KR20030031132A - 피롤 유도체 - Google Patents

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KR20030031132A
KR20030031132A KR10-2003-7001182A KR20037001182A KR20030031132A KR 20030031132 A KR20030031132 A KR 20030031132A KR 20037001182 A KR20037001182 A KR 20037001182A KR 20030031132 A KR20030031132 A KR 20030031132A
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KR
South Korea
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ethyl acetate
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KR10-2003-7001182A
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데루히사 도꾸나가
윌리엄 이완 흄
마꼬또 기또
류 나가따
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스미또모 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식으로 표시되는 피롤 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 장기 또는 조직의 섬유화 억제제 등의 의약으로서 유용하다.
식 중, 환 Z는 치환될 수 있는 피롤환 등을 나타내고,
W2는 -CO-, -SO2-, 치환될 수 있는 C1-C4알킬렌 등을 나타내고,
Ar2는 치환될 수 있는 아릴 등을 나타내고,
W1및 Ar1은 하기 (1) 또는 (2)의 의미를 나타내고,
(1) W1은 치환될 수 있는 C1-C4알킬렌 등을 나타내고,
Ar1은 치환될 수 있는 1 내지 4개의 질소 원자를 환 구성 원자로서 갖는 이환성 헤테로아릴을 나타내거나,
(2) W1은 치환될 수 있는 C2-C5알킬렌, 치환될 수 있는 C2-C5알케닐렌 등을 나타내고,
Ar1은 W1의 결합 위치에 대한 오르토 위치 또는 메타 위치가 카르복실, 알콕시카르보닐 등으로 치환된 아릴 또는 단환성 헤테로아릴을 나타낸다.

Description

피롤 유도체{Pyrrole Derivatives}
장기 또는 조직의 섬유화는 장기 등이 어떠한 원인에 의해 침습 또는 손상을 받았을 때 그의 수복 또는 방어 기구로서 세포외 기질이 장기내에 과잉 축적됨으로써 발생한다. 세포외 기질이란, 조직 세포를 둘러 싸는 물질을 말하며, 주된 것으로서는 콜라겐, 엘라스틴 등의 섬유성 단백질, 프로테오글리칸 등의 복합 당질, 및 피브로넥틴, 라미닌 등의 당단백질 등이 있다. 침습 또는 손상에 의한 장기 등의 장해 정도가 경미하면, 수복 흉터도 남지 않고, 장기 등은 정상적으로 회복한다. 그러나, 침습 또는 손상에 의한 장기 등의 장해 정도가 큰 경우나 지속되는 경우, 수복 흉터의 섬유화가 장기 등의 본래 기능에 장해를 준다. 또한, 이것이 원인이 되어 새로운 섬유화를 발생시키는 악순환이 형성된다. 궁극적으로는 장기 등의 부전이 생겨 최악의 경우 사망에 이른다.
TGF-β(전환성장인자-β, Transforming Growth Factor-β)는 세포외 기질의 축적에 대하여 중요한 역할을 하고 있다. TGF-β를 정상적인 동물에게 투여하면여러 가지 조직에 있어서 섬유화가 일어난다(International Review of Experimental Pathology, 34B: 43-67, 1993). 또한, TGF-β을 고발현하는 유전자 변형 마우스에 있어서도 조직의 섬유화가 보이는 것으로 보고되어 있다(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:2572-2576, 1995;Laboratory Investigation, 74:991-1003, 1995).
TGF-β은 이하와 같이 조직의 섬유화에 관여하고 있다.
(1) 세포에 대하여 작용하고, 피브로넥틴(Journal of Biological Chemistry, 262:6443-6446, 1987), 콜라겐(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:1105-1108, 1988), 프로테오글리칸(Journal of Biological Chemistry, 263:3039-3045, 1988) 등의 세포외 기질 생산을 강력하게 상승시킨다.
(2) 세포외 기질의 분해 효소의 발현을 감소시킴과 동시에(Journal of Biological Chemistry, 263:16999-17005, 1988), 세포외 기질 분해 효소의 저해제의 발현을 강력히 촉진시킴으로써(Cancer Reasearch, 49:2533-2553, 1989), 세포외 기질의 분해를 억제한다.
(3) 세포외 기질을 생산하는 세포를 증식시킨다(American Journal of Physiology, 264: F199-F205, 1993).
따라서, TGF-β를 저해하는 것은, 세포외 기질의 축적을 저해하기 위한 유용한 수단이다. 실제로 섬유화 모델 동물에 대하여 TGF-β의 항혈청을 투여하면 섬유화가 경감되는 것이 보고되어 있다(Nature, 346:371-374, 1990).
본 발명은 TGF-β 저해 작용을 가지며, 장기 또는 조직의 섬유화 억제제 등으로서 유용한 피롤 유도체, 그의 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명이 해결하려고 하는 과제는 장기 또는 조직의 섬유화 억제제 등으로서 유용한 화합물을 제공하는 것에 있다. 본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 피롤 유도체가 장기ㆍ조직의 섬유화를 억제하는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 이하와 같다.
[1] 하기 화학식으로 표시되는 피롤 유도체, 그의 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
식 중, 환 Z는 치환될 수 있는 피롤환, 치환될 수 있는 인돌환, 치환될 수 있는 티오펜환, 치환될 수 있는 피라졸환, 치환될 수 있는 벤젠환, 치환될 수 있는 이미다졸환, 또는 치환될 수 있는 이소티아졸환을 나타내고,
W2는 -CO-, -SO2-, -CONR-, 치환될 수 있는 C1-C4알킬렌 또는 치환될 수 있는 C2-C4알케닐렌을 나타내고, R은 수소 원자 또는 알킬을 나타내고,
Ar2는 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴을 나타내고,
W1및 Ar1은 하기 (1) 또는 (2)의 의미를 나타내고,
(1) W1은 치환될 수 있는 C1-C4알킬렌 또는 치환될 수 있는 C2-C4알케닐렌을 나타내고,
Ar1은 치환될 수 있는 1 내지 4개의 질소 원자를 환 구성 원자로 갖는 이환성 헤테로아릴을 나타내거나,
(2) W1은 치환될 수 있는 C2-C5알킬렌, 치환될 수 있는 C2-C5알케닐렌, 치환될 수 있는 C2-C5알키닐렌 또는 -Y-W3-을 나타내고,
Y는 산소 원자 또는 시클로알칸디일을 나타내고, W3은 치환될 수 있는 C1-C5알킬렌, 치환될 수 있는 C2-C5알케닐렌, 치환될 수 있는 C2-C5알키닐렌을 나타내고,
Ar1은 W1의 결합 위치에 대한 오르토 위치 또는 메타 위치가 카르복실, 알콕시카르보닐, 알킬 치환될 수 있는 카르바모일, 환상 아미노카르보닐, 알킬술포닐카르바모일, 아릴술포닐카르바모일, 알킬술포닐, 알킬 치환될 수 있는 술파모일, 환상 아미노술포닐, 테트라졸릴, 시아노, 알콕시 및 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 기로 치환된 아릴 또는 단환성 헤테로아릴을 나타내고, 이 아릴 및 단환성 헤테로아릴은 더 치환될 수 있다.
[2] [1]에 있어서, 환 Z를 포함하는 2가 기가 하기 2가 기(결합 방향은 어느 쪽이어도 좋음) 중 어느 하나인 피롤 유도체, 그의 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
식 중, R1은 1개 또는 복수개일 수 있고, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 치환될 수 있는 알킬을 나타낸다.
[3] [1] 또는 [2]에 있어서, 환 Z가 치환될 수 있는 피롤환, 치환될 수 있는 인돌환 또는 치환될 수 있는 티오펜환인 피롤 유도체, 그의 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
[4] [1]에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 피롤 유도체, 그의 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
식 중, W1, W2, Ar1, Ar2및 R1은 상기와 동일한 의미이다.
[5] [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 있어서, W2가 -CO-, -SO2-, -CONR-, 메틸렌 또는 히드록시메틸렌인 피롤 유도체, 그의 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
[6] [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 있어서, Ar2이 치환 페닐인 피롤 유도체, 그의 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
[7] [1] 내지 [6] 중 어느 한 항에 있어서, W1이 치환될 수 있는 C2-C5알킬렌, 치환될 수 있는 C2-C5알케닐렌 또는 치환될 수 있는 C2-C5알키닐렌이고, Ar1이 W1의 결합 위치에 대한 오르토 위치가 카르복실, 알콕시카르보닐, 알킬 치환될 수 있는 카르바모일, 환상 아미노카르보닐, 알킬술포닐카르바모일, 아릴술포닐카르바모일, 알킬술포닐, 알킬 치환될 수 있는 술파모일, 환상 아미노술포닐, 테트라졸릴, 시아노, 알콕시 및 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 기로 치환된 아릴을 나타내고, 이 아릴은 더 치환될 수 있는 피롤 유도체, 그의 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
[8] [1] 내지 [6] 중 어느 한 항에 있어서, W1이 치환될 수 있는 트랜스 C3-C4알케닐렌이고, Ar1이 W1의 결합 위치에 대한 오르토 위치가 카르복실, 알콕시카르보닐, 알킬 치환될 수 있는 카르바모일, 환상 아미노카르보닐, 알킬술포닐카르바모일, 아릴술포닐카르바모일, 테트라졸릴, 시아노, 알콕시 및 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 기로 치환된 아릴을 나타내고, 이 아릴은 할로겐 원자, 시아노, 치환될 수 있는 알콕시 또는 치환될 수 있는 알킬로 더 치환될 수 있는 피롤 유도체, 그의 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
[9] [1]에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 그의 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
식 중, W4는 -CO-, -CONR- 또는 메틸렌을 나타내고, R은 상기와 동일한 의미이고,
R2는 할로겐 원자, 시아노, 치환될 수 있는 알콕시 또는 치환될 수 있는 알킬을 나타내고,
R3은 수산기, 알콕시, 알킬 치환될 수 있는 아미노, 환상 아미노 또는 알킬술포닐아미노를 나타내고,
R4는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬을 나타내고,
R5는 치환될 수 있는 알콕시 또는 치환될 수 있는 알킬을 나타낸다.
[10] [9]에 있어서, W4가 -CO-이고, R2가 할로겐 원자, 시아노, 또는 할로겐 원자 또는 알콕시로 치환될 수 있는 알콕시, 또는 할로겐 원자 또는 알콕시로 치환될 수 있는 알킬이고, R4가 수소 원자 또는 알킬이고, R5가 할로겐 원자, 알콕시 또는 모르폴리노로 치환될 수 있는 알콕시, 또는 할로겐 원자, 알콕시 또는 모르폴리노로 치환될 수 있는 알킬인 피롤 화합물, 그의 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
[11] [9] 또는 [10]에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 그의 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
식 중, R3및 R5는 상기와 동일한 의미이다.
[12] 하기 화학식으로 표시되는 피롤 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
식 중, R14및 R15는 독립적으로 수소 원자 또는 치환될 수 있는 알킬을 나타내고,
R11, R12및 R13은 하기 의미를 나타내고,
(1) R11은 -W11-Ar3또는 -W12-Het를 나타내고,
R12및 R13중 하나는 -W13-A를 나타내고, 다른 하나는 수소 원자 또는 치환될 수 있는 알킬을 나타내고,
W11은 치환될 수 있는 C2-C5알킬렌, 또는 치환될 수 있는 C2-C5알케닐렌을 나타내고, W12는 치환될 수 있는 C1-C4알킬렌을 나타내고, W13은 -CO-, 치환될 수 있는 C1-C6알킬렌, 또는 치환될 수 있는 C2-C5알케닐렌을 나타내고; 또는
(2) R11은 -W21-A를 나타내고,
R12및 R13중 하나는 -W22-Ar3또는 -W23-Het를 나타내고, 다른 하나는 수소 원자 또는 치환될 수 있는 알킬을 나타내고,
W21은 치환될 수 있는 C1-C6알킬렌, 치환될 수 있는 C2-C5알케닐렌 또는 -SO2-를 나타내고, W22는 치환될 수 있는 C2-C5알킬렌, 또는 치환될 수 있는 C2-C5알케닐렌을 나타내고, W23은 -CO- 또는 치환될 수 있는 C1-C4알킬렌을 나타내고,
Ar3은 -COR16, -SO2R17및 테트라졸릴로부터 선택되는 기로 치환된 아릴을 나타내고, 이 아릴은 수산기, 치환될 수 있는 C1-C4알킬, 치환될 수 있는 C2-C4알케닐, 치환될 수 있는 C2-C4알키닐, 치환될 수 있는 C1-C4알콕시, 할로겐 원자, 시아노, 알킬 치환될 수 있는 카르바모일 또는 환상 아미노카르보닐로 더 치환될 수 있고,
Het는 치환될 수 있는 1 내지 4개의 질소 원자를 환 구성 원자로서 갖는 단환성 또는 이환성 헤테로아릴을 나타내고,
A는 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 단환성 또는 이환성의 헤테로아릴을 나타내고,
R16은 수산기, 알콕시, 알킬 치환될 수 있는 아미노, 환상 아미노, 또는 알킬술포닐아미노를 나타내고,
R17은 알킬, 알킬 치환될 수 있는 아미노 또는 환상 아미노를 나타낸다.
[13] [12]에 있어서,
R11은 -W11-Ar3또는 -W12-Het를 나타내고,
R12및 R13중 하나는 -W13-A를 나타내고, 다른 하나는 수소 원자 또는 치환될 수 있는 C1-C4알킬을 나타내고,
W11은 치환될 수 있는 C2-C5알케닐렌을 나타내고,
W12는 치환될 수 있는 C1-C4알킬렌을 나타내고,
W13은 -CO-, 치환될 수 있는 C1-C6알킬렌, 또는 치환될 수 있는 C2-C5알케닐렌을 나타내고,
Ar3은 W11의 결합 위치에 대한 오르토 위치가 -COR16, -SO2R17및 테트라졸릴로부터 선택되는 기로 치환된 아릴을 나타내고, 이 아릴은 수산기, 치환될 수 있는 C1-C4알킬, 치환될 수 있는 C2-C4알케닐, 치환될 수 있는 C2-C4알키닐, 치환될 수 있는 C1-C4알콕시, 할로겐 원자, 시아노, C1-C4알킬 치환될 수 있는 카르바모일 또는 환상 아미노카르보닐로 더 치환될 수 있고,
Het는 치환될 수 있는 3-퀴놀릴, 치환될 수 있는 3-나프틸리디닐 또는 치환될 수 있는 2-퀴녹살릴을 나타내고,
A는 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 단환성 또는 이환성의 헤테로아릴을 나타내고,
R16은 수산기, C1-C4알콕시, C1-C4알킬 치환될 수 있는 아미노, 환상 아미노 또는 C1-C4알킬술포닐아미노를 나타내고,
R17은 C1-C4알킬, C1-C4알킬 치환될 수 있는 아미노 또는 환상 아미노를 나타내는 피롤 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
[14] [1] 내지 [13] 중 어느 한 항에 기재된 피롤 유도체, 그의 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약.
[15] [14]에 있어서, TGF-β 저해제인 의약.
[16] [14]에 있어서, 섬유화 저해제인 의약.
「치환 피롤환」,「치환 인돌환」,「치환 티오펜환」,「치환 피라졸환」,「치환 벤젠환」,「치환 이미다졸환」 및「치환 이소티아졸환」에서의 치환기로서는, R1과 동일한 기(수소 원자는 제외함)를 들 수 있고, 1개 또는 복수개(예를 들면, 2 또는 3개)일 수 있다. R1과 동일한 기란, 할로겐 원자 또는 치환될 수 있는 알킬을 나타낸다.
「알킬」로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 2-부틸-1-프로필, 부틸, 2-부틸, t-부틸, 펜틸, 3-메틸-2-부틸, 2-메틸-2-부틸, 헥실 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4알킬을 들 수 있다.
「R2및 R5에서의 치환 알킬」의 치환기로서는, 예를 들면 수산기, 알카노일옥시, 할로겐 원자, 시아노, 알카노일, 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르복시, 알킬 치환될 수 있는 아미노, 알콕시알킬 치환될 수 있는 아미노, 환상 아미노, 단환성 헤테로아릴, 알킬 치환될 수 있는 카르바모일, 환상 아미노카르보닐, 알킬 치환될 수 있는 술파모일, 환상 아미노술포닐, 아지드 등을 들 수 있다. 치환기는 복수개(예를 들면, 2 또는 3개) 존재할 수 있고, 그러한 경우에는 동일하거나 상이한 치환기일 수 있다. R2에서의 치환 알킬의 바람직한 치환기로서는, 할로겐 원자, 알콕시 등을 들 수 있다. R5에서의 치환 알킬의 바람직한 치환기로서는, 할로겐 원자, 알콕시, 모르폴리노, 수산기 등을 들 수 있다.
「R1, R12, R13, R14및 R15에서의 치환 알킬」의 치환기로서는, 예를 들면 할로겐 원자, 알콕시, 수산기, 옥소 등을 들 수 있다. 치환기는 복수개(예를 들면, 2 또는 3개) 존재할 수 있고, 그러한 경우에는 동일하거나 상이한 치환기일 수 있다.
「알콕시」로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시를 들 수 있고, 구체적으로는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 2-프로필옥시, 2-메틸-2-프로필옥시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4알콕시를 들 수 있다.
「R2및 R5에서의 치환 알콕시」의 치환기로서는, 예를 들면 수산기, 알카노일옥시, 할로겐 원자, 시아노, 알카노일, 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르복시, 알킬 치환될 수 있는 아미노, 알콕시알킬 치환될 수 있는 아미노, 환상 아미노, 단환성 헤테로아릴, 알킬 치환될 수 있는 카르바모일, 환상 아미노카르보닐, 알킬 치환될 수 있는 술파모일, 환상 아미노술포닐, 아지드 등을 들 수 있다. 치환기는 복수개(예를 들면, 2 또는 3개) 존재할 수 있고, 그러한 경우에는 동일하거나 상이한 치환기일 수 있다. R2에서의 치환 알콕시의 바람직한 치환기로서는, 할로겐 원자, 알콕시 등을 들 수 있다. R5에서의 치환 알콕시의 바람직한 치환기로서는, 할로겐 원자, 알콕시, 모르폴리노, 수산기 등을 들 수 있고, 특히 바람직한 치환 알콕시로서는 2-모르폴리노에톡시 등을 들 수 있다.
「알카노일」로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알카노일을 들 수 있고, 구체적으로는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 이소부타노일, 펜타노일, 헥세노일 등을 들 수 있다. 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C2-C5알카노일을 들 수 있다.
「알케닐」로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C6알케닐을 들 수 있고, 구체적으로는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-헥세닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C4알케닐을 들 수 있다.
「알케닐옥시」로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C3-C6알케닐옥시를 들 수 있고, 구체적으로는 알릴옥시, 3-부테닐옥시, 2-부테닐옥시 등을 들 수 있다. 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄의 C3-C4알케닐옥시를 들 수 있다.
「알키닐」로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C6알키닐을 들 수 있고, 구체적으로는 에티닐, 2-프로피닐, 1-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-헥시닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-C4알키닐을 들 수 있다.
「알키닐옥시」로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분기쇄 C3-C6알키닐옥시를 들 수 있고, 구체적으로는 알릴옥시, 3-부티닐옥시, 2-부티닐옥시, 3-펜티닐옥시 등을 들수 있다. 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄의 C3-C4알키닐옥시를 들 수 있다.
「알킬렌」으로서는, 예를 들면 각 알킬렌의 탄소수 범위에 따른 직쇄 알킬렌을 들 수 있다. 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등을 들 수 있다.
「W2에서의 C1-C4알킬렌」의 바람직한 예로서는 메틸렌, 에틸렌을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 메틸렌을 들 수 있다.
「Ar1이 치환될 수 있는 1 내지 4개의 질소 원자를 환 구성 원자로서 갖는 이환성 헤테로아릴인 경우의 W1에서의 C1-C4알킬렌」의 바람직한 예로서는, 메틸렌 등을 들 수 있다.
「Ar1이 W1의 결합 위치에 대한 오르토 위치 또는 메타 위치가 카르복실, 알콕시카르보닐, 알킬 치환될 수 있는 카르바모일, 환상 아미노카르보닐, 알킬술포닐카르바모일, 아릴술포닐카르바모일, 알킬술포닐, 알킬 치환될 수 있는 술파모일, 환상 아미노술포닐, 테트라졸릴, 시아노, 알콕시 및 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 기로 치환된 아릴 또는 단환 헤테로아릴을 나타내고, 이 아릴 및 단환 헤테로아릴은 더 치환될 수 있는 경우의 W1에서의 C2-C5알킬렌」의 바람직한 예로서는 트리메틸렌, 테트라메틸렌 등을 들 수 있다.
「W3에서의 C1-C5알킬렌」의 바람직한 예로서는 메틸렌, 에틸렌 등을 들 수 있다.
「치환 알킬렌」에서의 치환기로서는, 예를 들면 알킬, 알콕시, 수산기, 알카노일옥시, 할로겐 원자 등을 들 수 있고, 독립적으로 1 또는 2개 치환할 수 있다.
「알케닐렌」으로서는, 예를 들면 각 알케닐렌의 탄소수 범위에 따른 직쇄의 알케닐렌을 들 수 있다. 구체적으로는 비닐렌, 1-프로페닐렌, 2-프로페닐렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌, 3-부테닐렌, 1-펜테닐렌, 2-펜테닐렌, 3-펜테닐렌, 4-펜테닐렌, 2,4-펜타디에닐렌 등을 들 수 있고, 이중 결합에서의 입체 화학으로서는, 시스, 트랜스 중 어느 하나일 수 있다. 바람직한 입체 화학으로서는 트랜스를 들 수 있다.
「Ar1이 W1의 결합 위치에 대한 오르토 위치 또는 메타 위치가 카르복실, 알콕시카르보닐, 알킬 치환될 수 있는 카르바모일, 환상 아미노카르보닐, 알킬술포닐카르바모일, 아릴술포닐카르바모일, 알킬술포닐, 알킬 치환될 수 있는 술파모일, 환상 아미노술포닐, 테트라졸릴, 시아노, 알콕시 및 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 기로 치환된 아릴 또는 단환 헤테로아릴을 나타내고, 이 아릴 및 단환 헤테로아릴은 더 치환될 수 있는 경우의 W1에서의 C2-C5알케닐렌」의 바람직한 예로서는, 직쇄의 트랜스 C3-C4알케닐렌을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 트랜스-2-프로페닐렌을 들 수 있다.
「C2-C5알키닐렌」으로서는, 예를 들면 직쇄의 C2-C5알키닐렌을 들 수 있고, 구체적으로는 에티닐렌, 2-프로피닐렌, 2-부티닐렌, 3-부티닐렌, 2-펜티닐렌, 3-펜티닐렌 등을 들 수 있다.
「치환 알케닐렌」 및「치환 알키닐렌」에서의 치환기로서는, 예를 들면 알킬 등을 들 수 있고, 독립적으로 1 또는 2개 치환할 수 있다.
「아릴」로서는, 예를 들면 C6-C10아릴을 들 수 있고, 구체적으로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등을 들 수 있다. 바람직하게는 페닐을 들 수 있다.
「헤테로아릴」로서는, 예를 들면 질소 원자, 산소 원자, 황 원자로 이루어지는 군으로부터 임의로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 단환성 또는 이환성의 헤테로아릴을 들 수 있다. 구체적으로는 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이소옥사졸 등의 단환성 5원 헤테로아릴, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 트리아진 등의 단환성 6원 헤테로아릴, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 인다졸, 푸린, 4-H-퀴놀리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 벤즈티아졸, 벤즈옥사졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈이소옥사졸, 벤조푸란, 벤조티오펜 등의 이환성 헤테로아릴 등을 들 수 있다.
「단환성 헤테로아릴」로서는, 헤테로아릴 중 단환성의 헤테로아릴을 들 수 있다.
「Ar1에서의 단환성 헤테로아릴」의 바람직한 예로서는, 염기성이 낮은 (pKb<7) 단환성 헤테로아릴을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 황 원자 또는 산소 원자를 포함하는 단환성 5원 헤테로아릴을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 티오펜, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이소옥사졸 등을 들 수 있다.
「Ar2에서의 헤테로아릴」의 바람직한 예로서는, 염기성이 낮은 (pKb<7) 헤테로아릴을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 황 원자 또는 산소 원자를 포함하는 단환성 5원 헤테로아릴 및 이환성 헤테로아릴을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 티오펜, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 인돌, 이소인돌, 벤즈티아졸, 벤즈옥사졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈이소옥사졸, 벤조푸란, 벤조티오펜 등을 들 수 있다.
