40(d，2H，J＝8.3Hz)，6.56(d，1H，J＝1.7Hz)，3.72(t，4H，J＝4.6Hz)，3.55(s，2H)，2.45(t，4H，J＝4.6Hz)，2.10(d，3H，J＝0.6Hz).(126-5)
以类似于参考实施例1-2的方法，从实施例126-4的化合物获得[4-(吗啉-4-基甲基)苯基](4-甲基-1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.34(brs，1H)，7.84(d，2H，J＝8.3Hz)，7.44(d，2H，J＝8.3Hz)，6.92(m，1H)，6.71(m，1H)，3.73(t，4H，J＝4.7Hz)，3.57(s，2H)，2.48(t，4H，J＝4.7Hz)，2.14(s，3H).(126-6)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例9-2的化合物和实施例126-5的化合物获得5-氯代-2-((1E)-3-{4-甲基-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基]-1H-吡咯-1-基}丙-1-烯基)苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.2Hz)，7.76(d，2H，J＝8.2Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.41(d，2H，J＝8.2Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.5，2.2Hz)，7.21(d，1H，J＝15.7Hz)，6.88(m，1H)，6.58(m，1H)，6.34(dt，1H，J＝15.7，6.1Hz)，5.16(dd，2H，J＝6.1，1.4Hz)，3.87(s，3H)，3.73(t，4H，J＝4.6Hz)，3.56(s，2H)，2.47(t，4H，J＝4.6Hz)，2.09(s，3H).(126-7)
以类似于实施例16的方法，从实施例126-6的化合物获得目标化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.70(d，2H，J＝8.0Hz)，7.43(m，5H)，7.12(m，2H)，6.48(s，1H)，6.23(dt，1H，J＝15.7，6.3Hz)，5.04(d，2H，J＝6.3Hz)，3.58(t，4H，J＝4.3Hz)，3.53(s，2H)，2.38(t，4H，J＝4.3Hz)，2.02(s，3H).实施例127(127-1)
在氮气氛下，向4-氟代苄腈(24.9g)的乙腈(500ml)溶液中加入吗啉(53.8g)，于82℃搅拌该混合物50小时。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝10/1→4/1)纯化，得到4-吗啉-4-基苄腈(25.3g，65％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.52(d，2H，J＝9.1Hz)，6.87(d，2H，J＝9.1Hz)，3.85(t，4H，J＝4.9Hz)，3.28(t，4H，J＝4.9Hz).(127-2)
向实施例127-1的化合物(5.00g)的乙二醇(40ml)溶液中加入水(0.5ml)和氢氧化钠(4.26g)，于120℃搅拌该混合物30分钟。使该混合物冷却至室温，向其中加入水。用乙酸乙酯洗涤该混合物，用6N盐酸水溶液将其pH值调节至pH＝6。过滤收集沉淀的固体，得到4-吗啉-4-基苯甲酸(1.69g，31％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.32(brs，1H)，7.78(d，2H，J＝9.0Hz)，6.97(d，2H，J＝9.0Hz)，3.73(t，4H，J＝4.8Hz)，3.24(t，4H，J＝4.8Hz).(127-3)
以类似于实施例125-2的方法，从实施例127-2的化合物获得(4-吗啉-4-基苯基)(1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.58(brs，1H)，7.93(d，2H，J＝8.9Hz)，7.10(m，1H)，6.93(d，2H，J＝8.9Hz)，6.90(m，1H)，6.34(m，1H)，3.88(t，4H，J＝4.9Hz)，3.32(t，4H，J＝4.9Hz).(127-4)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例127-3的化合物获得5-氯代-2-{(1E)-3-[2-(4-吗啉-4-基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯基}苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.84(d，2H，J＝8.9Hz)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.20(d，1H，J＝15.8Hz)，7.06(dd，1H，J＝2.6，1.7Hz)，6.90(d，2H，J＝8.9Hz)，6.77(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，6.22(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，5.19(dd，2H，J＝6.1，1.4Hz)，3.87(t，4H，J＝5.0Hz)，3.87(s，3H)，3.30(t，4H，J＝5.0Hz).(127-5)
以类似于实施例16的方法，从实施例127-4的化合物获得目标化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.72(d，2H，J＝8.9Hz)，7.44(d，1H，J＝16.1Hz)，7.39(d，1H，J＝8.4Hz)，7.38(d，1H，J＝2.3Hz)，7.26(dd，1H，J＝2.6，1.7Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.4，2.3Hz)，7.00(d，2H，J＝8.9Hz)，6.64(dd，1H，J＝3.9，1.7Hz)，6.23(dt，1H，J＝16.1，6.4Hz)，6.18(dd，1H，J＝3.9，2.6Hz)，5.06(d，2H，J＝6.4Hz)，3.74(t，4H，J＝5.1Hz)，3.27(t，4H，J＝5.1Hz).实施例128(128-1)
以类似于实施例116的方法，从实施例9的化合物和NH4Cl获得5-氯代-2-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-1-丙烯基}苯甲酰胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.70(d，2H，J＝8.0Hz)，7.60(d，1H，J＝2.2Hz)，7.40(d，1H，J＝8.4Hz)，7.34(dd，1H，J＝2.2，8.4Hz)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz)，7.04(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.81(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.76(d，1H，J＝15.8Hz)，6.32(dt，1H，J＝15.8，5.6Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，6.09(br，1H)，5.78(br，1H)，5.16(d，2H，J＝5.6Hz)，2.43(s，3H).(128-2)
在氮气氛、冰冷却下，向2-羟基吡啶(2.66g)和三乙胺(4.05ml)的THF(80ml)溶液中滴加SOCl2(1.05ml)，搅拌该混合物1小时。过滤该混合物，减压蒸发溶剂，得到二-2-吡啶基亚硫酸酯(3.02g，91％)。(128-3)
在氮气氛下，向实施例128-1的化合物(40.0mg)的甲苯(1.5ml)溶液中加入实施例128-2的化合物(53.0mg)，将该混合物回流1小时。将水加入到该混合物中，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到目标化合物(28.6mg，75％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.75(d，2H，J＝8.0Hz)，7.57(d，1H，J＝8.7Hz)，7.56(d，1H，J＝2.1Hz)，7.47(dd，1H，J＝2.1，8.7Hz)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz)，7.04(dd，1H，J＝1.7，2.6Hz)，6.81(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.68-6.69(m，2H)，6.25(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.25(d，2H，J＝3.8Hz)，2.43(s，3H).实施例129
在氮气氛下，向实施例128的化合物(25.7mg)的DMF(0.3ml)溶液中加入NaN3(5.8mg)和氯化铵(4.6mg)，于100℃将该混合物搅拌6小时。此外，向其中加入NaN3(10.6mg)和氯化铵(9.1mg)，于110℃将该混合物搅拌9小时。将该混合物冷却至室温，向其中加入1N盐酸水溶液。用乙酸乙酯-甲苯提取该混合物。用1N盐酸水溶液洗涤提取物2次，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→乙酸/乙酸乙酯＝1/100)纯化，得到目标化合物(1.6mg，5.6％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.22(d，1H，J＝2.2Hz)，7.88(d，2H，J＝8.1Hz)，7.43(dd，1H，J＝2.2，8.3Hz)，7.38(d，1H，J＝8.3Hz)，7.28(d，2H，J＝8.1Hz)，7.14(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.94(dd，1H，J＝1.7，4.1Hz)，6.84(d，1H，J＝15.5Hz)，6.30(dd，1H，J＝2.5，4.1Hz)，6.15(dt，1H，J＝15.5，5.9Hz)，5.12(d，2H，J＝5.9Hz)，2.42(s，3H).实施例1301H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.83(d，2H，J＝8.7Hz)，7.54(d，1H，J＝2.2Hz)，7.39(d，1H，J＝8.5Hz)，7.31(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.03(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.95(d，2H，J＝8.7Hz)，6.78(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.69(brd，1H，J＝15.8Hz)，6.30(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，6.01(brq，1H，J＝4.9Hz)，5.12(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，3.88(s，3H)，2.94(d，3H，J＝4.9Hz).实施例1311H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.80(d，2H，J＝8.7Hz)，7.51(d，1H，J＝2.2Hz)，7.43(d，1H，J＝8.5Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.0(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.93(d，2H，J＝8.7Hz)，6.75(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.73(brd，1H，J＝15.8Hz)，6.38(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.22(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.13(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，3.86(s，3H)，3.30(brs，3H).实施例1321H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.73(d，2H，J＝8.7Hz)，7.60(d，1H，J＝2.2Hz)，7.53(d，1H，J＝8.5Hz)，7.35(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.24(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，7.04(brd，1H，J＝15.8Hz)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)，6.77(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.39(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.25(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.17(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，3.13(brs，3H).实施例1331H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.78(d，2H，J＝8.7Hz)，7.53(d，1H，J＝2.2Hz)，7.39(d，1H，J＝8.5Hz)，7.31(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.03(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)，6.78(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.69(brd，1H，J＝15.8Hz)，6.30(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，6.01(brs，1H)，5.12(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，2.94(d，3H，J＝4.9Hz).实施例134
用一种酸处理实施例102的化合物，以与实施例128和129类似的方法进一步处理得到四唑化合物。向这种四唑化合物(91mg)中加入甲醇(1.0ml)、THF(1.0ml)和1N氢氧化钠水溶液(210μl)，使该混合物于室温下静置10分钟。减压蒸发溶剂，向其中加入甲苯。重复该步骤5次，使沉淀的固体悬浮于乙醚中，过滤收集，得到目标化合物(98.5mg，35％)。1H NMR(DMS0-d6，400MHz)δ7.86(d，1H，J＝2.4Hz)，7.78(d，2H，J＝8.7Hz)，7.75(d，1H，J＝15.8Hz)，7.60(d，1H，J＝8.5Hz)，7.33(dd，1H，J＝1.6，2.6Hz)，7.25(dd，1H，J＝2.4，8.5Hz)，7.03(d，2H，J＝8.7Hz)，6.65(dd，1H，J＝1.6，3.9Hz)，6.37(dt，1H，J＝15.8，6.2Hz)，6.19(dd，1H，J＝2.6，3.9Hz)，5.14(d，2H，J＝6.2Hz)，3.84(s，3H)实施例1351H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.23(d，1H，J＝2.2Hz)，7.99(d，2H，J＝8.9Hz)，7.43(dd，1H，J＝2.2，8.3Hz)，7.37(d，1H，J＝8.3Hz)，6.97(d，2H，J＝8.9Hz)，6.91(d，1H，J＝1.1Hz)，6.79(d，1H，J＝15.5Hz)，6.72(d，1H，J＝1.1Hz)，6.14(dt，1H，J＝15.5，5.8Hz)，5.04(d，2H，J＝5.8Hz)，3.87(s，3H)，2.12(s，3H).实施例136
以类似于实施例115的方法，从实施例110的化合物获得甲烷磺酰基酰胺化合物。向这种甲烷磺酰基酰胺化合物(74.5mg)中加入甲醇(1.0ml)、THF(1.0ml)和1N氢氧化钠水溶液(150μl)，使该混合物于室温下静置10分钟。减压蒸发溶剂，向其中加入甲苯。重复该步骤3次，使沉淀的固体悬浮于乙醚中，过滤收集，得到目标化合物(66.0mg，43％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.76(d，2H，J＝8.8Hz)，7.47-7.49(m，2H)，7.25(dd，1H，J＝2.4，8.4Hz)，7.11(d，1H，J＝15.9Hz)，7.10(d，1H，J＝1.3Hz)，7.02(d，2H，J＝8.8Hz)，6.46(d，1H，J＝1.3Hz)，6.29(dt，1H，J＝15.9，5.8Hz)，5.05(d，2H，J＝5.8Hz)，3.83(s，3H)，2.82(s，3H)，2.02(s，3H).实施例137(137-1)
以类似于实施例109-8的方法，从4-氯代水杨酸获得4-氯代-2-甲氧基苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.76(d，1H，J＝8.8Hz)，6.96-6.98(m，2H)，3.91(s，3H)，3.88(s，3H).(137-2)
在氮气氛下，将实施例137-1的化合物(4.50g)的THF(75ml)溶液冷却至0℃，向其中分次加入氢化铝锂(984mg)。于室温下搅拌该混合物2小时，冷却至0℃。将水(1.0ml)、2N氢氧化钠水溶液(2.0ml)和水(1.0ml)顺序加入到该混合物中，于室温下搅拌该混合物1小时。过滤收集该固体，用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗液，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到(4-氯代-2-甲氧基苯基)甲醇(3.88g，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.21(d，1H，J＝8.0Hz)，6.93(dd，1H，J＝1.9，8.0Hz)，6.87(d，1H，J＝1.9Hz)，4.64(s，2H)，3.86(s，3H).(137-3)
以类似于实施例28-4的方法，从实施例137-2的化合物获得4-氯代-2-甲氧基苯甲醛。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.39(s，1H)，7.77(d，1H，J＝8.3Hz)，7.02(dd，1H，J＝1.7，8.3Hz)，6.99(d，1H，J＝1.7Hz)，3.94(s，3H).(137-4)
在氮气氛下，将60％氢化钠(570mg)在THF(35ml)中的悬浮液冷却至0℃，向其中滴加2-膦酰基丙酸三乙酯(2.80ml)。搅拌该混合物10分钟，向其中加入实施例137-3的化合物(2.00g)，于60℃将混合物搅拌1小时。向其中加入水，用乙酸乙酯提取该混合物，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(甲苯/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到3-(4-氯代-2-甲氧基苯基)丙烯基乙酯(2.56g，91％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.89(d，1H，J＝16.2Hz)，7.42(d，1H，J＝8.3Hz)，6.95(dd，1H，J＝1.9，8.3Hz)，6.90(d，1H，J＝1.9Hz)，6.50(d，1H，J＝16.2Hz)，4.26(q，2H，J＝7.1Hz)，3.89(s，3H)，1.33(t，3H，J＝7.1Hz).(137-5)
在氮气氛下，向冷却至-78℃的实施例137-4的化合物(1.78g)的甲苯(30ml)溶液中滴加1.0N的氢化二异丁基铝的甲苯(16.5ml)溶液。于-78℃搅拌混合物30分钟，向该其中加入1N盐酸水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。用1N盐酸水溶液和饱和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1)纯化，得到3-(4-氯代-2-甲氧基苯基)丙烯醇(1.36g，92％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.34(d，1H，J＝8.2Hz)，6.91(dd，1H，J＝2.0，8.2Hz)，6.85(d，1H，J＝2.0Hz)，6.85(d，1H，J＝16.0Hz)，6.36(dt，1H，J＝16.0，5.8Hz)，4.32(d，2H，J＝5.8Hz)，3.84(s，3H).(137-6)
在氮气氛下，以类似于实施例18-3的方法，从实施例137-5的化合物和实施例109-6的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.83(d，2H，J＝8.9Hz)，7.32(d，1H，J＝8.2Hz)，6.94(d，2H，J＝8.9Hz)，6.87(dd，1H，J＝1.9，8.2Hz)，6.83(d，1H，J＝1.3Hz)，6.82(d，1H，J＝1.9Hz)，6.76(d，1H，J＝16.0Hz)，6.42(dt，1H，J＝16.0，6.4Hz)，6.21(d，1H，J＝1.3Hz)，5.11(d，2H，J＝6.4Hz)，3.88(s，3H)，3.81(s，3H)，2.08(s，3H).实施例138(138-1)
在氮气氛下，将实施例109-3的化合物(3.68g)的THF(45ml)溶液冷却至-78℃，向其中滴加0.759N 4-溴化甲基苯基镁的THF(20ml)溶液(使用时制备)，于相同温度下搅拌该混合物30分钟。向反应溶液中加入水和1N盐酸水溶液，用乙酸乙酯提取混合物3次。用1N盐酸水溶液和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到粗品醇化合物。在氮气氛下，向粗品醇化合物的氯仿(100ml)溶液中加入二氧化锰(30g)，于50℃下搅拌该混合物3小时，于室温下搅拌过夜并过滤。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝6/1)纯化，得到粗品酮化合物。在氮气氛下，向所述粗品酮化合物的二氧六环(10ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(20ml)，于80℃下搅拌该混合物3小时。用1N盐酸水溶液酸化该混合物，用乙酸乙酯提取该混合物2次，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(甲苯/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到(4-甲基-1H-吡咯-2-基)(4-甲基苯基)甲酮(993mg，34％，三步)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.38(br，1H)，7.80(d，2H，J＝8.0Hz)，7.28(d，2H，J＝8.0Hz)，6.91(m，1H)，6.70-6.71(m，1H)，2.43(s，3H)，2.14(s，3H).(138-2)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例9-2的化合物和实施例138-1的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.72(d，2H，J＝8.0Hz)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39(dd，1H，J＝2.3，8.4Hz)，7.24(d，2H，J＝8.0Hz)，7.21(d，1H，J＝15.8Hz)，6.86(d，1H，J＝1.3Hz)，6.57(d，1H，J＝1.3Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，5.15(d，2H，J＝6.1Hz)，3.87(s，3H)，2.42(s，3H)，2.08(s，3H).实施例139(139-1)
以类似于实施例16的方法，从实施例138的化合物获得5-氯代-2-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基]-1-丙烯基}苯甲酸。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.96(d，1H，J＝2.2Hz)，7.71(d，2H，J＝8.0Hz)，7.51(d，1H，J＝8.5Hz)，7.45(dd，1H，J＝2.2，8.5Hz)，7.27(d，1H，J＝15.9Hz)，7.24(d，2H，J＝8.0Hz)，6.86(d，1H，J＝1.3Hz)，6.58(d，1H，J＝1.3Hz)，6.36(dt，1H，J＝15.9，6.0Hz)，5.17(d，2H，J＝6.0Hz)，2.40(s，3H)，2.09(s，3H).(139-2)
向实施例139-1的化合物(336mg)中加入甲醇(3.0ml)、THF(3.0ml)和1N氢氧化钠水溶液(850μl)，使该混合物于室温下静置10分钟。减压蒸发溶剂，向其中加入乙醚。过滤收集沉淀的固体，得到目标化合物(330mg，93％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.65(d，2H，J＝8.0Hz)，7.48(d，1H，J＝16.0Hz)，7.41(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39(d，1H，J＝2.4Hz)，7.30(d，2H，J＝8.0Hz)，7.12(dd，1H，J＝2.4，8.4Hz)，7.11(d，1H，J＝1.3Hz)，6.47(d，1H，J＝1.3Hz)，6.22(dt，1H，J＝16.0，5.8Hz)，5.03(d，2H，J＝5.8Hz)，2.39(s，3H)，2.02(s，3H).实施例1401H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.65(d，2H，J＝8.1Hz)，7.49(d，1H，J＝8.5Hz)，7.48(d，1H，J＝2.5Hz)，7.29(d，2H，J＝8.1Hz)，7.26(dd，1H，J＝2.5，8.5Hz)，7.13(d，1H，J＝1.4Hz)，7.10(d，1H，J＝15.9Hz)，6.46(d，1H，J＝1.4Hz)，6.30(dt，1H，J＝15.9，5.8Hz)，5.07(d，2H，J＝5.8Hz)，2.83(s，3H)，2.38(s，3H)，2.01(s，3H).实施例1411H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.72(d，2H，J＝8.1Hz)，7.33(d，1H，J＝8.2Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，6.82-6.88(m，3H)，6.77(d，1H，J＝16.0Hz)，6.55(s，1H)，6.42(dt，1H，J＝16.0，6.3Hz)，5.13(d，2H，J＝6.3Hz)，3.82(s，3H)，2.42(s，3H)，2.07(s，3H).实施例142(142-1)
在氮气氛下，将4-氯代-2-硝基苯甲酸(4.00g)的THF(15ml)溶液冷却至0℃，向其中滴加二甲硫硼烷(2.51ml)溶液，于室温下搅拌该混合物16小时。向反应溶液中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到(4-氯代-2-硝基苯基甲醇(1.32g，36％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.11(d，1H，J＝2.1Hz)，7.74(d，1H，J＝8.3Hz)，7.65(dd，1H，J＝2.1，8.3Hz)，4.98(s，1H).(142-2)
以类似于实施例28-4的方法，从实施例142-1的化合物获得4-氯代-2-硝基苯甲醛。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.39(brs，1H)，8.11(d，1H，J＝1.9Hz)，7.95(d，1H，J＝8.3Hz)，7.77(dd，1H，J＝1.9，8.3Hz).(142-3)
以类似于实施例137-4的方法，从实施例142-2的化合物(800mg)获得3-(4-氯代-2-硝基苯基)丙烯酸乙酯(1.08g，98％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.04(d，1H，J＝15.8Hz)，8.04(d，1H，J＝2.0Hz)，7.63(dd，1H，J＝2.0，8.4Hz)，7.59(d，1H，J＝8.4Hz)，6.36(d，1H，J＝15.8Hz)，4.29(q，2H，J＝7.1Hz)，1.35(t，3H，J＝7.1Hz).(142-4)