「1 내지 4개의 질소 원자를 환 구성 원자로서 갖는 단환성 또는 이환성의 헤테로아릴」로서는, 예를 들면 피롤릴, 이미다졸릴, 3H-피라졸릴, 테트라졸릴 등의 단환성 5원 헤테로아릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등의 단환성 6원 헤테로아릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리디닐, 인다졸릴, 푸릴, 4-H-퀴놀리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프틸리딜, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴 등의 이환성 헤테로아릴 등을 들 수 있다. 바람직한 것으로서는, 이환성 헤테로아릴을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 퀴놀릴, 퀴녹살릴, 나프틸리딜 등을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 3-퀴놀릴, 2-퀴녹살릴, 3-나프틸리딜 등을 들 수 있다.
「치환 아릴」, 「치환 페닐」, 「치환 헤테로아릴」, 「치환 단환성 또는 이환성 헤테로아릴」, 「치환된 1 내지 4개의 질소 원자를 환 구성 원자로서 갖는 단환성 또는 이환성의 헤테로아릴」, 「치환 3-퀴놀릴」, 「치환 3-나프틸리딜」 및 「치환 2-퀴녹살릴」에서의 치환기, 및 「Ar1에서의 치환 아릴 및 치환 단환성 헤테로아릴」에서의 다른 치환기로서는, 예를 들면 이하의 것을 들 수 있다. 치환기는 복수개(예를 들면, 2 또는 3개) 존재할 수 있고, 그러한 경우에는 동일하거나 상이한 치환기일 수 있다.
ㆍ 치환될 수 있는 알킬
본 치환 알킬에서의 치환기로서는, 예를 들면 수산기, 알카노일옥시, 할로겐 원자, 시아노, 알카노일, 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르복시, 알킬 치환될 수 있는 아미노, 알콕시알킬 치환될 수 있는 아미노, 환상 아미노, 단환성 헤테로아릴, 알킬 치환될 수 있는 카르바모일, 환상 아미노카르보닐, 알킬 치환될 수 있는 술파모일, 환상 아미노술포닐, 아지드 등을 들 수 있다. 치환기는 복수개(예를 들면 2 또는 3개) 존재할 수 있고, 그러한 경우에는 동일하거나 상이한 치환기일 수 있다.
ㆍ 치환될 수 있는 알콕시
본 치환 알콕시에서의 치환기로서는, 예를 들면 수산기, 알카노일옥시, 할로겐 원자, 시아노, 알카노일, 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르복시, 알킬 치환될 수 있는 아미노, 알콕시알킬 치환될 수 있는 아미노, 환상 아미노, 단환성 헤테로아릴, 알킬 치환될 수 있는 카르바모일, 환상 아미노카르보닐, 알킬 치환될 수 있는 술파모일, 환상 아미노술포닐, 아지드 등을 들 수 있다. 치환기는 복수개(예를 들면, 2 또는 3개) 존재할 수 있고, 그러한 경우에는 동일하거나 상이한 치환기일 수 있다.
ㆍ 치환될 수 있는 알케닐, 치환될 수 있는 알키닐
본 치환 알케닐 및 본 치환 알키닐에서의 치환기로서는, 예를 들면 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 수산기, 알카노일옥시, 할로겐 원자, 시아노, 알킬 치환될 수 있는 카르바모일, 환상 아미노카르보닐, 카르복시, 알킬 치환될 수 있는 아미노, 환상 아미노, 알킬 치환될 수 있는 술파모일, 환상 아미노술포닐 등을 들 수 있다. 치환기는 복수개(예를 들면, 2 또는 3개) 존재할 수 있고, 그러한 경우에는 동일하거나 상이한 치환기일 수 있다.
ㆍ 알케닐옥시, 수산기, 알카노일, 알카노일옥시, 할로겐 원자, 알킬술포닐, 알킬 치환될 수 있는 아미노, 환상 아미노, 알킬 치환될 수 있는 카르바모일, 환상 아미노카르보닐, 알킬 치환될 수 있는 술파모일, 환상 아미노술폰, 시아노, 메틸렌디옥시, 헤테로아릴, 1,3-디옥산-2-일 등
「Ar2및 A에서의 치환 아릴」,「Ar2에서의 치환 페닐」,「Ar2에서의 치환 헤테로아릴」 및 「A에서의 치환 단환성 또는 이환성 헤테로아릴」에서의 치환기 중 바람직한 예로서는, 예를 들면 치환될 수 있는 알킬, 치환될 수 있는 알콕시, 수산기, 모르폴리노 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 치환될 수 있는 알킬(치환 알킬의 치환기가 할로겐 원자, 알콕시, 모르폴리노, 수산기 등임), 치환 알콕시(치환 알콕시의 치환기가 할로겐 원자, 알콕시, 모르폴리노, 수산기 등임), 수산기 등을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 메틸, 메톡시, 2-모르폴리노에톡시, 수산기 등을 들 수 있다. Ar2및 A가 치환 페닐인 경우, 이들의 치환기의 치환 위치로서는 W2, W13또는 W21의 결합 위치에 대하여 파라 위치가 바람직하다.
「Ar1및 Het에서의 치환된 1 내지 4개의 질소 원자를 환 구성 원자로서 갖는 단환성 또는 이환성의 헤테로아릴」,「Het에서의 치환 3-퀴놀릴」,「Het에서의 치환 3-나프틸리딜」및「Het에서의 치환 2-퀴녹살릴」의 치환기, 및 「Ar1에서의 치환 아릴 및 치환 단환성 헤테로아릴」에서의 상이한 치환기의 바람직한 예로서는, 예를 들면 할로겐 원자, 시아노, 치환될 수 있는 알킬, 치환될 수 있는 알콕시 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 할로겐 원자, 치환될 수 있는 알킬(치환 알킬의 치환기가 할로겐 원자, 알콕시 등임), 치환 알콕시(치환 알콕시의 치환기가 할로겐 원자, 알콕시 등임), 시아노 등을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 할로겐 원자, 알킬, 알콕시, 시아노 등을 들 수 있고, 또한 특히 바람직하게는 염소 원자, 메틸, 시아노 등을 들 수 있다. Ar1이 치환 페닐인 경우, 이들 치환기의 치환 위치로서는 W1의 결합 위치에 대하여 파라 위치가 바람직하다.
「Ar3에서의 아릴에 치환되는 치환 C1-C4알킬, 치환 C2-C4알케닐, 치환 C2-C4알키닐 및 치환 C1-C4알콕시」의 치환기로서는, 예를 들면 알콕시, 알콕시카르보닐, 알카노일, 수산기, 알카노일옥시, 할로겐 원자, 시아노, 알킬 치환될 수 있는 카르바모일, 환상 아미노카르보닐, 카르복시, 알킬 치환될 수 있는 아미노, 환상 아미노, 알킬 치환될 수 있는 술파모일, 환상 아미노술포닐 등을 들 수 있다. 치환기는 복수개(예를 들면, 2 또는 3개) 존재할 수 있고, 그러한 경우에는 동일하거나 상이한 치환기일 수 있다.
Ar1에서의 아릴 또는 단환성 헤테로아릴에서, W1의 결합 위치에 대한 오르토 위치 및 메타 위치란, W1의 결합 위치에 인접하는 위치 및 그의 더욱 인접하는 위치를 말한다. 예를 들면, Ar1이 페닐인 경우, 오르토 위치, 메타 위치, 파라 위치는 하기 위치를 나타낸다.
「할로겐 원자」로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등을 들 수 있다.
「시클로알칸디일」로서는, 예를 들면 C3-C6시클로알칸디일을 들 수 있고, 구체적으로는 1,2-시클로프로판디일, 1,2-시클로부탄디일, 1,2-시클로펜탄디일, 1,2-시클로헥산디일, 1,3-시클로헥산디일, 1,4-시클로헥산디일 등을 들 수 있다.
「알킬 치환될 수 있는 아미노」,「알콕시알킬 치환될 수 있는 아미노」,「알킬 치환될 수 있는 카르바모일」 및「알킬 치환될 수 있는 술파모일」에 있어서, 알킬 또는 알콕시알킬이 치환되는 경우에는 1 또는 2개가 동일하거나 상이한 알킬 또는 알콕시알킬이 치환될 수 있다.
「환상 아미노」로서는, 예를 들면 환 구성 원자로서 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 포함할 수 있는 5 내지 7원 환상의 아미노를 들 수 있고, 이 환상 아미노는 알킬, 수산기 등으로 더 치환될 수 있다. 구체적으로는 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 4-히드록시피페리디노 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 환상 아미노로서 모르폴리노를 들 수 있다.
「프로드럭」이란, 생체내에서 화학적 또는 생화학적으로 가수 분해되어 본 발명의 화합물을 재생하는 것을 말한다. 예를 들면, 본 발명의 피롤 유도체가 카르복실기를 갖는 경우에는, 그 카르복실기가 적당한 에스테르로 변환된 화합물을 들 수 있다. 이 에스테르의 구체예로서는 피발로일옥시메틸에스테르, 아세틸옥시메틸에스테르, 시클로헥실아세틸옥시메틸에스테르, 1-메틸시클로헥실카르보닐옥시메틸에스테르, 에틸옥시카르보닐옥시-1-에틸에스테르, 시클로헥실옥시카르보닐옥시 -1-에틸에스테르 등을 들 수 있다.
「약학적으로 허용되는 염」으로서는, 본 발명의 피롤 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 산성기를 갖는 경우는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 아연염 등의 무기 금속염, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 트리히드록시메틸아미노메탄, 아미노산 등 유기 염기염 등을 들 수 있다. 본 발명의 피롤 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 염기성기를 갖는 경우는, 예를 들면 염산염, 브롬화수소염, 황산염, 인산염, 질산염 등의 무기산염, 및 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 락트산염, 말산염, 타르타르산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 벤젠술폰산염, 아스코르브산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다.
본 피롤 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 TGF-β 저해 활성을 가지고 있고, 장기 또는 조직의 섬유화 저해제로서 유용하다. 구체적으로는 하기 장기 또는 조직의 섬유화가 관여하는 질환의 치료제로서 유용하다.
ㆍ 신장 질환
당뇨병성 신장병, 사구체 신장염, 뇨세관 간질성 신장염, 유전성 신장 질환
ㆍ 호흡기 질환
간질성 폐렴, 만성 패색성 폐질환, 천식
ㆍ 소화기 질환
간경변, 만성 췌장염, 경성암
ㆍ 심혈관 질환
심근 섬유증, PTCA 후의 재협착, 동맥 경화
ㆍ 뼈ㆍ관절 질환
골수 섬유증, 관절 류마티스
ㆍ 피부 질환
수술 후의 흉터, 열상성 흉터, 켈로이드, 비후성 흉터, 아토피성 피부염,
강피(强皮)증
ㆍ 산과 질환
자궁 근종
ㆍ 비뇨기 질환
전립선 비대
ㆍ 그 밖의 질환
알츠하이머병, 경화성 복막염, 당뇨병성 망막증, I형 당뇨병, 수술후 장기 유착
본 발명의 피롤 유도체는 예를 들면 하기 제조 방법에 따라 제조할 수 있다.
식 중, 환 Z, W2, Ar2, W1및 Ar1은 상기와 동일한 의미이다.
Ar1-W1-의 기 및 Ar2-W2-의 기를 환 Z에 결합시킴으로써 본 발명의 피롤 유도체를 제조할 수 있다. Ar1-W1-의 기 및 Ar2-W2-의 기와 환 Z와의 결합 반응으로서는, 예를 들면 이하의 각 반응을 예시할 수 있다.
(1) 프리델 그래프트 반응
(2) 팔라듐 촉매 존재하의 탄소 탄소 다중 결합 화합물 또는 유기 금속 화합물과 유기 할라이드와의 반응
(3) 대응하는 유기 할라이드에 대한 구핵 치환 반응
(4) 카르보닐 화합물과 유기 금속 화합물과의 반응
(5) 카르복실산 유도체와 유기 금속 화합물과의 반응
(6) 위티그(Wittig) 반응, 아너ㆍ에몬스(HornerㆍEmmons) 반응
이들 반응은 단순한 예시이고, 유기 합성에 익숙한 자의 지식에 기초하여 적절하게 다른 제조 방법으로 제조할 수도 있다. 또한, 이 제조 방법에서는 W2또는 W1의 기를 먼저 환 Z에 결합시키고, 후에 Ar1또는 Ar2의 기를 결합시킬 수 있다. 그 결합시키는 방법으로서는 상기 환 Z와의 반응과 동일한 방법을 사용할 수 있다.
상기 각 반응에 있어서, 필요에 따라 관능기를 보호할 수 있다. 보호기 및 그 보호, 탈보호 조건에 대하여는 그린 등(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 1991, John Wiley ＆ Sons)의 문헌 등에 상세하게 기록되어 있다.
상기 각 반응에 의해 생성되는 2중 결합, 수산기, 카르보닐 등은 필요에 따라 수소 첨가, 환원, 산화 등을 행할 수도 있다. 또한, 상기 각 반응 후에 관능기를 다른 관능기로 변환시킬 수도 있다. 이들 관능기의 변환 반응은, 예를 들면 하기 논문 등을 참고하여 실시할 수 있다.
「실험 화학 강좌」19-26권(1992년, 마루젠)
「정밀 유기 합성」(1983년, 난꼬도)
Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1-9 (John Wiley ＆ Sons)
Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9 (1991, Pergamon Press)
Comprehensive Organic Transformations (1989, VCH Publishers)
Survey of Organic Syntheses, Vol. 1-2 (1970,1977, John Wiley ＆ Sons)
예를 들면, 환 Z에 결합되어 있는 알킬렌의 1 위치에 존재하는 수산기의 환원으로서는, 수소화붕소나트륨/이소프로판올, 트리에틸실란-트리플루오로아세트산 등의 복합 환원제 등을 사용함으로써 실시할 수 있다. 반응 용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디클로로메탄, 클로로벤젠 등을 들 수 있고, 약 -20 ℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도에서 반응할 수 있다. 또한, 카르보닐의 메틸렌으로의 환원에 관해서는, 예를 들면 수소화붕소나트륨/이소프로판올, 히드라진/수산화칼륨 또는 수산화나트륨, 아연아말감/염산 등의 복합 환원제 등을 사용함으로써 실시할 수 있다. 반응 용매로서는, 예를 들면 THF, 디옥산 등을 들 수 있고, 0 ℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도에서 반응할 수 있다.
예를 들면, 환 Z에 결합되어 있는 알킬렌의 1 위치에 존재하는 수산기의 산화로서는, 이산화망간 등의 산화제, 4-메틸모르폴린-4-옥시드/테트라-n-프로필암모늄퍼루테네이트 등의 복합 산화제를 사용함으로써 실시할 수 있다. 반응 용매로서는 THF, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로벤젠, 클로로포름 등을 들 수 있고, 약 0 ℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도에서 반응할 수 있다.
(1) 프리델 그래프트 반응
식 중, 환 Z는 상기와 동일한 의미이고, Q는 유기기를 나타내고, X는 염소 원자, 브롬 원자 등을 나타낸다.
프리델 그래프트 반응은, 예를 들면J.Org. Chem., 48, 3214-3219(1983) 등에 따라 실시할 수 있고, 환 Z의 탄소 원자상에 Q-를 도입할 수 있다. 본 반응에 있어서, Q-X의 바람직한 예로서는 알킬 할라이드, 산 할라이드 등을 들 수 있다. 구체적으로는 AlCl3, BF3ㆍOEt2, ZnCl2, SnCl4등의 루이스산 존재하에 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 불활성 용매중에서, 통상 실온 내지 용매의 비점 범위의 온도에서 반응시킬 수 있다.
환 Z가 피롤환, 인돌환, 피라졸환 및 이미다졸환인 경우는, 1 위치의 질소 원자를 페닐술포닐(또는 톨루일술포닐 등)으로 보호하여 프리델 그래프트 반응을 행하는 것이 바람직하다. 1 위치를 페닐술포닐로 보호하는 데에는, 예를 들면 NaH 등의 염기 존재하에 페닐술포닐클로라이드 등을 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 예를 들면, 페닐술포닐로 보호된 피롤환의 경우는, 루이스산의 종류에 따라 반응 위치를 제어할 수 있다. 예를 들면, AlCl3을 사용하면, 3 위치에 반응시킬 수 있고(J. Org. Chem., 48, 3214-3219 (1983)), BF3ㆍOEt2을 사용하면, 2 위치에 반응시킬 수 있다. 프리델 크래프트 반응 후는, 가수 분해함으로써 페닐술포닐을 탈보호할 수 있다. 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기 존재하에 메탄올, 에탄올 등과 물의 혼합 용매에서 실온 내지 용매의 비점 범위의 온도로 반응시킬 수 있다.
(2) 팔라듐 촉매 존재하에 탄소 탄소 다중 결합 화합물 또는 유기 금속 화합물과 유기 할라이드와의 반응
식 중, 환 Z, Q 및 X는 상기와 동일한 의미이고, M은 치환 주석 원자, 치환 붕소 원자 등을 나타내고, Q'는 대응하는 유기기를 나타낸다.
본 반응은, 예를 들면Synth. Commun., 11, 513(1981),J. Am. Chem. Soc., 111, 314 (1989),J. Org. Chem.52, 422 (1987),J. Org. Chem.37, 2320 (1972) 등에 따라 실시할 수 있다. 구체적으로는 팔라듐 촉매, 염기 등의 존재하에 탄소 탄소 다중 결합 화합물 또는 유기 금속 화합물과 유기 할라이드를 불활성 용매중에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 팔라듐 촉매로서는 Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2등의 2가팔라듐 촉매, Pd(PPh3)4, Pd(dba)2등의 O가 팔라듐 촉매를 들 수 있다. 염기로서는 NaHCO3, K2CO3등의 무기 염기, NEt3, iPr2NEt, Et2NH 등의 유기 염기를 들 수 있고, PPh3등의 포스핀 배위자, BnEt2NCl 등의 상간 이동 촉매, CuI 등의 무기염 등을 첨가함으로써 반응이 촉진된다. 불활성 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), THF, 디옥산, 톨루엔 등을 들 수 있다. 반응 온도로서는 통상 실온 부근 내지 용매의 비점 범위를 들 수 있다.
(3) 대응하는 유기 할라이드에 대한 구핵 치환 반응
식 중, 환 Z, Q 및 X는 상기와 동일한 의미이고, M은 알칼리 금속 원자, 마그네슘할라이드, 아연할라이드 등을 나타낸다.
본 반응은 예를 들면J. Org. Chem.26, 3202(1961) 등에 따라 실시할 수 있다. 환 Z를 포함하는 유기 금속 화합물은, 예를 들면 할로겐-금속 교환 반응에 의해 또는 염기를 사용하여 수소 원자를 이탈시킴으로써 제조할 수 있고, 그것에 그대로 Q-X를 반응시킬 수 있다.
환 Z가 피롤환, 인돌환, 피라졸환 및 이미다졸환인 경우, NaH, KH, t-부톡시칼륨, 에틸마그네슘브로마이드, 부틸리튬, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 등의 염기 존재하에 THF, 에테르, DMF 등의 불활성 용매중에서 반응시킴으로써 이들 환의 질소 원자상에 Q-를 도입할 수 있다. 반응 온도로서는 약 0 ℃ 내지 약 80 ℃의 범위에서 선택할 수 있다.
(4) 카르보닐 화합물과 유기 금속 화합물과의 반응
식 중, 환 Z, Q 및 X는 상기와 동일한 의미이다.
본 반응은 예를 들면Tetrahedron,26, 2239(1970),J. Org. Chem.55, 6317 (1990) 등에 따라 실시할 수 있다. 본 반응에서의 유기 금속 화합물은 (3)의 유기 금속 화합물과 동일하게 제조할 수 있다. 이것을, 예를 들면 THF, 에테르, 톨루엔 등의 불활성 용매중에서 알데히드와 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 반응온도로서는 약 -100 ℃ 내지 실온의 범위에서 선택할 수 있다.
(5) 카르복실산 유도체와 유기 금속 화합물과의 반응
식 중, 환 Z, Q 및 M은 상기와 동일한 의미이고, Y는 염소 원자, 알카노일옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알콕시, 디알킬아미노, 2-피리딜티오 등을 나타낸다.
본 반응은 예를 들면Org. Lett,2, 1649 (2000) 등에 따라서 실시할 수 있다. 본 반응에서의 유기 금속 화합물은 (3), (4)에서의 유기 금속 화합물과 동일하게 제조할 수 있다. 이것을, 예를 들면 THF, 에테르, 톨루엔 등의 불활성 용매중에서 카르보닐기를 활성화시킨 화합물과 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 반응 온도로서는 약 -100 ℃ 내지 실온의 범위에서 선택할 수 있다.
(6) 위티그 반응, 아너-에몬스 반응
식 중, 환 Z 및 Q은 상기와 동일한 의미이고, R"는 알킬을 나타낸다.
본 반응은 예를 들면Tetrahedron,49, 1343(l993) 등에 따라서 실시할 수 있다. 구체적으로는 포스포늄염, 인산에스테르 등의 유기 인 화합물을 NaH, BuLi, KOtBu 등의 염기로 처리하여 THF, 에테르, 디클로로메탄 등의 불활성 용매중에서 카르보닐 화합물과 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 반응 온도로서는 약 -100 ℃내지 용매의 비점 범위를 들 수 있다.
예를 들면, 하기 화합물 (8)은 하기와 같이하여 바람직하게 제조할 수 있다.
식 중, R2, R3, R4및 R5는 상기와 동일한 의미이고, R'는 페닐 또는 4-톨루일을 나타낸다.
J. Org. Chem., 48, 3214-3219(1983)에 따라서 루이스산 존재하에 화합물 (1)과 화합물 (2)를 불활성 용매중에서 반응시킴으로써 화합물(3)을 제조할 수 있다. BF3ㆍOEt2, ZnCl2, SnCl4등을 루이스산으로서 사용하면, 피롤환의 2 위치에 선택적으로 화합물 (2)를 반응시킬 수 있어 바람직하다. 불활성 용매로서는 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소가 바람직하고, 반응 온도로서는 약 0 ℃ 내지 용매의 비점 범위를 들 수 있고, 통상 실온 부근이 바람직하다.
염기 존재하에 화합물 (3)을 가수분해함으로써 화합물 (4)를 제조할 수 있다. 그의 염기로서는 NaOH, KOH 등을 들 수 있고, 용매로서는 디옥산과 물의 혼합 용매, 메탄올과 물의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 온도로서는 약 50 ℃ 내지약 90 ℃의 범위를 들 수 있다.
염기 존재하에 화합물 (4)를 할로겐화 알릴과 불활성 용매중에서 반응시킴으로써 화합물 (5)를 제조할 수 있다. 염기로서는 KOtBu 등이 바람직하고, NaH 등을 사용할 수도 있다. 불활성 용매로서는 예를 들면, THF, DMF 등을 들 수 있고, 반응 온도로서는 40 ℃ 내지 60 ℃의 범위를 들 수 있다.
R4가 메틸인 화합물 (6)은 화합물 (5)를 빌스메이어 시약(Org. Synth. Coll. Vol. IV,831 등)과 반응시키고, 계속해서 할로겐화 탄화수소계 용매중에서 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 환원 반응에서는, 예를 들면 트리에틸실란, 트리플루오르아세트산 등을 환원제로서 사용할 수 있고, 통상 약 0 ℃ 내지 실온 부근 범위의 온도에서 반응시킬 수 있다. R4가 메틸 이외의 알킬인 화합물(6)은 루이스산 존재하에 화합물 (5)와 할로겐화 알카노일을 반응시키고, 계속해서 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 루이스산으로서는 AlCl3등을 들 수 있고, 통상 약 0 ℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도에서 반응시킬 수 있다.
팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에 화합물 (6)과 화합물 (7)을 불활성 용매중에서 반응시킴으로써 화합물 (8)을 제조할 수 있다. 팔라듐 촉매로서는 Pd(OAc)2등의 2가 팔라듐 촉매, Pd(dba)2등의 0가 팔라듐 촉매를 들 수 있다. 염기로서는 NaHCO3, K2CO3, 트리에틸아민 등을 들 수 있고, PPh3등의 포스핀 배위자, BnEt3NCl 등의 상간 이동 촉매를 첨가함으로써 반응이 촉진된다. 불활성 용매로서는 DMF,THF, 톨루엔 등을 들 수 있고, 반응 온도로서는 통상 실온 내지 용매의 비점 범위를 들 수 있다.
본 발명에는 본 피롤 유도체, 그의 프로드럭 및 이들의 약학적으로 허용되는 염의 수화물, 에탄올 용매화물 등의 용매화물도 포함된다. 본 발명의 피롤 유도체 등에 광학 이성체, 기하 이성체, 호변 이성체가 존재하는 경우에는, 본 발명에는 이러한 각 이성체, 이들의 혼합물도 포함된다. 광학 이성체를 얻기 위해서는, 예를 들면 본 발명의 피롤 유도체 등을 광학 활성인 산(만델산, N-벤질옥시알라닌, 락트산, 타르타르산, o-디이소프로필리덴타르타르산, 말산, 캄포술폰산, 브로모캄포술폰산 등) 또는 광학 활성인 아민(α-페네틸아민, 퀴닌, 퀴니딘, 신코니딘, 신코닌, 스트리크닌(strychnine) 등)과 염을 형성시키고, 결정을 여과하고, 그것을 유리화함으로써 실시할 수 있다.
본 피롤 유도체, 그의 프로드럭 및 이들의 약학적으로 허용되는 염은 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 경구적으로 투여하기 위한 제형으로서는, 예를 들면 정제, 환제, 과립제, 산제, 캡슐제, 카쉐제, 액제, 현탁제, 유제, 시럽제 등을 들 수 있다. 비경구적으로 투여하기 위한 제형으로서는, 주사제(정맥내 투여용, 근육내 투여용 등), 경피제(크림제, 연고제, 로션제, 패치제, 매트릭스제 등), 경비제, 직장 투여제(좌제 등) 등을 들 수 있다.
이들 제제는 통상의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
정제 등의 경구 고체 제제는, 예를 들면 본 피롤 유도체 등을 부형제(유당, D-만니톨, 자당, 옥수수 전분, 셀룰로오스, 인산 수소 칼슘 등), 붕괴제(카르멜로스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨이나 전분 글리콜산나트륨 등), 결합제(폴리비닐피롤리든, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등), 활택제(스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아르산마그네슘 등), 교미교취제, 안정화제, 착색제 등과 혼합하여 통상법에 의해 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등으로 할 수 있다.
경구 액제는 예를 들면, 본 피롤 유도체 등을 물에 가하고, 착색제, 향료, 안정화제, 감미제, 용해제, 증점제 등을 필요에 따라서 첨가하여 제조할 수 있다. 증점제로서는, 예를 들면 약학적으로 허용되는 천연 또는 합성고무, 레진, 메틸셀룰로오스, 나트륨카르복시메틸셀룰로오스 또는 공지된 현탁화제 등을 들 수 있다.
주사제는 예를 들면, 본 피롤 유도체 등을 물, 생리 식염수, 오일, 포도당 수용액 등의 생리적으로 허용될 수 있는 담체에 용해 또는 현탁하고, 또한 보조제로서 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 가용화제, 유화제 등을 필요에 따라서 첨가함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 피롤 유도체 등의 투여량, 투여 횟수는 질환, 연령, 체중, 투여 형태 등에 따라서 다르다. 예를 들면, 경구적으로 투여하는 경우는 통상 성인(60 Kg)에 대하여 1 일당 약 1 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 3 내지 약 300 mg, 특히 바람직하게는 약 5 내지 약 100 mg을 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 주사제로서 투여하는 경우는 성인(60 Kg)에 대하여 1 일당 약 0.1 내지 약 300 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 100 mg을 1회 또는 수회로 나누어, 또는 계속적으로 투여할 수 있다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지는 않는다.
<참고예 1>
(1-1)
질소 기류하에 1-벤젠술포닐-1H-피롤(283.9 g)의 염화메틸렌(1.0 L) 용액에 염화 p-톨루오일(318 g)과 삼불화붕소에테르 착체(350 g)를 첨가하여 혼합물을 실온에서 7 일간 방치하였다. 반응 용액을 1N 염산(750 ㎖)으로 2회, 1N 수산화나트륨 수용액(750 ㎖), 포화 식염수(100 ㎖)로 각각 1회 세정하고, 건조, 여과하였다. 여과액을 상압에서 반정도까지 농축하고, 헥산(500 ㎖)을 첨가하였다. 또한, 농축하고 염화메틸렌을 증류 제거한 후, 10 ℃까지 냉각하여 결정을 여취하였다. 이것을 헥산, 톨루엔으로 세정, 건조하여 (1-벤젠술포닐-1H-피롤-2-일)(4-메틸페닐)케톤을 얻었다(315 g, 71 ％).
(1-2)
참고예 1-1의 화합물(145 g)을 메탄올(1.0 L)에 현탁하고, 5N NaOH(1.1 kg)를 첨가하여 30 분간 가열 환류하였다. 혼합물은 균일한 용액이 되었다. 이 용액을 0 ℃까지 서서히 냉각시키고, 생성된 결정을 여취하고, 건조하여 (1H-피롤-2-일)(4-메틸페닐)케톤을 얻었다(80 g, 97 ％).
<참고예 2>
참고예 1-2의 화합물(600 mg)과 수소화붕소나트륨(492 mg)을 2-프로판올(15 g)중에서 3 시간 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물(3 ㎖)을 첨가하여 농축하였다. 잔사를 에테르에 용해시키고, 수세, 건조, 활성탄 처리하여 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 액체로 얻었다(465 mg, 84 ％).
<참고예 3>
(3-1)
질소 기류하에 염화알루미늄(4.62 g)의 디클로로에탄(50 ㎖) 현탁액에 염화 p-톨루오일(4.91 g)의 디클로로에탄(5 ㎖) 용액을 실온에서 10 분간에 걸쳐 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 이 혼합물에 1-벤젠술포닐-1H-피롤(6.00 g)의 디클로로에탄(10 ㎖) 용액을 10 분간에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반하고, 반응 혼합물을 빙수 중에 붓고, 수층을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조, 여과하여 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (1-벤젠술포닐-1H-피롤-2-일)(4-메틸페닐)케톤을 얻었다(9.9 g, 100 ％)
(3-2)
참고예 3-1의 화합물(6.50 g)과 5N Na0H수(70 ㎖)와 THF(70 ㎖)를 45 ℃에서 6 시간 교반하였다. 유기층을 용매가 5 ㎖이 될 때까지 농축하고, 실온에서 2 일간 방치하였다. 석출된 결정을 여취하여 (1H-피롤-3-일)(4-메틸페닐)케톤을 얻었다(3.1 g, 84 ％).
<실시예 1>
3-메틸퀴놀린(275 mg), N-브로모숙신이미드(343 mg) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴)(31.6 mg)의 사염화탄소(8.0 g)의 용액을 2 시간 가열 환류하였다. 실온으로 복귀시키고, 불용물을 여과하여 제거하고, 톨루엔을 첨가하여 감압 농축하였다. 잔사에 톨루엔 5 ㎖을 첨가하고, 3-브롬메틸퀴놀린의 톨루엔 용액으로 하였다. 60 ％ NaH(70 mg)의 THF(2 ㎖) 현탁액에 참고예 3-2의 화합물(300 mg)의 THF(3 ㎖) 용액을 적하하였다. 이 용액에 상기 3-브롬메틸퀴놀린의 톨루엔 용액을 첨가하고, 35 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 유기층을 분리하고, 건조, 여과, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(460 mg, 74 ％).
<실시예 2>
3-메틸퀴놀린과 참고예 1의 화합물로부터, 실시예 1과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
<실시예 3>
4-메틸퀴놀린과 참고예 1의 화합물로부터, 실시예 1과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
<실시예 4>
2-클로로메틸퀴놀린염산염을 유리화하고, 참고예 1의 화합물로부터 실시예 1과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
<실시예 5>
2-클로로메틸퀴놀린염산염을 유리화하고, 참고예 2의 화합물로부터 실시예 1과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
<실시예 6>
(6-1)
60 ％ NaH(3.13 g)의 THF(20 ㎖) 현탁액에 피롤(5.00 g)의 THF(20 ㎖) 용액을 적하하였다. 30 분간 교반한 후, p-톨루엔술포닐클로라이드(14.2 g)의 THF(20 ㎖) 용액을 첨가하고 3 시간 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 유기층을 분리하고, 건조, 여과, 농축하였다. 잔사를 메탄올/물(각각 35 ㎖)의 혼합 용매로부터 재결정하고, 여취, 건조하여 1-p-톨루엔술포닐-1H-피롤을 얻었다(16.3 g, 99 ％).
(6-2)
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(1.34 g)의 THF(20 ㎖) 용액을 질소 기류하에 -70 ℃로 냉각시키고, 1.5 M n-부틸리튬의 헥산 용액(6.40 ㎖)을 적하하여 20 분간 교반하였다. 이 용액에 실시예 6-1의 화합물(2.0 g)의 THF(10 ㎖) 용액을 15 분간 적하하고, -70 ℃에서 1 시간 교반하여 실시예 6-1의 화합물의 리튬화 용액으로 하였다. 3-퀴놀린카르복시알데히드(1.42 g)의 THF(10 ㎖) 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 여기에 실시예 6-1의 화합물의 리튬화 용액을 캐뉼러를 통하여 적하하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 물을 첨가하였다. 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하고, 합한 유기층을 건조, 여과, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (1-p-톨루엔술포닐-1H-피롤-2-일)(3-퀴놀릴)메탄올(1.68 g, 49 ％)과 (1H-피롤-2-일)(3-퀴놀릴)메탄올(150 mg, 7.4 ％)을 얻었다.
(1-p-톨루엔술포닐-1H-피롤-2-일)(3-퀴놀릴)메탄올
(1H-피롤-2-일)(3-퀴놀릴)메탄올
<실시예 7>
(7-1)
(1H-피롤-2-일)(3-퀴놀릴)메탄올(40.0 mg)의 2-프로판올(3 ㎖) 용액에 수소화붕소나트륨(33.9 mg)을 첨가하고 1 시간 환류하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 농축하였다. 잔사를 물과 아세트산에틸로 분배시키고, 유기층을 건조, 여과, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 걸어 2-(3-퀴놀릴메틸)-1H-피롤을 얻었다(30.0 mg, 75 ％).
(7-2)
60 ％ NaH(5.3 mg)의 DMF(1 ㎖) 현탁액에 실시예 7-1의 화합물(25.0 mg)의 DMF(1.5 ㎖) 용액을 질소 기류하에 실온에서 적하하였다. 30 분간 교반한 후, p-메틸벤질브로마이드(26.6 mg)의 DMF(1 ㎖) 용액을 첨가하고 30 분간 실온에서 교반 하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하고 에테르층을 건조, 여과, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-메틸벤질)-2-(3-퀴놀릴메틸)-1H-피롤을 얻었다(8.0 mg, 21 ％).
<실시예 8>
(8-1)
2,3-디아미노피리딘(2.0 g)과 40 ％ 피루빅알데히드 수용액(3.30 g)을 에탄올중에서 20 분간 환류하였다. 반응액을 농축시키고, 잔사를 2-프로판올로부터 재결정하고, 여과, 건조하여 3-메틸피리드[2,3-b]피라진을 얻었다(1.61 g, 60 ％).
(8-2)
실시예 8-1의 화합물과 참고예 1의 화합물로부터 실시예 1과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 9>
(9-1)
2-브로모-5-클로로벤조산메틸(6.30 g), 트리-o-톨릴포스핀(P(o-tol)3)(770mg), 트리 n-부틸아민(9.38 g)과 아크릴산(3.64 g)의 톨루엔(20 ㎖) 용액에 질소 기류하에 아세트산팔라듐(284 mg)을 첨가하고, 110 ℃에서 3 시간 가열하였다. 혼합물을 1N HCl로 세정하고, 건조, 여과, 농축하여 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 포함하는 분획을 모아 아세트산에틸에 용해시키고, 포화 중조수로 추출하였다. 수층을 염산으로 산성화하고, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 건조, 여과, 농축하여 2-(4-클로로-2-메톡시카르보닐페닐)아크릴산을 얻었다(4.0 g, 66 ％).
(9-2)
2-(4-클로로-2-메톡시카르보닐페닐)아크릴산(1.40 g)과 트리에틸아민(705 mg)의 THF(20 ㎖) 용액에 질소 기류하에 0 ℃에서 클로로포름산에틸(694 mg)의 THF(10 ㎖) 용액을 적하하였다. 30 분간 교반한 후, 불용물을 여별하고, 혼합 산무수물 용액으로 하였다. 수소화붕소나트륨(212 mg)의 THF(10 ㎖)와 물(5 ㎖)의 혼합 용액에 질소 기류하에 0 ℃에서 먼저 제조한 혼합 산무수물 용액의 93 ％를 적하하였다. 이 용액에 수소화붕소나트륨(210 mg)을 더 첨가하였다. 반응액에 3N HCl을 첨가하고 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 포화 중조수로 세정하고, 건조, 여과, 농축하여 3-(4-클로로-2-메톡시카르보닐페닐)프로페놀을 얻었다(880mg, 70 ％, 약 15 ％의 포화체를 포함함).
(9-3)
실시예 9-2의 화합물(870 mg)과 트리페닐포스핀(PPh3)(1.01 g)의 염화메틸렌(20 ㎖) 용액에 0 ℃에서 N-브로모숙신이미드(683 mg)를 조금씩 가하였다. 10 분간 교반한 후, 반응액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 브롬화물을 얻었다(942 mg, 85 ％). 60 ％ NaH(167 mg)의 THF(5 ㎖) 현탁액에 참고예 1의 화합물(774 mg)의 THF(15 ㎖) 용액을 적하하였다. 이 용액을 55 ℃로 가열한 상기 브롬화물(930 mg)의 THF(20 ㎖) 용액에 천천히 적하하였다. 2 시간 교반한 후, 3N HCl를 첨가하고 디에틸에테르로 추출하고, 추출액을 건조, 여과, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 메틸에스테르와 참고예 1의 화합물의 혼합물을 얻었다(1.4 g, 몰비 약 3:7). 이것을 THF(7 ㎖)와 메탄올(7 ㎖)의 혼합액에 용해시키고, 1N NaOH수(7 ㎖)를 첨가하여 질소 기류하에 40 ℃에서 15 분간 교반하였다. 유기 용매를 증류 제거하고, 에테르로 세정하였다. 에테르층을 1N NaOH수로 2회 추출하고, 합한 수층을 헥산으로 세정하고, 염산으로 산성화하였다. 이것을 아세트산에틸로 추출하고, 건조, 활성탄 처리, 여과, 농축하여 표제 화합물(320 mg, 60 ％)을 얻었다. 표제 화합물(596 mg)에 1N NaOH수(1.52 ㎖)와 THF(2 ㎖)를 첨가하고 초음파 처리하였다. 혼합물을 톨루엔과 함께 농축하고, 잔사를 디에틸에테르로 세정하고 건조하여 표제화합물의 나트륨염을 얻었다(520 mg, 83 ％).
<실시예 10>
(10-1)
4-아릴옥시벤조산메틸(10.0 g), THF(50 ㎖)과 메탄올(50 ㎖)의 혼합물에 2N NaOH수(50 ㎖)을 첨가하고, 50 ℃에서 40 분간 교반하였다. 반응액을 약 50 g까지 농축하고, 헥산으로 세정하여 진한 염산으로 산성화하였다. 석출된 결정을 여취하여 아세트산에틸에 용해시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 4-아릴옥시벤조산의 조결정을 얻었다(4.68 g, 50 ％). 이것에 디클로로에탄(50 ㎖)과 DMF(2 방울)을 첨가하고, 80 ℃로 가열하여 염화티오닐(4.61 g)를 10 분간 적하하였다. 30 분간 교반하고, 반응액을 농축하여 유상의 산염화물을 얻었다(5.3 g). 실시예 6-1의 화합물(3.81 g)과 상기 산염화물(5.07 g)을 염화메틸렌(50 ㎖)에 용해시키고, 삼불화붕소디에틸에테르 착체(4.39 g)를 첨가하여 실온에서 5 일간 방치하였다. 반응액을 염산수, 물, 수산화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 건조, 여과하여 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (1-p-톨루엔술포닐-1H-피롤-2-일)(4-아릴옥시페닐)케톤과 4-아릴옥시벤조산의 혼합물을 얻었다. 이것을 1N NaOH수에 용해시키고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유층을 건조 농축하여 (1-p-톨루엔술포닐-1H-피롤-2-일)(4-아릴옥시페닐)케톤의 조결정을 얻었다(5.79 g). 이것을 메탄올(70 ㎖)에 용해시키고, 5N NaOH수(70 ㎖)을 첨가하여 1.5 시간 가열하였다. 메탄올을 증류 제거하여 아세트산에틸로 추출하고, 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (1H-피롤-2-일)(4-아릴옥시페닐)케톤(2.51 g, 43 ％)을 얻었다.
(10-2)
3-메틸퀴놀린과 실시예 10-1의 화합물로부터, 실시예 1과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
<실시예 11>
2,3-디메틸-2-부텐(37.8 mg)의 THF(1 ㎖) 용액에 -10 ℃에서 보란디메틸술피드 착체(31.0 mg)의 THF(1.5 ㎖) 용액을 10 분간 적하하여 같은 온도에서 2 시간 교반하였다. 이 용액에 실시예 10의 화합물(50.0 mg)의 THF(1.5 ㎖) 용액을 10 분간 적하하여 1 시간 교반하였다. 이 용액에 30 ％ 과산화수소 수용액(1 ㎖)과 3N NaOH수(1 ㎖)를 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 티오황산나트륨 수용액으로 세정하여 건조, 여과, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 11(24 mg, 46 ％)과 실시예 12 (4.2 mg, 8 ％)의 화합물을 얻었다.
<실시예 12>
<실시예 13>
실시예 10의 화합물(74.0 mg)의 아세톤(0.5 ㎖)과 아세토니트릴(0.5 ㎖)의 용액에 N-메틸모르폴린-N-옥시드(30.6 mg), 사산화오스뮴 마이크로캡슐(순도 10 ％, 25.4 mg)과 물(0.5 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응액을 여과하여 여과액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(38.0 mg, 44 ％)을 얻었다.
<실시예 14>
실시예 10의 화합물(200 mg)과 피롤리딘(77.2 mg)을 THF(1 ㎖)과 에탄올(3 ㎖)의 혼합 용매에 용해시키고, P(PPh3)4(62.7 mg)을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(190 mg, 100 ％)을 얻었다.
<실시예 15>
60 ％ NaH(7.3 mg)의 THF(1 ㎖) 현탁액에 실시예 14의 화합물(50.0 mg)의 THF(1.5 ㎖) 용액을 적하하였다. 30 분간 교반한 후, 브롬화아세트산에틸(29.2 mg)의 THF(1 ㎖)를 첨가하고 1 시간 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 건조, 여과, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(46.4 mg, 74 ％).
<실시예 16>
실시예 15의 화합물(23.0 mg), THF(1 ㎖)과 메탄올(1 ㎖)의 혼합물에 1N NaOH수(1 ㎖)을 첨가하고, 40 ℃에서 40 분간 교반하였다. 반응액을 약 1.0 g까지 농축하고, 물로 희석하고, 헥산으로 세정하고, 염산으로 산성화하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 얻었다(19.4 mg, 91 ％).
<실시예 17>
60 ％ NaH(7.3 mg)의 THF(1 ㎖) 현탁액에 실시예 14의 화합물(50.0 mg)의 THF(1.5 ㎖) 용액을 적하하였다. 30 분간 교반한 후, 브롬화아세트아미드(25.2 mg)의 THF(1 ㎖) 용액을 첨가하여 1 시간 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 건조, 여과, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(40.0 mg, 68％).
<실시예 18>
(18-1)
o-브롬벤조산에틸(20.0 g), P(o-tol)3(2.66 g), 트리에틸아민(17.6 g)과 아크릴산(12.6 g)의 톨루엔(70 ㎖) 용액에 질소 기류하에 아세트산팔라듐(980 mg)을 첨가하고, 110 ℃에서 1 시간 가열하였다. 반응액을 여과하여 포화 중조수로 추출하였다. 수층을 염산으로 산성화하고, 아세트산에틸로 추출하고 건조, 여과하고, 이것을 농축하여 3-(2-에톡시카르보닐페닐)아크릴산을 얻었다(19.8 g, 103 ％).
(18-2)
실시예 18-1의 화합물(11.7 g)과 트리에틸아민(5.91 g)의 THF(150 ㎖) 용액에 질소 기류하에 0 ℃에서 클로로포름산에틸(6.34 g)의 THF(75 ㎖) 용액을 적하하였다. 30 분간 교반한 후, 불용물을 여별하여 혼합 산무수물의 용액으로 하였다. 수소화붕소나트륨(2.03 g)의 THF(10 ㎖)와 물(5 ㎖)의 혼합 용액에, 질소 기류하에 0 ℃에서 상기 제조된 혼합 산무수물의 용액을 적하하였다. 이 용액에 수소화붕소나트륨(2.00 g)을 더 첨가하였다. 3N HCl를 첨가하고 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 포화 중조수로 세정하고, 건조, 여과, 농축하여 3-(2-에톡시카르보닐페닐)프로페놀을 얻었다(8.82 g, 81 ％, 약 15 ％의 포화체를 포함함).
(18-3)
실시예 18-2의 화합물(8.87 g)과 PPh3(12.3 g)의 염화메틸렌(40 ㎖) 용액에 0 ℃에서 N-브로모숙신이미드(8.37 g)를 조금씩 첨가하였다. 반응액을 10 분간 교반하여 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 브롬화물을 얻었다(8.40 g, 73 ％). 참고예 1의 화합물(4.05 g)의 THF(40 ㎖) 용액에 칼륨-t-부톡시드(2.45 g)를 첨가하고, 40 ℃에서 1 시간 교반하였다. 이 용액에 상기 브롬화물(8.40 g)의 THF(120 ㎖) 용액을 천천히 적하하였다. 1 시간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하고 디에틸에테르로 추출하고, 추출액을 건조, 여과, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을얻었다(6.90 g, 85 ％).
<실시예 19>
실시예 18의 화합물(2.00 g)을 THF(20 ㎖), 메탄올(20 ㎖)에 용해하고, 1N NaOH수(20 ㎖)을 첨가하여 질소 기류하에 40 ℃에서 1 시간 교반하였다. 유기 용매를 증류 제거하여 에테르로 세정하였다. 에테르층을 1N NaOH수로 추출하고, 합한 수층을 헥산으로 세정하여 염산으로 산성화하였다. 이것을 아세트산에틸로 추출하고, 추출층을 건조, 활성탄 처리, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 얻었다(1.55 g, 84 ％).
<실시예 20>
(20-1)
질소 기류하에 3-메틸퀴놀린(11.0 ㎖)의 사염화탄소 용액(290 ㎖)에 N-브로모숙신이미드(14.7 g), 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(1.13 g)을 첨가하고, 1.5 시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 불용물을 여과하여 제거하고, 대략 80 ㎖ 정도가 될 때까지 용매를 증류 제거하였다. 톨루엔을 첨가하고, 대략 80 ㎖ 정도가 될 때까지 용매를 증류 제거하는 것을 3회 반복하여 조브로모체의 톨루엔 용액으로 얻었다.
질소 기류하에 60 ％ NaH(3.28 g)의 THF 현탁액(400 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, 피롤-2-카르발데히드(7.81 g)를 조금씩 첨가하였다. 또한, 상기 조브로모체의 톨루엔 용액을 첨가하여 실온에서 0.5 시간, 40 ℃에서 1 시간, 50 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온으로 복귀시키고 물에 반응액을 붓고, 아세트산에틸로 추출하여 추출층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=3/1 → 2/1 → 1/1)으로 정제함으로써 1-(3-퀴놀릴메틸)-1H-피롤-2-카르발데히드(10.5 g, 54 ％)를 얻었다.
(20-2)
질소 기류하에 마그네슘(1.05 g)에 에테르(10 ㎖)를 첨가하고, 4-브로모톨루엔(5.3 ㎖)의 에테르 용액(80 ㎖)을 가열 환류하면서 적하하였다. 또한, 1 시간 가열 환류를 계속하여 0.452N 그리냐르 시약으로 하였다.
질소 기류하에 실시예 20-1의 화합물(6.00 g)의 THF 용액(130 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, 상기 0.452N 그리냐르 시약(62.5 ㎖)을 적하하여 같은 온도에서 교반하였다. 1 시간 후, 0.452N 그리냐르 시약(10.0 ㎖)을 추가하여 1 시간 더 교반하였다. 물에 반응액을 부어 아세트산에틸로 2회 추출하고, 추출층을 포화 중조수로 3회, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 용매를 증류 제거하고, 석출된 고체를 아세트산에틸에 현탁하고, 여취함으로써 [1-(3-퀴놀릴메틸)-1H-피롤-2-일](4-메틸페닐)메탄올(6.80 g, 81 ％)를 얻었다.
<실시예 21>
질소 기류하에 실시예 20-2의 화합물(4.16 g)에 0 ℃에서 트리플루오로아세트산(32 ㎖), 트리에틸실란(1.70 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응액의 용매를 증류 제거하고, 포화 중조수로 중화하여 아세트산에틸로 추출하고, 추출층을 포화 중조수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸= 5/1 → 4/1 → 3/1)으로 정제함으로써 표제 화합물(1.35 g, 34 ％)을 얻었다.