在氮气氛下，向实施例142-3的化合物(500mg)的乙醇(12ml)溶液中加入氯化锡(II)二水合物(1.40g)，将该混合物回流30分钟。将反应溶液倾入饱和碳酸氢钠水溶液，使之呈碱性，用乙酸乙酯提取3次。用水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到氨基化合物(201mg)。在氮气氛下，将得到的氨基化合物溶于THF(5.0ml)中，于0℃向其中加入三乙胺(300μl)和甲磺酰氯(120μl)，于室温下搅拌该混合物2小时。将水加入该混合物中，用乙酸乙酯提取该混合物，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到3-{2-[双(甲磺酰基)氨基]-4-氯代苯基}丙烯酸乙酯(229mg，31％，2步)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.9 1(d，1H，J＝16.0Hz)，7.70(d，1H，J＝8.5Hz)，7.50(dd，1H，J＝1.9，8.5Hz)，7.36(d，1H，J＝1.9Hz)，6.47(d，1H，J＝16.0Hz)，4.27(q，2H，J＝7.1Hz)，3.47(s，6H)，1.33(t，3H，J＝7.1Hz).(142-5)
以类似于实施例137-5的方法，从实施例142-4的化合物获得N-{5-氯代-2-[(1E)-3-羟基-1-丙烯基]苯基}-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.76(d，1H，J＝8.6Hz)，7.67(d，1H，J＝2.2Hz)，7.55(dd，1H，J＝2.2，8.6Hz)，7.79(d，1H，J＝15.9Hz)，6.54(dt，1H，J＝15.9，4.3Hz)，5.04(t，1H，J＝5.4Hz)，4.15-4.18(m，2H)，3.54(s，6H)(142-6)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例142-5的化合物和实施例109-6的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.15(brs，1H)，7.87(d，2H，J＝8.8Hz)，7.56(d，1H，J＝2.1Hz)，7.20(dd，1H，J＝2.1，8.4Hz)，7.07(d，1H，J＝8.4Hz)，6.97(d，2H，J＝8.8Hz)，6.73(d，1H，J＝2.5Hz)，6.40(d，1H，J＝2.5Hz)，6.22(ddd，1H，J＝5.8，10.2，17.1Hz)，5.44(d，1H，J＝10.2Hz)，5.03(d，1H，J＝5.8Hz)，4.99(d，1H，J＝17.1Hz)，3.88(s，3H)，2.92(s，3H)，2.00(s，3H).实施例143(143-1)
以类似于实施例119-1的方法，从实施例109-6的化合物获得(4-甲基-1H-吡咯-2-基)(4-羟基苯基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.40(br，1H)，7.86(d，2H，J＝8.7Hz)，6.90-6.93(m，3H)，6.72(m，1H)，2.15(s，3H).(143-2)
在氮气氛下，向实施例143-1的化合物(174mg)的DMF(4.0ml)溶液中加入咪唑(89.7mg)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(147mg)，于室温下将该混合物搅拌1.5小时。将水加入其中，用乙酸乙酯-甲苯提取该混合物，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到(4-甲基-1H-吡咯-2-基){4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]苯基}甲酮(199mg，73％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.39(br，1H)，7.84(d，2H，J＝8.7Hz)，6.89-6.92(m，3H)，6.71(m，1H)，2.15(s，3H)，1.00(s，9H)，0.25(s，6H).(143-3)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例137-5的化合物(61.7mg)和实施例143-2的化合物(89.6mg)获得一种偶合化合物(38.4mg)。随后，将得到的化合物溶于THF(3.0ml)，向其中加入1N Bu4NF的THF(100μl)溶液，于室温下将该混合物搅拌1小时。向其中加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到目标化合物(22.7mg，21％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.77(d，2H，J＝8.7Hz)，7.32(d，1H，J＝8.2Hz)，6.84-6.89(m，2H)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，6.82(d，1H，J＝1.9Hz)，6.75(d，1H，J＝16.0Hz)，6.55(d，1H，J＝1.9Hz)，6.41(dt，1H，J＝16.0，6.3Hz)，5.11(d，2H，J＝6.3Hz)，3.81(s，3H)，2.08(s，3H).实施例1441H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.82(d，2H，J＝8.8Hz)，7.32(d，1H，J＝8.3Hz)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，6.86(dd，1H，J＝1.9，8.3Hz)，6.84(d，1H，J＝1.3Hz)，6.82(d，1H，J＝1.9Hz)，6.76(d，1H，J＝16.0Hz)，6.54(d，1H，J＝1.3Hz)，6.41(dt，1H，J＝16.0，6.4Hz)，5.11(d，2H，J＝6.4Hz)，4.22(br，2H)，3.81(s，3H)，3.78(br，4H)，2.88(br，2H)，2.64(br，4H)，2.08(s，3H)，实施例1451H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.31(brs，1H)，10.14(s，1H)，7.64-7.67(m，3H)，7.54(d，1H，J＝2.2Hz)，7.47(dd，1H，J＝2.2，8.4Hz)，7.05(d，1H，J＝1.4Hz)，6.83(d，2H，J＝8.6Hz)，6.48(d，1H，J＝1.4Hz)，6.48-6.51(m，2H)，5.08(d，2H，J＝3.0Hz)，3.27(s，3H)，2.03(s，3H).实施例146(146-1)
通过用Vilsmeier试剂处理实施例101的化合物，获得5-氯代-2-{(1E)-3-[2-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-甲酰基-1H-吡咯-1-基]-1-丙烯基}苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.82(s，1H)，7.89(d，1H，J＝2.2Hz)，7.88(d，2H，J＝8.9Hz)，7.68(d，1H，J＝1.7Hz)，7.47(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(dd，1H，J＝2.2，8.4Hz)，7.33(d，1H，J＝15.8Hz)，7.18(d，1H，J＝1.7Hz)，6.97(d，2H，J＝8.9Hz)，6.31(dt，1H，J＝15.8，6.3Hz)，5.22(d，2H，J＝6.3Hz)，3.90(s，3H)，3.88(s，3H).(146-2)
以类似于实施例16的方法，从实施例146-1的化合物获得目标化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.78(s，1H)，8.13(d，1H，J＝1.6Hz)，7.82(d，2H，J＝8.8Hz)，7.70(d，1H，J＝2.2Hz)，7.65(d，1H，J＝8.5Hz)，7.50(dd，1H，J＝2.2，8.5Hz)，7.12(d，1H，J＝15.8Hz)，7.05(d，1H，J＝1.6Hz)，7.07(d，2H，J＝8.8Hz)，6.49(dt，1H，J＝15.8，5.4Hz)，5.23(d，2H，J＝5.4Hz)，3.85(s，3H).实施例147
以类似于实施例136的方法，从实施例110的化合物和乙磺酰胺获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.39(brs，1H)，7.80(d，2H，J＝7.7Hz)，7.55(s，1H)，7.36-7.44(m，2H)，6.93(d，2H，J＝7.7Hz)，6.85(s，1H)，6.70-6.74(m，1H)，6.57(s，1H)，6.40-6.43(m，1H)，5.08(br，2H)，3.86(s，3H)，3.53(br，2H)，2.09(s，3H)，1.41(t，3H，J＝7.4Hz).实施例148
以类似于实施例136的方法，从实施例110的化合物和苯磺酰胺获得目标化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.73(brs，1H)，7.95-7.97(m，2H)，7.75(d，2H，J＝8.8Hz)，7.55-7.60(m，5H)，7.48(d，1H，J＝2.3Hz)，7.39-7.41(m，1H)，7.03(d，2H，J＝8.8Hz)，6.99(d，1H，J＝1.3Hz)，6.48(d，1H，J＝1.3Hz)，6.32-6.36(m，1H)，4.94 (d，2H，J＝4.7Hz)，3.84(s，3H)，2.03(s，3H).实施例149
以类似于实施例18-3的方法，从2-苯甲酰基吡咯和实施例9-2的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(d，1H，J＝2.2Hz)，7.81(dd，2H，J＝1.4，7.0Hz)，7.43-7.56(m，4H)，7.40(dd，1H，J＝2.2，8.4Hz)，7.21(d，1H，J＝15.8Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.78(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.24(d，2H，J＝6.0Hz)，3.87(s，3H).实施例1501H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.97(d，1H，J＝2.2Hz)，7.81(d，2H，J＝7.0Hz)，7.42-7.55(m，5H)，7.27(d，1H，J＝15.8Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.79(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.37(dt，1H，J＝15.8，5.9Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.25(d，2H，J＝5.9Hz).实施例151(151-1)
在氮气氛下，将N-三异丙基甲硅烷基-吡咯(2.00g)的丙酮(40ml)溶液冷却至0℃，向其中加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.27g)，将该混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂，向其中加入己烷。过滤除去不溶性物质。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷)纯化，得到3-氯代-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯(403mg，18％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.65-6.68(m，2H)，6.23(dd，1H，J＝1.4，2.8Hz)，1.41(sep，3H，J＝7.5Hz)，1.09(d，18H，J＝7.5Hz).(151-2)
用乙酸和Bu4NF在THF中处理实施例151-1的化合物(1.38g)，得到脱甲硅烷基化合物(520mg)。在氮气氛、冰冷却下，向DMF(400μl)的1，2-二氯乙烷(2.0ml)溶液中滴加磷酰氯(470μl)，于室温下搅拌该混合物15分钟。将该混合物在冰冷却下再次冷却，将所述脱甲硅烷基化合物的1，2-二氯乙烷(3.0ml)溶液滴加到其中，于室温下搅拌该混合物16小时。将反应溶液倾入到饱和碳酸氢钠水溶液中以中和该混合物，用乙酸乙酯提取该混合物2次，用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到3-氯代-1H-吡咯-2-甲醛(252mg，36％，2步)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.67(s，1H)，9.66(br，1H)，7.03-7.05(m，1H)，6.29-6.30(m，1H).(151-3)
在氮气氛下，向实施例151-2的化合物(200mg)的THF(8.0ml)溶液中加入60％氢化钠(73.4mg)，于室温下搅拌该混合物10分钟。随后，将苯磺酰氯(230μl)加入到该混合物中，于室温下搅拌该混合物4小时。将水加入到该混合物中，用乙酸乙酯提取该混合物，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝6/1→3/1)纯化，得到1-苯磺酰基-3-氯代-1H-吡咯-2-甲醛(407mg，98％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.87(s，1H)，7.99(dd，2H，J＝1.3，8.3Hz)，7.71(d，1H，J＝3.4Hz)，7.67(tt，1H，J＝1.3，7.5Hz)，7.56(dd，2H，J＝7.5，8.3Hz)，6.41(d，1H，J＝3.4Hz).(151-4)
以类似于实施例138-1的方法，从实施例151-3的化合物获得(1-苯磺酰基-3-氯代-1H-吡咯-2-基)(4-甲基苯基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.36(br，1H)，7.70(d，2H，J＝8.2Hz)，7.27(d，2H，J＝8.2Hz)，6.99-7.00(m，1H)，6.28-6.30(m，1H)，2.44(s，3H).(151-5)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例9-2的化合物和实施例151-4的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(d，1H，J＝2.4Hz)，7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.39(m，2H)，7.24(d，2H，J＝8.1Hz)，7.20(d，1H，J＝15.8Hz)，6.95(d，1H，J＝2.8Hz)，6.22(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，6.19(d，1H，J＝2.8Hz)，4.96(d，2H，J＝6.1Hz)，3.87(s，3H)，2.42(s，3H).实施例1521H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.99(d，1H，J＝1.9Hz)，7.71(d，2H，J＝8.0Hz)，7.41-7.46(m，2H)，7.28(d，1H，J＝15.8Hz)，7.24(d，2H，J＝8.0Hz)，6.95(d，1H，J＝2.8Hz)，6.24(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，6.20(d，1H，J＝2.8Hz)，4.98(d，2H，J＝6.1Hz)，2.41(s，3H).实施例153从实施例103和(2-溴代乙氧基)叔丁基二甲基硅烷，获得目标化合物(15％)和甲硅烷基化合物(5-氯代-N-甲基-2-[(1E)-3-{2-[4-{2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基}苯甲酰基]-1H-吡咯-1-基}-1-丙烯基]-苯甲酸甲酯)(83％)。甲硅烷基化合物：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.2Hz)，7.83(d，2H，J＝8.7Hz)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.20(brd，1H，J＝15.8Hz)，7.07(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.95(d，2H，J＝8.7Hz)，6.76(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.20(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，4.11(brt，2H，J＝5.0Hz)，4.00(brt，2H，J＝5.0Hz)，3.86(s，3H)，0.91(s，9H)，0.11(s，6H).
实施例153的化合物：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.2Hz)，7.84(d，2H，J＝8.7Hz)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.19(brd，1H，J＝15.8Hz)，7.08(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.96(d，2H，J＝8.7Hz)，6.76(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.20(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，4.15(brt，2H，J＝5.0Hz)，4.00(brt，2H，J＝5.0Hz)，3.86(s，3H).实施例1541H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.84(d，2H，J＝8.7Hz)，7.78-7.83(m，1H)，7.59(d，1H，J＝8.5Hz)，7.46(brd，1H，J＝8.5Hz)，7.27(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，7.18(brd，1H，J＝15.8Hz)，7.08(d，2H，J＝8.7Hz)，6.81(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.42(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.24(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，4.17(brt，2H，J＝4.9Hz)，3.94(brt，2H，J＝4.9Hz).实施例155(155-1)
以类似于实施例116的方法，通过使实施例153的甲硅烷基化合物经碱水解，用一甲胺处理产物，获得5-氯代-N-甲基-2-[(1E)-3-{2-[4-{2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基}苯甲酰基]-1H-吡咯-1-基}-1-丙烯基]-苯甲酰胺(100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.81(d，2H，J＝8.7Hz)，7.52(d，1H，J＝2.2Hz)，7.38(d，1H，J＝8.5Hz)，7.30(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.03(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.95(d，2H，J＝8.7Hz)，6.78(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.69(brd，1H，J＝15.8Hz)，6.30(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，6.10(brq，1H，J＝4.9Hz)，5.12(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，4.11(brt，2H，J＝5.0Hz)，4.00(brt，2H，J＝5.0Hz)，2.93(d，3H，J＝4.9Hz)，0.91(s，9H)，0.11(s，6H).(155-2)
通过用对甲苯磺酸一水合物在甲醇-THF中处理实施例155-1的化合物以除去甲硅烷基，获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.83(d，2H，J＝8.7Hz)，7.53(d，1H，J＝2.2Hz)，7.39(d，1H，J＝8.5Hz)，7.31(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.03(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.97(d，2H，J＝8.7Hz)，6.78(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.70(brdt，1H，J＝15.8和1.4Hz)，6.31(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，6.20(brq，1H，J＝4.9Hz)，5.13(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，4.16(brt，2H，J＝5.0Hz)，4.01(brt，2H，J＝5.0Hz)，2.94(d，3H，J＝4.9Hz).实施例156(156-1)
使实施例153的甲硅烷基化合物经碱水解，以类似于实施例115的方法处理，得到N-(5-氯代-2-[(1E)-3-{2-[4-{2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基}苯甲酰基]-1H-吡咯-1-基}-1-丙烯基]-苯甲酰基)甲磺酰胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.88(d，2H，J＝8.7Hz)，7.49(d，1H，J＝2.2Hz)，7.42(d，1H，J＝8.5Hz)，7.36(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.04(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.93(d，2H，J＝8.7Hz)，6.76(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.67(brd，1H，J＝15.8Hz)，6.39(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.12(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，4.10(brt，2H，J＝5.0Hz)，3.99(brt，2H，J＝5.0Hz)，3.31(brs，3H)，0.91(s，9H)，0.11(s，6H).(156-2)
以类似于实施例155-2的方法，从实施例156-1的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.78(d，2H，J＝8.7Hz)，7.48(brs，1H)，7.42(d，1H，J＝8.5Hz)，7.35(brd，1H，J＝8.5Hz)，7.05(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.92(d，2H，J＝8.7Hz)，6.76(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.64(brd，1H，J＝15.8Hz)，6.39(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.13(brd，2H，J＝6.0Hz)，4.10(brt，2H，J＝5.0Hz)，3.96(brt，2H，J＝5.0Hz)，3.30(brs，3H).实施例157(157-1)
以类似于实施例153的方法，从实施例119-1的化合物，获得5-氯代-2-[(1E)-3-{2-[4-{2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基}苯甲酰基]-4-甲基-1H-吡咯-1-基}-1-丙烯基]-苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.81(d，2H，J＝8.8Hz)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39(dd，1H，J＝2.3，8.4Hz)，7.20(d，1H，J＝15.7Hz)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85(d，1H，J＝1.2Hz)，6.56(d，1H，J＝1.2Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.7，6.1Hz)，5.13(d，2H，J＝6.1Hz)，4.11(t，2H，J＝5.0Hz)，4.00(t，2H，J＝5.0Hz)，3.87(s，3H)，2.09(s，3H)，0.92(s，9H)，0.11(s，6H).(157-2)
在氮气氛下，以类似于实施例155-2的方法，从实施例157-1的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.83(d，2H，J＝8.8Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝2.3，8.5Hz)，7.20(d，1H，J＝15.8Hz)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，6.86(d，1H，J＝1.3Hz)，6.56(d，1H，J＝1.3Hz)，6.33(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，5.14(d，2H，J＝6.1Hz)，4.16(t，2H，J＝4.5Hz)，4.00(t，2H，J＝4.5Hz)，3.87(s，3H)，2.09(s，3H).实施例1581H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.35(brs，1H)，7.73(d，2H，J＝8.7Hz)，7.72(d，1H，J＝2.3Hz)，7.66(d，1H，J＝8.5Hz)，7.53(dd，1H，J＝2.3，8.5Hz)，7.10(d，1H，J＝1.6Hz)，7.04(d，1H，J＝16.0Hz)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz)，6.50(d，1H，J＝1.6Hz)，6.45(dt，1H，J＝16.0，5.4Hz)，5.11(d，2H，J＝5.4Hz)，4.91(t，1H，J＝5.0Hz)，4.07(t，2H，J＝5.0Hz)，3.74(dt，2H，J＝5.0，5.0Hz)，2.04(s，3H).实施例159(159-1)
于0℃、氮气氛下，向实施例153的化合物(290mg)和三乙胺(467mg)的二氯甲烷(7.0ml)溶液中加入甲磺酰氯(227mg)的二氯甲烷(1.0ml)溶液。于相同温度下搅拌该混合物20分钟，部分浓缩该混合物。用乙酸乙酯稀释生成物，用水洗涤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，得到5-氯代-N-甲基-2-[(1E)-3-{2-[4-{2-(甲磺酰基氧基)乙氧基}苯甲酰基]-1H-吡咯-1-基}-1-丙烯基]苯甲酸甲酯(355mg，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.84(d，1H，J＝2.2Hz)，7.84(d，2H，J＝8.7Hz)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.19(brd，1H，J＝15.8Hz)，7.09(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.95(d，2H，J＝8.7Hz)，6.76(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.20(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，4.61(brt，2H，J＝4.5Hz)，4.32(brt，2H，J＝4.5Hz)，3.87(s，3H)，3.11(s，3H).(159-2)