<실시예 22>
(22-1)
질소 기류하에 2.0N 에틸마그네슘클로라이드 THF 용액(100 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, 2-시아노아닐린(7.90 g)의 THF 용액(65 ㎖)을 50 분간에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 20 분간 교반한 후, 3 시간 가열 환류하였다. 반응액을 0 ℃로 냉각시키고, 4N 염산수(80 ㎖)을 40 분간에 걸쳐 적하하여 3 시간 가열 환류하였다. 반응액의 용매를 증류 제거하고, 포화 중조수로 옮겨 중화하였다. 아세트산에틸로 3회 추출하고, 추출층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 용매를 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=8/1)으로 정제함으로써 1-(2-아미노페닐)-1-프로파논(6.78 g, 68 ％)를 얻었다.
(22-2)
질소 기류하에 실시예 22-1의 화합물(5.12 g)의 THF 용액(200 ㎖)에 트리에틸아민(5.80 ㎖)을 첨가하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 염화아세틸(2.55 ㎖)을 적하하여 30 분간 교반한 후, 염화아세틸(0.50 ㎖)을 더 첨가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 물에 부어 아세트산에틸로 3회 추출하고, 추출층을 포화 식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=5/1 → 3/1)으로 정제함으로써 1-(2-아세틸아미노페닐) -1-프로파논(5.13 g, 78 ％)을 얻었다.
(22-3)
질소 기류하에 실시예 22-2의 화합물(4.20 g)의 DMF 용액(21 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, 옥시염화인(16.2 ㎖)을 적하하였다. 실온에서 40 분간 교반한 후, 90 ℃에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 빙수-탄산나트륨수에 부어 중성으로 하고, 아세트산에틸로 3회 추출하고, 추출층을 포화 중조수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=3/1)으로 정제함으로써 4-클로로-3-메틸퀴놀린(3.58 g, 92 ％)를 얻었다.
(22-4)
질소 기류하에 실시예 22-3의 화합물(500 mg)의 사염화탄소 용액(15 ㎖)에 N-브로모숙신이미드(508 mg), 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(30.1 mg)을 첨가하고, 1 시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 불용물을 여과로 제거하고, 대략 5 ㎖ 정도가 될 때까지 용매를 증류 제거하고, 톨루엔을 더 첨가하고 대략 5 ㎖ 정도가 될 때까지 용매를 증류 제거하는 것을 5회 반복하여 약 0.56 N의 조브로모체의 톨루엔 용액으로서 얻었다.
질소 기류하에 참고예 1의 화합물(90.1 mg)의 THF 용액(2.0 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, 60 ％ NaH(21.3 mg)를 조금씩 첨가하였다. 이어서, 상기 약 0.56N 조브로모체 톨루엔 용액(1.05 ㎖)을 첨가하여 50 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 추출층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=8/1 → 6/1 → 3/1)으로 정제함으로써 표제 화합물(92.1 mg, 43 ％, 2 단계)을 얻었다.
<실시예 23>
질소 기류하에 실시예 22의 화합물(47.1 mg), 60 ％ 시안화아연(28.4 mg)에 DMF(1.3 ㎖), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(32.1 mg), 2.47N 트리 t-부틸포스핀톨루엔 용액(120 ㎕)을 첨가하고, 110 ℃에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸-톨루엔으로 추출하고, 추출층을 포화 중조수로 2회 세정하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=5/1)으로 정제함으로써 표제 화합물(5.1 mg, 11 ％)을 얻었다.
<실시예 24>
질소 기류하에 실시예 23의 화합물(4.4 mg)에 t-부탄올(1.0 ㎖)을 첨가하고, 50 ℃로 가온하였다. 분말로 된 수산화칼륨(25.0 mg)을 첨가하여 50 ℃에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 여과하여 불용물을 제거하고, 여과액에 아세트산에틸을 첨가하여 또 한번 여과하고, 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=1/1 → 0/1)으로 정제함으로써 표제 화합물(6.7 mg, 정량적)을 얻었다.
<실시예 25>
질소 기류하에 참고예 2의 화합물(80.2 mg)의 DMF 용액(2.0 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, 60 ％ NaH(22.0 mg)를 첨가하여 50 ℃에서 30 분간 교반하였다. 실시예 22-3의 화합물로부터 얻어진 약 0.56N 조브로모체 톨루엔 용액(1.00 ㎖)을 첨가하고 50 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 포화 중조수를 첨가하고 아세트산에틸-톨루엔으로 3회 추출하고, 추출층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=8/1 → 6/1)으로 정제함으로써 표제 화합물(27.0 mg, 27 ％, 2 단계)를 얻었다.
<실시예 26>
질소 기류하에 실시예 25의 화합물(37.3 mg), 60 ％ 시안화아연(24.0 mg)에 DMF(1.0 ㎖), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(O)(52.1 mg), 2.47 규정 트리 t-부틸포스핀톨루엔 용액(150 ㎕)을 첨가하고, 110 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸-톨루엔으로 추출하고, 추출층을 포화 중조수로 2회 세정하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증류 제거하여 실리카겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=10/1 → 7/1)으로 정제함으로써 표제 화합물(29.0 mg, 80 ％)을 얻었다.
<실시예 27>
실시예 24의 화합물의 합성과 동일한 방법으로, 실시예 26의 화합물(26.2mg)으로부터 표제 화합물(22.4 mg, 80 ％)을 얻었다.
<실시예 28>
(28-1)
J. Chem. Soc., Perkin Trans,1, 1996, 1699에 기재된 방법으로 2-브로모-6-니트로벤즈알데히드를 합성하였다.
(28-2)
질소 기류하에 2-포스포노프로피온산트리에틸(3.60 ㎖)의 THF 용액(50 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, 칼륨 t-부톡시드(1.88 g)를 첨가하였다. 같은 온도에서 10 분간 교반한 후, 실시예 28-1의 화합물(3.00 g)을 첨가하여 60 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 5 ％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하고, 추출액을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조사키고, 여과하고, 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=8/1 → 6/1)으로 정제하여 2-메틸-3-(2-브로모-6-니트로페닐)아크릴산에틸(4.04 g, 99 ％)을 얻었다.
(28-3)
질소 기류하에 실시예 28-2의 화합물(3.80 g)의 톨루엔 용액(75 ㎖)을 -78 ℃로 냉각시키고, 1.01 규정 디이소부틸알루미늄히드리드 톨루엔 용액(25.5 ㎖)을 30 분에 걸쳐 적하하였다. -78 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물, 1 규정 염산 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 2회 추출하고, 추출액을 1N 염산수, 물, 포화 식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=3/1)으로 정제함으로써 2-메틸-3-(2-브로모-6-니트로페닐)프로페놀(2.89 g, 88 ％)를 얻었다.
(28-4)
질소 기류하에 실시예 28-3의 화합물(2.72 g)의 클로로포름 용액(50 ㎖)에 이산화망간(22.3 g)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 이산화망간(총 7.29 g)을 더 첨가하여 실온에서 7 시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 용매를 증류 제거함으로써 2-메틸-3-(2-브로모-6-니트로페닐)프로페날(2.53 g, 94 ％)을 얻었다.
(28-5)
질소 기류하에 20 ％ 삼염화티탄 수용액(10.8 g)에 물(10 ㎖)을 첨가하여 0 ℃로 냉각시키고, 실시예 28-4의 화합물(540 mg)의 에탄올 용액(20 ㎖)을 적하하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 3 시간 가열 환류하였다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하여 중성으로 하고, 아세트산에틸로 3회 추출하여 추출층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=3/1)으로 정제함으로써 5-브로모-3-메틸퀴놀린(206 mg, 46 ％)을 얻었다.
(28-6)
질소 기류하에 실시예 28-5의 화합물(194 mg)의 사염화탄소 용액(5.0 ㎖)에 N-브로모숙신이미드(156 mg), 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(16.3 mg)을 첨가하여 2 시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 불용물을 여과로 제거하고, 대략 3 ㎖ 정도가 될 때까지 용매를 증류 제거하였다. 톨루엔을 더 첨가하고 대략 3 ㎖ 정도가 될 때까지 용매를 증류 제거하는 것을 5회 반복하고, 조브로모체의 톨루엔 용액으로서 얻었다.
질소 기류하에 참고예 1의 화합물(158 mg)의 THF 용액(5.0 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, 60 ％ NaH(37.06 mg)를 첨가하였다. 조브로모체 톨루엔 용액을 더 첨가하여 50 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하여 추출층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=3/1 → 1/1)으로 정제함으로써 표제 화합물(90.9 mg, 26 ％)을 얻었다.
<실시예 29>
(29-1)
질소 기류하에 실시예 28-5의 화합물(269 mg), 60 ％ 시안화아연(243 mg)에 DMF(6.0 ㎖), P(PPh3)4(620 mg)을 첨가하고, 100 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸-톨루엔으로 3회 추출하고, 추출층을 포화 중조수로 2회, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=3/1 → 2/1)으로 정제함으로써 5-시아노-3-메틸퀴놀린(190 mg, 93 ％)을 얻었다.
(29-2)
실시예 22-4와 동일한 방법으로, 실시예 29-1의 화합물로부터 약 0.71N 조브로모체 톨루엔 용액을 얻고, 약 0.71N 조브로모체 톨루엔 용액(750 ㎖)과 참고예 1의 화합물(91.7 mg)로부터 표제 화합물(59.9 mg, 32 ％, 2 단계)을 얻었다.
<실시예 30>
실시예 25의 화합물의 합성과 동일한 방법으로, 실시예 29-1의 화합물로부터 얻어진 약 0.71N 조브로모체 톨루엔 용액(650 ㎕)과 참고예 2의 화합물(66.9 mg)로부터 표제 화합물(5.5 mg, 3.5 ％, 2 단계)을 얻었다.
<실시예 31>
질소 기류하에 실시예 29의 화합물(27.5 mg)에 t-부탄올(3.0 ㎖)을 첨가하고, 50 ℃로 가온하였다. 분말로 된 수산화칼륨(140 mg)을 첨가하여 50 ℃에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 여과하여 불용물을 제거하고, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하고, 추출층을 포화 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(아세트산에틸)으로 정제함으로써 표제 화합물(5.0 mg, 17 ％)을 얻었다.
<실시예 32>
실시예 24와 동일한 방법으로, 실시예 30의 화합물(4.8 mg)로부터 표제 화합물(5.5 mg, 정량적)을 얻었다.
<실시예 33>
(33-1)
질소 기류하에 2-아미노-4-클로로벤즈알데히드(467 mg)의 에탄올 용액(10 ㎖)에 프로파날(250 ㎕), 피페리딘(50 ㎕)을 첨가하고 가열 환류하였다. 또한, 프로파날(800 ㎕)과 피페리딘(250 ㎕)을 수회로 나누어 첨가하고, 총 9 시간 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=6/1)으로 정제함으로써 7-클로로-3-메틸퀴놀린(401 mg, 75 ％)을 얻었다.
(33-2)
질소 기류하에 실시예 33-1의 화합물(100 mg)의 사염화탄소 용액(5.0 ㎖)에 N-브로모숙신이미드(105 mg), 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(11.8 mg)을 첨가하고, 2 시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 불용물을 여과로 제거하고, 대략 1 ㎖ 정도가 될 때까지 용매를 증류 제거하였다. 톨루엔을 더 첨가하고 대략 1 ㎖ 정도가 될 때까지 용매를 증류 제거하는 것을 3회 반복하고, 조브로모체의 톨루엔 용액으로서 얻었다.
질소 기류하에 참고예 1의 화합물(89.4 mg)의 THF 용액(2.0 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, 60 ％ NaH(20.6 mg)를 첨가하였다. 또한, 조브로모체 톨루엔 용액을 첨가하고 50 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=3/1 → 2/1)으로 정제함으로써 표제 화합물(54.7 mg, 31 ％)을 얻었다.
<실시예 34>
(34-1)
실시예 33-1의 화합물의 합성과 동일한 방법으로, 2-아미노-5-브로모벤즈알데히드(1.25 g)로부터 6-브로모-3-메틸퀴놀린(1.04 g, 75 ％)을 얻었다.
(34-2)
질소 기류하에 실시예 34-1의 화합물(150 mg)의 모노클로로벤젠 용액(5.0 ㎖)에, N-브로모숙신이미드(123 mg), 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(13.1 mg)을 첨가하고 110 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액의 용매를 반정도 증류 제거하고,톨루엔-헥산을 첨가하고 불용물을 여과로 제거하고, 대략 2 ㎖ 정도가 될 때까지용매를 증류 제거하여 조브로모체의 톨루엔 용액으로 얻었다.
질소 기류하에 참고예 1의 화합물(59.4 mg)의 THF 용액(1.5 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, 60 ％ NaH(15.9 mg)를 첨가하였다. 이어서, 조브로모체 톨루엔 용액을 첨가하고 50 ℃에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=3/1 → 2/1)으로 정제함으로써 표제 화합물(62.5 mg, 48 ％)을 얻었다.
<실시예 35>
(35-1)
실시예 33-1의 화합물의 합성과 동일한 방법으로, 2-아미노-3-클로로벤즈알데히드(1.00 g)로부터 8-클로로-3-메틸퀴놀린(1.09 g, 95 ％)을 얻었다.
(35-2)
실시예 33의 화합물의 합성과 동일한 방법으로, 실시예 35-1의 화합물(134 mg)과 참고예 1의 화합물(69.0 mg)로부터 표제 화합물(92.4 mg, 69 ％)을 얻었다.
<실시예 36>
질소 기류하에 실시예 34-2의 화합물(50.0 mg), 60 ％ 시안화아연(38.6 mg)에 DMF(1.0 ㎖), P(PPh3)4(63.1 mg)를 첨가하고, 100 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸-톨루엔으로 3회 추출하였다. 추출층을 포화 중조수로 2회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=3/1 → 1/1)으로 정제함으로써 표제 화합물(37.3 mg, 86 ％)을 얻었다.
<실시예 37>
질소 기류하에 실시예 33의 화합물(39.5 mg), 60 ％ 시안화아연(30.4 mg)에 DMF(1.0 ㎖), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(O)(32.5 mg), 2.47N 트리 t-부틸포스핀톨루엔 용액(100 ㎕)을 첨가하고, 120 ℃에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 여과하여 불용물을 제거하고, 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸-톨루엔으로 2회 추출하였다. 추출층을 포화 중조수로 2회, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=3/1 → 2/1 → 1/1)으로 정제함으로써 표제 화합물(33.8 mg, 88 ％)을 얻었다.
<실시예 38>
실시예 37의 화합물의 합성과 동일한 방법으로, 실시예 35의 화합물(60.0 mg)로부터 표제 화합물(32.3 mg, 55 ％)을 얻었다. 단, 정제는 실리카 겔 칼럼 후, 아세트산에틸에 현탁시키고 여과, 건조함으로써 행하였다.
<실시예 39>
질소 기류하에 실시예 36의 화합물(30.0 mg)에 t-부탄올(5.0 ㎖)을 첨가하고, 50 ℃으로 가온하였다. 분말로 된 수산화칼륨(150 mg)을 첨가하고 50 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 여과하여 불용물을 제거하고, 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(아세트산에틸 → 아세트산에틸/에탄올=20/1)으로 정제함으로써 표제 화합물(29.3 mg, 93 ％)을 얻었다.
<실시예 40>
실시예 39의 화합물의 합성과 동일한 방법으로, 실시예 37의 화합물(25.5 mg)로부터 표제 화합물(15.7 mg, 59 ％)을 얻었다.
<실시예 41>
질소 기류하에 실시예 38의 화합물(24.3 mg)에 t-부탄올(4.0 ㎖), THF(3.0 ㎖)를 첨가하고, 50 ℃로 가온하였다. 분말로 된 수산화칼륨(120 mg)을 첨가하고 50 ℃에서 15 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 여과하여 불용물을 제거하고 THF로 잘 세척하였다. 여과액의 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=1/1 → 0/1)으로 정제함으로써 표제 화합물(24.2 mg, 95 ％)을 얻었다.
<실시예 42>
(42-1)
질소 기류하에 실시예 28-5의 화합물(300 mg)의 톨루엔(3.5 ㎖)-에탄올(3.5 ㎖) 용액에 트리에틸아민(400 ㎕), 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐(158 mg)을 첨가하고 일산화탄소 분위기하에 100 ℃로 교반하였다. 또한, 트리에틸아민(300㎕), 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐(43.2 mg)을 추가하여 총 10 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=3/1)으로 정제함으로써 5-에톡시카르보닐-3-메틸퀴놀린(100 mg, 34 ％)을 얻었다. 또한, 원료(150 mg, 50 ％)도 회수하였다.
(42-2)
질소 기류하에 실시예 42-1의 화합물(93.0 mg)의 모노클로로벤젠 용액(4.0 ㎖)에 N-브로모숙신이미드(79.7 mg), 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(9.6 mg)을 첨가하고, 100 ℃에서 5 시간 교반하였다. 반응액의 용매를 반정도 증류 제거하고, 톨루엔-헥산을 첨가하고 불용물을 여과로 제거하고, 대략 2 ㎖ 정도가 될 때까지 용매를 증류 제거하여 조브로모체의 톨루엔 용액으로 얻었다.
질소 기류하에 참고예 1의 화합물(79.3 mg)의 THF 용액(2.0 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, 60 ％ NaH(17.9 mg)를 첨가하였다. 또한, 조브로모체 톨루엔 용액을 첨가하고 50 ℃에서 3 시간 교반하였다. 실온으로 복귀시키고, 반응액을 5 ％ 황산수소칼륨 수용액에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 또한, 수층을 포화 중조수로 중성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 (헥산/아세트산에틸=3/1 → 2/1 → 1/1)으로 정제함으로써 {1-[(5-에톡시카르보닐-3-퀴놀릴)메틸]-1H-피롤-2-일}(4-메틸페닐)케톤(50.6 mg, 29 ％)을 얻었다.
<실시예 43>
질소 기류하에 실시예 42의 화합물(45.0 mg)에 아세트산(2.0 ㎖), 물(1.0 ㎖) 및 진한 염산(1.0 ㎖)을 첨가하고 100 ℃에서 4 시간 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 용매를 증류 제거함으로써 표제 화합물(60.8 mg, 정량적)을 얻었다.
<실시예 44>
질소 기류하에 실시예 43의 화합물(13.1 mg)의 DMF(0.65 ㎖) 용액에 모르폴린(10 ㎕), 1-히드록시벤조트리아졸(7.2 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(12.9 mg), 및 트리에틸아민(15 ㎕)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸-톨루엔으로 추출하였다. 추출층을 포화 중조수로 2회, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(아세트산에틸)으로 정제함으로써 표제 화합물(2.4 mg, 17 ％)을 얻었다.
<실시예 45>
실시예 44의 화합물의 합성과 동일한 방법으로, 실시예 43의 화합물(13.1 mg)과 N-메틸피페라진(5.7 mg)으로부터 표제 화합물(10.0 mg, 69 ％)을 얻었다.
<실시예 46>
실시예 44의 화합물의 합성과 동일한 방법으로, 실시예 43의 화합물(13.1 mg)과 디메틸아민염산염(12.0 mg)으로부터 표제 화합물(11.9 mg, 93 ％)을 얻었다.
<실시예 47>
실시예 44의 화합물의 합성과 동일한 방법으로, 실시예 43의 화합물(13.1 mg)과 아민염산염(37.0 mg)으로부터 표제 화합물(4.4 mg, 36 ％)를 얻었다.
<실시예 48>
질소 기류하에 실시예 28의 화합물(41.2 mg), 3-디에틸아미노-1-프로핀(30 ㎕)의 트리에틸아민 용액(0.9 ㎖)에 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐(14.6 mg),요오드화구리(2.5 mg)를 첨가하고 70 ℃에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 중조수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(아세트산에틸 → 아세트산에틸/에탄올=10/1), 실리카 겔 칼럼(클로로포름/메탄올=60/1 → 40/1)으로 정제함으로써 표제 화합물(28.7 mg, 65 ％)을 얻었다.
<실시예 49>
실시예 48의 화합물의 합성과 동일한 방법으로, 실시예 28 화합물(29.7 mg)과 4-펜틴산 t-부틸(32.6 mg)로부터 표제 화합물(23.4 mg, 67 ％)을 얻었다.
<실시예 50>
질소 기류하에 실시예 49의 화합물(17.4 mg)에 4N 염산디옥산 용액(1.0 ㎖)을 첨가하고 50 ℃에서 8 시간 교반하였다. 반응액에 톨루엔을 첨가하고, 용매를 증류 제거함으로써 표제 화합물(14.3 mg, 86 ％)을 얻었다.
<실시예 51>
(51-1)
J. Med. Chem., 40, 2040(1997) 및Synth. Commun.,29, 4223 (1999)에 기재된 방법에 따라서 2-아미노-3-포르밀벤조산메틸을 합성하였다.
(51-2)
질소 기류하에 2-아미노-3-포르밀벤조산메틸(3.00 g)의 메탄올 용액(80 ㎖)에 프로파날(1.50 ㎖), 피페리딘(800 ㎕)을 첨가하고 가열 환류하였다. 또한, 프로파날(700 ㎕)과 피페리딘(400 ㎕)을 추가하여 총 4 시간 가열 환류하였다. 반응액의 용매를 증류 제거하고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출층을 물로 2회, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증류 제거하여 2회 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=3/1 → 2/1 → 1/1), 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=3/1 → 2/1)으로 정제함으로써 3-메틸-8-메톡시카르보닐퀴놀린(2.21 g, 66 ％)을 얻었다.
(51-3)
질소 기류하에 실시예 51-2의 화합물(2.11 g)의 모노클로로벤젠 용액(60 ㎖)에 N-브로모숙신이미드(1.87 g), 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(144 mg)을 첨가하고 100 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액의 용매를 대략 20 ㎖ 정도가 될 때까지 증류 제거하고, 톨루엔-헥산을 첨가하고, 불용물을 여과로 제거하고, 대략 20 ㎖ 정도가 될 때까지 용매를 증류 제거하여 조브로모체 용액을 얻었다.
질소 기류하에 참고예 1의 화합물(1.94 g)의 THF 용액(30 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, 60 ％ NaH(440 mg)를 첨가하였다. 이어서, 조브로모체 용액을 첨가하고 50 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온으로 복귀시키고, 반응액을 5 ％ 황산수소칼륨 수용액에 붓고, 중조를 첨가하여 약알칼리성으로 하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 추출층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=3/1 → 2/1 → 3/2)으로 정제함으로써 표제 화합물(1.40 g, 35 ％)을 얻었다. 또한, 원료(686 mg, 33 ％)도 회수하였다.
<실시예 52>
질소 기류하에 실시예 51의 화합물(1.74 g)에 메탄올(4.1 ㎖), THF(4.1 ㎖)및 1N Na0H수용액(4.07 ㎖)을 순차적으로 첨가하고, 45 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 석출된 고체를 에테르에 현탁시키고 여취함으로써 표제 화합물(1.67 g, 94 ％)을 얻었다.
<실시예 53>
질소 기류하에 실시예 52의 화합물(30.0 mg)의 THF 현탁액(1.0 ㎖)에 염화피발로일(10 ㎕)을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 계속해서, 디에틸아민염산염(12.4 mg) 및 트리에틸아민(30 ㎕)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 또한, 디에틸아민염산염(16.5 mg)과 트리에틸아민(40 ㎕)을 추가하고, 총 4.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(아세트산에틸/에탄올=1/0 → 20/1)으로 정제함으로써 표제 화합물(21.2 mg, 70 ％)을 얻었다.
<실시예 54>
질소 기류하에 실시예 52의 화합물(30.0 mg)의 THF 현탁액(1.0 ㎖)에 염화피발로일(10 ㎕)을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 이어서, 모르폴린(25 ㎕)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(아세트산에틸/에탄올=1/0 → 20/1)으로 정제함으로써 표제 화합물(22.5 mg,67 ％)을 얻었다.
<실시예 55>
실시예 54의 화합물의 합성과 동일한 방법으로, 실시예 52의 화합물(30.0 mg)과 2-메틸아미노에탄올로부터 표제 화합물(22.2 mg, 68 ％)을 얻었다. 단, 실리카 겔 칼럼(클로로포름/메탄올=40/1 → 30/1)으로 정제하였다.
<실시예 56>
실시예 54의 화합물의 합성과 동일한 방법으로, 실시예 52의 화합물(30.0mg)과 1-메틸피페라진으로부터 표제 화합물(24.4 mg, 70 ％)을 얻었다. 단, 실리카 겔 칼럼(클로로포름/메탄올=30/1 → 20/1)으로 정제하였다.
<실시예 57>
(57-1)
2-아미노-3-포르밀벤조산메틸의 합성과 동일한 방법으로, (2-아미노-3-브롬페닐)메탄올(3.27 g)로부터 2-아미노-3-브로모벤즈알데히드(3.28 g, 정량적)를 얻었다.
(57-2)
실시예 51-2와 동일한 방법으로, 실시예 57-1의 화합물(3.10 g)로부터 8-브로모-3-메틸퀴놀린(3.23 g, 94 ％)을 얻었다.
(57-3)
질소 기류하에 실시예 57-2의 화합물(1.01 g)의 사염화탄소 용액(25 ㎖)에 N-브로모숙신이미드(810 mg), 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(68.0 mg)을 첨가하여 2 시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 불용물을 여과로 제거하고, 대략 10 ㎖ 정도가 될 때까지 용매를 증류 제거하였다. 톨루엔을 첨가하여 대략 10 ㎖ 정도가 될 때까지 용매를 증류 제거하는 것을 4회 반복하고, 조브로모체의 톨루엔 용액으로 얻었다.
질소 기류하에 참고예 1의 화합물(844 mg)의 THF 용액(13 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, 60 ％ NaH(191 mg)를 첨가하였다. 이어서, 상기 조브로모체 톨루엔 용액을 첨가하여 50 ℃에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 추출층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=8/1 → 3/1 → 헥산/아세톤=2/1 → 1/1)으로 정제함으로써 표제 화합물(950 mg, 52 ％)을 얻었다.
<실시예 58>
질소 기류하에 실시예 57의 화합물(45.0 mg), 3-디에틸아미노-1-프로핀(30 ㎕)에 트리에틸아민(1.0 ㎖), THF(1.0 ㎖)을 첨가하고, 이어서 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐(17.7 mg) 및 요오드화 구리(3.5 mg)를 첨가하여 45 ℃에서 4 시간, 50 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(아세트산에틸 → 아세트산에틸/에탄올=20/1 → 클로로포름/메탄올=20/1)으로 정제함으로써 표제 화합물(19.1 mg, 40 ％)을 얻었다.
<실시예 59>
질소 기류하에 실시예 57의 화합물(50.0 mg), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(14.1 mg), 탄산세슘(66.0 mg)의 혼합물에 디옥산(1.0 ㎖), 아크릴산 t-부틸(30 ㎕), 2.47 규정 트리 t-부틸포스핀톨루엔 용액(20 ㎕)을 첨가하여 100 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(아세트산에틸/헥산= 5/1 → 3/1)으로 정제함으로써 표제 화합물(48.6 mg, 87 ％)을 얻었다.
<실시예 60>
질소 기류하에 실시예 59의 화합물(19.0 mg)의 디옥산 용액(1.0 ㎖)에 4N 염산디옥산 용액(0.7 ㎖)을 첨가하여 50 ℃에서 5 시간 교반하였다. 반응액의 용매를 증류 제거하여 석출된 고체를 여취하고, 건조하여 표제 화합물(17.9 mg, 98 ％)을 얻었다.
<실시예 61>
질소 기류하에 실시예 57의 화합물(50.0 mg), N,N-디메틸아크릴아미드(30 ㎕), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(15.0 mg) 및 탄산세슘(67.6 mg)의 혼합물에 디옥산(1.0 ㎖) 및 2.47N 트리 t-부틸포스핀톨루엔 용액(20 ㎕)을 첨가하고, 100 ℃에서 3.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(아세트산에틸/헥산=1/1 → 1/3 → 0/1)으로 정제함으로써 표제 화합물(44.6 mg, 86 ％)을 얻었다.
<실시예 62>
질소 기류하에 실시예 57의 화합물(76.8 mg), 나트륨 t-부톡시드(30.8 mg)및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(18.9 mg)의 혼합물에 톨루엔(1.0 ㎖) 및 2.47N 트리 t-부틸포스핀톨루엔 용액(20 ㎕)을 첨가하여 100 ℃에서 9 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(아세트산에틸/헥산=3/1 → 2/1)으로 정제함으로써 표제 화합물(12.8 mg, 17 ％)을 얻었다.
<실시예 63>
질소 기류하에 실시예 62의 화합물(8.7 mg)에 톨루엔(0.5 ㎖), 톨루엔(10 ㎖)에 트리플루오로아세트산(100 ㎕) 및 트리플루오로메탄술폰산(110 ㎕)을 용해시킨 용액(500 ㎕)을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 포화 중조수에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 추출층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(아세트산에틸/헥산=3/1 → 2/1)으로정제함으로써 표제 화합물(2.4 mg, 32 ％)를 얻었다.
<실시예 64>
2-메틸퀴녹살린과 참고예 1의 화합물로부터, 실시예 1과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
<실시예 65>
(65-1)
3-니트로-1,2-페닐렌디아민(5.02 g)의 에탄올(500 ㎖)의 용액에 60 ℃에서 피루브산알데히드 40 ％ 수용액(17.72 g)을 첨가하였다. 반응액을 10 분간 가열 환류한 후, 물(300 ㎖)을 첨가하고, 실온까지 냉각하여 감압 농축하였다. 석출된 결정을 여과하여 냉수로 세정한 후, 감압으로 건조시키고, 2-메틸-8-니트로퀴녹살린(4.17 g, 67 ％)를 오렌지색 결정으로 얻었다.
(65-2)
2-메틸-8-니트로퀴녹살린(3.50 g)의 MeOH(350 ㎖)의 용액에 20 ％ 삼염화티탄 수용액(88.64 g)을 0 ℃에서 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 용액을 실온으로 복귀시키고, 1 시간 더 교반하여 감압 농축하였다. 이것에 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 아세트산에틸(200 ㎖ x 5회)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 2-메틸-8-아미노퀴녹살린(2.27 g, 77 ％)을 적색 오일로서 얻었다.
(65-3)
2-메틸-8-아미노퀴녹살린(2.27 g), 진한 염산(7.87g), 물(10 ㎖)의 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 격렬하게 교반하여 이것에 아질산나트륨(1.03 g)의 물(10 ㎖)의 용액을 반응 온도가 5 ℃를 초과하지 않도록 천천히 첨가하였다. 적하 종료 후, 10 분간 더 교반을 계속하고, 이것에 KI(2.37 g)를 물(10 ㎖)에 용해시킨 용액을 반응 온도가 5 ℃를 초과하지 않도록 천천히 첨가하였다. 적하 종료 후, 10 분간 교반을 계속하고, 반응액을 실온으로 복귀시키고, 1 시간 더 교반하였다. 반응액을 2N NaOH로 중화시키고, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=10/1)로 정제하여 2-메틸-8-요오드퀴녹살린(743 mg, 19 ％)을 담갈색 고체로서 얻었다.
(65-4)
2-메틸-8-요오드퀴녹살린(730 mg), Zn(CN)2(423 mg), Pd(PPh3)4(313 mg)의 DMF(5 ㎖)의 현탁액을 60 ℃에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 이것에 물(10 ㎖)을 첨가하여 톨루엔과 아세트산에틸의 1:1 혼합물(50 ㎖)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=5/1 → 4/1)으로 정제하여 2-메틸-8-시아노퀴녹살린(422 mg, 93 ％)을 적갈색 고체로서 얻었다.
(65-5)
실시예 65-4의 화합물과 참고예 1의 화합물로부터, 실시예 1과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
<실시예 66>
(66-1)
3-니트로-1,2-페닐렌디아민(2.67 g)과 2N KOH(8.7 ㎖)의 에탄올(250 ㎖)의 용액에 60 ℃에서 피루브산알데히드 40 ％ 수용액(17.72 g)을 첨가하였다. 혼합물을 10 분간 가열 환류한 후, 물(150 ㎖)을 첨가하여 실온까지 냉각시키고, 감압 농축하였다. 석출된 결정을 여취하여 냉수로 세정한 후, 감압하여 건조시키고, 2-메틸-5-니트로퀴녹살린(2.21 g, 67 ％)을 담갈색의 고체로서 얻었다.
(66-2)
2-메틸-5-니트로퀴녹살린(3.67 g)의 Me0H(350 ㎖)의 용액에 20 ％ 삼염화티탄 수용액(92.9 g)을 실온에서 적하하였다. 적하 종료 후, 1 시간 더 교반하여 감압 농축하였다. 이것에 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 아세트산에틸(150 ㎖)로 4회 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 2-메틸-5-아미노퀴녹살린(2.44 g, 79 ％)을 오렌지색 결정으로서 얻었다.
(66-3)
참고예 3과 동일하게 하여 2-메틸-5-아미노퀴녹살린으로부터 2-메틸-5-요오드퀴녹살린을 합성하였다.
(66-4)
실시예 65-4와 동일하게 하여 2-메틸-5-요오드퀴녹살린으로부터 2-메틸-5-시아노퀴녹살린을 합성하였다.
(66-5)
실시예 66-4의 화합물과 참고예 1의 화합물로부터, 실시예 1과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
<실시예 67>
(67-1)
4-니트로-1,2-페닐렌디아민(10.0 g)의 물(150 ㎖)의 현탁 용액에 실온에서피루브산알데히드 40 ％ 수용액(11.76 g)을 적하하였다. 반응액을 4 시간 80 ℃에서 교반하여 실온까지 냉각시키고, 물(200 ㎖)을 첨가하여 클로로포름 (150 ㎖로 3회)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사 중의 고체를 에탄올로부터 재결정하여 여취하고, 건조하여 2-메틸-6-니트로퀴녹살린(7.38 g, 60 ％)을 적색 고체로서 얻었다.
(67-2)
2-메틸-5-니트로퀴녹살린(5.00 g)의 MeOH(500 ㎖)의 현탁 용액에 20 ％ 삼염화티탄 수용액(126.6 g)을 실온에서 적하하였다. 적하 종료 후, 1 시간 더 교반하여 감압 농축하였다. 이것에 물(200 ㎖)을 첨가하고, 또한 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 아세트산에틸(250 ㎖로 8회)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(1 ％ MeOH/클로로포름)로 정제하여 2-메틸-6-아미노퀴녹살린 (2.88 g, 68 ％)을 황색 고체로서 얻었다.
(67-3)
참고예 3과 동일하게 하여 2-메틸-6-아미노퀴녹살린으로부터 2-메틸-6-요오드퀴녹살린을 합성하였다.
(67-4)
참고예 4와 동일하게 하여 2-메틸-6-요오드퀴녹살린으로부터 2-메틸-6-시아노퀴녹살린을 합성하였다.
(67-5)
실시예 67-4의 화합물과 참고예 1의 화합물로부터, 실시예 1과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
<실시예 68>
(68-1)
1,2,4-트리아미노벤젠 2염산염(5.0 g)의 10 ％ Na2CO3(60 ㎖)의 현탁 용액에 실온에서 피루브산알데히드 40 ％ 수용액(4.59 g)을 첨가하였다. 반응액을 2 시간 가열 환류한 후, 클로로포름(60 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(2 내지 3 ％ 메탄올-클로로포름)으로 정제하여 2-메틸-7-아미노퀴녹살린 (3.17 g, 78 ％)을 황색 고체로서 얻었다.
(68-2)
참고예 3과 동일하게 하여 2-메틸-7-아미노퀴녹살린으로부터 2-메틸-7-요오드퀴녹살린을 합성하였다.
(68-3)
참고예 4와 동일하게 하여 2-메틸-7-요오드퀴녹살린으로부터 2-메틸-7-시아노퀴녹살린을 합성하였다.
(68-4)
실시예 68-3의 화합물과 참고예 1의 화합물로부터, 실시예 1과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
<실시예 69>
(69-1)
2-메틸-6-아미노퀴녹살린(15.8 g)의 아세트산(150 ㎖)의 용액에 0 ℃에서 브롬(15.88 g)의 아세트산(11 ㎖)의 용액을 적하하였다. 적하 종료 후, 반응액을 1 시간, 0 ℃에서 더 교반하고, 생성된 침전물을 여취, 에테르로 세정하고 건조시켜 표제 화합물의 브롬화수소산염(29.86 g, 94 ％)을 얻었다. 이것을 중화하여 2-메틸-6-아미노-5-브로모퀴녹살린을 얻었다.
(69-2)
실시예 69-1의 화합물(1.0 g), 진한 염산(3 ㎖) 및 물(15 ㎖)의 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 격렬하게 교반하고, 이것에 아질산나트륨(299 mg)의 물(5 ㎖)의 용액을 반응 온도가 5 ℃를 초과하지 않도록 천천히 첨가하였다. 적하 종료 후, 20 분간 더 교반을 계속하고, 이것을 0 ℃로 식힌 36 ％ H3PO2수용액(10 ㎖)에 천천히 첨가하였다. 적하 종료 후, 0 ℃에서 10 시간 교반을 계속하고, 반응액을 실온으로 복귀시키고, 밤새 방치한 후, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=20/1 → 8/1)으로 정제하여 2-메틸-5-브로모퀴녹살린(475 mg, 51 ％)를 분홍색 고체로 얻었다.
(69-3)
실시예 69-2의 화합물과 참고예 1의 화합물로부터, 실시예 1과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
<실시예 70>
실시예 39의 화합물의 합성과 동일한 방법으로, 실시예 65의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 71>
실시예 39의 화합물의 합성과 동일한 방법으로, 실시예 67의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 72>
실시예 39의 화합물의 합성과 동일한 방법으로, 실시예 68의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 73>
2-메틸피리드[2,3-b]와 참고예 1의 화합물로부터, 실시예 1과 동일하게 하여표제 화합물을 합성하였다.
<참고예 4-1>
4-[(2-피리디닐술파닐)카르보닐]벤조산메틸
테레프탈산모노메틸(1.50 g), 2,2'-디피리딜디술피드(3.67 g)와 트리페닐포스핀 (4.37 g)의 무수 톨루엔 용액을 질소 기류하에 24 시간 교반한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물(3.49 g)을 황색 고체로서 얻었다.
<참고예 4-2>
(1H-피롤-2-일)(4-메톡시카르보닐페닐)케톤
피롤(1.68 g)의 톨루엔(40 ㎖) 용액에 메틸마그네슘브로마이드(0.93N THF 용액 27.8 ㎖)를 -20 내지 -30 ℃에서 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 용액을 30 분간 더 교반하였다. 1H-피롤-2-카르복실산 2-피리딘티일(8.33 mmol)의 톨루엔(80 ㎖) 용액을 미리 -78 ℃로 냉각시키고, 이것에 상기 톨루엔 용액을 캐뉼러를 이용하여 반응 혼합물의 온도가 -65 ℃를 넘지 않는 속도로 적하하였다. 적하 종료 후, 반응액을 -78 ℃에서 2 시간 교반하여 포화 염화암모늄 수용액(50 ㎖)을 첨가하여 실온까지 가온하였다. 반응액에 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가하고, 유기층을분리하고, 또한 수층을 아세트산에틸(50 ㎖로 2회)로 추출하였다. 유기층을 합하여 9 ％ 염산(100 ㎖), 10 ％ 중조수(100 ㎖), 물(100 ㎖), 포화 식염수(100 ㎖)로 순서대로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=5/1 → 4/1)으로 정제하여 표제 화합물(1.40 g)을 무색 고체로 얻었다.
<참고예 4-3>
[1-(3-퀴놀릴메틸)-1H-피롤-3-일](4-메톡시카르보닐페닐)케톤
3-메틸퀴놀린과 참고예의 화합물로부터, 실시예 1과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
<참고예 4-4>
[1-(3-퀴놀릴메틸)-1H-피롤-3-일](4-카르복시페닐)케톤염산염
참고예 4-3의 화합물(379.1 mg)을 1:1 THF/MeOH의 혼합 용매(30 ㎖)에 용해시키고, 이것에 2N NaOH(1.54 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하루 밤낮을 교반하고 감압 농축하였다. 잔사를 0.5N Na0H(20 ㎖)에 용해시키고, 아세트산에틸로 세정하였다. 수층을 6 규정 염산으로 산성화하고, 생성된 고체를 여취하고 건조하여 표제 화합물(341.8 mg, 85 ％)을 얻었다.
<실시예 74>
실시예 44와 동일하게 하여 참고예 4-4의 화합물과 29 ％ 암모니아수로부터 표제 화합물을 합성하였다.
<실시예 75>
실시예 44와 동일하게 하여 참고예 4-3의 화합물과 메틸아민염산염으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
<실시예 76>
실시예 44와 동일하게 하여 참고예 4-3의 화합물과 디메틸아민염산염으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
<실시예 77>
(77-1)
실시예 15의 화합물(10.0 mg)을 THF(1.0 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 수소화디이소부틸알루미늄의 THF 용액(1.0 M 용액, 241 ㎖)을 첨가하였다. 반응액을 염산수로 처리하고 아세트산에틸로 추출하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-{히드록시[1-(3-퀴놀리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸}페녹시)에탄올을 얻었다(2.00 mg, 22 ％).
(77-2)
실시예 77-1의 화합물(2.00 mg)을 THF(1.0 ㎖)에 용해하고, 이산화망간(50.0 mg)을 첨가하여 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(2.00 mg, 100 ％).
<실시예 78>
(78-1)
3-히드록시-4-메틸벤조산(7.60 g)을 메탄올(400 ㎖)에 용해하고, 황산(15.0 g)을 첨가하여 실온에서 10 시간 방치하였다. 반응액을 150 ㎖까지 농축하고, 물로 희석하여 톨루엔으로 추출하였다. 추출층을 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 농축하여 3-히드록시-4-메틸벤조산메틸을 얻었다(7.76 g, 94 ％). 이것을 THF(140 ㎖)에 용해하고, NaH(60 ％ 오일 분산품, 2.22 g)를 첨가하여 50 ℃에서 1 시간 교반하였다. 혼합물에 브롬화알릴(7.00 g)을 첨가하여 5 시간 환류하였다. 반응액에 물을 첨가하여 톨루엔으로 추출하고, 건조시키고 여과하여 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸[3-(아릴옥시)-4-메틸]벤조에이트를 얻었다(8.92 g, 93 ％).
(78-2)
실시예 78-1의 화합물로부터, 실시예 10-1과 동일한 조작으로 [3-(아릴옥시)-4-메틸페닐](1H-피롤-2-일)케톤을 얻었다.
(78-3)
3-메틸퀴놀린과 실시예 78-2의 화합물로부터, 실시예 1과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
<실시예 79>
실시예 14와 동일한 방법으로, 실시예 78의 화합물로부터 표제 화합물을 합성하였다.
<실시예 80>
실시예 15와 동일한 방법으로, 실시예 79의 화합물로부터 표제 화합물을 합성하였다.
<실시예 81>
실시예 79의 화합물(20.0 mg), 디메틸아미노에틸클로라이드염산염(168 mg) 및 탄산칼륨(400 mg)을 아세톤(3.0 ㎖)중에서 3 시간 환류하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출층을 건조시키고, 여과하여 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(18.1 mg, 75 ％).
<실시예 82>
실시예 79의 화합물과 디에틸아미노에틸클로라이드염산염으로부터, 실시예 81과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 83>
실시예 78의 화합물로부터, 실시예 13과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 84>
(84-1)
2-히드록시-4-메틸벤조산으로부터 실시예 78-1과 동일한 방법으로 메틸[2-(아릴옥시)-4-메틸]벤조에이트를 얻었다.
(84-2)
실시예 81-1의 화합물로부터, 실시예 10-1과 동일한 방법으로 [2-(아릴옥시)-4-메틸페닐](1H-피롤-2-일)케톤을 얻었다.
(84-3)
3-메틸퀴놀린과 실시예 81-2의 화합물로부터, 실시예 1과 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
<실시예 85>
실시예 14와 동일한 방법으로, 실시예 84의 화합물로부터 표제 화합물을 합성하였다.
<실시예 86>
실시예 15와 동일한 방법으로, 실시예 85의 화합물로부터 표제 화합물을 합성하였다.
<실시예 87>
실시예 16과 동일한 방법으로, 실시예 86의 화합물로부터 표제 화합물을 합성하였다.
<실시예 88>
실시예 81과 동일한 방법으로, 실시예 85의 화합물로부터 표제 화합물을 합성하였다.
<참고예 5-1>
(1-벤젠술포닐-1H-피롤-2-일)[4-(메톡시)페닐]케톤
4-메톡시벤조일클로라이드로부터, 참고예 1-1과 동일한 조작으로 표제 화합물을 얻었다.
<참고예 5-2>
(1H-피롤-2-일)[4-(메톡시)페닐]케톤
참고예 5-1의 화합물로부터, 참고예 1-2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 89>
3-메틸퀴놀린과 참고예 5의 화합물로부터, 실시예 1과 동일한 조작으로 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 90>
참고예 5의 화합물과 실시예 18-2의 화합물로부터, 실시예 18-3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
<실시예 91>
2-메틸퀴녹살린과 참고예 5의 화합물로부터, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
<실시예 92>
실시예 91의 화합물(530 mg)의 염화메틸렌(15 ㎖) 용액에 0 ℃에서 삼브롬화붕소의 염화메틸렌 용액(6.13 ㎖, 1 M 용액)을 적하하였다. 반응액을 실온까지 승온시키고 2 시간 교반하였다. 반응액에 중조수를 첨가하여 알칼리성으로 하고, 아세트산에틸을 첨가하여 4 시간 교반하였다. 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하고, 유기층을 합하여 건조시키고, 여과하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(413 mg, 81 ％).
<실시예 93>
실시예 92의 화합물로부터, 실시예 15와 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
<실시예 94>
실시예 93의 화합물로부터, 실시예 16과 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
<실시예 95>
실시예 92의 화합물과 염산 N-클로로에틸모르폴린으로부터, 실시예 81과 동일하게 하여 표제 화합물을 제조하였다.
<실시예 96>
(96-1)
실시예 14의 화합물과 N-(4-브로모부틸)프탈이미드로부터, 실시예 81과 동일하게 하여 2-[4-(4-{[1-(3-퀴놀리닐메틸)-1H-피롤-2-일]카르보닐}페녹시)부틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 제조하였다.
(96-2)
실시예 96-1의 화합물(28.0 mg)을 THF(1.0 ㎖)와 메탄올(2.0 ㎖)에 용해시키고, 히드라진 수화물(27.0 mg)을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 3N 염산 수용액을 첨가하여 에테르로 세정하였다. 수층을 5N NaOH수로 염기성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 건조, 여과, 농축하여 표제 화합물을 얻었다(18.0 mg, 85 ％).
<실시예 97>
실시예 14의 화합물과 염산 N-클로로에틸모르폴린으로부터, 실시예 81과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 98>
실시예 16의 화합물(50.0 mg), 모르폴린(16.2 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (23.4 mg)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(34.4 mg)을 DMF(3.0 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(34.6 mg)을 첨가하여 질소 기류하에 실온에서 8 시간 교반하였다. 또한, 동량의 반응제를 첨가하여 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 반응을 중지시키고, 아세트산에틸로 추출하고 건조시키고, 여과하고 용매를 증류 제거하여 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 얻었다(56.0 mg, 100 ％).
<실시예 99>
메틸피페라진과 실시예 16의 화합물로부터, 실시예 98과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 100>
실시예 92의 화합물과 디에틸아미노에틸클로라이드염산염으로부터, 실시예 81과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 101>
실시예 9-2의 화합물과 참고예 5의 화합물로부터, 실시예 9-3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다.
<실시예 102>
실시예 101의 화합물(100 mg)을 메탄올(3.0 ㎖)과 THF(3.0 ㎖)에 용해시키고, 1N Na0H수(3.0 ㎖)을 첨가하여 55 ℃에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 약 3 ㎖까지 농축시키고, 1N NaOH수와 에테르를 첨가하여 교반하였다. 생성된 결정을 여취하여 표제 화합물을 얻었다(100 mg, 98 ％).
<실시예 103 및 104>
실시예 103실시예 104
실시예 101의 화합물로부터, 실시예 92와 동일한 조작으로 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 105>
(105-1)
질소 기류하에 7-브로모피리드[2,3-b]피라진(300 mg), 메틸붕소산(100 mg) 및 탄산세슘(930 mg)의 혼합물에 디옥산(7.0 ㎖), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (80.0 mg) 및 트리페닐포스핀(87.0 mg)을 첨가하여 100 ℃에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 추출층을 합하여 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸 =3/1 → 1/1 → 0/1 → 아세트산에틸/에탄올=10/1)으로 정제함으로써 7-메틸피리드 [2,3-b]피라진(125 mg, 60 ％)을 얻었다.
(105-2)
질소 기류하에 실시예 105-1의 화합물(107 mg)의 클로로벤젠 용액(5.0 ㎖)에 N-브로모숙신이미드(132 mg) 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(10.0 mg)을 첨가하여 90 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액의 용매를 반정도까지 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(아세트산에틸)으로 정제하였다. 브로모체가 들어간 분획을 건고되지 않도록 하면서 톨루엔로 대체하고, 브로모체의 톨루엔 용액(약 3 ㎖)으로 얻었다.