通过用LiCl处理实施例159-1的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.84(d，1H，J＝2.2Hz)，7.83(d，2H，J＝8.7Hz)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.19(brd，1H，J＝15.8Hz)，7.08(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.96(d，2H，J＝8.7Hz)，6.76(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.20(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，4.30(t，2H，J＝5.8Hz)，3.87(s，3H)，3.85(t，2H，J＝5.8Hz).实施例1601H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.2Hz)，7.83(d，2H，J＝8.7Hz)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.20(brd，1H，J＝15.8Hz)，7.07(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.94(d，2H，J＝8.7Hz)，6.76(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.22(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.20(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，4.13(t，2H，J＝6.1Hz)，3.87(s，3H)，3.16-3.21(m，4H)，3.54(t，4H，J＝6.2Hz)，3.48(q，4H，J＝7.0Hz)，3.36(t，2H，J＝6.1Hz)，2.87(t，4H，J＝6.2Hz)，1.19(t，6H，J＝7.0Hz).实施例1611H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.85(d，2H，J＝8.7Hz)，7.62(d，1H，J＝2.2Hz)，7.54(d，1H，J＝8.5Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.28(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，7.14(brd，1H，J＝15.8Hz)，7.11(d，2H，J＝8.7Hz)，6.76(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.42(dt，1H，J＝15.8和6.0Hz)，6.27(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.22(dd，2H，J＝1.4和6.0Hz)，4.47(t，2H，J＝6.1Hz)，3.82(t，4H，J＝6.2Hz)，3.74(t，2H，J＝6.1Hz)，3.50-3.62(m，8H)，1.20(t，6H，J＝7.0Hz).实施例162
以类似于实施例81的方法，使实施例111的化合物和8-溴代辛-1-醇反应，将生成的醇化合物转化为碘代化合物，再使之与NaN3反应，得到叠氮化合物。通过实施例16的方法，将该叠氮化合物转化为目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.96(brs，1H)，7.75(d，1H，J＝2.3Hz)，7.68(d，2H，J＝8.8Hz)，7.33(d，1H，J＝8.5Hz)，7.24(dd，1H，J＝2.3，8.5Hz)，7.20(d，1H，J＝15.8Hz)，6.77(d，2H，J＝8.8Hz)，6.73(d，1H，J＝1.3Hz)，6.46(d，1H，J＝1.3Hz)，6.17(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，3.86(d，2H，J＝6.4Hz)，3.19(t，2H，J＝6.9Hz)，1.97(brs，3H)，1.69(宽五重峰，2H，J＝6.4Hz)，1.53(宽五重峰，2H，J＝6.9Hz)，1.01-1.42(系列m，8H).实施例163(163-1)
在氮气氛下，向对苯二甲醛酸甲酯(terephthalaldehydate)(10.0g)的甲苯(200ml)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(130mg)和1，3-丙二醇(5.56g)，于111℃搅拌该混合物3.5小时。将该混合物冷却至室温，用碳酸氢钠溶液洗涤2次，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到粗品4-(1，3-二氧六环-2-基]苯甲酸甲酯(14.2g)。向该化合物(14.2g)的THF(150ml)-甲醇(150ml)溶液中加入6N氢氧化钠溶液(50.8ml)，于室温下搅拌该混合物78小时。减压蒸发溶剂，用乙酸乙酯洗涤残留物，向其中加入6N盐酸水溶液，将其pH值调节至pH＝2。过滤收集沉淀的固体，得到4-(1，3-二氧六环-2-基]苯甲酸(11.725g，93％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.93(d，2H，J＝8.2Hz)，7.51(d，2H，J＝8.2Hz)，5.58(s，1H)，4.15(m，2H)，3.95(m，2H)，2.00(m，1H)，1.45(m，1H).(163-2)
以类似于实施例125-2的方法，从实施例163-1的化合物获得[4-(1，3-二氧六环-2-基)苯基](1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.68(s，1H)，7.90(d，2H，J＝8.4Hz)，7.61(d，2H，J＝8.4Hz)，7.13(m，1H)，6.85(m，1H)，6.33(m，1H)，5.58(s，1H)，4.31(m，2H)，4.03(m，2H)，2.26(m，1H)，1.48(m，1H).(163-3)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例163-2的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.81(d，2H，J＝8.3Hz)，7.57(d，2H，J＝8.3Hz)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.20(d，1H，J＝15.8Hz)，7.09(dd，1H，J＝2.3，1.8Hz)，6.74(dd，1H，J＝4.0，1.8Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.22(dd，1H，J＝4.0，2.3Hz)，5.57(s，1H)，5.22(dd，2H，J＝6.0，1.4Hz)，4.30(m，2H)，4.03(m，2H)，3.86(s，3H)，2.26(m，1H)，1.48(m，1H).实施例164(164-1)
向实施例163的化合物(63.6mg)的丙酮(15ml)溶液中加入水(1.5ml)和对甲苯磺酸吡啶鎓(10.3mg)，于56℃搅拌该混合物12小时。减压蒸发溶剂，向生成物中加入碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯-甲苯提取该混合物2次，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到5-氯代-2-{(1E)-3-[2-(4-甲酰基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯基]苯甲酸甲酯(36.8mg)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.11(s，1H)，7.97(d，2H，J＝8.4Hz)，7.94(d，2H，J＝8.4Hz)，7.87(d，1H，J＝2.2Hz)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.41(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，7.21(d，1H，J＝15.8Hz)，7.15(dd，1H，J＝2.5，1.6Hz)，6.76(dd，1H，J＝4.1，1.6Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.26(dd，1H，J＝4.1，2.5Hz)，5.25(dd，2H，J＝6.0，1.5Hz)，3.87(s，3H).(164-2)
在氮气氛下，将实施例164-1的化合物(34.4mg)的THF(5.0ml)-甲醇(5.0ml)溶液冷却至0℃，向其中加入硼氢化钠(3.20mg)，于0℃将该混合物搅拌1小时。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到5-氯代-2-((1E)-3-{2-[4-(羟甲基)苯甲酰基]-1H-吡咯-1-基}丙-1-烯基)苯甲酸甲酯(32.5mg，94％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(d，1H，J＝2.3Hz)，7.82(d，2H，J＝8.2Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.45(d，2H，J＝8.2Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.21(d，1H，J＝15.8Hz)，7.10(dd，1H，J＝2.6，1.7Hz)，6.77(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，5.23(dd，2H，J＝6.0，1.4Hz)，4.79(d，2H，J＝4.8Hz)，3.87(s，3H)，1.76(t，1H，J＝4.8Hz).(164-3)
以类似于实施例16的方法，从实施例164-2的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.96(d，1H，J＝2.2Hz)，7.77(d，2H，J＝8.2Hz)，7.50(d，1H，J＝8.5Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.5，2.2Hz)，7.38(d，2H，J＝8.2Hz)，7.22(d，1H，J＝15.8Hz)，7.09(dd，1H，J＝2.5，1.6Hz)，6.77(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，6.36(dt，1H，J＝15.8，5.7Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，5.24(dd，2H，J＝5.7，1.4Hz)，4.73(s，2H).实施例165(165-1)
向实施例163-2的化合物(300mg)的丙酮(30ml)溶液中加入水(3ml)和对甲苯磺酸一水合物(66mg)，于56℃搅拌该混合物1.5小时。减压蒸发溶剂，向其中加入碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯-甲苯提取该混合物2次，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到粗品(4-甲酰基苯基)(1H-吡咯-2-基)甲酮(258mg)。向该化合物(170mg)的1，2-二氯乙烷(20ml)溶液中顺序加入4-吡啶酮一水合物盐酸盐(263mg)、三乙胺(261mg)和NaBH(OAc)3(546mg)，于室温下，将该混合物搅拌71小时。向该混合物中加入碳酸氢钠，用乙酸乙酯提取2次，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1)纯化，得到1-[4-(1H-吡咯-2-基羰基)苄基]吡啶-4-酮(80.1mg，33％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.73(brs，1H)，7.89(d，2H，J＝8.2Hz)，7.49(d，2H，J＝8.2Hz)，7.16(m，1H)，6.91(m，1H)，6.35(m，1H)，3.70(s，2H)，2.79(t，4H，J＝6.1Hz)，2.49(t，4H，J＝6.1Hz).(165-2)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例165-1的化合物获得5-氯代-2-[(1E)-3-(2-{4-[(4-氧代哌啶-1-基)甲基]苯甲酰基}-1H-吡咯-1-基)丙-1-烯基]苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(d，1H，J＝2.3Hz)，7.80(d，2H，J＝8.2Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.45(d，2H，J＝8.2Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.21(d，1H，J＝15.8Hz)，7.11(dd，1H，J＝2.4，1.8Hz)，6.80(dd，1H，J＝4.0，1.8Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.24(dd，1H，J＝4.0，2.4Hz)，5.23(dd，2H，J＝6.0，1.4Hz)，3.87(s，3H)，3.69(s，2H)，2.78(t，4H，J＝6.1Hz)，2.48(t，4H，J＝6.1Hz).(165-3)
在氮气氛下，将实施例165-2的化合物(76.4mg)的THF(10ml)-甲醇(10ml)的溶液冷却至0℃，向其中加入硼氢化钠(5.90mg)，于0℃将该混合物搅拌1小时。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到目标化合物(67.5mg，88％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(d，1H，J＝2.3Hz)，7.78(d，2H，J＝8.1Hz)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.40(m，3H)，7.21(d，1H，J＝15.8Hz)，7.09(dd，1H，J＝2.6，1.6Hz)，6.79(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，5.23(dd，2H，J＝6.0，1.3Hz)，3.87(s，3H)，3.72(m，1H)，3.56(s，2H)，2.77(m，2H)，2.18(m，2H)，1.90(m，2H)，1.62(m，2H).实施例166(166-1)
在氮气氛下，将吡唑(743mg)的DMF(10ml)溶液冷却至0℃，向其中加入氢化钠(480mg，60％)，于0℃将该混合物搅拌10分钟，于室温下搅拌1小时。将4-(溴代甲基)苯甲酸甲酯(2.50g)加入到该混合物中，于室温下搅拌该混合物2小时。向该混合物中加入冰水(50ml)，用乙酸乙酯-甲苯提取3次，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝10/1→3/1)纯化，得到4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯甲酸甲酯(2.17g，92％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.00(d，2H，J＝8.3Hz)，7.57(d，1H，J＝2.2Hz)，7.42(d，1H，J＝2.2Hz)，7.23(d，2H，J＝8.3Hz)，6.31(dd，1H，J＝2.2，2.2Hz)，5.38(s，2H)，3.90(s，3H).(166-2)
以类似于实施例16的方法，从实施例166-1的化合物获得4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.98(brs，1H)，7.90(d，2H，J＝8.2Hz)，7.86(d，1H，J＝2.2Hz)，7.49(d，1H，J＝2.2Hz)，7.26(d，2H，J＝8.2Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.2，2.2Hz)，5.42(s，2H).(166-3)
以类似于实施例125-2的方法，从实施例166-2的化合物获得[4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基](1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.00(brs，1H)，7.87(d，2H，J＝8.3Hz)，7.59(d，1H，J＝2.2Hz)，7.45(d，1H，J＝2.2Hz)，7.28(d，2H，J＝8.3Hz)，7.14(m，1H)，6.86(m，1H)，6.33(m，2H)，5.42(s，2H).(166-4)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例166-3的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.79(d，2H，J＝8.2Hz)，7.58(d，1H，J＝2.2Hz)，7.47(d，1H，J＝8.4Hz)，7.44(d，1H，J＝2.2Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.4，2.3Hz)，7.25(d，2H，J＝8.2Hz)，7.19(d，1H，J＝15.7Hz)，7.09(dd，1H，J＝2.6，1.7Hz)，6.75(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.33(dt，1H，J＝15.7，6.0Hz)，6.32(dd，1H，J＝2.2，2.2Hz)，6.22(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，5.40(s，2H)，5.22(dd，2H，J＝6.0，1.4Hz)，3.86(s，3H).实施例1671H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.93(d，1H，J＝1.8Hz)，7.77(d，2H，J＝8.1Hz)，7.59(d，1H，J＝1.2Hz)，7.44(m，3H)，7.23(m，3H)，7.07(s，1H)，6.73(dd，1H，J＝4.0，1.4Hz)，6.31(m，2H)，6.19(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，5.39(s，2H)，5.20(d，2H，J＝5.7Hz).实施例168(168-1)
在氮气氛下，将2-溴代噻唑(2.00g)的乙醚(38ml)溶液冷却至-78℃，向其中滴加1.5N正丁基锂的己烷(8.5ml)溶液，于-78℃搅拌该混合物30分钟。向该混合物中加入1.0N氯化锌的乙醚(12.2ml)溶液，于-78℃搅拌该混合物10分钟，于室温下搅拌30分钟。向该混合物中顺序加入Pd(PPh3)4(704mg)和4-碘代苯甲酸乙酯(2.26g)，于66℃搅拌该混合物1小时。向该混合物中加入1.0N氯化锌的乙醚(12.2ml)溶液，于66℃搅拌该混合物2小时。向该混合物中加入THF(60ml)，于66℃搅拌该混合物2.5小时。向该混合物中加入0.18N乙二胺四乙酸二钠盐二水合物(300ml)和碳酸氢钠直至该混合物的pH值变为pH＝8。用乙酸乙酯提取该混合物，硫酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝12.5/1)纯化，得到4-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酸乙酯(1.35g，71％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.12(d，2H，J＝8.5Hz)，8.04(d，2H，J＝8.5Hz)，7.93(d，1H，J＝3.2Hz)，7.42(d，1H，J＝3.2Hz)，4.41(q，2H，J＝7.1Hz)，1.42(3H，t，J7.1Hz).(168-2)
以类似于实施例16的方法，从实施例168-1的化合物，获得4-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.16(brs，1H)，8.08(d，2H，J＝8.7Hz)，8.05(d，2H，J＝8.7Hz)，8.01(d，1H，J＝3.2Hz)，7.90(d，1H，J＝3.2Hz).(168-3)
以类似于实施例125-2的方法，从实施例168-2的化合物获得1H-吡咯-2-基[4-(1，3-噻唑-2-基)苯基]甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.67(brs，1H)，8.10(d，2H，J＝8.5Hz)，7.99(d，2H，J＝8.5Hz)，7.94(d，1H，J＝3.2Hz)，7.42(d，1H，J＝3.2Hz)，7.17(m，1H)，6.93(m，1H)，6.37(m，1H).(168-4)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例168-3的化合物获得5-氯代-2-((1E)3-{2-[4-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酰基]-1H-吡咯-1-基}丙-1-烯基)苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.06(d，2H，J＝8.4Hz)，7.93(d，1H，J＝3.3Hz)，7.91(d，2H，J＝8.4Hz)，7.86(d，1H，J＝3.3Hz)，7.49(d，1H，J＝8.3Hz)，7.41(dd，1H，J＝8.3，2.4Hz)，7.41(d，1H，J＝2.4Hz)，7.22(d，1H，J＝15.8Hz)，7.13(dd，1H，J＝2.3，1.8Hz)，6.82(dd，1H，J＝4.0，1.8Hz)，6.36(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.26(dd，1H，J＝4.0，2.3Hz)，5.25(dd，2H，J＝6.0，1.4Hz)，3.87(s，3H).(168-5)
以类似于实施例16的方法，从实施例168-4的化合物，得到目标化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.32(brs，1H)，8.08(d，2H，J＝8.4Hz)，8.01(d，1H，J＝3.2Hz)，7.89(d，1H，J＝3.2Hz)，7.87(d，2H，J＝8.4Hz)，7.72(d，1H，J＝2.3Hz)，7.68(d，1H，J＝8.5Hz)，7.54(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.41(dd，1H，J＝2.5，1.6Hz)，7.01(d，1H，J＝15.9Hz)，6.78(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，6.50(dt，1H，J＝15.9，5.4Hz)，6.27(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，5.23(d，2H，J＝5.4Hz).实施例169(169-1)
在氮气氛下，将4-(羟甲基)苯甲酸(5.00g)的DMF(200ml)溶液冷却至0℃，向其中加入氢化钠(2.76g，60％)，于相同温度下，将该混合物搅拌10分钟，于室温下搅拌20分钟。将该混合物冷却至0℃，向其中加入DMF(100ml)和碘代甲烷(18.7g)，于室温下搅拌48小时。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝15/1)纯化，得到4-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(4.27g，72％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(d，2H，J＝8.3Hz)，7.40(d，2H，J＝8.3Hz)，4.51(s，2H)，3.91(s，3H)，3.42(s，3H).(169-2)
以类似于实施例16的方法，从实施例169-1的化合物获得4-(甲氧基甲基)苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.91(brs，1H)，7.92(d，2H，J＝8.2Hz)，7.42(d，2H，J＝8.2Hz)，4.48(s，2H)，3.31(s，3H).(169-3)
以类似于实施例125-2的方法，从实施例169-2的化合物获得[4-(甲氧基甲基)苯基](1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.78(brs，1H)，7.90(d，2H，J＝8.3Hz)，7.46(d，2H，J＝8.3Hz)，7.15(m，1H)，6.89(m，1H)，6.34(m，1H)，4.55(s，2H)，3.44(s，3H).(169-4)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例169-3的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(d，1H，J＝2.3Hz)，7.81(d，2H，J＝8.2Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.42(d，2H，J＝8.2Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.21(d，1H，J＝15.8Hz)，7.10(dd，1H，J＝2.6，1.7Hz)，6.78(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，5.23(dd，2H，J＝6.0，1.4Hz)，4.53(s，2H)，3.87(s，3H)，3.43(s，3H).实施例1701H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.83(brs，1H)，7.71(d，2H，J＝7.9Hz)，7.37(m，3H)，7.28(d，2H，J＝7.9Hz)，6.97(brs，1H)，6.68(m，1H)，6.17(m，1H)，6.09(brs，1H)，5.03(brs，2H)，4.42(s，2H)，3.38(s，3H).实施例171(171-1)
在氮气氛下，将吡唑(2.43g)的DMSO(90ml)溶液冷却至0℃，向其中顺序加入氢化钠(1.57g，60％)，于室温下将该混合物搅拌30分钟，向该混合物中加入4-氟代苯甲酸乙酯(6.00g)，于110-120℃搅拌该混合物20小时。将该混合物冷却至室温，向其中加入冰水(150ml)，用乙酸乙酯提取2次，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝50/3→50/4)纯化，得到4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯(6.12g，79％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.14(d，2H，J＝8.9Hz)，8.01(d，1H，J＝2.5Hz)，7.79(d，2H，J＝8.9Hz)，7.76(d，1H，J＝2.5Hz)，6.51(dd，1H，J＝2.5，2.5Hz)，4.40(q，2H，J＝7.1Hz)，1.41(t，3H，J＝7.1Hz).(171-2)
以类似于实施例16的方法，从实施例171-1的化合物获得4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.03(brs，1H)，8.63(d，1H，J＝2.5Hz)，8.05(d，2H，J＝8.9Hz)，7.98(d，2H，J＝8.9Hz)，7.82(d，1H，J＝2.5Hz)，6.60(dd，1H，J＝2.5，2.5Hz).(171-3)