질소 기류하에 참고예 1의 화합물(100 mg)의 THF 용액(2.0 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, 칼륨 t-부톡시드(60.6 mg)를 첨가하였다. 또한, 상기 브로모체 톨루엔 용액을 첨가하여 50 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(아세트산에틸)으로정제함으로써 표제 화합물(3.6 mg, 0.77 ％)을 얻었다.
<실시예 106>
(106-1)
염화 p-톨루오일과 1-(페닐술포닐)-2-메틸-1H-피롤로부터 참고예 1-1과 동일한 조작으로, (4-메틸페닐)[5-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-2-일]케톤을 얻었다.
(106-2)
실시예 106-1의 화합물로부터 참고예 1-2와 동일한 조작으로, (4-메틸페닐)(5-메틸-1H-피롤-2-일)케톤을 얻었다.
(106-3)
실시예 106-2의 화합물로부터 실시예 1과 동일한 조작으로 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 107>
(107-1)
실시예 1과 동일한 조작으로, 4-메틸-2-피롤카르복실산에틸로부터 4-메틸-1-(3-퀴놀리닐메틸)-1H-피롤-2-카르복실산에틸을 얻었다.
(107-2)
질소 기류하에 -78 ℃로 냉각시킨 실시예 107-1의 화합물(346 mg)의 톨루엔 용액(10 ㎖)에 0.93N 수소화디이소부틸알루미늄톨루엔 용액(1.3 ㎖)을 적하하였다. -78 ℃에서 2.5 시간 교반한 후, 0.93N 수소화디이소부틸알루미늄톨루엔 용액(1.3 ㎖)을 더 추가하였다. 반응액을 실온까지 3.5 시간에 걸쳐 서서히 승온시켰다. 반응액에 물, 아세트산에틸을 첨가하고, 석출된 고체를 여과로 제거하였다. 여과액의 유기층을 합하여 포화 중조수로 2회, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=1/1 → 1/2 → 0/1)으로 정제함으로써 [4-메틸-1-(3-퀴놀리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메탄올(211 mg, 71 ％)을 얻었다.
(107-3)
실시예 107-2의 화합물로부터, 실시예 28-4와 동일한 방법으로 4-메틸-1-(3-퀴놀리닐메틸)-1H-피롤-2-카르발데히드를 얻었다.
(107-4)
실시예 107-3의 화합물로부터 실시예 20-2와 동일한 조작으로, (4-메틸페닐)[4-메틸-1-(3-퀴놀리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메탄올을 얻었다.
(107-5)
실시예 28-4와 동일한 방법으로, 실시예 107-4의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 108>
(108-1)
실시예 20-1과 동일한 방법으로, 3-메틸-1H-피롤-2-카르발데히드로부터 3-메틸-1-(3-퀴놀리닐메틸)-1H-피롤-2-카르발데히드를 얻었다.
(108-2)
실시예 20-2와 동일한 조작으로, 실시예 108-1의 화합물로부터 (4-메틸페닐)[3-메틸-1-(3-퀴놀리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메탄올을 얻었다.
(108-3)
실시예 28-4와 동일한 조작으로, 실시예 108-2의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 109>
(109-1)
실시예 6-1과 동일한 방법으로, 4-메틸-1H-피롤-2-카르복실산메틸로부터 4-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-2-카르복실산에틸을 얻었다.
(109-2)
질소 기류하에 -78 ℃로 냉각시킨 실시예 109-1의 화합물(1.58 g)의 톨루엔 용액(30 ㎖)에 0.93N 수소화디이소부틸알루미늄톨루엔 용액(12.5 ㎖)를 적하하였다. -78 ℃에서 1 시간 교반하고, 반응액에 1N 염산수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=3/1 → 2/1)으로 정제함으로써 [4-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-2-일]메탄올(1.24 g, 87 ％)를얻었다.
(109-3)
실시예 109-2의 화합물로부터, 실시예 28-4와 동일한 방법으로 4-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-2-카르발데히드를 얻었다.
(109-4)
실시예 109-3의 화합물과 4-브로모아니솔로부터, 실시예 20-2와 동일한 방법으로 [4-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-2-일](4-메톡시페닐)메탄올을 얻었다.
(109-5)
실시예 109-4의 화합물로부터, 실시예 28-4와 동일한 방법으로 [4-메틸-1-(페닐술포닐)-1H-피롤-2-일](4-메톡시페닐)케톤을 얻었다.
(109-6)
실시예 109-5의 화합물로부터, 참고예 1-2와 동일한 방법으로 (4-메틸-1H-피롤-2-일)(4-메톡시페닐)케톤을 얻었다.
(109-7)
실시예 109-6의 화합물로부터, 실시예 18-3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 109>
실시예 109의 화합물은 하기와 같이 합성할 수도 있다.
(109-8)
5-클로로안트라닐산(15.0 g), (CH3)2SO4(11.6 g) 및 K2CO3(12.7 g)를 아세톤(150 g)중에서 30 분간 가열 환류하였다. 혼합물을 약 90 g까지 농축시키고, 물(90 g)을 첨가하고, 톨루엔(75 g)으로 추출하였다. 유기층을 그대로 농축하여 5-클로로안트라닐산메틸을 얻었다(15.6 g, 96 ％).
(109-9)
진한 황산(221 g)에 NaNO2(12.3 g)를 첨가하여 용해시켰다. 첨가 중에 온도는 약 60 ℃까지 상승하였다. 이 용액을 10 ℃까지 냉각시키고, 5-클로로-2-아미노벤조산메틸(30.0 g)의 아세트산(360 g) 용액을 15 내지 25 ℃에서 적하하였다. 혼합물을 45 ℃까지 승온하여 40 분간 교반하였다. 이 혼합물(현탁액)을 KI(40.2 g)의 물(300 ㎖)의 용액에 10 ℃를 넘지 않도록 적하하였다. 또한, 35 ℃에서 1.5 시간 교반하였다. 물(300 ㎖)을 첨가하고, 톨루엔(450 g)으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 물(450 ㎖)로 2회, 중조수(450 g), 티오황산나트륨 10 ％ 수용액(450 g), 물(225 ㎖)으로 순차 세정하고, 그대로 농축하여 5-클로로-2-요오드벤조산메틸을 얻었다(44.1 g, 수율 92 ％).
(109-10)
질소 기류하에 참고예 5-2의 화합물(5 g)의 THF 용액(15 ㎖)에 KOtBu(3.07 g)를 첨가하였다. 또한, 브롬화알릴(4.51 g) THF 용액(9.0 ㎖)을 첨가하고, 45 ℃에서 2 시간 교반하였다. 물을 첨가하고 톨루엔으로 2회 추출하였다. 유기층을 농축함으로써 [1-(2-프로페닐)-1H-피롤-2-일][4-메톡시페닐]케톤 (6.00 g, 98 ％)를 얻었다. DMF(7.31 g)에 POCl3(11.5 g)를 10 ℃에서 적하하였다. 15 분간 교반하고, THF(5.41 g)를 첨가하여 [1-(2-프로페닐)-1H-피롤-2-일][4-메톡시페닐]케톤의 톨루엔(10 ㎖) 용액을 적하하였다. 실온에서 5 시간 교반하고, 아세트산나트륨(11.2 g)의 물(22 g) 용액을 첨가하여 3 시간 교반하였다. 생성된결정을 여취하여 건조시킴으로써 (4-포르밀-1-(2-프로페닐)-1H-피롤-2-일)(4-메톡시페닐)케톤을 얻었다(3.31 g). 여과액의 유기층을 나누어 농축시키고, 생성된 결정을 여취하여 건조시켰다(1.48 g, 합계 4.79 g, 71 ％).
(109-11)
상기 화합물(300 mg)과 TFA(4.50 g)를 CH2Cl2에 용해시키고, Et3SiH(1.30 g)를 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 1N NaOH 수용액에 붓고, 톨루엔으로 추출하였다. 용매를 증류 제거하여 (4-메틸-1-(2-프로페닐)-1H-피롤-2-일)(4-메톡시페닐)케톤을 얻었다(280 mg).
(109-12)
5-클로로-2-요오드벤조산메틸(300 mg), (4-메틸-1-(2-프로페닐)-1H-피롤-2-일)(4-메톡시페닐)케톤(258 mg), NaHC03(170 mg), Et3BnNCl(230 mg)을 DMF(3.0 g)에 용해시키고, 질소 가스를 취입하여 질소로 치환하였다. Pd(OAc)2(11.0 mg)을 첨가하고, 용액을 50 ℃로 가온하여 8 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 109의 화합물을 얻었다.
<실시예 110>
실시예 109-7의 화합물로부터, 실시예 19와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 111>
실시예 109-7의 화합물로부터, 실시예 92와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 112>
(112-1)
질소 기류하에 참고예 1-2의 화합물(2.00 g)의 1,2-디클로로에탄(14 ㎖)-니트로메탄(14 ㎖) 용액에 염화알루미늄(3.17 g)을 첨가하고 대략 -20 ℃로 냉각시켰다. 디클로로메틸메틸에테르(1.05 ㎖)의 1,2-디클로로에탄 용액(3.0 ㎖)을 첨가하고, 대략 -20 ℃에서 2 시간 교반하여 밤새 방치하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 추출층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=3/1 →1/1)으로 정제함으로써 [5-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-3-일]카르발데히드 (1.65 g, 72 ％)을 얻었다.
(112-2)
실시예 111-2의 화합물과 실시예 9-2의 화합물로부터, 실시예 9-3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 113>
실시예 90의 화합물로부터, 실시예 19와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 114>
실시예 113의 화합물(560 mg)을 THF(2.0 ㎖)에 용해시키고, 1N NaOH수(1.50 ㎖)로 처리하여 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 에테르에 현탁시키고, 고체를 여취하고, 건조시켜 표제 화합물을 얻었다(510 mg, 89 ％).
<실시예 115>
질소 기류하에 실시예 9의 화합물(44.6 mg)의 DMF 용액(0.7 ㎖)에 카르보닐디이미다졸(26.0 mg)을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 계속해서 메탄술폰아미드(15.5 mg), DBU(30 ㎕)를 첨가하여 90 ℃에서 2 시간 교반하였다. 실온으로 복귀시키고, 5 ％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸-톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 5 ％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=1/1 → 0/1)으로 정제함으로써 표제 화합물(30.5 mg, 57 ％)을 얻었다.
<실시예 116>
질소 기류하에 실시예 9의 화합물(25.3 mg), 디메틸아민염산염(13.5 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(11.9 mg)에 DMF(0.5 ㎖), WSCI염산염(17.5 mg), 트리에틸아민(40 ㎕)을 순차 첨가하여 실온에서 11 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸-톨루엔으로 추출하고, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=2/1)으로 정제함으로써 표제 화합물(16.1 mg, 59 ％)을 얻었다.
<실시예 117>
실시예 116과 동일한 방법으로, 실시예 9의 화합물(25.0 mg)과 메틸아민염산염으로부터 표제 화합물(24.6 mg, 95 ％)을 얻었다.
<실시예 118>
실시예 116과 동일한 방법으로, 실시예 9의 화합물(24.3 mg)과 염화암모늄으로부터 표제 화합물(15.4 mg, 64 ％)을 얻었다.
실시예 119 내지 226의 화합물의 구조를 하기 표에 나타내었다.
표 중에서, 출발 원료(실시예) 및 참조 실시예의 란에 기재된 화합물은 그 출발 원료를 이용하여, 참조 실시예와 동일하게 하여 제조하였다. 표 뒤에 이들 란에 기재되지 않은 화합물에 대한 제조 방법, 및 실시예 119 내지 226의 화합물의 스펙트럼 데이터를 나타내었다.
<실시예 119>
(119-1)
질소 기류하에 AlCl3(180 mg), EtSH(300 ㎕)의 CH2Cl2용액(1.0 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, 실시예 109의 화합물(150 mg)을 첨가하여 2.5 시간 교반하였다. 반응액을 염산수로 옮기고, 아세트산에틸로 2회 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=3/1 → 2/1)으로 정제함으로써 5-클로로-2-{(1E)-3-[2-(4-히드록시벤조일)-4-메틸-1H-피롤-1-일]-1-프로페닐}벤조산메틸(94.8 mg, 65 ％)을 얻었다.
(119-2)
실시예 119-1의 화합물과 N-(2-클로로에틸)모르폴린염산염으로부터, 실시예81과 동일한 조작으로 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 120>
<실시예 121>
<실시예 122>
(122-1)
질소 기류하에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(1.87 g)의 THF 용액(30 ㎖)를 -78 ℃로 냉각시키고, 1.5 규정 n-BuLi, n-헥산 용액(8.85 ㎖)을 적하하고, -78 ℃에서 5 분간, -30 ℃에서 5 분간 교반하였다. 그 후, -78 ℃로 냉각시키고, 1-(페닐술포닐)피롤(2.50 g)의 THF 용액(20 ㎖)을 적하하고, -78 ℃에서 45 분간 교반하였다. 테레프탈알데히드산메틸(2.38 g)의 THF 용액(20 ㎖)을 적하하고, -78 ℃에서 1.5 시간 교반하였다. NH4Cl 수용액을 적하하고, 실온으로 복귀시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 2.5 규정 염산수, NaHCO3으로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=4/1 → 3/1)으로 정제함으로써 4-{히드록시[1-(페닐술포닐)-1H-피롤-2-일]메틸}벤조산메틸 (3.67 g, 82 ％)을 얻었다.
(122-2)
질소 기류하에 실시예 122-1의 화합물(3.64 g)의 톨루엔 용액(100 ㎖)을 -78 ℃로 냉각시키고, 1.01 규정 수소화디이소부틸알루미늄, 톨루엔 용액(29.2 ㎖)을 적하하여 -78 ℃에서 2 시간 교반하였다. NH4Cl 수용액을 적하하고, 실온으로 복귀시키고, 아세트산에틸로 5회 추출하고 MgS04로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=1/1)으로 정제함으로써 4-{히드록시[1-(페닐술포닐) -1H-피롤-2-일]메틸}벤조산(2.82 g, 84 ％)을 얻었다.
(122-3)
실시예 122-2의 화합물을 실시예 28-4와 동일한 조작으로 처리하여 4-{히드록시[1-(페닐술포닐)-1H-피롤-2-일]메틸}벤즈알데히드를 얻었다.
(122-4)
질소 기류하에 실시예 122-3의 화합물(726 mg)의 1,2-디클로로에탄 용액(50 ㎖)에 모르폴린(933.9 mg), NaBH(OAc)3(908 mg)을 순차적으로 첨가하여 실온에서 7 시간 교반하였다. 또한, NaBH(OAc)3(908 mg)을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. NaHCO3를 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하고 MgS04로 건조시켰다. 용매를 증류 제거함으로써 조[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐][1-(페닐술포닐)-1H-피롤-2-일]메탄올을 얻었다. 이것을 MeOH 용액(50 ㎖)으로 하고, 5 규정 NaOH 용액(20 ㎖)을 첨가하여 65 ℃에서 4 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하고 MgS04로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 (CHCl3/MeOH=100/1)으로 정제함으로써 [4-(모르폴린-4-일메틸)페닐](1H-피롤-2-일)메탄올(559 mg, 97 ％)을 얻었다.
(122-5)
실시예 18-3과 동일한 방법으로, 실시예 122-4의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 123>
<실시예 124>
<실시예 125>
(125-1)
질소 기류하에 산화메톡시메틸트리페닐포스포늄(10.8 g)의 Et20 용액(60 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, 1.7 규정 t-BuLi 펜탄 용액(18.6 ㎖)을 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 30 분간 교반하였다. 0 ℃로 복귀시키고, 테레프탈알데히드산메틸(5.20 g)의 Et2O 용액(80 ㎖)을 첨가하여 0 ℃에서 30 분간, 실온에서 80 분간교반하였다. NH4Cl 수용액을 첨가하고, Et20로 2회 추출하였다. 유기층을 NaHSO3수용액으로 2회 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거함으로써 조4-[(E)-2-메톡시에테닐]벤조산메틸(3.71 g)을 얻었다. 이것을 THF(60 ㎖)-MeOH(20 ㎖)-물(20 ㎖)의 혼합 용매에 용해시키고, LiOH 수화물(2.04 g)을 첨가하고, 실온에서 24 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 0 ℃로 냉각시키고, pH=3까지 5 ％ KHSO4수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(CHCl3/MeOH=50/1.5Hz)으로 정제함으로써 4-[(E)-2-메톡시에테닐]벤조산(1.37 g, 20 ％)을 얻었다.
(125-2)
질소 기류하에 실시예 125-1의 화합물(1.37 g)의 톨루엔(150 ㎖) 용액에 2,2'-디피리딜디술피드(2.82 g), PPh3(3.36 g)를 첨가하여 실온에서 16 시간 교반하였다. 그 후. -78 ℃로 냉각시키고, 톨루엔 중에서 피롤(1.37 g)과 0.93N 브롬화메틸마그네슘 Et20 용액(23.4 ㎖)으로부터 제조된 0.93N 브롬화피롤마그네슘을 적하하고, -78 ℃에서 3 시간 교반하였다. NH4Cl 수용액을 첨가하고, 실온으로 복귀시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=4/1)으로 정제함으로써 {4-[(E)-2-메톡시에테닐]페닐}(1H-피롤-2-일)메타논(1.49 g, 100 ％)을 얻었다.
(125-3)
실시예 125-2의 화합물(1.02 g)의 1,4-디옥산 용액(60 ㎖)에 물(15 ㎖), p-톨루엔술폰산일수화물(220 mg)을 첨가하여 101 ℃에서 2 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸-톨루엔으로 2회 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거함으로써 조{4-[2-옥소에틸]페닐}(1H-피롤-1-일)메타논을 얻었다. 질소 기류하에 이 화합물의 1,2-디클로로에탄 용액(50 ㎖)에 모르폴린(1.61 g), NaBH(OAc)3(1.57 g)을 순차적으로 첨가하여 실온에서 50 시간 교반하였다. NaBH(OAc)3(785 mg)를 첨가하여 실온에서 4 시간 교반하였다. NaHCO3을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(아세트산에틸)으로 정제함으로써 [4-(2-모르폴린-4-일에틸)페닐](1H-피롤-2-일)메타논(328 mg, 31 ％)을얻었다.
(125-4)
실시예 18-3과 동일한 방법으로, 실시예 125-3의 화합물로부터 5-클로로-2-((1E)-3-{2-[4-(2-모르폴린-4-일에틸)벤조일]-1H-피롤-1-일}프로필-1-에닐)벤조산메틸을 얻었다.
(125-5)
실시예 125-4의 화합물(117.8 g)의 THF(5 ㎖)-Me0H(5 ㎖) 용액에 2 규정 Na0H 용액(0.6 ㎖)을 첨가하여 실온에서 20 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하였다. 아세트산에틸로 세정한 후, pH=5 내지 6이 될 때까지 5 ％ KHSO4수용액을 첨가하고, 석출된 고체를 여취함으로써 표제 화합물(45.2 mg, 39 ％)을 얻었다.
<실시예 126>
(126-1)
4-요오드페닐메톡시-t-부틸디메틸실란(1.48 g)을 THF(50 ㎖)에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤욕에서 냉각시키고, t-BuLi(2.68 ㎖, 1.7 M 헥산 용액)을 적하하였다. 40 분간 교반하고, 실시예 109-3의 화합물(709 mg)의 THF(15 ㎖) 용액을 첨가하였다. 같은 온도에서 3 시간 교반하고, 90 분간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. NH4Cl 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (4-t-부틸디메틸실록시메틸페닐)(1-페닐술포닐-4-메틸-1H-피롤-2-일)메탄올을 얻었다(452 mg, 34 ％).
(126-2)
실시예 126-1의 화합물을 THF-물 중에서 아세트산으로 처리하여 (4-히드록시메틸페닐)(1-페닐술포닐-4-메틸-1H-피롤-2-일)메탄올을 얻었다.
(126-3)
실시예 28-4와 동일한 조작으로, 실시예 126-2의 화합물로부터 (4-옥소메틸페닐)(1-페닐술포닐-4-메틸-1H-피롤-2-일)메타논을 얻었다.
(126-4)
실시예 122-4와 동일한 조작으로, 실시예 126-3의 화합물로부터 [4-(모르폴린-4-일메틸)페닐](1-페닐술포닐-4-메틸-1H-피롤-2-일)메타논을 얻었다.
(126-5)
참고예 1-2와 동일한 조작으로, 실시예 126-4의 화합물로부터 [4-(모르폴린-4-일메틸)페닐](4-메틸-1H-피롤-2-일)메타논을 얻었다.
(126-6)
실시예 18-3과 동일한 조작으로, 실시예 9-2의 화합물과 실시예 126-5의 화합물로부터 5-클로로-2-((1E)-3-{4-메틸-2-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤조일]-1H-피롤-1-일}프로프-1-에닐)벤조산메틸을 얻었다.
(126-7)
실시예 16과 동일한 조작으로, 실시예 126-6의 화합물로부터 표제 화합물을 합성하였다.
<실시예 127>
(127-1)
질소 기류하에 4-플루오로벤조니트릴(24.9 g)의 CH3CN 용액(500 ㎖)에 모르폴린(53.8 g)을 첨가하고, 82 ℃에서 50 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=10/1 - 4/1)으로 정제함으로써 4-모르폴린-4-일벤조니트릴(25.3 g, 65 ％)을 얻었다.
(127-2)
실시예 127-1의 화합물(5.00 g)의 에틸렌글리콜 용액(40 ㎖)에 물(0.5 ㎖), NaOH(4.26 g)를 첨가하고, 120 ℃에서 30 분간 교반하였다. 실온으로 복귀시키고,물을 첨가하고, 아세트산에틸로 세정한 후, pH= 6이 될 때까지 6 규정 염산수를 첨가하고, 석출된 고체를 여취함으로써 4-모르폴린-4-일벤조산(1.69 g, 31 ％)을 얻었다.
(127-3)
실시예 125-2와 동일한 방법으로, 실시예 127-2의 화합물로부터 (4-모르폴린-4-일페닐)(1H-피롤-2-일)메타논을 얻었다.
(127-4)
실시예 18-3과 동일한 방법으로, 실시예 127-3의 화합물로부터 5-클로로-2-{(1E)-3-[2-(4-모르폴린-4-일벤조일)-1H-피롤-1-일]프로프-1-에닐}벤조산메틸을 얻었다.
(127-5)
실시예 16과 동일한 방법으로, 실시예 127-4의 화합물로부터 표제 화합물을얻었다.
<실시예 128>
(128-1)
실시예 9의 화합물과 NH4Cl로부터, 실시예 116과 동일한 방법으로 5-클로로-2-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]-1-프로페닐}벤즈아미드를 얻었다.
(128-2)
질소 기류하에 2-히드록시피리딘(2.66 g)과 NEt3(4.05 ㎖)의 THF 용액(80 ㎖)에 빙냉하 SOCl2(1.05 ㎖)를 적하하고, 그대로 1 시간 교반하였다. 여과 후, 용매를 증류 제거함으로써 아황산디-2-피리딜(3.02 g, 91 ％)을 얻었다.
(128-3)
질소 기류하에 실시예 128-1의 화합물(40.0 mg)의 톨루엔 용액(1.5 ㎖)에 실시예 128-2의 화합물(53.0 mg)을 첨가하고, 1 시간 가열 환류하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=3/1)으로 정제함으로써 표제 화합물(28.6 mg, 75 ％)을 얻었다.
<실시예 129>
질소 기류하에 실시예 128의 화합물(25.7 mg)의 DMF 용액(0.3 ㎖)에 NaN3(5.8 mg), NH4Cl(4.6 mg)를 첨가하고, 100 ℃에서 6 시간 교반하였다. 또한, NaN3(10.6 mg), NH4Cl(9.1 mg)을 추가하고, 110 ℃에서 9 시간 교반하였다. 실온으로 복귀시키고, 1 규정 염산수를 첨가하고, 아세트산에틸-톨루엔으로 추출하고, 1 규정 염산수로 2회, 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=3/1 → 아세트산/아세트산에틸=1/100)으로 정제함으로써 표제 화합물(1.6 mg, 5.6 ％)를 얻었다.
<실시예 130>
<실시예 131>
<실시예 132>
<실시예 133>
<실시예 134>
실시예 102의 화합물을 산 처리하고, 실시예 128, 129와 동일한 조작으로 테트라졸체를 얻었다. 이 테트라졸체(91 mg)에 MeOH(1.0 ㎖), THF(1.0 ㎖), 1 규정NaOH 수용액(210 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 10 분간 방치하였다. 용매를 증류 제거하고, 톨루엔을 첨가하고 용매를 증류 제거하는 것을 5회 반복하고, 석출된 고체를 Et2O에 현탁시키고, 여취함으로써 표제 화합물(98.5 mg, 35 ％)을 얻었다.