以类似于实施例125-2的方法，从实施例171-2的化合物获得[4-(1H-吡唑-1-基)苯基](1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.65(brs，1H)，8.04(d，2H，J＝8.8Hz)，8.03(d，1H，J＝2.4Hz)，7.84(d，2H，J＝8.8Hz)，7.78(d，1H，J＝2.4Hz)，7.17(m，1H)，6.92(m，1H)，6.53(dd，1H，J＝2.4，2.4Hz)，6.37(m，1H).(171-4)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例171-3的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(dd，1H，J＝2.5，0.4Hz)，7.95(d，2H，J＝8.8Hz)，7.86(d，1H，J＝2.5Hz)，7.80(d，2H，J＝8.8Hz)，7.77(d，1H，J＝2.5Hz)，7.49(d，1H，J＝8.5Hz)，7.41(ddd，1H， J＝8.5，2.5，0.4Hz)，7.21(d，1H，J＝15.8Hz)，7.12(dd，1H，J＝2.5，1.8Hz)，6.81(dd，1H，J＝4.0，1.8Hz)，6.52(dd，1H，J＝2.5，2.5Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.26(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，5.24(dd，2H，J＝6.0，1.5Hz)，3.87(s，3H).实施例1721H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.32(brs，1H)，8.63(d，1H，J＝2.4Hz)，7.98(d，2H，J＝8.7Hz)，7.88(d，2H，J＝8.7Hz)，7.82(d，1H，J＝2.4Hz)，7.72(d，1H，J＝2.5Hz)，7.67(d，1H，J＝8.6Hz)，7.53(dd，1H，J＝8.6，2.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝2.5，1.6Hz)，7.01(d，1H，J＝15.9Hz)，6.77(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，6.61(dd，1H，J＝2.4，2.4Hz)，6.50(dt，1H，J＝15.9，5.5Hz)，6.26(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，5.22(d，2H，J＝5.5Hz).实施例173(173-1)
以类似于实施例166-1的方法，从1，2，4-三唑获得4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.12(s，1H)，8.05(d，2H，J＝8.4Hz)，8.00(s，1H)，7.31(d，2H，J＝8.4Hz)，5.42(s，2H)，3.92(s，3H).(173-2)
以类似于实施例16的方法，从实施例173-1的化合物获得4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯甲酸。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.95(brs，1H)，8.69(s，1H)，8.01(s，1H)，7.92(d，2H，J＝8.3Hz)，7.34(d，2H，J＝8.3Hz)，5.51(s，2H).(173-3)
以类似于实施例125-2的方法，从实施例173-2的化合物获得1H-吡咯-2-基[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)苯基]甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.59(bs，1H)，8.15(s，1H)，8.02(s，1H)，7.90(d，2H，J＝8.3Hz)，7.36(d，2H，J＝8.3Hz)，7.15(m，1H)，6.86(m，1H)，6.35(m，1H)，5.44 (s，2H).(173-4)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例173-3的化合物，得到目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.13(s，1H)，8.01(s，1H)，7.86(d，1H，J＝2.2Hz)，7.82(d，2H，J＝8.3Hz)，7.47(d，1H，J＝8.3Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.3，2.2Hz)，7.32(d，2H，J＝8.3Hz)，7.20(d，1H，J＝15.8Hz)，7.11(dd，1H，J＝2.4，1.7Hz)，6.75(dd，1H，J＝4.1，1.7Hz)，6.33(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.1，2.4Hz)，5.43(s，2H)，5.22(dd，2H，J＝6.0，1.5Hz)，3.86(s，3H).实施例1741H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(dd，1H，J＝1.3和7.8Hz)，7.83(d，2H，J＝8.8Hz)，7.54(brd，1H，J＝7.6Hz)，7.43(dt，1H，J＝1.1和7.8Hz)，7.29(dt，1H，J＝1.3和7.6Hz)，7.27(brd，1H，J＝15.7Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，6.88(brd，1H，J＝0.9Hz)，6.56(brd，1H，J＝1.4Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.7和6.5Hz)，5.15(dd，2H，J＝1.4和6.5Hz)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，2.09(brs，3H).实施例1751H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.82(d，2H，J＝8.8Hz)，7.53(brd，1H，J＝7.6Hz)，7.47(dd，1H，J＝1.3和7.8Hz)，7.26(dt，1H，J＝1.3和7.6Hz)，7.22(dt，1H，J＝1.1和7.8Hz)，7.15(brd，1H，J＝15.7Hz)，7.10(brs，1H)，7.05(d，2H，J＝8.8Hz)，6.58(brd，1H，J＝1.4Hz)，6.41(dt，1H，J＝15.7和6.5Hz)，5.13(dd，2H，J＝1.4和6.5Hz)，3.92(s，3H)，2.11(brs，3H).实施例176(176-1)
以类似于实施例9-1、9-2的方法，从3-碘代苯甲酸乙酯获得3-(3-溴代-1-丙烯-1-基)苯甲酸乙酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.06(t，1H，J＝1.4Hz)，7.95(dt，1H，J＝7.8和1.4Hz)，7.56(dt，1H，J＝7.8和1.4Hz)，7.41(t，1H，J＝7.8Hz)，6.68(brd，1H，J＝15.6Hz)，6.49(dt，1H，J＝15.6和7.7Hz)，4.39(q，2H，J＝7.1Hz)，4.16(dd，2H，J＝7.7和0.8Hz)，1.41(t，3H，J＝7.1Hz).(176-2)
从实施例176-1的化合物和参考实施例1的化合物，获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(t，1H，J＝1.4Hz)，7.90(dt，1H，J＝7.8和1.4Hz)，7.74(brd，2H，J＝8.1Hz)，7.54(dt，1H，J＝7.8和1.4Hz)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.25(brd，2H，J＝8.1Hz)，7.05(dd，1H，J＝2.6和1.6Hz)，6.78(dd，1H，J＝4.0和1.6Hz)，6.46-6.57(m，2H)，6.23(dd，1H，J＝4.0和2.6Hz)，5.21-5.25(m，2H)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，2.43(brs，3H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz).实施例1771H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(t，1H，J＝1.4Hz)，7.89(dt，1H，J＝7.8和1.4Hz)，7.85(brd，2H，J＝8.1Hz)，7.54(dt，1H，J＝7.8和1.4Hz)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.04(dd，1H，J＝2.6和1.6Hz)，6.95(brd，2H，J＝8.1Hz)，6.77(dd，1H，J＝4.0和1.6Hz)，6.46-6.57(m，2H)，6.23(dd，1H，J＝4.0和2.6Hz)，5.19-5.24(m，2H)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，3.88(s，3H)，1.39(t，3H，J＝7.1Hz).实施例178(178-1)
在氮气氛下，于0℃，向5-甲氧基吲哚-2-甲酸(1.00g)的乙醚(40ml)溶液中加入氢化铝锂(280mg)，将该混合物回流搅拌3小时。用乙酸乙酯处理该混合物，用盐酸水溶液稀释，用乙酸乙酯提取。浓缩该混合物，得到粗品醇化合物(840mg，91％)，使其溶于THF(10ml)，于室温下与二氧化锰(4.20g)一起搅拌5小时。经硅藻土过滤，浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析纯化，得到5-甲氧基吲哚-2-甲醛(300mg，36％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.80(s，1H)，8.90(brs，1H)，7.34(brd，1H，J＝8.9Hz)，7.19(dd，1H，J＝2.1和0.8Hz)，7.11(brs，1H)，7.08(dd，1H，J＝8.9和2.1Hz)，3.86(s，3H).(178-2)
以类似于实施例6-1的方法，从实施例178-1的化合物和苯磺酰氯获得1-苯磺酰氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.51(s，1H)，8.13(brd，1H，J＝8.9Hz)，7.74(dq，2H，J＝8.3和1.0Hz)，7.54(tt，1H，J＝8.3和1.0Hz)，7.41(tt，2H，J＝8.3和1.0Hz)，7.40(brs，1H)，7.15(dd，1H，J＝8.9和2.1Hz)，6.99(brd，1H，J＝2.1Hz)，3.82(s，3H).(178-3)
向Mg(72.0mg)中加入THF(0.50ml)，于40℃、氮气氛下搅拌该混合物。向其中加入1滴溴代甲苯。搅拌该混合物10分钟。向该混合物中滴加溴代甲苯(513mg)的THF(5.5ml)溶液，将该混合物再搅拌2小时，得到0.5M Grignard溶液。于-75℃、氮气氛下，向实施例178-2的化合物(50.0mg)的THF(1.0ml)溶液中加入上面的0.5M Grignard溶液(0.320ml)，将该混合物搅拌10分钟，向其中再加入Grignard溶液(0.160ml)，将该混合物搅拌10分钟，向其中加入5％硫酸氢钾水溶液，将该混合物温热至室温。用乙酸乙酯提取该混合物，浓缩得到粗品醇化合物(70mg)。使该化合物溶于氯仿(4.0ml)中，于室温下与二氧化锰(350mg)一起搅拌8小时。经硅藻土过滤该混合物，浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析纯化，得到(1-苯磺酰基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)(4-甲基苯基)甲酮(17.0mg，24％)。回收到原料醇(22.0mg，31％)和在Grignard反应中的未反应的试剂(10mg)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(brd，1H，J＝8.9Hz)，7.98(dq，2H，J＝8.3和1.0Hz)，7.87(brd，2H，J＝8.2Hz)，7.55(tt，1H，J＝8.3和1.0Hz)，7.46(tt，2H，J＝8.3和1.0Hz)，7.29(brd，2H，J＝8.2Hz)，7.06(dd，1H，J＝8.9和2.1Hz)，6.97(brd，1H，J＝2.1Hz)，6.86(d，1H，J＝0.8Hz)，3.82(s，3H)，2.44(brs，3H).(178-4)
在氮气氛下，向实施例178-3的化合物(17.0mg)的二氧六环(3.0ml)溶液中加入5N氢氧化钠(3.0ml)，于90℃下搅拌该混合物6小时。浓缩该混合物，用水稀释生成物，用乙酸乙酯提取。浓缩提取物，残留物经硅胶柱层析纯化，得到(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)(4-甲基苯基)甲酮(12.0mg，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.19(brs，1H)，7.90(brd，2H，J＝8.2Hz)，7.37(brd，1H，J＝8.9Hz)，7.33(brd，2H，J＝8.2Hz)，7.09(brs，1H)，7.08(brd，1H，J＝2.1Hz)，7.06(dd，1H，J＝8.9和2.1Hz)，3.86(s，3H)，2.47(brs，3H).(178-5)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例178-4的化合物和实施例9-2的化合物，获得5-氯代-2-{(1E)-3-[5-甲氧基-2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吲哚-1-基]丙-1-烯基]苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.84(brd，2H，J＝8.2Hz)，7.82(d，1H，J＝2.2Hz)，7.45(brd，1H，J＝8.9Hz)，7.43(d，1H，J＝8.5Hz)，7.36(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.30(brd，2H，J＝8.2Hz)，7.21(dt，1H，J＝15.8和1.7Hz)，7.08(dd，1H，J＝8.9和2.1Hz)，7.07(brs，1H，J＝2.1Hz)，6.96(d，1H，J＝0.6Hz)，6.32(dt，1H，J＝15.8和5.8Hz)，5.36(dd，2H，J＝1.7和5.8Hz)，3.84(s，3H)，3.77(s，3H)，2.46(brs，3H).(178-6)
以类似于实施例16的方法，从实施例178-5的化合物获得目标化合物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.85(brd，2H，J＝8.2Hz)，7.70(d，1H，J＝2.2Hz)，7.55(brd，1H，J＝9.1Hz)，7.53(d，1H，J＝8.6Hz)，7.39(brd，2H，J＝8.2Hz)，7.36(dd，1H，J＝8.6和2.2Hz)，7.26(dt，1H，J＝15.8和1.7Hz)，7.17(brs，1H，J＝2.4Hz)，7.08(dd，1H，J＝9.1和2.4Hz)，7.00(d，1H，J＝0.6Hz)，6.40(dt，1H，J＝15.8和5.8Hz)，5.39(dd，2H，J＝1.7和5.8Hz)，3.85(s，3H)，2.49(brs，3H).实施例179
在制备实施例109的化合物时，获得作为副产物的目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.43(brs，1H)，7.89(d，1H，J＝2.2Hz)，7.88(d，2H，J＝8.9Hz)，7.44(d，1H，J＝8.3Hz)，7.41(dd，1H，J＝2.2和8.3Hz)，7.24(brd，1H，J＝15.7Hz)，6.96(d，2H，J＝8.9Hz)，6.67(brd，1H，J＝2.4Hz)，6.11(dt，1H，J＝15.7和6.7Hz)，3.92(s，3H)，3.88(s，3H)，3.58(dd，2H，J＝1.4和6.7Hz)，2.10(brs，3H).实施例180(180-1)
在氮气氛下，向3-噻吩甲醛(9.81g)的甲苯(200ml)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(190mg)和乙二醇(6.52g)，于111℃搅拌该混合物5小时。将该混合物冷却至室温，用碳酸氢钠水溶液洗涤2次，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到3-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩(10.4g)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.42(m，1H)，7.32(dd，1H，J＝5.0，3.0Hz)，7.16(dd，1H，J＝5.0，1.2Hz)，5.91(s，1H)，4.11(m，2H)，4.03(m，2H).(180-2)
在氮气氛下，将实施例180-1的化合物(12.0g)的乙醚(100ml)溶液冷却至0℃，向其中加入2.46N正丁基锂(30.1ml)的己烷溶液，于0℃将该混合物搅拌5分钟，于35℃再搅拌1小时。将该混合物冷却至-78℃，向其中滴加I2(18.8g)的乙醚(150ml)溶液，于-78℃搅拌20分钟。将该混合物温热至室温，向其中加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物2次。用硫酸氢钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到3-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-碘代噻吩(20.11g，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.44(d，1H，J＝5.6Hz)，6.98(d，1H，J＝5.6Hz)，5.75(s，1H)，4.13(m，2H).(180-3)
以类似于实施例109-12的方法，从实施例180-2的化合物获得(2E)-3-[3-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩-2-基]丙-2-烯醛。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.19(s，1H)，9.75(d，1H，J＝7.6Hz)，8.39(dd，1H，J＝15.8，0.5Hz)，7.54(d，1H，J＝5.3Hz)，7.48(d，1H，J＝5.3Hz)，6.67(dd，1H，J＝15.8，7.6).(180-4)
在氮气氛下，向实施例180-3的化合物(1.00g)的乙酸乙酯(150ml)溶液中加入5％Pd/硫酸钡(4.00g)，将该混合物搅拌13.5小时。减压蒸发溶剂，得到3-[3-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩-2-基]丙醛(1.00g，99％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.82(t，1H，J＝1.0Hz)，7.09(d，1H，J＝5.3Hz)，7.05(d，1H，J＝5.3Hz)，5.87(s，1H)，4.12(m，2H)，4.01(m，2H)，3.22(t，2H，J＝7.3Hz)，2.86(dt，2H，J＝7.3，1.0).(180-5)
在氮气氛下，将2.46N LiN(iPr)2的THF(1.91ml)溶液冷却至0℃，向其中滴加nBu3SnH(1.37g)，于0℃将该混合物搅拌20分钟。将该混合物冷却至-78℃，向其中滴加实施例180-4的化合物(996mg)的THF(4.0ml)溶液，于-78℃搅拌该混合物20分钟。向其中滴加氯化铵水溶液，将该混合物温热至室温。用乙酸乙酯提取该混合物2次，用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到粗品锡-加成化合物。在氮气氛下，向三苯膦(1.85g)的二氯甲烷(7ml)溶液中顺序加入咪唑(480.0mg)和I2(1.79g)，于室温下搅拌10分钟。将该混合物冷却至0℃，向其中滴加上面的锡-加成化合物的二氯甲烷(6ml)溶液。于0℃搅拌该混合物5分钟，于室温下搅拌该混合物30分钟。向该混合物中加入己烷(150ml)和乙腈(20ml)，减压蒸发己烷层，得到粗品碘代化合物。在氮气氛下，向所述碘代化合物的THF(47ml)溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(2.15g)，于室温下搅拌该混合物93小时。向该混合物中加入己烷，用5％硫酸氢钾水溶液洗涤该混合物，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝100/1)纯化，得到三丁基{(1E)-3-[3-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩-2-基]丙-1-烯基}锡(365mg，16％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.09(d，1H，J＝5.3Hz)，7.07(d，1H，J＝5.3Hz)，6.06(m，2H)，5.86(s，1H)，4.08(m，2H)，3.99(m，2H)，3.72(d，2H，J＝4.2Hz)，1.51(m，6H)，1.30(m，6H)，0.90(m，15H).(180-6)
向实施例180-5的化合物(365mg)中加入5-氯代-2-碘代苯甲酸甲酯(223mg)、Pd2(dba)3·CHCl3(39.0mg)、三苯膦(35.0mg)和THF(5.0ml)，在氮气氛下搅拌该混合物10小时。将该混合物冷却至室温，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝8/1→6/1)纯化，得到5-氯代-2-{(1Z)-3-[3-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩-2-基]丙-1-烯基}苯甲酸甲酯(168mg，61％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(d，1H，J＝2.3Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.21(d，1H，J＝15.6Hz)，7.12(d，1H，J＝5.3Hz)，7.09(d，1H，J＝5.3Hz)，6.22(dt，1H，J＝15.6，6.8Hz)，5.92(s，1H)，4.14(m，2H)，4.03(m，2H)，3.89(s，3H)，3.84(dd，2H，J＝6.8，1.5).(180-7)
以类似于实施例155-2的方法，从实施例180-6的化合物获得5-氯代-2-[(1Z)-3-(3-甲酰基噻吩-2-基)丙-1-烯基]苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.10(s，1H)，7.88(d，1H，J＝2.2Hz)，7.47(d，1H，J＝8.4Hz)，7.44(d，1H，J＝5.4Hz)，7.42(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，7.27(d，1H，J＝15.7Hz)，7.16(d，1H，J＝5.4Hz)，6.24(dt，1H，J＝15.7，6.7Hz)，4.15(dd，2H，J＝6.7，1.5Hz)，3.90(s，3H).(180-8)
以类似于实施例138-1的方法，从实施例180-7的化合物获得5-氯代-2-((1Z)-3-{3-[羟基-(4-甲基苯基)甲基]噻吩-2-基}丙-1-烯基}苯甲酸甲酯，再将其以类似于实施例28-4的方法处理，得到目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.2Hz)，7.72(d，2H，J＝8.1Hz)，7.47(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，7.27(d，2H，J＝8.1Hz)，7.22(d，1H，J＝15.7Hz)，7.17(d，1H，J＝5.3Hz)，7.14(d，1H，J＝5.3Hz)，6.29(dt，1H，J＝15.7，7.0Hz)，3.82(d，2H，J＝7.0Hz)，3.89(s，3H)，2.43(s，3H).实施例181(181-1)
将2-溴代苯甲醛(11.4g)溶于甲苯(150ml)中，向其中加入乙二醇(4.58g)和对甲苯磺酸一水合物(135mg)，将该混合物在共沸蒸馏下回流6小时。用碳酸氢钠水溶液洗涤反应溶液，减压蒸发溶剂，得到2-(2-溴代苯基)-1，3-二氧戊环(13.4g，95％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.60(dd，1H，J＝7.6，1.8Hz)，7.57(dd，1H，J＝7.6，1.8Hz)，7.34(ddd，1H，J＝7.6，7.6，1.8Hz)，7.22(ddd，1H，J＝7.6，7.6，1.8Hz)，6.10(s，1H)，4.15(m，2H)，4.09(m，2H).(181-2)
将实施例181-1的化合物(6.00g)的THF(60ml)溶液冷却至-78℃，向其中滴加正丁基锂(11.7ml，2.46M己烷溶液)。将该混合物搅拌20分钟，向其中加入氯化锌(28.8ml，1.0M乙醚溶液)，再搅拌该混合物30分钟。向该混合物中加入炔丙基溴(3.12g)的THF(40ml)和CuI(499mg)。将反应溶液逐渐温热至室温，向其中加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物2次。合并有机层，干燥、过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，得到粗品乙炔化合物(810mg)。向该化合物的二氯甲烷(60ml)溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(60.5mg)。在冰冷却下，将n-Bu3SnH(1.88g)滴加到该混合物中，于相同温度下搅拌该混合物30分钟。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，得到三丁基{(1E)-3-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]丙-1-烯基}锡(944mg，46％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.57(m，2H)，7.25(m，2H)，6.10(td，1H，J＝18.9，5.8Hz)，5.93(ddd，1H，J＝18.8，1.4，1.4Hz)，4.14(m，2H)，4.02(m，2H)，3.63(dd，2H，J＝5.8，1.4Hz)，1.46(m，6H)，1.31(m，6H)，0.83(m，15H).(181-3)
以类似于实施例180-3的方法，从实施例181-2的化合物，获得5-氯代-2-{(1E)-3-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]丙-1-烯基}苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.82(d，1H，J＝2.3Hz)，7.60(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.46(d，1H，J＝8.5Hz)，7.38(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.32(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.27(m，2H)，7.12(d，1H，J＝15.7Hz)，6.25(dt，1H，J＝15.7，6.7Hz)，6.05(s，1H)，4.14(m，2H)，4.06(m，2H)，3.87(s，3H)，3.74 (dd，2H，J＝6.7，1.4).(181-4)
以类似于实施例155-2的方法，从实施例181-3的化合物获得5-氯代-2-[(1E)-3-(2-甲酰基苯基)丙-1-烯基]苯甲酸甲酯，将其以类似于实施例138-1的方法进一步处理，得到5-氯代-2-((1E)-3-{2-[羟基(4-甲基苯基)甲基]苯基}丙-1-烯基)苯甲酸甲酯。以类似于实施例28-4的方法处理该化合物，得到目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.80(d，1H，J＝1.6Hz)，7.70(d，2H，J＝8.2Hz)，7.44(dd，1H，J＝7.3，1.6Hz)，7.40(d，1H，J＝7.3Hz)，7.30(m，4H)，7.22(d，2H，J＝8.2Hz)，7.05(d，1H，J＝15.7Hz)，6.15(dt，1H，J＝15.7，6.9Hz)，3.87(s，3H)，3.60(dd，2H，J＝6.9，1.3Hz)，2.41(s，3H).实施例182(182-1)
在氮气氛下，向3-吡唑甲醛(500mg)的THF(50ml)溶液中加入KOtBu(643mg)和16-冠醚-6(138mg)，于室温下搅拌该混合物15分钟。向该混合物中加入烯丙基溴(630mg)，于室温下搅拌该混合物1小时。向反应溶液中加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物2次，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝8/1)纯化，得到1-烯丙基-1H-吡唑-5-甲醛(23.1mg，3％)和1-烯丙基-1H-吡唑-3-甲醛(413.1mg，58％)。
1-烯丙基-1H-吡唑-5-甲醛：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.87(s，1H)，7.60(d，1H，J＝2.0Hz)，6.93(d，1H，J＝2.0Hz)，6.00(dddd，1H，J＝17.1，10.3，5.7，5.7Hz)，5.20(dd，1H，J＝10.3，1.2Hz)，5.17(ddd，2H，J＝5.7，1.5，1.5Hz)，5.10(dd，1H，J＝17.1，1.2).