<실시예 135>
<실시예 136>
실시예 110의 화합물로부터 실시예 115와 동일한 방법으로 메탄술포닐아미드체를 얻고, 이 메탄술포닐아미드체(74.5 mg)에 MeOH(1.0 ㎖), THF(1.0 ㎖), 1 규정 NaOH 수용액(150 ㎕)을 첨가하여 실온에서 10 분간 방치하였다. 용매를 증류 제거하고, 톨루엔을 첨가하고, 용매를 증류 제거하는 것을 3회 반복하고, 석출된 고체를 Et2O에 현탁시키고 여취함으로써 표제 화합물(66.0 mg, 43 ％)을 얻었다.
<실시예 137>
(137-1)
실시예 109-8과 동일한 조작으로, 4-클로로살리실산으로부터 4-클로로-2-메톡시벤조산메틸을 얻었다.
(137-2)
질소 기류하에 실시예 137-1의 화합물(4.50 g)의 THF 용액(75 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, LiAlH4(984 mg)를 조금씩 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 0 ℃로 냉각시키고, 물(1.0 ㎖), 2 규정 NaOH수(2.0 ㎖), 물(1.0 ㎖)을 순차적으로 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 고체를 여별하고, 고체를 아세트산에틸로 세정하였다. 여과 세정액을 합하고, 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거함으로써 (4-클로로-2-메톡시페닐)메탄올(3.88 g, 100 ％)을 얻었다.
(137-3)
실시예 28-4와 동일한 조작으로, 실시예 137-2의 화합물로부터 4-클로로-2-메톡시벤즈알데히드를 얻었다.
(137-4)
질소 기류하에 60 ％ NaH(570 mg)의 THF 현탁액(35 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, 2-포스포노프로피온산트리에틸(2.80 ㎖)을 적하하였다. 그대로 10 분간 교반한 후, 실시예 137-3의 화합물(2.00 g)을 첨가하고 60 ℃에서 1 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고 물, 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(톨루엔/아세트산에틸=10/1)으로 정제함으로써 3-(4-클로로-2-메톡시페닐)아크릴산에틸(2.56 g, 91 ％)을 얻었다.
(137-5)
질소 기류하에 -78 ℃로 냉각시킨 실시예 137-4의 화합물(1.78 g)의 톨루엔 용액(30 ㎖)에 1.0 규정 (iBu)2AlH 톨루엔 용액(16.5 ㎖)을 적하하였다. -78 ℃에서 30 분간 교반한 후, 1 규정 염산수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 1 규정 염산수, 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=3/1 → 1/1)으로 정제함으로써 3-(4-클로로-2-메톡시페닐)프로페놀(1.36 g, 92 ％)을 얻었다.
(137-6)
질소 기류하에 실시예 137-5의 화합물과 실시예 109-6의 화합물로부터, 실시예 18-3과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 138>
(138-1)
질소 기류하에 실시예 109-3의 화합물(3.68 g)의 THF 용액(45 ㎖)을 -78 ℃로 냉각시키고, 미리 제조한 0.759 규정 4-메틸페닐마그네슘브로마이드 THF 용액(20 ㎖)을 적하하여 같은 온도하에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 물, 1 규정 염산수를 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 1 규정 염산수, 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=3/1)을 행함으로써 조알코올체를 얻었다. 질소 기류하에 조알코올체의 CHCl3용액(100 ㎖)에 MnO2(30 g)를 첨가하여 50 ℃에서 3 시간, 실온에서 밤새 교반하였다. 여과시키고, 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=6/1)으로 정제함으로써 조케톤체를 얻었다. 질소 기류하에 조케톤체의 디옥산 용액(10 ㎖)에 2 규정 NaOH 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 80 ℃에서 3 시간 교반하였다. 1 규정 염산수로 산성화하고, 아세트산에틸로 2회 추출하고 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(톨루엔/아세트산에틸=10/1)으로 정제함으로써 (4-메틸-1H-피롤-2-일)(4-메틸페닐)케톤(993 mg, 34 ％, 3 단계)을 얻었다.
(138-2)
실시예 18-3과 동일한 방법으로, 실시예 9-2의 화합물과 실시예 138-1의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 139>
(139-1)
실시예 138의 화합물로부터, 실시예 16과 동일한 방법으로 5-클로로-2-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-4-메틸-1H-피롤-1-일]-1-프로페닐}벤조산을 얻었다.
(139-2)
실시예 139-1의 화합물(336 mg)에 MeOH(3.0 ㎖), THF 용액(3.0 ㎖), 1 규정 NaOH 수용액(850 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 10 분간 방치하였다. 용매를 증류 제거하고, Et2O를 첨가하고, 석출된 고체를 여취함으로써 표제 화합물(330 mg, 93 ％)을 얻었다.
<실시예 14O>
<실시예 141>
<실시예 142>
(142-1)
질소 기류하에 4-클로로-2-니트로벤조산(4.00 g)의 THF 용액(15 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, 디메틸술피드보란(2.51 ㎖)을 적하하여 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액에 물, 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=2/1)으로 정제함으로써 (4-클로로-2-니트로페닐)메탄올(1.32 g, 36 ％)을 얻었다.
(142-2)
실시예 142-1의 화합물로부터 실시예 28-4와 동일한 방법으로 4-클로로-2-니트로벤즈알데히드를 얻었다.
(142-3)
실시예 142-2의 화합물(800 mg)로부터 실시예 137-4와 동일한 방법으로 3-(4-클로로-2-니트로페닐)아크릴산에틸(1.08 g, 98 ％)을 얻었다.
(142-4)
질소 기류하에 실시예 142-3의 화합물(500 mg)의 EtOH 용액(12 ㎖)에 염화주석(II) 이수화물(1.40 g)을 첨가하고, 30 분간 가열 환류하였다. 반응액을 포화 중조수에 옮겨 알칼리성으로 하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=5/1)으로 정제함으로써 아미노체(201 mg)를 얻었다. 질소 기류하에 THF(5.0 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃에서 NEt3(300 ㎕), 메탄술포닐클로라이드(120 ㎕)를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=3/1)으로 정제함으로써 3-{2-[비스(메탄술포닐)아미노]-4-클로로페닐}아크릴산에틸(229 mg, 31 ％, 2 단계)을 얻었다.
(142-5)
실시예 137-5와 동일한 방법으로, 실시예 142-4의 화합물로부터 N-{5-클로로-2-[(1E)-3-히드록시-1-프로페닐]페닐}-N-(메탄술포닐)메탄술폰아미드를 얻었다.
(142-6)
실시예 18-3과 동일한 방법으로, 실시예 142-5의 화합물과 실시예 109-6의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 143>
(143-1)
실시예 109-6의 화합물로부터, 실시예 119-1과 동일한 방법으로 (4-메틸-1H-피롤-2-일)(4-히드록시페닐)케톤을 얻었다.
(143-2)
질소 기류하에 실시예 143-1의 화합물(174 mg)의 DMF 용액(4.0 ㎖)에 이미다졸(89.7 mg), t-부틸디메틸실릴클로라이드(147 mg)를 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸-톨루엔으로 추출하고, 물, 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=5/1)으로 정제함으로써 (4-메틸-1H-피롤-2-일){4-[(t-부틸디메틸실릴)옥시]페닐}케톤(199 mg, 73 ％)을 얻었다.
(143-3)
실시예 18-3과 동일한 방법으로, 실시예 137-5의 화합물(61.7 mg)과 실시예 143-2의 화합물(89.6 mg)로부터 커플링체(38.4 mg)를 얻었다. 계속해서 THF(3.0 ㎖)에 용해시키고, 1N Bu4NF의 THF 용액(100 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 5 ％ KHSO4수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=3/1)으로 정제함으로써 표제 화합물(22.7 mg, 21 ％)을 얻었다.
<실시예 144>
<실시예 145>
<실시예 146>
(146-1)
실시예 101의 화합물을 빌스메이어 시약으로 처리하여 5-클로로-2-{(1E)-3-[2-(4-메톡시벤조일)-4-포르밀-1H-피롤-1-일]-1-프로페닐}벤조산메틸을 얻었다.
(146-2)
실시예 146-1의 화합물을 실시예 16과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 147>
실시예 110의 화합물과 에탄술폰아미드로부터, 실시예 136과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 148>
실시예 110의 화합물과 벤젠술폰아미드로부터, 실시예 136과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 149>
실시예 18-3과 동일한 방법으로, 2-벤조일피롤과 실시예 9-2의 화합물로부터표제 화합물을 얻었다.
<실시예 150>
<실시예 151>
(151-1)
질소 기류하에 N-트리이소프로필실릴피롤(2.00 g)의 아세톤 용액(40 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, N-클로로숙신이미드(1.27 g)을 첨가하고, 밤새 방치하였다. 용매를 증류 제거한 후, 헥산을 첨가하고, 불용물을 여과로 제거하였다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산)으로 정제함으로써 3-클로로-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤(403 mg, 18 ％)을 얻었다.
(151-2)
실시예 151-1의 화합물(1.38 g)을 THF중 아세트산과 Bu4NF로 처리하고, 탈실릴체(520 mg)를 얻었다. 질소 기류하에 DMF(400 ㎕)의 1,2-디클로로에탄 용액(2.0 ㎖)에 빙냉하에서 옥시염화인(470 ㎕)을 적하하고 실온에서 15 분 교반하였다. 다시 빙냉시킨 후, 탈실릴체의 1,2-디클로로에탄 용액(3.0 ㎖)을 적하하여 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액을 포화 중조수로 옮겨 중성으로 조절하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=3/1)으로 정제함으로써 3-클로로-1H-피롤-2-카르발데히드(252 mg, 36 ％, 2 단계)를 얻었다.
(151-3)
질소 기류하에 실시예 151-2의 화합물(200 mg)의 THF 용액(8.0 ㎖)에 60 ％ NaH(73.4 mg)를 첨가하고, 실온에서 10 분간 교반하였다. 계속해서 벤젠술포닐클로라이드(230 ㎕)를 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=6/1 → 3/1)으로 정제함으로써 1-벤젠술포닐-3-클로로-1H-피롤-2-카르발데히드(407 mg, 98 ％)를 얻었다.
(151-4)
실시예 138-1과 동일한 방법으로, 실시예 151-3의 화합물로부터 (1-벤젠술포닐-3-클로로-1H-피롤-2-일)(4-메틸페닐)메타논을 얻었다.
(151-5)
실시예 18-3과 동일한 방법으로, 실시예 9-2의 화합물과 실시예 151-4의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 152>
<실시예 153>
실시예 103의 화합물과 (2-브로모에톡시) tert-부틸디메틸실란으로부터, 실시예 81과 동일한 방법으로 표제 화합물(15 ％)과 실릴체(5-클로로-N-메틸-2-[(1E)-3-{2-[4-{2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에톡시}벤조일]-1H-피롤-1-일}-1-프로페닐]벤조산메틸)(83 ％)을 얻었다.
<실시예 154>
<실시예 155>
(155-1)
실시예 153의 실릴체를 알칼리 가수분해하고, 모노메틸아민을 사용하여 실시예 116과 동일한 방법으로 5-클로로-N-메틸-2-[(1E)-3-{2-[4-{2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에톡시}벤조일]-1H-피롤-1-일}-1-프로페닐]벤즈아미드를 얻었다(100 ％).
(155-2)
실시예 155-1의 화합물을 MeOH-THF 중 p-톨루엔술폰산일수화물로 처리함으로써 실릴기를 제거하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 156>
(156-1)
실시예 153의 실릴체를 알칼리 가수분해하고, 실시예 115와 동일한 방법으로 N-(5-클로로-2-[(1E)-3-{2-[4-{2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에톡시}벤조일]-1H-피롤-1-일}-1-프로페닐]벤조일)메탄술폰아미드를 얻었다.
(156-2)
실시예 156-1의 화합물로부터, 실시예 155-2와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 157>
(157-1)
실시예 153와 동일한 방법으로, 실시예 119-1의 화합물로부터 5-클로로-2-[(1E)-3-{2-[4-{2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에톡시}벤조일]-4-메틸-1H-피롤-1-일}-1-프로페닐]벤조산메틸을 얻었다.
(157-2)
질소 기류하에 실시예 157-1의 화합물로부터, 실시예 155-2와 동일한 조작으로 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 158>
<실시예 159>
(159-1)
실시예 153의 화합물(290 mg)과 NEt3(467 mg)의 CH2Cl2(7.0 ㎖) 용액에 질소 기류하에 0 ℃에서 메탄술포닐클로라이드(227 mg)의 CH2Cl2(1.0 ㎖) 용액을 첨가하였다. 같은 온도에서 20 분간 교반하여 혼합물을 일부 농축하였다. 아세트산에틸로 희석하고, 물로 세정하고, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-N-메틸-2-[(1E)-3-{2-[4-{2-(메탄술포닐옥시)에톡시}벤조일]-1H-피롤-1-일}-1-프로페닐]벤조산메틸을 얻었다(355 mg, 100 ％).
(159-2)
실시예 159-1의 화합물을 LiCl로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 160>
<실시예 161>
<실시예 162>
실시예 111의 화합물과 8-브롬옥탄-1-올을 실시예 81의 방법으로 반응시키고, 얻어진 알코올체를 요오드체로 변환시킨 후, NaN3과 반응시켜 아지드체를 얻었다. 이 아지드체를 실시예 16의 방법으로 표제 화합물로 유도하였다.
<실시예 163>
(163-1)
질소 기류하에 테레프탈알데히드산메틸(10.0 g)의 톨루엔 용액(200 ㎖)에 p-톨루엔술폰산일수화물(130 mg), 1,3-프로판디올(5.56 g)를 첨가하고, 111 ℃에서 3.5 시간 교반하였다. 실온으로 복귀시키고, NaHCO3용액으로 2회 세정한 후, MgSO4으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거함으로써 조4-(1,3-디옥산-2-일)벤조산메틸(14.2 g)을 얻었다. 이 화합물(14.2 g)의 THF(150 ㎖)-MeOH(150 ㎖) 용액에 6규정 NaOH 용액(50.8 ㎖)을 첨가하여 실온에서 78 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하였다. 아세트산에틸로 세정한 후, pH=2가 될 때까지 6 규정 염산수를 첨가하고, 석출된 고체를 여취함으로써 4-(1,3-디옥산-2-일)벤조산(11.725 g, 93 ％)을 얻었다.
(163-2)
실시예 125-2와 동일한 방법으로, 실시예 163-1의 화합물로부터 [4-[1,3-디옥산-2-일)페닐](1H-피롤-2-일)메타논을 얻었다.
(163-3)
실시예 18-3의 합성과 동일한 방법으로, 실시예 163-2의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 164>
(164-1)
실시예 163의 화합물(63.6 mg)의 아세톤 용액(15 ㎖)에 물(1.5 ㎖), 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(10.3 mg)를 첨가하고, 56 ℃에서 12 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, NaHCO3용액을 첨가하고, 아세트산에틸-톨루엔으로 2회 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=4/1)으로 정제함으로써 5-클로로-2-{(1E)-3-[2-(4-포르밀벤조일)-1H-피롤-1-일]프로프-1-에닐}벤조산메틸(36.8 mg)을 얻었다.
(164-2)
질소 기류하에 실시예 164-1의 화합물(34.4 mg)의 THF(5.0 ㎖)-MeOH(5.0 ㎖) 용액을 0 ℃로 냉각시키고, NaBH4(3.20 mg)를 첨가하여 0 ℃에서 1 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(CHCl3/MeOH=10/1)으로 정제함으로써 5-클로로-2-((1E)-3-{2-[4-(히드록시메틸)벤조일]-1H-피롤-1-일}프로프-1-에닐)벤조산메틸(32.5 mg, 94 ％)을 얻었다.
(l64-3)
실시예 16의 합성과 동일한 방법으로, 실시예 164-2의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 165>
(165-1)
실시예 163-2의 화합물(300 mg)의 아세톤 용액(30 ㎖)에 물(3 ㎖), p-톨루엔술폰산일수화물(66 mg)을 첨가하여 56 ℃에서 1.5 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, NaHCO3용액을 첨가하고, 아세트산에틸-톨루엔으로 2회 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거함으로써 조(4-포르밀페닐)(1H-피롤-2-일)메타논 (258 mg)를 얻었다. 이 화합물(170 mg)의 1,2-디클로로에탄 용액(20 ㎖)에 4-피페리돈일수화물염산염(263 mg), 트리에틸아민(261 mg), NaBH(OAc)3(546 mg)을 순차적으로 첨가하여 실온에서 71 시간 교반하였다. NaHCO3를 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=2/1 - 1/1)으로 정제함으로써 1-[4-(1H-피롤-2-일카르보닐)벤질]피페리딘-4-온(80.1 mg, 33 ％)을 얻었다.
(165-2)
실시예 18-3과 동일한 방법으로, 실시예 165-1의 화합물로부터 5-클로로-2-[(1E)-3-(2-{4-[(4-옥소피페리딘-1-일)메틸]벤조일}-1H-피롤-1-일)프로프-1-에닐]벤조산메틸을 얻었다.
(165-3)
질소 기류하에 실시예 165-2의 화합물(76.4 mg)의 THF(10 ㎖)-Me0H(10 ㎖) 용액을 0 ℃로 냉각시키고, NaBH4(5.90 mg)을 첨가하여 0 ℃에서 1 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(CHCl3/MeOH=10/1)으로 정제함으로써 표제 화합물(67.5 mg, 88 ％)을 얻었다.
<실시예 166>
(166-1)
질소 기류하에 피라졸(743 mg)의 DMF 용액(10 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, NaH(480 mg, 60 ％)를 첨가하고, 0 ℃에서 10 분간, 실온에서 1 시간 교반하였다. 4-(브로모메틸)벤조산메틸(2.50 g)을 순차적으로 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 빙수(50 ㎖)을 첨가하고, 아세트산에틸-톨루엔으로 3회 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=10/1 → 3/1)으로 정제함으로써 4-(1H-피라졸-1-일메틸)벤조산메틸(2.17 g, 92 ％)을 얻었다.
(166-2)
실시예 166-1의 화합물을 실시예 16과 동일하게 처리하여 4-(1H-피라졸-1-일메틸)벤조산을 얻었다.
(166-3)
실시예 125-2와 동일한 방법으로, 실시예 166-2의 화합물로부터 [4-(1H-피라졸-1-일메틸)페닐](1H-피롤-2-일)메타논을 얻었다.
(166-4)
실시예 18-3의 합성과 동일한 방법으로, 실시예 166-3의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 167>
<실시예 168>
(168-1)
질소 기류하에 2-브로모티아졸(2.00 g)의 Et20 용액(38 ㎖)을 -78 ℃로 냉각시키고, 1.5 규정 n-BuLi 헥산 용액(8.5 ㎖)을 첨가하고, -78 ℃에서 30 분간 교반하였다. 1.0 규정 ZnCl2ㆍEt2O 용액(12.2 ㎖)을 첨가하여 -78 ℃에서 10 분간, 실온에서 30 분간 교반하였다. Pd(PPh3)4(704 mg), 4-요오드벤조산염에틸(2.26 g)을순차적으로 첨가하여 66 ℃에서 1 시간 교반하였다. 1.0 규정 ZnCl2-Et2O 용액(12.2 ㎖)를 첨가하여 66 ℃에서 2 시간 교반하였다. THF(60 ㎖)을 첨가하여 66 ℃에서 2.5 시간 교반하였다. 0.18 규정 에틸렌디아민사아세트산 이수소이나트륨이수화물 수용액(300 ㎖), pH=8까지 탄산수소나트륨을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, NaHSO3수용액으로 세정하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=12.5/1)으로 정제함으로써 4-(1,3-티아졸-2-일)벤조산에틸(1.35 g, 71 ％)을 얻었다.
(168-2)
실시예 168-1의 화합물을 실시예 16과 동일하게 하여 4-(1,3-티아졸-2-일)벤조산을 얻었다.
(168-3)
실시예 125-2와 동일한 방법으로, 실시예 168-2의 화합물로부터 1H-피롤-2-일[4-(1,3-티아졸-2-일)페닐]메타논을 얻었다.
(168-4)
실시예 18-3과 동일한 방법으로, 실시예 168-3의 화합물로부터 5-클로로-2-((1E)-3-{2-[4-(1,3-티아졸-2-일)벤조일]-1H-피롤-1-일}프로프-1-에닐)벤조산메틸을 얻었다.
(168-5)
실시예 16과 동일한 방법으로, 실시예 168-4의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 169>
(169-1)
질소 기류하에 4-(히드록시메틸)벤조산(5.00 g)의 DMF 용액(200 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, NaH(2.76 g, 60 ％)를 첨가하여 같은 온도하에서 10 분간, 실온에서 20 분간 교반하였다. 0 ℃로 복귀시키고, DMF(100 ㎖), 요오드메탄(18.7 g)을 첨가하고, 실온에서 48 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=15/1)으로 정제함으로써 4-(메톡시메틸)벤조산메틸(4.27 g, 72％)을 얻었다.
(169-2)
실시예 16과 동일한 방법으로, 실시예 169-1의 화합물로부터 4-(메톡시메틸)벤조산을 얻었다.
(169-3)
실시예 125-2와 동일한 방법으로, 실시예 169-2의 화합물로부터 [4-(메톡시메틸)페닐](1H-피롤-2-일)메타논을 얻었다.
(169-4)
실시예 18-3과 동일한 방법으로, 실시예 169-3의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 170>
<실시예 171>
(171-1)
질소 기류하에 피라졸(2.43 g)의 DMS0 용액(90 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, NaH(1.57 g, 60 ％)를 순차적으로 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 4-플루오로벤조에틸(6.00 g)을 첨가하여 110 내지 120 ℃에서 20 시간 교반하였다. 실온으로 복귀시키고, 빙수(150 ㎖)를 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=50/3 - 50/4)으로 정제함으로써 4-(1H-피라졸-1-일)벤조산에틸(6.12 g, 79 ％)을 얻었다.
(171-2)
실시예 16과 동일한 방법으로, 실시예 171-1의 화합물로부터 4-(1H-피라졸-1-일)벤조산을 얻었다.
(171-3)
실시예 125-2와 동일한 방법으로, 실시예 171-2의 화합물로부터 [4-(1H-피라졸-1-일)페닐](1H-피롤-2-일)메타논을 얻었다.
(171-4)
실시예 18-3과 동일한 방법으로, 실시예 171-3의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 172>
<실시예 173>
(173-1)
실시예 166-1과 동일한 방법으로, 1,2,4-트리아졸로부터 4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)벤조산메틸을 얻었다.
(173-2)
실시예 173-1의 화합물을 실시예 16과 동일하게 처리하여 4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)벤조산을 얻었다.
(173-3)
실시예 125-2와 동일한 방법으로, 실시예 173-2의 화합물로부터 1H-피롤-2-일[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]메타논을 얻었다.
(173-4)
실시예 18-3과 동일한 방법으로, 실시예 173-3의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 174>
<실시예 175>
<실시예 176>
(176-1)
실시예 9-1, 9-2의 방법으로, 3-요오드벤조산에틸로부터 3-(3-브롬-1-프로펜 -1-일)벤조산에틸을 유도하였다.
(176-2)
실시예 176-1의 화합물과 참고예 1의 화합물로부터 표제 화합물을 합성하였다.
<실시예 177>
<실시예 178>
(178-1)
5-메톡시인돌-2-카르복실산(1.00 g)의 Et2O(40 ㎖) 용액에 질소 기류하에 0 ℃에서 LiAlH4(280 mg)를 첨가하고, 3 시간 환류 조건하에 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 처리하고, 염산수로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 농축하여 조알코올(840 mg, 91 ％)을 얻었다. 이것을 THF(10 ㎖)에 용해시키고, MnO2(4.20 g)와 실온에서 5 시간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 여과하여 여과액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-메톡시인돌-2-카르보알데히드를 얻었다(300 mg, 36 ％).
(178-2)
실시예 178-1의 화합물과 염화벤젠술포닐로부터, 실시예 6-1과 동일한 조작으로 1-벤젠술포닐-5-메톡시-1H-인돌-2-카르보알데히드를 얻었다.
(178-3)
Mg(72.0 mg)에 THF(0.50 ㎖)를 첨가하고, 질소 기류하에 40 ℃로 가온시키고, 브로모톨루엔을 1 방울 첨가하여 10 분간 교반하였다. 이 혼합물에 브로모톨루엔(513 mg)의 THF(5.5 ㎖) 용액을 적하하여 2 시간 더 교반하고, 0.5 M 그리냐르 용액으로 하였다. 실시예 178-2의 화합물(50.0 mg)의 THF(1.0 ㎖) 용액에 질소 기류하에 -75 ℃에서 상기 5 M 그리냐르 용액(0.320 ㎖)을 첨가하여 10 분간 교반하였다. 또한, 그리냐르 용액(0.160 ㎖)을 첨가하였다. 10 분간 교반한 후, 5 ％ KHSO4수용액을 첨가하고 실온까지 승온시켰다. 아세트산에틸로 추출하고, 농축하여 조알코올(70 mg)을 얻었다. 이것을 CHCl3(4.0 ㎖)에 용해시키고, MnO2(350 mg)와 실온에서 8 시간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 여과하여 여과액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (1-벤젠술포닐-5-메톡시-1H-인돌-2-일)(4-메틸페닐)메타논을 얻었다(17.0 mg, 24 ％). 원료인 알코올(22.0 mg,31 ％)과 그리냐르 반응의 미반응물(10 mg)이 회수되었다.