1-烯丙基-1H-吡唑-3-甲醛：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.98(s，1H)，7.47(d，1H，J＝2.4Hz)，6.84(d，1H，J＝2.4HZ)，6.05(dddd，1H，J＝16.3，10.2，6.0，6.0Hz)，5.35(dd，1H，J＝10.2，1.1Hz)，5.28(dd，1H，J＝16.3，1.1Hz)，4.85(ddd，2H，J＝6.0，1.4和1.4).(182-2)
以类似于实施例138-1的方法，从1-烯丙基-1H-吡唑-3-甲醛获得(1-烯丙基-1H-吡唑-3-基)(4-甲基苯基)甲醇，以类似于实施例28-4的方法获得(1-烯丙基-1H-吡唑-3-基)(4-甲基苯基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.15(d，2H，J＝8.2Hz)，7.47(d，1H，J＝2.4Hz)，7.28(d，2H，J＝8.2Hz)，6.95(d，1H，J＝2.4Hz)，6.07(dddd，1H，J＝16.3，10.2，6.0，6.0Hz)，5.33(dd，1H，J＝10.2，1.1Hz)，5.27(dd，1H，J＝16.3，1.1Hz)，4.85(ddd，1H，J＝6.0，1.3，1.3Hz)，2.42(s，3H).(182-3)
以类似于实施例109-12的方法，从实施例182-2的化合物获得5-氯代-2-{(1E)-3-[3-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡唑-1-基]丙-1-烯基}苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.17(d，2H，J＝8.2Hz)，7.91(d，1H，J＝2.0Hz)，7.57(d，1H，J＝2.4Hz)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，7.39(d，1H，J＝15.7Hz)，7.28(d，2H，J＝8.2Hz)，6.98(d，1H，J＝2.4Hz)，6.27(dt，1H，J＝15.7，6.4Hz)，5.04(dd，2H，J＝6.4，1.4Hz)，3.90(s，3H)，2.43(s，3H).(182-4)
以类似于实施例16的方法，从实施例182-3的化合物获得目标化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.10(d，2H，J＝8.1Hz)，7.94(brs，1H)，7.62(brs，1H)，7.57(m，2H)，7.31(m，3H)，6.87(d，1H，J＝1.7Hz)，6.35(dt，1H，J＝15.9，6.6Hz)，5.01(d，2H，J＝6.6Hz)，2.38(s，3H).实施例183(183-1)
以类似于实施例138-1的方法，从1-烯丙基-1H-吡唑-5-甲醛(实施例182-1)获得(1-烯丙基-1H-吡唑-5-基)(4-甲基苯基)甲醇，以类似于实施例28-4的方法获得(1-烯丙基-1H-吡唑-5-基)(4-甲基苯基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.80(d，2H，J＝8.2Hz)，7.56(d，1H，J＝2.0Hz)，7.30(d，2H，J＝8.2Hz)，6.66(d，1H，J＝2.0Hz)，6.07(m，1H)，5.15(m，3H)，2.45(s，3H).(183-2)
以类似于实施例109-12的方法，从实施例183-1的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.83(d，1H，J＝2.3Hz)，7.82(d，2H，J＝8.5Hz)，7.59(d，1H，J＝2.0Hz)，7.45(d，1H，J＝8.5Hz)，7.38(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.30(d，2H，J＝8.5Hz)，7.26(d，1H，J＝15.8Hz)，6.69(d，1H，J＝2.0Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，5.37(dd，2H，J＝6.1，1.3Hz)，3.85(s，3H)，2.45(s，3H).实施例1841H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.79(d，2H，J＝8.1Hz)，7.64(d，1H，J＝2.0Hz)，7.57(brs，1H)，7.49(d，1H，J＝8.5Hz)，7.43(d，1H，J＝16.0Hz)，7.37(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(d，1H，J＝8.5Hz)，6.75(d，1H，J＝2.0Hz)，6.32(dt，1H，J＝16.0，5.7Hz)，5.22(d，2H，J＝5.7Hz)，2.40(s，3H).实施例185(185-1)
将N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(2.02g)的THF(50ml)悬浮液冷却至-78℃，向其中滴加正丁基锂(4.77ml，2.66M己烷溶液)。将该混合物搅拌30分钟，向该混合物中加入对-甲苯基苯甲醛(2.08g)，用1小时将该混合物温热至室温，然后搅拌16小时。用盐酸水溶液提取该混合物，用乙醚洗涤，用氢氧化钠水溶液碱化。用乙醚提取该溶液，干燥有机层并过滤。减压蒸发溶剂，得到2-[羟基(4-甲基苯基)甲基]-N，N-二甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.26(d，2H，J＝8.1Hz)，7.24(d，1H，J＝1.6Hz)，7.14(d，2H，J＝8.1Hz)，7.07(d，1H，J＝1.6Hz)，6.15(s，1H)，2.70(s，6H)，2.32(s，3H).(185-2)
以类似于实施例28-4的方法，从实施例185-1的化合物，获得N，N-二甲基-2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-咪唑-1-磺酰胺。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.95(d，2H，J＝8.3Hz)，7.52(d，1H，J＝1.4Hz)，7.29(d，2H，J＝8.3Hz)，7.16(d，1H，J＝1.4Hz)，3.10(s，6H)，2.43(s，3H).(185-3)
用盐酸在THF中处理实施例185-2的化合物，得到1H-咪唑-2-基(4-甲基苯基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.72(brs，1H)，8.52(d，2H，J＝8.3Hz)，7.39(s，0.5H)，7.32(d，2H，J＝8.3Hz)，7.32(s，0.5H)，2.44(s，3H).(185-4)
以类似于实施例109-10的方法，从实施例185-3的化合物，获得(1-烯丙基-1H-咪唑-2-基)(4-甲基苯基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.17(d，2H，J＝8.2Hz)，7.28(d，2H，J＝8.2Hz)，7.25(m，1H)，7.16(m，1H)，6.07(dddd，1H，J＝17.0，10.2，5.7，5.7Hz)，5.24(dd，1H，J＝10.2，1.2Hz)，5.14(dd，1H，J＝17.0，1.2Hz)，5.09(ddd，2H，J＝5.7，1.4，1.4Hz)，2.42(s，3H).(185-5)
以类似于实施例109-12的方法，从实施例185-4的化合物，获得5-氯代-2-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-咪唑-1-基]丙-1-烯基}苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.19(d，2H，J＝8.3Hz)，7.88(d，1H，J＝2.2Hz)，7.47(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，7.31(d，1H，J＝15.8Hz)，7.29(m，2H)，7.27(d，2H，J＝8.3Hz)，6.31(dt，1H，J＝15.8，6.3Hz)，5.26(dd，2H，J＝6.3，1.4Hz)，3.88(s，3H)，2.42(s，3H).(185-6)
以类似于实施例16的方法，从实施例185-5的化合物获得目标化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.16(d，2H，J＝8.2Hz)，7.66(d，1H，J＝0.8Hz)，7.56(d，1H，J＝16.1Hz)，7.44(d，1H，J＝2.4Hz)，7.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.33(d，2H，J＝8.2Hz)，7.22(d，1H，J＝0.8Hz)，7.15(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，6.27(dt，1H，J＝16.1，6.5Hz)，5.16(dd，2H，J＝6.5，0.8Hz)，2.39(s，3H).实施例186(186-1)
在冰冷却下，向氢化钠(6.12g，60％的油分散液)在DMF(70ml)中的悬浮液中滴加MeI(21.7g)和噻吩-3-基乙酸甲酯(11.0g)的混合物。于室温下搅拌该反应溶液5小时，再次用冰冷却。向该混合物中滴加盐酸水溶液，用水稀释该混合物。用乙酸乙酯-甲苯提取该混合物，干燥有机层，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析(己烷/乙酸乙酯＝100∶3)纯化，得到2-甲基-2-噻吩-3-基丙酸甲酯(11.2g，91％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.26(dd，1H，J＝5.0和3.0Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.4和3.0Hz)，7.08(dd，1H，J＝5.0和1.4Hz)，3.65(s，3H)，1.58(s，6H).(186-2)
用Cl2CHOCH3和SnCl4使实施例186-1的化合物甲酰基化，用乙二醇保护，将酯基转化为甲酰基，得到2-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩-3-基]-2-甲基丙醛。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.59(s，1H)，7.31(d，1H，J＝5.3Hz)，7.00(d，1H，J＝5.3Hz)，5.98(s，1H)，4.11(m，2H)，4.01(m，2H)，1.44(s，6H).(186-3)
用CBr4和三苯膦处理实施例186-2的化合物，用正丁基锂处理生成的二溴代烯烃，得到2-[3-(1，1-二甲基丙-2-炔基)噻吩-2-基]-1，3-二氧戊环。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.16(d，1H，J＝5.3Hz)，7.03(d，1H，J＝5.3Hz)，6.06(s，1H)，4.14(m，2H)，4.03(m，2H)，2.31(s，1H)，1.56(s，6H).(186-4)
用n-Bu3SnH和Pd(PPh3)2Cl2处理实施例186-3的化合物，得到三丁基{3-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩-3-基]-3-甲基丁-1-烯基}锡。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.21(d，1H，J＝5.3Hz)，6.97(d，1H，J＝5.3Hz)，6.33(s，1H)，6.22(d，1H，J＝19.3Hz)，5.98(d，1H，J＝19.3Hz)，4.12(m，2H)，3.95(m，2H)，1.48(m，6H)，1.43(s，6H)，1.29(m，6H)，0.88(m，15H).(186-5)
以类似于实施例180-3的方法，从实施例186-4的化合物，获得5-氯代-2-{(1E)-3-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩-3-基]-3-甲基丁-1-烯基}苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.87(d，1H，J＝2.3Hz)，7.54 (d，1H，J＝8.5Hz)，7.41(dd，1H，J＝8.5和2.3Hz)，7.24(d，1H，J＝5.3Hz)，7.18(d，1H，J＝16.1Hz)，7.03(d，1H，J＝5.3Hz)，6.36(d，1H，J＝16.1Hz)，6.33(s，1H)，4.12(m，2H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)，1.57(s，6H).(186-6)
以类似于实施例155-2的方法，从实施例186-5的化合物，获得5-氯代-2-[(1E)-3-(2-甲酰基噻吩-3-基)-3-甲基丁-1-烯基]苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.33(d，1H，J＝1.2Hz)，7.90(d，1H，J＝2.3Hz)，7.42(m，4H)，7.22(d，1H，J＝16.1Hz)，7.19(d，1H，J＝5.1Hz)，6.37(d，1H，J＝16.1Hz)，3.89(s，3H)，1.67(s，6H).(186-7)
以类似于实施例138-1的方法，从实施例186-6的化合物，获得5-氯代-2-((1E)-3-{2-[羟基-(4-甲基苯基)甲基]噻吩-3-基}-3-甲基丁-1-烯基)苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(d，1H，J＝1.8Hz)，7.40(m，2H)，7.24(d，2H，J＝8.1Hz)，7.23(d，1H，J＝5.0Hz)，7.07(d，2H，J＝8.1Hz)，7.04(d，1H，J＝5.0Hz)，7.03(d，1H，J＝15.9Hz)，6.38(d，1H，J＝3.6Hz)，6.36(d，1H，J＝15.9Hz)，3.85(s，3H)，3.45(d，1H，J＝3.6Hz)，2.31(s，3H)，1.57(s，6H).(186-8)
以类似于实施例28-4的方法，从实施例186-7的化合物，获得5-氯代-2-{(1E)-3-甲基-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)噻吩-3-基]丁-1-烯基}苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.79(d，1H，J＝2.2Hz)，7.66(d，2H，J＝8.2Hz)，7.37(d，1H，J＝5.1Hz)，7.25(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.20(d，1H，J＝8.5Hz)，7.17(d，1H，J＝5.1Hz)，7.14(d，2H，J＝8.2Hz)，7.02(d，1H，J＝16.2Hz)，6.34(d，1H，J＝16.2Hz)，3.87(s，3H)，2.38(s，3H)，1.57(s，6H).(186-9)
以类似于实施例16的方法，从实施例186-8的化合物，获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.62(d，2H，J＝8.2Hz)，7.34(d，1H，J＝5.1Hz)，7.24(dd，1H，J＝8.5和2.3Hz)，7.17(d，1H，J＝8.5Hz)，7.14(d，1H，J＝5.1Hz)，7.09(d，2H，J＝8.2Hz)，7.08(d，1H，J＝16.2Hz)，6.25(d，1H，J＝16.2Hz)，2.35(s，3H)，1.53(s，6H).实施例187(187-1)
以类似于实施例180-3的方法，从4-碘代异噻唑-3-羧酸甲酯获得4-烯丙基异噻唑-3-羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.40(s，1H)，6.01(dddd，1H，J＝16.8，10.2，6.6，6.6Hz)，5.12(m，2H)，3.98(s，3H)，3.76(dd，2H，J＝6.6，1.0).(187-2)
以类似于实施例137-5的方法，从实施例187-1的化合物获得4-烯丙基异噻唑-3-甲醛。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.14(s，1H)，8.37(s，1H)，5.99(dddd，1H，J＝16.9，10.2，6.6，6.6Hz)，5.11(m，2H)，3.76(dd，2H，J＝6.6，1.1).(187-3)
以类似于实施例138-1的方法，从实施例187-2的化合物获得(4-烯丙基异噻唑-3-基)(4-甲基苯基)甲醇，以类似于实施例28-4的方法获得(4-烯丙基异噻唑-3-基)(4-甲基苯基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.40(s，1H)，7.98(d，2H，J＝8.3Hz)，7.29(d，2H，J＝8.3Hz)，6.00(dddd，1H，J＝16.3，9.7，6.6，6.6Hz)，5.11(m，2H)，3.69(dd，2H，J＝6.6，1.0Hz)，2.44(s，3H).(187-4)
以类似于实施例109-12的方法，从实施例187-3的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.62(s，1H)，8.51(s，1H)，7.99(d，2H，J＝8.2Hz)，7.94(d，2H，J＝8.2Hz)，7.88(d，1H，J＝2.3Hz)，7.84(d，1H，J＝2.3Hz)，7.40(m，3H)，7.27(m，5H)，7.19(d，1H，J＝15.7Hz)，6.82(d，1H，J＝15.9Hz)，6.28(m，2H)，3.90(s，3H)，3.88(s，3H)，3.84(m，2H)，2.43(s，6H).实施例188和实施例189(188-1)
在氮气氛及冰冷却下，向60％氢化钠(285mg)的DMF(10ml)溶液中加入参考实施例3的化合物(1.20g)，将该混合物搅拌20分钟。随后，向其中滴加三异丙基甲硅烷基氯(1.40g)，于0℃搅拌该混合物4小时。将反应溶液倾入水中，用乙酸乙酯-甲苯提取该混合物。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(乙酸乙酯)纯化，得到(1H-吡咯-1-三异丙基甲硅烷-3-基)(4-甲基苯基)甲酮(2.08g，94％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.77(d，2H，J＝8.0Hz)，7.33(dd，1H，J＝1.7，1.7Hz)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz)，6.78-6.80(m，2H)，2.43(s，3H)，1.47(sep，3H，J＝7.5Hz)，1.11(d，18H，J＝7.5Hz).(188-2)
在氮气氛下，向实施例188-1(1.00g)的乙腈(20ml)溶液中加入I2(185mg)和硝酸铯(IV)铵盐(963mg)，于室温下搅拌该混合物3小时。减压蒸发溶剂，向其中加入亚硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝15/1→8/1)纯化，得到(4-碘代-1H-吡咯-1-三异丙基甲硅烷-3-基)(4-甲基苯基)甲酮(870mg)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.73(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.06(d，1H，J＝2.2Hz)，6.91(d，1H，J＝2.2Hz)，2.43(s，3H)，1.43(sep，3H，J＝7.5Hz)，1.10(d，18H，J＝7.5Hz).(188-3)
在氮气氛下，向实施例188-2的化合物(750mg)的THF(7.0ml)溶液中加入Bu4NF(420mg)的THF(3.0ml)溶液，于室温下搅拌该混合物1小时。向该混合物中加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1)纯化，得到(4-碘代-1H-吡咯-3-基)(4-甲基苯基)甲酮(364mg)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.87(br，1H)，7.73(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.15(dd，1H，J＝2.2，3.1Hz)，7.00(dd，1H，J＝2.2，2.2Hz)，2.42(s，3H).(188-4)
在氮气氛下，向实施例188-3的化合物(250mg)的THF(5.0ml)溶液中顺序加入KOtBu(108mg)和MeI(100μl)，于室温下搅拌该混合物30分钟。将水加入到该混合物中，用乙酸乙酯提取该混合物，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到(4-碘代-1-甲基-1H-吡咯-3-基)(4-甲基苯基)甲酮(219mg，39％，三步)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.70(d，2H，J＝8.0Hz)，7.24(d，2H，J＝8.0Hz)，6.97(d，1H，J＝2.3Hz)，6.81(d，1H，J＝2.3Hz)，3.69(s，3H)，2.42(s，3H).(188-5)
在氮气氛下，向实施例188-4的化合物(200mg)和烯丙基三丁基锡(314mg)的THF(5.0ml)溶液中顺序加入Pd(PPh3)4(101mg)和LiCl(41.2mg)，回流该混合物10小时。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到(4-烯丙基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)(4-甲基苯基)甲酮(52.0mg，35％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，6.93(d，1H，J＝2.2Hz)，6.45(d，1H，J＝2.2Hz)，6.06(ddt，1H，J＝10.1，17.0，6.8Hz)，5.11(dd，1H，J＝17.0，2.0Hz)，5.02(dd，1H，J＝10.1，2.0Hz)，3.62(s，3H)，3.59(d，2H，J＝6.8Hz)，2.41(s，3H).(188-6)
在氮气氛下，向5-氯代-2-碘代苯甲酸甲酯(实施例109-9)(63.6mg)、实施例188-5的化合物(45.0mg)、碳酸氢钠(33.3mg)、BnEt3NCl(47.5mg)在DMF(3.0ml)中的悬浮液中加入Pd(OAc)2(10.5mg)，于80℃搅拌该混合物6小时。将水加入到该混合物中，用乙酸乙酯-甲苯提取该混合物，用水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝5/1→3/1)纯化，得到实施例188的化合物(10.2mg，13％)和实施例189的化合物(9.5mg，12％)。
实施例188的化合物：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.81(d，1H，J＝2.2Hz)，7.69(d，2H，J＝7.9Hz)，7.52(d，1H，J＝8.5Hz)，7.37(d，1H，J＝2.2，8.5Hz)，7.24(d，2H，J＝7.9Hz)，7.17(d，1H，J＝15.7Hz)，6.94(d，1H，J＝2.2Hz)，6.52(d，1H，J＝2.2Hz)，6.41(dt，1H，J＝15.7，7.0Hz)，3.88(s，3H)，3.76(d，2H，J＝7.0Hz)，3.63(s，3H)，2.42(s，3H).
实施例189的化合物：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.84(d，1H，J＝2.3Hz)，7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.38(dd，1H，J＝2.3，8.3Hz)，7.29(d，1H，J＝8.3Hz)，7.22(d，2H，J＝8.0Hz)，6.95(d，1H，J＝16.0Hz)，6.87(d，1H，J＝2.2Hz)，6.76(d，1H，J＝2.2Hz)，6.07(dt，1H，J＝16.0，7.2Hz)，3.91(s，3H)，3.80(d，2H，J＝7.2Hz)，3.62(s，3H)，2.42(s，3H).实施例190(190-1)
以类似于实施例125-2的方法，从5-甲基-2-噻吩甲酸获得(5-甲基噻吩-2-基)(1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.60(brs，1H)，7.75(d，1H，J＝3.7Hz)，7.13(m，1H)，7.11(m，1H)，6.84(m，1H)，6.35(m，1H)，2.57(d，3H，J＝0.4Hz).(190-2)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例190-1的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.59(d，1H，J＝3.7Hz)，7.46(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39 (dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.18(d，1H，J＝15.8Hz)，7.07(dd，1H，J＝2.6，1.6Hz)，7.04(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，6.81(m，1H)，6.33(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)， 6.24(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，5.14(dd，2H，J＝6.1，1.4Hz)，3.87(s，3H)，2.56(d，3H，J＝0.6Hz).实施例1911H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.88(d，1H，J＝1.5Hz)，7.55(d，1H，J＝3.7Hz)，7.38(d，1H，J＝8.3Hz)，7.32(m，2H)，7.00(m，2H)，6.73(d，1H，J＝3.7Hz)，6.22(dt，1H，J＝15.7，5.8Hz)，6.14(m，1H)，5.01(d，2H，J＝5.8Hz)，2.48(s，3H).实施例192(192-1)
在氮气氛下，将吲哚-5-甲酸(1.05g)的DMF(40ml)溶液冷却至0℃，向其中加入氢化钠(544mg，60％)，于相同温度下将该混合物搅拌10分钟，于室温下搅拌30分钟。将该混合物冷却至0℃，向其中加入碘代甲烷(3.68g)，于室温下搅拌该混合物48小时。将水加入到该混合物中，用乙酸乙酯-甲苯提取该混合物3次，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到粗品1-甲基吲哚-5-甲酸甲酯。向所述粗品1-甲基吲哚-5-甲酸甲酯的THF(50ml)-甲醇(50ml)溶液中加入6N氢氧化钠溶液(5.4ml)，于室温下搅拌该混合物144小时。减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯洗涤残留物，向其中加入6N盐酸水溶液，将其pH值调节至pH＝5-6。用乙酸乙酯提取2次，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸(1.08g，96％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.42(brs，1H，)，8.23(d，1H，J＝1.2Hz)，7.76(dd，1H，J＝8.6，1.2Hz)，7.50(d，1H，J＝8.6Hz)，7.43 (d，1H，J＝3.1Hz)，6.57(dd，1H，J＝3.1，0.7Hz)，3.82(s，3H).(192-2)
以类似于实施例192-1的方法，从实施例125-2的化合物获得(1-甲基-1H-吲哚-5-基)(1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.62(brs，1H)，8.30(d，1H，J＝1.6Hz)，7.86(dd，1H，J＝8.6，1.6Hz)，7.40(d，1H，J＝8.6Hz)，7.14(d，1H，J＝3.1Hz)，7.12(m，1H)，6.96(m，1H)，6.62(dd，1H，J＝3.1，0.9Hz)，6.36(m，1H)，3.85(s，3H).(192-3)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例192-2的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.21(d，1H，J＝1.6Hz)，7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.80(dd，1H，J＝8.6，1.6Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.37(d，1H，J＝8.6Hz)，7.22(d，1H，J＝15.8Hz)，7.13(d，1H，J＝3.1Hz)，7.08(dd，1H，J＝2.4，1.8Hz)，6.81(dd，1H，J＝4.0，1.8Hz)，6.59(dd，1H，J＝3.1，0.6Hz)，6.38(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，6.24(dd，1H，J＝4.0，2.4Hz)，5.23(dd，2H，J＝6.1，1.4Hz)，3.87(s，3H).实施例1931H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.06(d，1H，J＝1.6Hz)，7.65(d，1H，J＝2.3Hz)，7.63(dd，1H，J＝8.6，1.6Hz)，7.60(d，1H，J＝8.5Hz)，7.52(d，1H，J＝8.6Hz)，7.44(d，1H，J＝3.1Hz)，7.42(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.31(dd，1H，J＝2.6，1.6Hz)，7.20(d，1H，J＝16.2Hz)，6.67(dd，1H，J＝3.9，1.6Hz)，6.58(dd，1H，J＝3.1，0.5Hz)，6.43(dt，1H，J＝16.2，5.9Hz)，6.22(dd，1H，J＝3.9，2.6Hz)，5.18(d，2H，J＝5.9Hz)，3.84(s，3H).实施例194(194-1)
在氮气氛下，将叔丁醇钾(11.5g)的THF(203ml)溶液冷却至0℃，向其中滴加在THF(40ml)中的氯代乙酸乙酯(12.5g)和甲酸乙酯(7.60g)。加入后，于0℃搅拌混合物3小时，再于室温下搅拌16小时。将水和6N盐酸水溶液加入到该混合物中，用乙醚提取该混合物，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到2-氯代甲酰基丙酸乙酯。在氮气氛下，向2-氯代甲酰基丙酸乙酯的丙酮(250ml)溶液中加入硫代乙酰胺(7.74g)，于56℃搅拌混合物6小时，再于室温下搅拌16小时。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝12.5/1→10/1)纯化，得到2-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(5.74g，32％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.24(s，1H)，4.35(q，2H，J＝7.1Hz)，2.75(s，3H)，1.37(t，3H，J＝7.1Hz).(194-2)
向实施例194-1的化合物(5.74g)的THF(100ml)-甲醇(100ml)溶液中加入6N氢氧化钠溶液(27ml)，于室温下搅拌该混合物16小时。减压蒸发溶剂，向其中加入6N盐酸水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到2-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸(4.02g，86％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.31(brs，1H)，8.17(s，1H)，2.70(s，3H).(194-3)
在氮气氛下，向实施例194-2的化合物(1.35g)的甲苯(150ml)溶液中加入2，2’-二吡啶基-二硫化物(4.15g)和PPh3(4.94g)，于室温下搅拌该混合物16小时。然后，将该混合物冷却至-78℃，向其中加入1N溴化吡咯镁(它由吡咯(2.02g)和0.93N溴化甲基镁在乙醚(34.4ml)中制备)的甲苯溶液。于-78℃搅拌该混合物3小时，向该混合物中加入氯化铵水溶液，将该混合物温热至室温。将水加入到该混合物中，用乙酸乙酯提取混合物，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)(1H-吡咯-2-基)甲酮(1.12g，62％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.67(brs，1H)，8.36(s，1H)，7.16(m，1H)，7.13(m，1H)，6.38(m，1H)，2.79(s，3H).(194-4)
向实施例9-2的化合物(443mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(348mg)和三苯膦(513mg)，于室温下搅拌该混合物2小时。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到溴代化合物(462mg，82％)。在氮气氛下，向实施例194-3的化合物(195mg)的THF(10ml)溶液中加入叔丁醇钾(125mg)。将所述溴代化合物(294mg)的THF(10ml)溶液加入其中，于室温下搅拌混合物1小时。向该混合物中加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取混合物，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝8/1→6/1)纯化，得到5-氯代-2-((1E)-3-{2-[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)羰基]-1H-吡咯-1-基}丙-1-烯基)苯甲酸甲酯(248mg，61％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.20(s，1H)，7.86(d，1H，J＝2.2Hz)，7.46(d，1H，J＝8.4Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，7.18(d，1H，J＝15.7Hz)，7.12(m，1H)，7.08(m，1H)，6.30(m，2H)，5.15(dd，2H，J＝6.0，1.3Hz)，3.87(s，3H)，2.77(s，3H).(194-5)
向实施例194-4的化合物(248mg)的THF(7.5ml)-甲醇(7.5ml)溶液中加入2N氢氧化钠溶液(1.6ml)，于室温下搅拌该混合物48小时。减压蒸发溶剂，向其中加入2N盐酸水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(氯仿/甲醇＝34/1→10/1)纯化，得到目标化合物(181mg，76％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.26(s，1H)，7.67(d，1H，J＝2.3Hz)，7.61(d，1H，J＝8.5Hz)，7.46(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.40(dd，1H，J＝2.5，1.6Hz)，7.15(dd，1H，J＝4.1，1.6Hz)，7.09(d，1H，J＝15.7Hz)，6.40(dt，1H，J＝15.7，5.7Hz)，6.28(dd，1H，J＝4.1，2.5Hz)，5.12(dd，2H，J＝5.7，1.1Hz)，2.71(s，3H).实施例195(195-1)
将对-氨基苯甲酸乙酯(23.2g)和硫代氰酸钾(40.9g)的乙酸(280ml)溶液冷却至0℃，向其中滴加溴(22.4g)，于0℃搅拌该混合物20分钟，于室温下搅拌135分钟，再搅拌5小时。过滤收集沉淀的固体，得到2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯(9.62g，31％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.65(brs，2H)，8.38(d，1H，J＝1.7Hz)，7.89(dd，1H，J＝8.5，1.7Hz)，7.44(d，1H，J＝8.5Hz)，4.30(q，2H，J＝7.1Hz)，1.32(t，3H，J＝7.1Hz).(195-2)
在氮气氛下，将实施例195-1的化合物(3.09g)和溴化铜(II)(10.8g)的乙腈(200ml)溶液冷却至0℃，向其中滴加亚硝酸异丁基酯(6.27g)，于0℃搅拌该混合物10分钟，于室温下搅拌2小时。将水加入到该混合物中，用乙醚提取混合物2次。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到粗品2-溴代-1，3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯(8.16g)。在氮气氛下，向该化合物(4.00g)的DMSO(100ml)-乙腈(100ml)溶液中顺序加入Pd(PPh3)4(485mg)和甲酸钠(4.76g)，于100℃搅拌该混合物75分钟。减压蒸发溶剂，向其中加入水，用乙醚提取该混合物4次，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到1，3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯(1.21g，42％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.15(s，1H)，8.71(dd，1H，J＝1.6，0.5Hz)，8.21(dd，1H，J＝8.6，1.6Hz)，8.17(dd，1H，J＝8.6，0.5Hz)，4.44(q，2H，J＝7.1Hz)，1.44(t，3H，J＝7.1Hz).(195-3)
向实施例195-2的化合物(1.21g)的THF(50ml)-乙醇(50ml)溶液中加入2N氢氧化钠溶液(14.6ml)，于室温下搅拌该混合物64小时。减压蒸发溶剂，向其中加入水，用乙酸乙酯提取。将该混合物冷却至0℃，向其中加入2.5N盐酸水溶液，将其pH值调节至pH＝3。用乙酸乙酯提取该混合物5次，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到1，3-苯并噻唑-6-甲酸(983.1mg，94％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.10(brs，1H)，9.58(s，1H)，8.81(d，1H，J＝1.3Hz)，8.17(d，1H，J＝8.5Hz)，8.08(dd，1H，J＝8.5，1.3Hz).(195-4)
以类似于实施例125-2的方法，从实施例195-3的化合物获得2-溴代-1，3-苯并噻唑-6-甲酸乙酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.71(brs，1H)，9.16(s，1H)，8.56(d，1H，J＝1.2Hz)，8.24(d，1H，J＝8.5Hz)，8.09(dd，1H，J＝8.5，1.2Hz)，7.19(m，1H)，6.95(m，1H)，6.39(m，1H).(195-5)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例195-4的化合物获得2-{(1E)-3-[2-(1，3-苯并噻唑-6-基羰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯基}-5-氯代苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.14(s，1H)，8.48(d，1H，J＝1.3Hz)，8.20(d，1H，J＝8.5Hz)，8.01(dd，1H，J＝8.5，1.3Hz)，7.86(d，1H，J＝2.2Hz)，7.49(d，1H，J＝8.5Hz)，7.41(dd，1H，J＝8.5，2.2Hz)，7.22(d，1H，J＝15.8Hz)，7.14(dd，1H，J＝2.4，1.8Hz)，6.81(dd，1H，J＝4.0，1.8Hz)，6.36(dt，1H，J＝15.8，5.9Hz)，6.27(dd，1H，J＝4.0，2.4Hz)，5.26(dd，2H，J＝5.9，1.5Hz)，3.87(s，3H).(195-6)
以类似于实施例16的方法，从实施例195-5的化合物，得到目标化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.56(s，1H)，8.62(d，1H，J＝1.5Hz)，8.17(d，1H，J＝8.5Hz)，7.90(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，7.64(d，1H，J＝2.2Hz)，7.59(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39(m，2H)，7.26(d，1H，J＝15.3Hz)，6.76(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，6.42(dt，1H，J＝15.3，5.9Hz)，6.25(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，5.20(d，2H，J＝5.9Hz).实施例196(196-1)
在氮气氛下，将2，2，6，6-四甲基哌啶(5.00ml)的THF(120ml)溶液冷却至-78℃，向其中滴加1.6N丁基锂的己烷(18.5ml)溶液，于室温下搅拌该混合物30分钟。将该混合物再冷却至-78℃，向其中加入N-苯磺酰基吡咯(5.58g)的THF(25ml)溶液。搅拌该混合物30分钟，向其中加入6-甲基-吡啶-2-醛(3.94g)的THF(20ml)溶液，于-78℃搅拌该混合物2小时。将水加入到该混合物中，用乙酸乙酯提取混合物2次。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，使沉淀的固体悬浮于己烷/乙酸乙酯＝5/1的混合溶剂中，过滤收集，得到[1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-基](6-甲基吡啶-2-基)甲醇(6.78g，77％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.99(dd，2H，J＝1.3，8.4Hz)，7.61(tt，1H，J＝1.3，7.4Hz)，7.49-7.56(m，3H)，7.30(dd，1H，J＝1.7，3.3Hz)，7.08(d，1H，J＝7.6Hz)，7.04(d，1H，J＝7.7Hz)，6.25(d，1H，J＝5.3Hz)，6.16(dd，1H，J＝3.3，3.3Hz)，5.76(dd，1H，J＝1.7，3.3Hz)，5.14(d，1H，J＝5.3Hz)，2.55(s，3H).(196-2)
在氮气氛下，向实施例196-1的化合物(5.83g)的氯仿(90ml)溶液中加入二氧化锰(31.2g)，于室温下搅拌该混合物1小时并过滤。减压蒸发溶剂，得到粗品酮化合物(5.94g)。在氮气氛下，向所述粗品酮化合物(4.62g)的二氧六环(30ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(27ml)，于80℃下搅拌该混合物1小时。将反应溶液冷却至室温，用浓盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液将该混合物的pH值调节至pH＝8，用乙酸乙酯提取该混合物2次，用饱和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(甲苯/乙酸乙酯＝3/2)纯化，得到(1H-吡咯-2-基)(6-甲基吡啶-2-基)甲酮(2.68g，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.7(br，1H)，8.08(d，1H，J＝7.7Hz)，7.78(dd，1H，J＝7.7，7.7Hz)，7.48(br，1H)，7.33(d，1H，J＝7.7Hz)，7.11-7.12(m，1H)，6.36-6.38(m，1H)，2.70(s，3H).(196-3)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例196-2的化合物和实施例9-2的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.71-7.72(m，2H)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.40(dd，1H，J＝2.3，8.4Hz)，7.36(dd，1H，J＝1.7，4.1Hz)，7.28-7.30(m，1H)，7.23(d，1H，J＝15.8Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.7，2.5Hz)，6.38(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，6.25(dd，1H，J＝2.5，4.1Hz)，5.25(d，2H，J＝6.1Hz)，3.87(s，3H)，2.65(s，3H).实施例1971H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.78-7.82(m，2H)，7.49(d，1H，J＝7.6Hz)，7.35-7.38(m，2H)，7.26(d，1H，J＝8.3Hz)，7.07(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.77(dd，1H，J＝1.6，4.1Hz)，6.42(d，1H，J＝15.8Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5，4.1Hz)，6.05(dt，1H，J＝15.8，4.2Hz)，5.27(d，2H，J＝4.2Hz)，2.79(s，3H).实施例198(198-1)
从藜芦酰基氯和吡咯磺酰胺获得(1-苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)(3，4-二甲氧基苯基)甲酮1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.55(brs，1H)，7.62(dd，1H，J＝8.3和2.0Hz)，7.48(d，1H，J＝2.0Hz)，7.13(dt，1H，J＝1.3和2.6Hz)，6.94(d，1H，J＝8.3Hz)，6.92(ddd，1H，J＝3.8，2.4和1.3Hz)，6.35(dt，1H，J＝3.8和2.6Hz)，3.97(s，3H)，3.96(s，3H).(198-2)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例198-1的化合物和实施例9-2的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.2Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.3和2.0Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.44(d，1H，J＝2.0Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.21(dt，1H，J＝15.8和1.4Hz)，7.09(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.91(d，1H，J＝8.3Hz)，6.80(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.36(dt，1H，J＝15.8和6.1Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.20(dd，2H，J＝1.4和6.1Hz)，3.96(s，3H)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H).实施例1991H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.43(dd，1H，J＝8.3和2.0Hz)，7.42(brd，1H，J＝15.8Hz)，7.38(d，1H，J＝8.5Hz)，7.37(brs，1Hz)，7.34(brs，1H)，7.31(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，7.09(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.05(d，1H，J＝8.3Hz)，6.70(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.23(dt，1H，J＝15.8和6.1Hz)，6.20(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，5.08(brd，2H，J＝6.1Hz)，3.84(s，3H)，3.82(s，3H).实施例200(200-1)
从胡椒基氯化物和吡咯磺酰胺获得1，3-苯并二氧杂环戊-5-基(1H-吡咯-2-基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.50(brs，1H)，7.55(dd，1H，J＝8.1和1.7Hz)，7.48(d，1H，J＝1.7Hz)，7.12(dt，1H，J＝1.3和2.7Hz)，6.89(d，1H，J＝8.1Hz)，6.88(ddd，1H，J＝3.8，2.4和1.3Hz)，6.34(dt，1H，J＝3.8和2.7Hz)，6.06(s，2H).(200-2)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例200-1的化合物和实施例9-2的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.2Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.1和1.7Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.5和2.2Hz)，7.35(d，1H，J＝1.7Hz)，7.18(dt，1H，J＝15.8和1.4Hz)，7.08(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，6.86(d，1H，J＝8.1Hz)，6.78(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.33(dt，1H，J＝15.8和6.1Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，6.04(s，2H)，5.19(dd，2H，J＝1.4和6.1Hz)，3.87(s，3H).实施例2011H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.40(brd，1H，J＝15.8Hz)，7.38(dd，1H，J＝8.1和1.7Hz)，7.38-7.32(m，2H)，7.31(dd，1H，J＝1.7和2.5Hz)，7.28(d，1H，J＝1.7Hz)，7.10(m，1H)，7.01(d，1H，J＝8.1Hz)，6.67(dd，1H，J＝1.7和4.0Hz)，6.22(brdt，1H，J＝15.8和6.1Hz)，6.19(dd，1H，J＝2.5和4.0Hz)，6.13(s，2H)，5.07(brd，2H，J＝6.1Hz).实施例202(202-1)
在氮气氛下，向实施例109-6的化合物(300mg)的DMF(4.0ml)溶液中顺序加入60％氢化钠(69.8mg)和4-溴代-1-丁烯(170μl)，于80℃搅拌该混合物，在此期间，将60％氢化钠(45.0mg)和4-溴代-1-丁烯(200μl)加入其中，搅拌该混合物总共9小时。将水加入到反应溶液中，用乙酸乙酯-甲苯提取该混合物。用水洗涤有机层2次，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝6/1→2/1)纯化，得到[1-(4-丁烯-1-基)-4-甲基-1H-吡咯-2-基](4-甲氧基苯基)甲酮(242mg，65％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.80(d，2H，J＝8.8Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，6.74(d，1H，J＝1.3Hz)，6.52(d，1H，J＝1.3Hz)，5.79(ddt，1H，J＝10.4，17.1，7.1Hz)，5.06(dd，1H，J＝17.1，1.7Hz)，5.02(dd，1H，J＝10.4，1.7Hz)，4.38(t，2H，J＝7.1Hz)，3.88(s，3H)，2.54(dt，2H，J＝7.1，7.1Hz)，2.07(s，3H).(202-2)
在氮气氛下，将5-氯代-2碘代苯甲酸甲酯(实施例109-9)(220mg)、实施例202-1的化合物(200mg)、Pd(OAc)2(22.9mg)、BnEt3NCl(171mg)、碳酸氢钠(130mg)、三-o-甲苯基膦(68.4mg)在DMF(4.0ml)中的悬浮液于80℃搅拌4小时，于100℃搅拌11小时，在此期间，将碳酸银(I)(207mg)加入其中。将该混合物冷却至室温，过滤该混合物。将水加入到滤液中，用乙酸乙酯/甲苯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝7/1→5/1)纯化，得到5-氯代-2-{(1E)-4-[2-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基]-1-丁烯基}苯甲酸甲酯(55.0mg，17％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.81(d，1H，J＝2.2Hz)，7.77(d，2H，J＝8.8Hz)，7.36(d，1H，J＝8.5Hz)，7.32(dd，1H，J＝2.2，8.5Hz)，7.10(d，1H，J＝15.7Hz)，6.90(d，2H，J＝8.8Hz)，6.77(d，1H，J＝1.4Hz)，6.51(d，1H，J＝1.4Hz)，6.08(dt，1H，J＝15.7，7.1Hz)，4.49(t，2H，J＝7.1Hz)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，2.72(dt，2H，J＝7.1，7.1Hz)，2.07(s，3H).(202-3)
以类似于实施例16的方法，从实施例202-2的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.93(d，1H，J＝1.7Hz)，7.76(d，2H，J＝8.8Hz)，7.37(m，2H)，7.16(d，1H，J＝15.6Hz)，6.90(d，2H，J＝8.8Hz)，6.78(d，1H，J＝1.3Hz)，6.52(d，1H，J＝1.3Hz)，6.09(dt，1H，J＝15.6，6.9Hz)，4.50(t，2H，J＝6.9Hz)，3.86(s，3H)，2.72(dt，2H，J＝6.9，6.9Hz)，2.07(s，3H).实施例203(203-1)
以类似于实施例202-2的方法，从5-氯代-2-碘代苯甲酸甲酯(实施例109-9)(600mg)和1，3-丁二烯-1-甲酸(240mg)获得(2E，4E)-5-(4-氯代-2-甲氧基羰基苯基)-2，4-戊二烯酸。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.38(brs，1H)，7.85(d，1H，J＝8.6Hz)，7.82(d，1H，J＝2.3Hz)，7.68(dd，1H，J＝2.3，8.6Hz)，7.53(d，1H，J＝15.5Hz)，7.34(dd，1H，J＝11.0，15.1Hz)，7.10(dd，1H，J＝11.0，15.5Hz)，6.07 (d，1H，J＝15.1Hz)，3.87(s，3H).(203-2)
以类似于实施例9-2的方法，从实施例203-1的化合物(173mg)获得5-氯代-2-[(1E，3E)-5-羟基-1，3-戊二烯基]苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(d，1H，J＝2.3Hz)，7.55(d，1H，J＝8.5Hz)，7.43(dd，1H，J＝2.3，8.5Hz)，7.34(d，1H，J＝15.5Hz)，6.70(dd，1H，J＝10.6，15.5Hz)，6.49 (dd，1H，J＝10.6，15.1Hz)，6.01(dd，1H，J＝15.1，5.7Hz)，4.27(d，2H，J＝5.7Hz)，3.91(s，3H).(203-3)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例203-2的化合物和实施例109-6的化合物获得5-氯代-2-{(1E，3E)-5-[2-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基]-1，3-戊二烯基}苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.84(d，1H，J＝2.2Hz)，7.82(d，2H，J＝8.8Hz)，7.51(d，1H，J＝8.5Hz)，7.40(dd，1H，J＝2.2，8.5Hz)，7.30(d，1H，J＝15.6Hz)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，6.79(d，1H，J＝1.3Hz)，6.67(dd，1H，J＝10.5，15.6Hz)，6.56 (d，1H，J＝1.3Hz)，6.30(dd，1H，J＝10.5，15.0Hz)，6.09(dt，1H，J＝15.0，6.0Hz)，5.05(d，2H，J＝6.0Hz)，3.90(s，3H)，3.88(s，3H)，2.10(s，3H).(203-4)
以类似于实施例16的方法，从实施例203-3的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.97(d，1H，J＝2.3Hz)，7.82(d，2H，J＝8.8Hz)，7.53(d，1H，J＝8.5Hz)，7.45(dd，1H，J＝2.3，8.5Hz)，7.37(d，1H，J＝15.6Hz)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，6.80(d，1H，J＝1.5Hz)，6.68(dd，1H，J＝10.4，15.6Hz)，6.57(d，1H，J＝1.5Hz)，6.33(dd，1H，J＝10.4，15.0Hz)，6.10(dt，1H，J＝15.0，6.0Hz)，5.06(d，2H，J＝6.0Hz)，3.87(s，3H)，2.10(s，3H).实施例204(204-1)
以类似于实施例202-1的方法，从参考实施例1的化合物和炔丙基氯获得[1-(2-丙炔-1-基)-1H-吡咯-2-基](4-甲基苯基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MH)δ7.73(d，2H，J＝8.1Hz)，7.29(dd，1H，J＝1.6，2.6Hz)，7.26(d，2H，J＝8.1Hz)，6.78(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.22(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.30(d，2H，J＝2.6Hz)，2.45(t，1H，J＝2.6Hz)，2.43(s，3H).(204-2)
以类似于实施例48的方法，从5-氯代-2-碘代苯甲酸甲酯(实施例109-9)和实施例204-1的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.93(d，1H，J＝2.2Hz)，7.74(d，2H，J＝8.0Hz)，7.56(dd，1H，J＝1.7，2.7Hz)，7.49(d，1H，J＝8.3Hz)，7.43(dd，1H，J＝2.2，8.3Hz)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz)，6.80(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.26(dd，1H，J＝2.7，4.0Hz)，5.58(s，2H)，3.89(s，3H)，2.43(s，3H).实施例205(205-1)
在氮气氛下，将5-氯代水杨酸(5.00g)的甲醇(100ml)溶液冷却至0℃，向其中滴加SOCl2(3.20ml)。加入后，于60℃搅拌该混合物10小时。减压蒸发溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到5-氯代-2-羟基苯甲酸甲酯(4.03g，74％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.68(s，1H)，7.81(d，1H，J＝2.7Hz)，7.40(dd，1H，J＝2.7，8.9Hz)，6.94(d，1H，J＝8.9Hz)，3.96(s，3H).(205-2)
在氮气氛下，将实施例205-1的化合物(500mg)的DMF(10ml)溶液冷却至0℃，向其中顺序加入60％氢化钠(122mg)和(2-溴代乙氧基)叔丁基二甲基硅烷(960mg)，于50℃搅拌该混合物2小时，于80℃搅拌4小时。将反应溶液倾入5％硫酸氢钾水溶液中，用乙酸乙酯-甲苯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝12/1→8/1)纯化，得到2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基-5-氯代苯甲酸甲酯(553mg，60％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.72(d，1H，J＝2.7Hz)，7.38(dd，1H，J＝2.7，8.9Hz)，6.97(d，1H，J＝8.9Hz)，4.11(t，2H，J＝5.4Hz)，3.98(t，2H，J＝5.4Hz)，3.88(s，3H)，0.89(s，9H)，0.08(s，6H).(205-3)
在氮气氛下，向实施例205-2的化合物(350mg)的THF(6.0ml)溶液中顺次加入乙酸(200μl)和Bu4NF(400mg)，于室温下搅拌该混合物2小时。向该混合物中加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物，用水和饱和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/3)纯化，得到5-氯代-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酸甲酯(187mg，80％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.80(d，1H，J＝2.7Hz)，7.44(dd，1H，J＝2.7，8.8Hz)，6.96(d，1H，J＝8.8Hz)，4.21(t，2H，J＝4.5Hz)，3.90-3.92(m，2H)，3.90(s，3H)，3.59(brs，1H).(205-4)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例205-3的化合物和实施例109-6的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.79(d，2H，J＝8.8Hz)，7.75(d，1H，J＝2.7Hz)，7.36(dd，1H，J＝2.7，8.9Hz)，7.05(d，1H，J＝1.4Hz)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，6.88(d，1H，J＝8.9Hz)，6.57(d，1H，J＝1.4Hz)，4.72(t，2H，J＝4.8Hz)，4.40(t，2H，J＝4.8Hz)，3.91(s，3H)，3.88(s，3H)，2.08(s，3H).实施例2061H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.0(brs，1H)，7.72(d，2H，J＝8.5Hz)，7.62(d，1H，J＝2.6Hz)，7.50(dd，1H，J＝2.6，8.9Hz)，7.14-7.17(m，2H)，7.03(d，2H，J＝8.5Hz)，6.48(s，1H)，4.64(t，2H，J＝4.8Hz)，4.33(t，2H，J＝4.8Hz)，3.84(s，3H)，2.01(s，3H).实施例207(207-1)
在氮气氛下，向5-氯代-2-碘代苯甲酸甲酯(实施例109-9)(202mg)和(2E)-2-甲基-3-三丁基-甲锡烷基丙-2-烯-1-醇(230mg)的THF(5.0ml)溶液中顺序加入双(二亚苄基丙酮)钯(26.8mg)和三-(2-呋喃基)-膦(31.4mg)，将该混合物回流22小时。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝8/1→3/1→1/1)纯化，得到(2E)-3-(4-氯代-2-甲氧基羰基苯基)-2-甲基丙烯醇(72.0mg，47％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.94(d，1H，J＝2.3Hz)，7.45(dd，1H，J＝2.3，8.3Hz)，7.23(d，1H，J＝8.3Hz)，6.88(q，1H，J＝1.3Hz)，4.22(d，2H，J＝6.0Hz)，3.87(s，3H)，1.72(d，3H，J＝1.3Hz)，1.64(t，1H，J＝6.0Hz).(207-2)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例207-1的化合物和实施例109-6的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.89(d，1H，J＝2.3Hz)，7.82(d，2H，J＝8.8Hz)，7.40(dd，1H，J＝2.3，8.3Hz)，7.15(d，1H，J＝8.3Hz)，6.93(d，2H，J＝8.8Hz)，6.90(d，1H，J＝1.4Hz)，6.55(d，1H，J＝1.4Hz)，6.47(s，1H)，5.10(s，2H)，3.87(s，3H)，3.81(s，3H)，2.11(s，3H)，1.65(s，3H).实施例2081H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.99(d，1H，J＝2.3Hz)，7.80(d，2H，J＝8.8Hz)，7.45(dd，1H，J＝2.3，8.3Hz)，7.18(d，1H，J＝8.3Hz)，6.91(d，2H，J＝8.8Hz)，6.89(d，1H，J＝1.3Hz)，6.55(d，1H，J＝1.3Hz)，6.49(s，1H)，5.08(s，2H)，3.84(s，3H)，2.09(s，3H)，1.66(s，3H).实施例209(209-1)
在氮气氛下，将实施例9-2的化合物(250mg)的二氯甲烷(5.0ml)溶液冷却至0℃，向其中滴加1.02N Et2Zn的己烷(3.50ml)溶液，于相同温度下搅拌将该混合物30分钟。向该混合物中滴加二碘甲烷(500μl)，于0℃搅拌该混合物1小时，于室温下搅拌3小时。向该混合物中加入1N盐酸水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝3/2)纯化，得到5-氯代-2-[2-(羟甲基)环丙基]苯甲酸甲酯(189mg，71％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.92(d，1H，J＝2.3Hz)，7.40(dd，1H，J＝2.3，8.4Hz)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz)，3.94(s，3H)，3.95-4.01(m，1H)，3.16-3.21(m，2H)，2.31-2.35(m，1H)，1.13-1.23(m，2H)，0.83-0.87(m，1H).(209-2)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例209-1的化合物和实施例109-6的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.80(d，2H，J＝8.8Hz)，7.80(d，1H，J＝2.3Hz)，7.31(dd，1H，J＝2.3，8.4Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，6.90(d，1H，J＝8.4Hz)，6.85(d，1H，J＝1.4Hz)，6.53(d，1H，J＝1.4Hz)，4.53(dd，1H，J＝6.3，14.0Hz)，4.29(dd，1H，J＝7.2，14.0Hz)，3.92(s，3H)，3.88(s，3H)，2.69-2.73(m，1H)，2.08(s，3H)，1.63-1.70(m，1H)，1.05-1.10(m，1H)，0.93-0.98(m，1H).实施例2101H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.91(d，1H，J＝2.4Hz)，7.80(d，2H，J＝8.8Hz)，7.36(dd，1H，J＝2.4，8.4Hz)，6.96(d，1H，J＝8.4Hz)，6.93(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85(d，1H，J＝1.3Hz)，6.54(d，1H，J＝1.3Hz)，4.63(dd，1H，J＝6.1，14.0Hz)，4.23(dd，1H，J＝7.4，14.0Hz)，3.87(s，3H)，2.72-2.77(m，1H)，2.07(s，3H)，1.65-1.70(m，1H)，1.08-1.13(m，1H)，0.96-1.01(m，1H).实施例211(211-1)
以类似于实施例16的方法，从5-氯代-2碘代苯甲酸甲酯(实施例109-9)(1.00g)获得羧酸(969mg)。在氮气氛下，向所述羧酸(969mg)中顺序加入甲苯(3.0ml)和SOCl2(500μl)和1滴DMF，于70℃搅拌该混合物1小时。将该溶剂与甲苯一起经历共沸蒸馏3次，向其中顺序加入甲苯(3.0ml)、叔丁醇(3.0ml)和N，N’-二甲基氨基吡啶(500mg)。于50℃搅拌该混合物8小时，将水加入其中。用乙酸乙酯提取该混合物，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到5-氯代-2-碘代苯甲酸叔丁基酯(536mg，47％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.65(d，1H，J＝2.6Hz)，7.10(dd，1H，J＝2.6，8.4Hz)，1.62(s，9H).(211-2)
以类似于实施例48的方法，从实施例204-1的化合物和实施例211-1的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.83(d，1H，J＝2.2Hz)，7.73(d，2H，J＝8.1Hz)，7.57(dd，1H，J＝1.6，2.6Hz)，7.46(d，1H，J＝8.3Hz)，7.39(dd，1H，J＝2.2，8.3Hz)，7.26(d，2H，J＝8.1Hz)，6.79(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.57(s，2H)，2.43(s，3H)，1.58(s，9H).(211-3)
在氮气氛下，向实施例211-2的化合物(21.0mg)的二氧六环(1.0ml)溶液中加入水(1.0ml)和4N盐酸的二氧六环(1.0ml)溶液，于室温下，将该混合物搅拌6小时。将4N盐酸的二氧六环(1.0ml)溶液加入其中，于室温下搅拌该混合物30分钟，然后向其中加入乙酸(2.0ml)，于50℃搅拌该混合物1小时。减压蒸发溶剂，向其中加入1N盐酸水溶液。用乙酸乙酯提取该混合物，经硫酸镁干燥。经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝1/1→乙酸乙酯/乙酸＝100/1)纯化，得到目标化合物(6.8mg，37％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.54(brs，1H)，7.86(d，1H，J＝2.3Hz)，7.68(d，2H，J＝8.0Hz)，7.67(dd，1H，J＝1.6，2.6Hz)，7.63(dd，1H，J＝2.3，8.3Hz)，7.55(d，1H，J＝8.3Hz)，7.33(d，2H，J＝8.0Hz)，6.72(dd，1H，J＝1.6，3.9Hz)，6.26(dd，1H，J＝2.6，3.9Hz)，5.55(s，2H)，2.40(s，3H).实施例212(212-1)
以类似于实施例207-1的方法，从(2E)-3-甲基-3-三丁基甲锡烷基丙-2-烯-1-醇和5-氯代-2-碘代苯甲酸甲酯(实施例109-9)获得(2E)-3-(4-氯代-2-甲氧基羰基苯基)-3-甲基丙烯醇。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.81(d，1H，J＝2.3Hz)，7.42(dd，1H，J＝2.3，8.2Hz)，7.16(d，1H，J＝8.2Hz)，5.11(tq，1H，J＝6.3，1.3Hz)，4.30(d，2H，J＝6.3Hz)，3.86(s，3H)，1.98(d，3H，J＝1.3Hz).(212-2)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例212-1的化合物和实施例109-6的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.81(d，2H，J＝8.8Hz)，7.78(d，1H，J＝2.3Hz)，7.38(dd，1H，J＝2.3，8.2Hz)，7.13(d，1H，J＝8.2Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，6.89(d，1H，J＝1.3Hz)，6.53(d，1H，J＝1.3Hz)，5.50(t，1H，J＝6.9Hz)，5.13(d，2H，J＝6.9Hz)，3.88(s，3H)，3.81(s，3H)，2.08(s，3H)，2.08(s，3H).实施例2131H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.90(d，1H，J＝2.3Hz)，7.80(d，2H，J＝8.8Hz)，7.43(dd，1H，J＝2.3，8.2Hz)，7.15(d，1H，J＝8.2Hz)，6.93(d，2H，J＝8.8Hz)，6.90(d，1H，J＝1.2Hz)，6.53(d，1H，J＝1.2Hz)，5.52(t，1H，J＝6.7Hz)，5.12(d，2H，J＝6.7Hz)，3.87(s，3H)，2.10(s，3H)，2.06(s，3H).实施例214(214-1)
以类似于实施例202-1的方法，从参考实施例1的化合物和1，4-二氯代-2-丁炔获得[1-(4-氯代-2-丁炔基)-1H-吡咯-2-基](4-甲基苯基)甲酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.72(d，2H，J＝7.9Hz)，7.26(d，2H，J＝7.9Hz)，7.25-7.26(m，1H)，6.77(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.22(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.35(t，2H，J＝2.1Hz)，4.18(t，2H，J＝2.1Hz)，2.43(s，3H).(214-2)
在氮气氛下，向实施例205-1的化合物(52.0mg)的DMF(1.5ml)溶液中加入60％氢化钠(11.2mg)，于室温下搅拌该混合物20分钟。然后向其中加入实施例214-1的化合物(77.0mg)的DMF(1.5ml)溶液，于室温下搅拌该混合物4小时，于60℃搅拌6小时。向该混合物中加入1N盐酸水溶液，用乙酸乙酯-甲苯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝5/1→3/1)纯化，得到5-氯代-2-{[4-{2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基}-2-丁炔基]氧基}苯甲酸甲酯(57.3mg，49％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.77(d，1H，J＝2.7Hz)，7.70(d，2H，J＝8.1Hz)，7.30(dd，1H，J＝2.7，8.9Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.13(dd，1H，J＝1.7，2.6Hz)，7.02(d，1H，J＝8.9Hz)，6.75(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.19(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.30(t，2H，J＝1.9Hz)，4.81(t，2H，J＝1.9Hz)，3.88(s，3H)，2.43(s，3H).(214-3)
以类似于实施例16的方法，从实施例214-2的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.08(d，1H，J＝2.7Hz)，7.69(d，2H，J＝8.0Hz)，7.37(dd，1H，J＝2.7，8.9Hz)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz)，7.06(dd，1H，J＝1.7，2.6Hz)，7.05(d，1H，J＝8.9Hz)，6.77(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)，6.21(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.31(t，2H，J＝1.8Hz)，4.94(t，2H，J＝1.8Hz)，2.44(s，3H).实施例215(215-1)
以类似于实施例48的方法，从5-氯代-2-碘代苯甲酸甲酯(实施例109-9)和炔丙基醇获得5-氯代-2-(3-羟基-1-丙炔-1-基)苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.93(d，1H，J＝2.1Hz)，7.49(d，1H，J＝8.3Hz)，7.44(dd，1H，J＝2.1，8.3Hz)，4.54 (d，2H，J＝4.9Hz)，3.93(s，3H)，2.01(br，1H).(215-2)
在氮气氛下，向实施例215-1的化合物(100mg)的甲醇(2.5ml)溶液中加入Lindler催化剂(35.2mg)，于室温下使该混合物经历氢解5小时。在硅藻土上过滤该混合物，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到5-氯代-2-[(1Z)-3-羟基-1-丙烯-1-基]苯甲酸甲酯(43.7mg，43％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.95(d，1H，J＝2.3Hz)，7.46(dd，1H，J＝2.3，8.3Hz)，7.18(d，1H，J＝8.3Hz)，6.98(d，1H，J＝11.6Hz)，5.97(dt，1H，J＝11.6，5.8Hz)，4.54(d，1H，J＝5.7Hz)，4.19(dd，2H，J＝5.7，5.8Hz)，3.89(s，3H).(215-3)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例215-2的化合物和实施例109-6的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.98(d，1H，J＝2.3Hz)，7.79(d，2H，J＝8.8Hz)，7.47(dd，1H，J＝2.3，8.2Hz)，7.26(d，1H，J＝8.2Hz)，7.01(d，1H，J＝11.5Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，6.69(d，1H，J＝1.3Hz)，6.51(d，1H，J＝1.3Hz)，5.95(dt，1H，J＝11.5，6.6Hz)，5.03(d，2H，J＝6.6Hz)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，2.04(s，3H).实施例2161H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.00(d，1H，J＝2.2Hz)，7.77(d，2H，J＝8.8Hz)，7.50(dd，1H，J＝2.2，8.2Hz)，7.23(d，1H，J＝8.2Hz)，6.91-6.95(m，3H)，6.74(s，1H)，6.55(s，1H)，5.90(dt，1H，J＝11.4，5.9Hz)，5.01(d，2H，J＝5.9Hz)，3.85(s，3H)，2.05(s，3H).实施例217(217-1)
用甲醇和盐酸处理4-氨基异噻唑-3-甲酸盐酸盐，以类似于实施例109-9的方法进一步处理，得到4-碘代异噻唑-3-甲酸甲酯。以类似于实施例109-12的方法处理该化合物和丙烯醛，得到4-[(1E)-3-氧代丙-1-烯基]异噻唑-3-甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.76(d，1H，J＝7.7Hz)，9.00(d，1H，J＝0.3Hz)，8.27(dd，1H，J＝16.1，0.3Hz)，6.62(dd，1H，J＝16.1，7.7Hz)，4.04(s，3H).(217-2)
以类似于实施例164-2的方法，从实施例217-1的化合物获得4-[(1E)-3-羟基丙-1-烯基]异噻唑-3-甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.70(s，1H)，7.27(d，1H，J＝16.0Hz)，6.31(dt，1H，J＝16.0，5.6Hz)，4.36(dd，2H，J＝5.6，1.6Hz)，1.59(brs，1H).(217-3)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例217-2的化合物获得4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯基}异噻唑-3-甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.69(s，1H)，7.74(d，2H，J＝8.1Hz)，7.26(d，2H，J＝8.1Hz)，7.14(d，1H，J＝16.0Hz)，7.06(dd，1H，J＝2.6，1.6Hz)，6.79(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，6.43(dt，1H，J＝16.0，6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，5.20(dd，2H，J＝6.0，1.4Hz)，3.96(s，3H)，2.43(s，3H).(217-4)
以类似于实施例16的方法，从实施例217-3的化合物获得目标化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.90(s，1H)，7.67(d，2H，J＝8.0Hz)，7.33(dd，1H，J＝2.5，1.6Hz)，7.31(d，2H，J＝8.0Hz)，6.99(d，1H，J＝15.6Hz)，6.66(dd，1H，J＝4.0，1.6Hz)，6.34(dt，1H，J＝15.6，5.9Hz)，6.21(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，5.12(d，2H，J＝5.9Hz)，2.38(s，3H).实施例218(218-1)
用二异丙基氨化锂和碘处理噻吩-3-甲酸，在碳酸钾的存在下，用硫酸二甲酯处理生成物，得到4-碘代噻吩-3-甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.41(d，1H，J＝5.6Hz)，7.33(d，1H，J＝5.6Hz)，3.89(s，3H).(218-2)
以类似于实施例109-12的方法，从实施例218-1的化合物获得4-[(1E)-3-氧代丙-1-烯基]噻吩-3-甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.73(d，1H，J＝7.7Hz)，8.58(d，1H，J＝15.9Hz)，7.53(d，1H，J＝5.3Hz)，7.39(d，1H，J＝5.3Hz)，6.60(dd，1H，J＝15.9，7.7Hz)，3.93(s，3H).(218-3)
以类似于实施例164-2的方法，从实施例218-2的化合物获得4-[(1E)-3-羟基丙-1-烯基]噻吩-3-甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.63(d，1H，J＝15.9Hz)，7.38(d，1H，J＝5.4Hz)，7.06(d，1H，J＝5.4Hz)，6.38(dt，1H，J＝15.9，5.6Hz)，4.34(d，2H，J＝5.6Hz)，3.86(s，3H)，1.67(brs，1H).(218-4)
以类似于实施例18-3的方法，从实施例218-3的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.75(d，2H，J＝8.1Hz)，7.48(d，1H，J＝15.9Hz)，7.36(d，1H，J＝5.4Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.05(dd，1H，J＝2.4，1.7Hz)，7.03(d，1H，J＝5.4Hz)，6.78(dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.47(dt，1H，J＝15.9，6.0Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.0，2.4Hz)，5.22(dd，2H，J＝6.0，1.5Hz)，3.83(s，3H)，2.43(s，3H).实施例2191H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.74 (d，2H，J＝8.1Hz)，7.53(d，1H，J＝16.0Hz)，7.43(d，1H，J＝5.4Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.07(d，1H，J＝5.4Hz)，7.05(dd，1H，J＝2.6，1.7Hz)，6.79 (dd，1H，J＝4.0，1.7Hz)，6.50(dt，1H，J＝16.0，6.1Hz)，6.23(dd，1H，J＝4.0，2.6Hz)，5.23(dd，2H，J＝6.1，1.4Hz)，2.41(s，3H).实施例220
以类似于实施例18-3的方法，从实施例9-2的化合物和(1H-吡咯-2-基)(4-氯代苯基)甲酮获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(d，1H，J＝2.2Hz)，7.77(d，2H，J＝8.5Hz)，7.47(d，1H，J＝8.4Hz)，7.43(d，2H，J＝8.5Hz)，7.40(dd，1H，J＝2.2，8.4Hz)，7.20(d，1H，J＝15.8Hz)，7.11(dd，1H，J＝1.6，2.6Hz)，6.75(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.33(dt，1H，J＝15.8，6.0Hz)，6.24(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，5.22(d，2H，J＝6.0Hz)，3.86(s，3H).实施例2211H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.76(d，2H，J＝8.5Hz)，7.72(d，1H，J＝2.3Hz)，7.67(d，1H，J＝8.6Hz)，7.56(d，2H，J＝8.5Hz)，7.54(dd，1H，J＝2.3，8.6Hz)，7.39(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.98(d，1H，J＝16.0Hz)，6.72(dd，1H，J＝1.6，4.0Hz)，6.48(dt，1H，J＝16.0，5.4Hz)，6.25(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，5.21(d，2H，J＝5.4Hz).实施例222
以类似于实施例18-3的方法，从实施例9-2的化合物和(1H-吡咯-2-基)(4-三氟甲基苯基)甲酮获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.90(d，2H，J＝8.1Hz)，7.86(d，1H，J＝2.2Hz)，7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.41(dd，1H，J＝2.2，8.4Hz)，7.21(d，1H，J＝15.8Hz)，7.14(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.75(dd，1H，J＝1.6，4.1Hz)，6.33(dt，1H，J＝15.8，5.9Hz)，6.25(dd，1H，J＝2.5，4.1Hz)，5.24(d，2H，J＝5.9Hz)，3.86(s，3H).实施例2231H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.98(d，1H，J＝2.1Hz)，7.89(d，2H，J＝8.1Hz)，7.70(d，2H，J＝8.1Hz)，7.51(d，1H，J＝8.5Hz)，7.47(dd，1H，J＝2.1，8.5Hz)，7.26(d，1H，J＝15.3Hz)，7.13(dd，1H，J＝1.6，2.5Hz)，6.76(dd，1H，J＝1.6，4.1Hz)，6.36(dt，1H，J＝15.3，5.9Hz)，6.25(dd，1H，J＝2.5，4.1Hz)，5.26(d，2H，J＝5.9Hz).实施例224(224-1)
以类似于实施例109-10的方法，从4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯获得1-烯丙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.77(d，1H，J＝1.3Hz)，6.63(d，1H，J＝1.3Hz)，5.99(ddt，1H，J＝10.2，17.1，5.4Hz)，5.13(d，1H，J＝10.2Hz)，4.98(d，1H，J＝17.1Hz)，4.89(d，2H，J＝5.4Hz)，3.78(s，3H)，2.07(s，3H).(224-2)
以类似于实施例16的方法，从实施例224-1的化合物获得1-烯丙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.91(d，1H，J＝1.4Hz)，6.69(d，1H，J＝1.4Hz)，5.99(ddt，1H，J＝10.2，17.0，5.5Hz)，5.14(d，1H，J＝10.2Hz)，5.00(d，1H，J＝17.0Hz)，4.88(d，2H，J＝5.5Hz)，2.08(s，3H).(224-3)
在氮气氛下，向实施例224-2的化合物(152mg)和对-茴香胺(123mg)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入三乙胺(400ml)。将该混合物冷却至0℃，向其中加入N，N-双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酸氯(332mg)，于室温下搅拌该混合物13小时。将水加入该混合物中，用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝10/1→5/1→3/1)纯化，得到1-烯丙基-N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(181mg，73％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.43(br，1H)，7.43(d，2H，J＝9.0Hz)，6.87(d，2H，J＝9.0Hz)，6.62(d，1H，J＝1.2Hz)，6.50(d，1H，J＝1.2Hz)，6.03(ddt，1H，J＝10.2，17.0，5.5Hz)，5.13(d，1H，J＝10.2Hz)，5.02(d，1H，J＝17.0Hz)，4.95(d，2H，J＝5.5Hz)，3.80(s，3H)，2.10(s，3H).(224-4)
以类似于实施例109-12的方法，从实施例224-3的化合物获得5-氯代-2-[(1E)-3-(2-{[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基}-4-甲基-1H-吡咯-1-基)丙-1-烯基]苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.84(d，1H，J＝2.3Hz)，7.51(brs，1H)，7.47(d，1H，J＝8.4Hz)，7.44(d，2H，J＝9.0Hz)，7.38(dd，1H，J＝2.3，8.4Hz)，7.10(d，1H，J＝15.8Hz)，6.88(d，2H，J＝9.0Hz)，6.70(d，1H，J＝1.2Hz)，6.53(d，1H，J＝1.2Hz)，6.31(dt，1H，J＝15.8，5.9Hz)，5.12(d，2H，J＝5.9Hz)，3.86(s，3H)，3.80(s，3H)，2.11(s，3H).(224-5)
以类似于实施例16的方法，从实施例224-4的化合物获得目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.93(d，1H，J＝2.4Hz)，7.56(brs，1H)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.42(dd，1H，J＝2.4，8.5Hz)，7.42(d，2H，J＝9.0Hz)，7.13(d，1H，J＝15.8Hz)，6.85(d，2H，J＝9.0Hz)，6.70(d，1H，J＝1.5Hz)，6.54(d，1H，J＝1.5Hz)，6.31(dt，1H，J＝15.8，5.7Hz)，5.13(d，2H，J＝5.7Hz)，3.78(s，3H)，2.10(s，3H).实施例225
以类似于实施例224-3的方法，从实施例224-2的化合物和N-甲基-对-甲苯胺获得酰胺化合物1-烯丙基-N，4-二甲基-N-(4-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺。随后，以类似于实施例109-12的方法，将该化合物转化为目标化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，1H，J＝2.3Hz)，7.51(d，1H，J＝8.5Hz)，7.41(dd，1H，J＝2.3，8.5Hz)，7.12(d，1H，J＝15.7Hz)，7.09(d，2H，J＝8.1Hz)，6.99(d，2H，J＝8.1Hz)，6.50(d，1H，J＝1.2Hz)，6.31(dt，1H，J＝15.7，6.0Hz)，5.45(d，1H，J＝1.2Hz)，5.00(d，2H，J＝6.0Hz)，3.85(s，3H)，3.38(s，3H)，2.34(s，3H)，1.85(s，3H).实施例2261H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.94(d，1H，J＝2.2Hz)，7.52(d，1H，J＝8.5Hz)，7.44(dd，1H，J＝2.2，8.5Hz)，7.26(d，1H，J＝15.8Hz)，7.09(d，2H，J＝8.2Hz)，7.00(d，2H，J＝8.2Hz)，6.50(d，1H，J＝1.4Hz)，6.29(dt，1H，J＝15.8，6.1Hz)，5.47(d，1H，J＝1.4Hz)，5.00(d，2H，J＝6.1Hz)，3.38(s，3H)，2.33(s，3H)，1.85(s，3H).试验1对TGF-β所致细胞外基质产生的作用
在将TGF-β加入到成纤维细胞中时，评价实施例化合物对蛋白聚糖产生的作用。
使NRK-49F细胞(大鼠成纤维细胞)在含有10％胎牛血清的Dulbecco’s Modified Eagle Medium (DMEM：由GIBCO生产)中培养，并用于该试验。以2.5×104个细胞/100μl/孔的量，将所述细胞置于96-孔板中。第二天，将所述板中的培养基换成含有3ng/ml的TGF-β(由Nacalai Tesque，Inc.生产)、0.5μCi/孔的[35S]-硫酸钠，及试验化合物的的DMEM培养基。24小时后，收集上清液，以采用常规方法，经历SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)。电泳后，用凝胶干燥剂干燥凝胶，暴露于成象板，对其用BSA2000(由Fuji Photo Film生产)分析。测量待电泳的蛋白聚糖的放射活性，通过下列方程计算TGF-β抑制率。TGF-β抑制率(％)＝(A-B)×100/(A-C)
A：在TGF-β存在下但无试验化合物时的放射活性
B：在TGF-β和试验化合物存在下的放射活性
C：在无TGF-β和试验化合物时的放射活性
所述试验化合物在3μM和10μM的浓度时的TGF-β抑制率(％)示于表1中。由这些结果可以看出，本发明的吡咯衍生物抑制TGF-β的活性并抑制成纤维细胞中的蛋白聚糖的产生表1
    化合物   3μM   10μM
实施例2的化合物     33     61
实施例3的化合物     25     38
实施例5的化合物     6     51
实施例6的化合物     66     88
实施例7的化合物     44     78
实施例8的化合物     16     46
实施例9的化合物     88     91
实施例10的化合物     63     86
实施例14的化合物     40     56
实施例19的化合物     51     72
实施例20的化合物     61     90
实施例25的化合物     6     74
实施例31的化合物     34     38
实施例33的化合物     74     91
实施例38的化合物     51     40
实施例43的化合物     31     66
实施例61的化合物     15     86
实施例64的化合物     43     75
实施例66的化合物     88     94
实施例67的化合物     55     75
实施例73的化合物     70     85
实施例76的化合物     56     58
实施例83的化合物     42     47
    化合物   3μM  10μM
实施例85的化合物     29     75
实施例91的化合物     66     73
实施例97的化合物     58     75
实施例103的化合物     55     90
实施例105的化合物     14     48
实施例107的化合物     90     95
实施例108的化合物     42     56
实施例11 1的化合物     90     118
实施例112的化合物     23     73
实施例115的化合物     46     56
实施例117的化合物     71     83
实施例120的化合物     99     117
实施例128的化合物     14     80
实施例134的化合物     59     80
实施例136的化合物     87     88
实施例137的化合物     74     85
实施例167的化合物     67     96
实施例178的化合物     83     97
实施例180的化合物     80     83
实施例188的化合物     84
实施例190的化合物     65     85
实施例193的化合物     86     98
实施例195的化合物     52     103
试验2使用大鼠Thy-1肾炎模型的评价
通过使用大鼠Thy-1肾炎模型，评价实施例9、14、110、120和136的化合物的抗-纤维变性的活性，该模型为肾纤维变性的动物模型(参见“肾和透析(Kidney and Dialysis)”vol.31，343-347页(1991))。Thy-1是胸腺淋巴细胞的表面抗原之一。
雄性Wister大鼠购自Charles River Japan，Inc.，年龄为3周龄。在预饲养后，在这些动物的体重达到约100g时，可将它们用于该试验。将这些动物保持于温度控制在24±2℃，湿度在55±10％的室内，光照周期从8:00至20:00。对动物自由给予食物(CRF-1，Oriental Yeast Co.Ltd.)和无菌自来水。
以50μg/100g体重的剂量，经尾静脉给予大鼠抗-Thy-1单克隆抗体(OX-7，Biosource International Inc.)。然后，根据体重，将动物分为溶媒-处理组(n＝8)和试验化合物-处理组(n＝8)。从给予抗-Thy-1单克隆抗体的那天起，采用口腔探测器(sonde)，以15或150mg/kg/天的剂量口服给予动物悬浮于0.5％羧甲基纤维素(溶媒)中的试验化合物，每日1次。对于溶媒-处理组，同样给予溶媒。
给药7天后，取出大鼠的右肾，根据J.F.Woessner等(Arch.Biochem.Biophys.Vol.93 440页(1961))的方法，测定其中的羟脯氨酸的量，这种量为器官纤维变性的指数。即，将肾匀化，干燥500μl的悬浮液，向其中加入4N氢氧化钠水溶液(225μl)。在100℃的加热块(heat block)上加热该混合物15分钟，以水解蛋白，用1.4M的柠檬酸水溶液(275μl)中和该混合物。于室温下，将该混合物以3000rpm离心10分钟，收集为肾提取物的上清液。向该提取物中加入氯胺T溶液和Ehrlich溶液(该溶液通过将正丙醇(31ml)加入到对-二甲基氨基苯甲醛(7.5g)中，再向其中缓慢加入60％高氯酸(13ml)，接着用蒸馏水将体积调至50ml来制备)。于65℃，使该混合物反应15分钟。测定OD 550(于550nm处的吸光度)，从羟脯氨酸的分析曲线计算羟脯氨酸的浓度。根据在肾提取物中的蛋白含量来调节如此获得的羟脯氨酸的含量。
结果示于表2-5中。每个值用每组8只动物的平均值±标准差来表示。与正常大鼠的值比较，用抗-Thy-1抗体处理的大鼠肾中的羟脯氨酸含量增加，并且发现在肾中的细胞外基质聚集。在用本发明的吡咯衍生物处理的组中，与溶媒-处理组比较，羟脯氨酸含量降低，并且发现本发明的吡咯衍生物抑制肾中的细胞外基质的聚集。表2
组别 羟脯氨酸含量(μg/mg蛋白)
正常大鼠     6.7±1.6
抗-Thy-1抗体+溶媒     8.7±2.0#
抗-Thy-1抗体+实施例9的化合物(15mg/kg)     7.2±2.1
抗-Thy-1抗体+实施例14的化合物(150mg/kg)     6.3±1.3*
#：与正常大鼠组比较，Student’s t-检验P＜0.05*：与用抗-Thy-1抗体和溶媒处理的组比较，Student’s t-检验P＜0.05表3
组别 羟脯氨酸含量(μg/mg蛋白)
正常大鼠     8.2±0.8
抗-Thy-1抗体+溶媒     11.8±0.6##
抗-Thy-1抗体+实施例110的化合物(1.5mg/kg)     10.1±0.8**
抗-Thy-1抗体+实施例110的化合物(5mg/kg)     9.5±0.8**
抗-Thy-1抗体+实施例110的化合物(15mg/kg)     9.7±0.7**
抗-Thy-1抗体+实施例110的化合物(50mg/kg)     9.5±0.6**
##：与正常大鼠组比较，Student’s t-检验P＜0.01。**：与用抗-Thy-1抗体和溶媒处理的组比较，Williams检验P＜0.01。表4
组别 羟脯氨酸含量(μg/mg蛋白)
正常大鼠     8.0±0.5
抗-Thy-1抗体+溶媒     10.8±1.8##
抗-Thy-1抗体+实施例120的化合物(1.5mg/kg)     9.7±1.0*
抗-Thy-1抗体+实施例120的化合物(5mg/kg)     9.3±0.9**
抗-Thy-1抗体+实施例120的化合物(15mg/kg)     7.9±1.0**
抗-Thy-1抗体+实施例120的化合物(50mg/kg)     8.1±1.5**
##：与正常大鼠组比较，Student’s t-检验P＜0.01。*，**：与用抗-Thy-1抗体和溶媒处理的组比较，Williams检验分别为P＜0.05，P＜0.01。表5
组别 羟脯氨酸含量(μg/mg蛋白)
正常大鼠     11.3±0.7
抗-Thy-1抗体+溶媒     16.1±1.6##
抗-Thy-1抗体+实施例136的化合物(1.5mg/kg)     17.2±2.2
抗-Thy-1抗体+实施例136的化合物(5mg/kg)     13.4±1.0**
抗-Thy-1抗体+实施例136的化合物(15mg/kg)     12.2±1.6**
抗-Thy-1抗体+实施例136的化合物(50mg/kg)     11.2±1.4**
##：与正常大鼠组比较，Student’st-检验P＜0.01。**：与用抗-Thy-1抗体和溶媒处理的组比较，Williams检验P＜0.01。
工业应用
根据本发明，提供用作器官和组织的纤维变性抑制剂的吡咯衍生物。

Claims (14)

1.一种下式的吡咯衍生物或其前药，或其药学上可接受的盐：其中Z环是任选取代的吡咯环，任选取代的吲哚环、任选取代的噻吩环、任选取代的吡唑环、任选取代的苯环、任选取代的咪唑环或任选取代的异噻唑环；
W2是-CO-、-SO2-、-CONR-、任选取代的C1-C4亚烷基或任选取代的C2-C4亚烯基和R是氢或烷基；
Ar2是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
W1和Ar1意指下面的(1)或(2)：
(1)W1是任选取代的C1-C4亚烷基或任选取代的C2-C4亚烯基；Ar1是具有1-4个作为成环原子的氮原子的任选取代的双环杂芳基；
(2)W1是任选取代的C2-C5亚烷基、任选取代的C2-C5亚烯基、任选取代的C2-C5亚炔基或-Y-W3-，Y是氧原子或环烷二基，W3是任选取代的C1-C5亚烷基、任选取代的C2-C5亚烯基或任选取代的C2-C5亚炔基；Ar1是芳基或单环杂芳基，它在其相对于W1的连接位置的邻位或间位由选自以下的基团取代：羧基、烷氧基羰基、任选具有烷基-取代基的氨基甲酰基、环状氨基羰基、烷基-磺酰基氨基甲酰基、芳基磺酰基氨基甲酰基、烷基磺酰基、任选具有烷基-取代基的氨磺酰基、环状氨基磺酰基、四唑基、氰基、烷氧基和烷基磺酰基氨基，而所述芳基或单环杂芳基任选被进一步取代。
2.权利要求1的吡咯衍生物或其前药，或其药学上可接受的盐，其中包括Z环的所述二价基团可以是下列二价基团中的任何一个(包括任何方向的键)，其中R1的数目是一个或多个，且每个独立为氢、卤素或任选取代的烷基。
3.权利要求1或2的吡咯衍生物或其前药，或其药学上可接受的盐，其中Z环为任选取代的吡咯环、任选取代的吲哚环或任选取代的噻吩环。
4.权利要求1的吡咯衍生物或其前药，或其药学上可接受的盐，它为下式的化合物：其中W1、W2、Ar1、Ar2和R1如在权利要求1或2中所定义。
5.权利要求1-4中任一项的吡咯衍生物或其前药，或其药学上可接受的盐，其中W2是-CO-、-SO2-、-CONR-、亚烷基或羟基亚烷基。
6.权利要求1-5中任一项的吡咯衍生物或其前药，或其药学上可接受的盐，其中Ar2是取代的苯基。
7.权利要求1-6中任一项的吡咯衍生物或其前药，或其药学上可接受的盐，其中W1是任选取代的C2-C5亚烷基、任选取代的C2-C5亚烯基、任选取代的C2-C5亚炔基；Ar1是芳基，它在其相对于W1的连接位置的邻位由选自以下的基团取代：羧基、烷氧基羰基、任选具有烷基-取代基的氨基甲酰基、环状氨基羰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、芳基磺酰基氨基甲酰基、烷基磺酰基、任选具有烷基-取代基的氨磺酰基、环状氨基磺酰基、四唑基、氰基、烷氧基和烷基磺酰基氨基，而所述芳基任选被进一步取代。
8.权利要求1-6中任一项的吡咯衍生物或其前药，或其药学上可接受的盐，其中W1是任选取代的反式-C3-C4亚烷基；Ar1是芳基，它在其相对于W1的连接位置的邻位由选自以下的基团取代：羧基、烷氧基羰基、任选具有烷基-取代基的氨基甲酰基、环状氨基羰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、芳基磺酰基氨基甲酰基、四唑基、氰基、烷氧基和烷基磺酰基氨基，而所述芳基任选被卤素、氰基、任选取代的烷氧基或任选取代的烷基进一步取代。
9.权利要求1的吡咯衍生物或其前药，或其药学上可接受的盐，它为下式的化合物：
Figure A0181620300041
其中W4是-CO-、-CONR-或亚甲基，R如在权利要求1中所定义；
R2是卤素、氰基、任选取代的烷氧基或任选取代的烷基；
R3是羟基、烷氧基、任选具有烷基-取代基的氨基、环状氨基或烷基磺酰基氨基；
R4是氢、卤素或烷基；
R5是任选取代的烷氧基或任选取代的烷基。
10.权利要求9的吡咯衍生物或其前药，或其药学上可接受的盐，其中W4是-CO-；R2是卤素、氰基、由卤素或烷氧基任选取代的烷氧基或由卤素或烷氧基任选取代的烷基；R4是氢或烷基；R5是由卤素、烷氧基或吗啉代任选取代的烷氧基或由卤素、烷氧基或吗啉代任选取代的烷基。
11.权利要求9或10的吡咯衍生物或其前药，或其药学上可接受的盐，它为下式的化合物：
Figure A0181620300051
其中R3和R5如在权利要求9中所定义。
12.一种药物，它含有权利要求1-11中任一项的吡咯衍生物或其前药，或其药学上可接受的盐。
13.权利要求12的药物，它为TGF-β抑制剂。
14.权利要求12的药物，它为纤维变性抑制剂。
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