(178-4)
실시예 178-3의 화합물(17.0 mg)의 디옥산(3.0 ㎖) 용액에 질소 기류하에 5N NaOH(3.0 ㎖)를 첨가하여 90 ℃에서 6 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (5-메톡시-1H-인돌-2-일)(4-메틸페닐)메타논을 얻었다(12.0 mg, 100 ％).
(178-5)
실시예 178-4의 화합물과 실시예 9-2의 화합물로부터, 실시예 18-3과 동일한 조작으로 5-클로로-2-{(1E)-3-[5-메톡시-2-(4-메틸벤조일)-1H-인돌-1-일]프로프-1-에닐}벤조산메틸을 얻었다.
(178-6)
실시예 178-5의 화합물로부터, 실시예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 179>
실시예 109의 화합물을 합성할 때의 부생물로서 표제 화합물을 얻었다,
<실시예 180>
(180-1)
질소 기류하에 3-티오펜카르복시알데히드(9.81 g)의 톨루엔 용액(200 ㎖)에 p-톨루엔술폰산일수화물(190 mg), 에틸렌글리콜(6.52 g)을 첨가하고, 111 ℃에서 5 시간 교반하였다. 실온으로 복귀시키고, NaHCO3수용액으로 2회 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거함으로써 3-(1,3-디옥솔란-1-일)티오펜(10.4 g)을 얻었다.
(180-2)
질소 기류하에 실시예 180-1의 화합물(12.0 g)의 Et20 용액(100 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, 2.46 규정 nBuLi 헥산 용액(30.1 ㎖)을 첨가하여 0 ℃에서 5 분, 35 ℃에서 1 시간 교반하였다. -78 ℃로 냉각시킨 후, I2(18.8 g)의 Et2O 용액(150 ㎖)을 적하하여 -78 ℃에서 20 분간 교반하였다. 실온으로 복귀시키고, NH4Cl 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 NaHSO3으로 세정하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거함으로써 3-(1,3-디옥솔란-2-일)-2-요오드티오펜(20.11 g, 100 ％)을 얻었다.
(180-3)
실시예 109-12와 동일한 방법으로, 실시예 180-2의 화합물로부터 (2E)-3-[3-(1,3-디옥솔란-2-일)티엔-2-일]프로프-2-에날을 얻었다.
(180-4)
수소 기류하에 실시예 180-3의 화합물(1.00 g)의 아세트산에틸 용액(150 ㎖)에 5 ％ Pd/BaSO4(4.00 g)를 첨가하고, 13.5 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거함으로써 3-[3-(1,3-디옥솔란-2-일)티엔-2-일]프로파날(1.00 g, 99 ％)을 얻었다.
(180-5)
질소 기류하에 2.46 규정 LiN(iPr)2, THF 용액(1.91 ㎖)를 0 ℃로 냉각시키고, nBu3SnH(1.37 g)를 적하하고, 0 ℃에서 20 분간 교반하였다. -78 ℃로 냉각시킨 후, 실시예 180-4의 화합물(996 mg)의 THF 용액(4.0 ㎖)을 적하하여 -78 ℃에서 20 분간 교반하였다. NH4Cl 수용액을 적하하고, 실온으로 복귀시키고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거함으로써 조주석 부가물을 얻었다. 질소 기류하에 PPh3(1.85 g)의 CH2Cl2용액(7 ㎖)에 이미다졸(480.0 mg), I2(1.79 g)을 순차적으로 첨가하여 실온에서 10 분간 교반하였다. 0 ℃로 냉각시키고, 상기 주석 부가물의 CH2Cl2용액(6 ㎖)을 적하하고, 0 ℃에서 5 분간, 실온에서 30 분간 교반하였다. 헥산(150 ㎖), CH3CN(20 ㎖)을 첨가하고, 헥산층을 증류 제거함으로써 조요오드체를 얻었다. 질소 기류하에 이 요오드체의 THF 용액(47 ㎖)에 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔(2.15 g)을 첨가하여 실온에서 93 시간 교반하였다. 헥산을 첨가하고, 5 ％ KHSO4수용액, 물로 세정하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=100/1)으로 정제함으로써 트리부틸{(1E)-3-[3-(1,3-디옥솔란-2-일)티엔 -2-일]프로프-1-에닐}주석(365 mg, 16 ％)을 얻었다.
(180-6)
실시예 180-5의 화합물(365 mg)에 5-클로로-2-요오드벤조산메틸(223 mg), Pd2(dba)3ㆍCHCl3(39.0 mg), PPh3(35.0 mg)과 THF(5.0 ㎖)를 첨가하고, 질소 기류하에 10 시간 환류하였다. 실온으로 냉각시키고, 용매를 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=8/1 → 6/1)으로 정제하여 5-클로로-2-{(1Z)-3-[3-(1,3-디옥솔란-2-일)티엔-2-일]프로프-1-에닐}벤조산메틸을 얻었다(168 mg, 61 ％).
(180-7)
실시예 180-6의 화합물로부터, 실시예 155-2와 동일한 조작으로 5-클로로-2-[(1Z)-3-(3-포르밀티엔-2-일)프로프-1-에닐]벤조산메틸을 얻었다.
(180-8)
실시예 180-7의 화합물로부터 실시예 138-1과 동일한 조작으로, 5-클로로-2-((1Z)-3-{3-[히드록시(4-메틸페닐)메틸]티엔-2-일}프로프-1-에닐)벤조산메틸을, 이 화합물을 실시예 28-4와 동일하게 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 181>
(181-1)
2-브로모벤즈알데히드(11.4 g)를 톨루엔(150 ㎖)에 용해시키고, 에틸렌글리콜(4.58 g)과 p-톨루엔술폰산 1수화물(135 mg)을 첨가하고, 공비탈수시키면서 6 시간 환류하였다. 반응액을 중조수로 세정하고, 용매를 증류 제거하여 2-(2-브로모페닐)-1,3-디옥솔란을 얻었다(13.4 g, 95 ％).
(181-2)
실시예 181-1의 화합물(6.00 g)의 THF(60 ㎖) 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, nBuLi(11.7 ㎖, 2.46 M 헥산 용액)을 적하하였다. 이 혼합물을 20 분간 교반하고, ZnCl2(28.8 ㎖, 1.0 M Et2O 용액)을 첨가하고 30 분간 더 교반하였다. 프로파르길브로마이드(3.12 g)의 THF(40 ㎖) 용액과 CuI(499 mg)를 첨가하였다. 반응액을 실온까지 천천히 복귀시키고, NH4Cl 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 건조, 여과, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 조아세틸렌체를 얻었다(810 mg). 이 화합물의 CH2Cl2(60 ㎖) 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(60.5 mg)를 첨가하였다. 빙냉하에 nBu3SnH(1.88 g)를 적하하고, 같은 온도에서 30 분간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 트리부틸{(1E)-3-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]프로프-1-에닐}주석(944 mg, 46 ％)을 얻었다.
(181-3)
실시예 181-2의 화합물로부터, 실시예 180-3과 동일한 조작으로 5-클로로-2-{(1E)-3-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐]프로프-1-에닐}벤조산메틸을 얻었다.
(181-4)
실시예 181-3의 화합물로부터, 실시예 155-2와 동일한 조작으로 5-클로로-2-[(1E)-3-(2-포르밀페닐)프로프-1-에닐]벤조산메틸을 얻고, 이 화합물로부터 실시예 138-1과 동일한 조작으로 5-클로로-2-((1E)-3-{2-[히드록시(4-메틸페닐)메틸]페닐}프로프-1-에닐)벤조산메틸을 얻었다. 또한, 이 화합물로부터 실시예 28-4와 동일한 조작으로 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 182>
(182-1)
질소 기류하에 3-피라졸카르복시알데히드(500 mg)의 THF 용액(50 ㎖)에 KOtBu(643 mg), 16-크라운-6(138 mg)을 첨가하고, 실온에서 15 분간 교반하였다. 브롬화알릴(630 mg)을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. NH4Cl 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=8/1)으로 정제함으로써 1-알릴-1H-피라졸-5-카르보알데히드(23.1 mg, 3 ％), 1-알릴-1H-피라졸-3-카르보알데히드(413.1 mg, 58 ％)를 얻었다.
(182-2)
실시예 138-1과 동일한 조작으로, 1-알릴-1H-피라졸-1-카르보알데히드로부터 (1-알릴-1H-피라졸-3-일)(4-메틸페닐)메탄올을 얻고, 실시예 28-4와 동일한 조작으로 (1-알릴-1H-피라졸-3-일)(4-메틸페닐)메타논을 얻었다.
(182-3)
실시예 182-2의 화합물로부터, 실시예 109-12와 동일한 조작으로 5-클로로-2-{(1E)-3-[3-(4-메틸벤조일)-1H-피라졸-1-일]프로프-1-에닐}벤조산메틸을 얻었다.
(182-4)
실시예 182-3의 화합물로부터, 실시예 16과 동일한 조작으로 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 183>
(183-1)
실시예 138-1과 동일한 조작으로, 1-알릴-1H-피라졸-5-카르보알데히드(실시예 182-1)로부터 (1-알릴-1H-피라졸-5-일)(4-메틸페닐)메탄올을 얻고, 실시예 28-4와 동일한 조작으로 (1-알릴-1H-피라졸-5-일)(4-메틸페닐)메타논을 얻었다.
(183-2)
실시예 183-1의 화합물로부터, 실시예 109-12와 동일한 조작으로 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 184>
<실시예 185>
(185-1)
N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-술폰아미드(2.02 g)의 THF(50 ㎖) 현탁액을 -78 ℃로 냉각시키고, nBuLi(4.77 ㎖, 2.66 M 헥산 용액)을 적하하였다. 30 분간 교반한 후, p-톨릴벤즈알데히드(2.08 g)를 적하하였다. 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 복귀시키고, 16 시간 더 교반하였다. 혼합물을 염산수로 추출하고, Et20로 세정하고, NaOH수로 알칼리성으로 하였다. 이 용액을 Et2O로 추출하고, 유기층을 건조 여과하고, 용매를 증류 제거하여 2-[히드록시(4-메틸페닐)메틸]-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-술폰아미드를 얻었다.
(185-2)
실시예 185-1의 화합물로부터, 실시예 28-4와 동일한 조작으로 N,N-디메틸-2-(4-메틸벤조일)-1H-이미다졸-1-술폰아미드를 얻었다.
(185-3)
실시예 185-2의 화합물을 THF 중에서 염산으로 처리하여 1H-이미다졸-2-일(4-메틸페닐)메타논을 얻었다.
(185-4)
실시예 185-3의 화합물로부터, 실시예 109-10과 동일한 조작으로 (1-알릴-1H-이미다졸-2-일)(4-메틸페닐)메타논을 얻었다.
(185-5)
실시예 185-4의 화합물로부터, 실시예 109-12와 동일한 조작으로 5-클로로-2-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-이미다졸-1-일]프로프-1-에닐}벤조산메틸을 얻었다.
(185-6)
실시예 185-5의 화합물로부터, 실시예 16과 동일한 조작으로 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 186>
(186-1)
NaH(6.12 g, 60 ％ 오일 분산품)의 DMF(70 ㎖) 현탁액에 MeI(21.7 g)과 티엔-3-일아세트산메틸 (11.0 g)의 혼합물을 빙냉하에 적하하였다. 반응액을 실온에서 5 시간 교반하였다. 다시 빙냉시키고, 염산수를 적하하고, 물로 희석하고 아세트산에틸-톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 건조, 여과, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100:3)으로 정제하여 2-메틸-2-티엔-1-일프로피온산메틸을 얻었다(11.2 g, 91 ％).
(186-2)
실시예 186-1의 화합물에 Cl2CHOCH3과 SnCl4를 사용하여 포르밀화하고, 에틸렌글리콜로 보호하고, 에스테르기를 포르밀기로 변환시키고 2-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)티엔-3-일]-2-메틸프로파날을 얻었다.
(186-3)
실시예 186-2의 화합물을 CBr4, PPh3으로 처리하고, 생성된 디브로모올레핀을 nBuLi으로 처리하여 2-[3-(1,1-디메틸프로프-2-이닐)티엔-2-일]-1,3-디옥솔란을 얻었다.
(186-4)
실시예 186-3의 화합물을 nBu3SnH와 Pd(PPh3)2Cl2로 처리하고, 트리부틸{3-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)티엔-3-일]-3-메틸부트-1-에닐}주석을 얻었다.
(186-5)
실시예 186-4의 화합물로부터 실시예 180-3과 동일한 조작으로, 5-클로로-2-{(1E)-3-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)티엔-3-일]-3-메틸부트-1-에닐}벤조산메틸을 얻었다.
(186-6)
실시예 186-5의 화합물로부터 실시예 155-2와 동일한 조작으로, 5-클로로-2-[(1E)-1-(2-포르밀티엔-3-일)-3-메틸부트-1-에닐]벤조산메틸을 얻었다.
(186-7)
실시예 186-6의 화합물로부터 실시예 138-1과 동일한 조작으로, 5-클로로-2-((1E)-3-{2-[히드록시(4-메틸페닐)메틸]티엔-3-일}-3-메틸부트-1-에닐)벤조산메틸을 얻었다.
(186-8)
실시예 186-7의 화합물로부터 실시예 28-4와 동일한 조작으로, 5-클로로-2-{(1E)-3-메틸-3-[2-(4-메틸벤조일)티엔-3-일]부트-1-에닐}벤조산메틸을 얻었다.
(186-9)
실시예 186-8의 화합물로부터, 실시예 16과 동일한 조작으로 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 187>
(187-1)
4-요오드이소티아졸-3-카르복실산메틸로부터, 실시예 180-3과 동일한 조작으로 4-알릴이소티아졸-3-카르복실산메틸을 얻었다.
(187-2)
실시예 187-1의 화합물로부터 실시예 137-5와 동일한 조작으로, 4-알릴이소티아졸-3-카르보알데히드를 얻었다.
(187-3)
실시예 187-2의 화합물로부터 실시예 138-1과 동일한 조작으로, (4-알릴이소티아졸-3-일)(4-메틸페닐)메탄올을, 실시예 28-4와 동일한 조작으로 (4-알릴이소티아졸-3-일)(4-메틸페닐)메타논을 얻었다.
(187-4)
실시예 187-3의 화합물로부터 실시예 109-12와 동일한 조작으로 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 188 및 실시예 189>
(188-1)
질소 기류하에 60 ％ NaH(285 mg)의 DMF 용액(10 ㎖)에 빙냉하에서 참고예 3의 화합물(1.20 g)을 첨가하여 20 분간 교반하였다. 계속해서 트리이소프로필실릴클로라이드(1.40 g)를 적하하고 0 ℃에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 물에 옮기고, 아세트산에틸-톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(아세트산에틸)으로 정제함으로써 (1H-피롤-1-트리이소프로필실릴-3-일)(4-메틸페닐)케톤(2.08 g, 94 ％)을 얻었다.
(188-2)
질소 기류하에 실시예 188-1의 화합물(1.00 g)의 CH3CN 용액(20 ㎖)에 I2(185 mg), 질산셀륨(IV)암모늄(963 mg)을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고 아황산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=15/1 → 8/1)으로 정제함으로써 (4-요오도-1H-피롤-1-트리이소프로필실릴-3-일)(4-메틸페닐)케톤(870 mg)을 얻었다.
(188-3)
질소 기류하에 실시예 188-2의 화합물(750 mg)의 THF 용액(7.0 ㎖)에 Bu4NF(420 mg)의 THF 용액(3.0 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 5 ％ KHSO4수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고 포화 식염수로 세정한 후,MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸 =3/1 → 1/1)으로 정제함으로써 (4-요오드-1H-피롤-3-일)(4-메틸페닐)케톤(364 mg)을 얻었다.
(188-4)
질소 기류하에 실시예 188-3의 화합물(250 mg)의 THF 용액(5.0 ㎖)에 KOtBu(108 mg), MeI(100 ㎕)을 순차적으로 첨가하고 실온에서 30 분간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=3/1)으로 정제함으로써 (4-요오드-1-메틸-1H-피롤-3-일)(4-메틸페닐)케톤(219 mg, 39 ％, 3 단계)을 얻었다.
(188-5)
질소 기류하에 실시예 188-4의 화합물(200 mg)과 알릴트리부틸주석(314 mg)의 THF 용액(5.0 ㎖)에 Pd(PPh3)4(101 mg), LiCl(41.2 mg)를 순차적으로 첨가하고, 10 시간 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸= 5/1)으로 정제함으로써 (4-알릴-1-메틸-1H-피롤-3-일)(4-메틸페닐)케톤(52.0mg, 35 ％)을 얻었다.
(188-6)
질소 기류하에 5-클로로-2-요오드벤조산메틸(실시예 109-9)(63.6 mg), 실시예 188-5의 화합물(45.0 mg), 중조(33.3 mg), BnEt3NCl(47.5 mg)의 DMF 현탁액(3.0 ㎖)에 Pd(OAc)2(10.5 mg)를 첨가하고, 80 ℃에서 6 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸-톨루엔으로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸= 5/1 → 3/1)으로 정제함으로써 실시예 188의 화합물(10.2 mg, 13 ％), 실시예 189의 화합물(9.5 mg, 12 ％)을 얻었다.
<실시예 190>
(190-1)
실시예 125-2와 동일한 방법으로, 5-메틸-2-티오펜카르복실산으로부터 (5-메틸티엔-2-일)(1H-피롤-2-일)메타논을 얻었다.
(190-2)
실시예 18-3과 동일한 방법으로, 실시예 190-1의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 191>
<실시예 192>
(192-1)
질소 기류하에 인돌-5-카르복실산(1.05 g)의 DMF 용액(40 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, NaH(544 mg, 60 ％)를 첨가하여 같은 온도하에서 10 분간, 실온에서 30 분간, 교반하였다. 그 후, 0 ℃로 냉각시키고, 요오드메탄(3.68 g)을 첨가하여 실온에서 48 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸-톨루엔으로 3회 추출하고MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거함으로써 조1-메틸인돌-5-카르복실산메틸을 얻었다. 조1-메틸인돌-5-카르복실산메틸의 THF(50 ㎖)-MeOH(50 ㎖) 용액에 6 규정 NaOH 용액(5.4 ㎖)을 첨가하여 실온에서 144 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하였다. 아세트산에틸로 세정한 후, pH=5 내지 6까지 6 규정 염산수를 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거함으로써 1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산(1.08 g, 96 ％)을 얻었다.
(192-2)
실시예 125-2와 동일한 방법으로, 실시예 192-1의 화합물로부터 (1-메틸-1H-인돌-5-일)(1H-피롤-2-일)메타논을 얻었다.
(192-3)
실시예 18-3과 동일한 방법으로, 실시예 192-2의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 193>
<실시예 194>
(194-1)
질소 기류하에 KOtBu(11.5 g)의 THF 용액(203 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, 클로로아세트산에틸(12.5 g)과 포름산에틸(7.60 g)의 THF 용액(40 ㎖)을 적하하고, 적하 종료 후, 0 ℃에서 3 시간, 실온에서 16 시간 교반하였다. 물과 6 규정 염산 용액을 첨가하고, Et20로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거함으로써 2-클로로포르밀프로피온산에틸을 얻었다. 질소 기류하에 2-클로로포르밀프로피온산에틸의 아세톤(250 ㎖) 용액에 티오아세트아미드(7.74 g)를 첨가하고, 56 ℃에서 6 시간, 실온에서 16 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=12.5/1 - 10/1)으로 정제함으로써 2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산에틸(5.74 g, 32 ％)을 얻었다.
(194-2)
실시예 194-1의 화합물(5.74 g)의 THF(100 ㎖)-Me0H(100 ㎖) 용액에 6 규정 NaOH 용액(27 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 6 규정 염산수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고 MgSO4으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거함으로써 2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산(4.02 g, 86 ％)을 얻었다.
(194-3)
질소 기류하에 실시예 194-2의 화합물(1.35 g)의 톨루엔(150 ㎖) 용액에 2,2'-디피리딜디술피드(4.15 g), PPh3(4.94 g)를 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 그 후, -78 ℃로 냉각시키고, 톨루엔 중에서 피롤(2.02 g)과 0.93 규정 브롬화메틸마그네슘, Et20 용액(34.4 ㎖)으로부터 제조된 규정 브롬화피롤마그네슘을 넣고, -78 ℃에서 3 시간 교반하였다. NH4Cl 수용액을 첨가하고, 실온으로 복귀시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=4/1)으로 정제함으로써 (2-메틸-1,3-티아졸-5-일)(1H-피롤-2-일)메타논(1.12 g, 62 ％)을 얻었다.
(194-4)
질소 기류하에 실시예 9-2의 화합물(443 mg)의 CH2Cl2용액(20 ㎖)에 N-브로모숙신이미드(348 mg), PPh3(513 mg)를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=20/1)으로 정제함으로써 브로모체(462 mg, 82 ％)를 얻었다. 질소 기류하에 실시예 194-3의 화합물(195 mg)의 THF 용액(10 ㎖)에, KOtBu(125 mg)를 첨가하였다. 또한, 브로모체(294 mg)의 THF 용액(10 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. NH4Cl 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=8/1 - 6/1)으로 정제함으로써 메틸 5-클로로-2-((1E)-3-{2-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)카르보닐]-1H-피롤-1-일}프로프-1-에닐)벤조산(248 mg, 61 ％)을 얻었다.
(194-5)
실시예 194-4의 화합물(248 mg)의 THF(7.5 ㎖)-Me0H(7.5 ㎖) 용액에 2 규정NaOH 용액(1.6 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 48 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 2 규정 염산수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(CHCl3/MeOH=34/1-10/1)으로 정제함으로써 표제 화합물(181 mg, 76 ％)을 얻었다.
<실시예 195>
(195-1)
p-아미노벤조산에틸(23.2 g), 티오시안산칼륨(40.9 g)의 아세트산 용액(280 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, 브롬(22.4 g)을 적하하여 0 ℃에서 20 분간, 실온에서 135 분간, 5 시간 교반하였다. 석출된 고체를 여취함으로써 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산에틸(9.62 g, 31 ％)을 얻었다.
(195-2)
질소 기류하에 실시예 195-1의 화합물(3.09 g), 브롬화구리(II)(10.8 g)의 CH3CN 용액(200 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, 아질산이소부틸(6.27 g)을 적하하여 0 ℃에서 10 분간, 실온에서 2 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, Et20로 2회 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, MgSO4으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거함으로써 조2-브롬-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산에틸(8.16 g)을 얻었다. 질소 기류하에 이 화합물(4.00 g)의 DMSO(100 ㎖)-CH3CN(100 ㎖) 용액에 Pd(PPh3)4(485 mg), 포름산나트륨(4.76 g)을 순차적으로 첨가하고, 100 ℃에서 75 분간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, Et20로 4회 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=10/1)으로 정제함으로써 1,3-벤조티아졸-6-카르복실산에틸(1.21 g, 42 ％)을 얻었다.
(195-3)
실시예 195-2의 화합물(1.21 g)의 THF(50 ㎖)-EtOH(50 ㎖) 용액에 2 규정 NaOH 용액(14.6 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 64 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 0 ℃로 냉각시키고, pH=3까지 2.5 규정 염산수를 첨가하고, 아세트산에틸로 5회 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거함으로써 1,3-벤조티아졸-6-카르복실산(983.1 mg, 94 ％)을 얻었다.
(195-4)
실시예 125-2와 동일한 방법으로, 실시예 195-3의 화합물로부터 2-브롬-1,3-벤조티아졸-6-카르복실산에틸을 얻었다.
(195-5)
실시예 18-3과 같은 방법으로, 실시예 195-4의 화합물로부터 2-{(1E)-3-[2-(1,3-벤조티아졸-6-일카르보닐)-1H-피롤-1-일]프로프-1-에닐}-5-클로로벤조산메틸을 얻었다.
(195-6)
실시예 16과 동일한 방법으로, 실시예 195-5의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 196>
(196-1)
질소 기류하에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(5.00 ㎖)의 THF 용액(120 ㎖)을 -78 ℃로 냉각시키고, 1.6 규정 BuLi 헥산 용액(18.5 ㎖)을 적하하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 다시 -78 ℃로 냉각시키고, N-벤젠술포닐피롤(5.58 g)의 THF 용액(25 ㎖)를 적하하였다. 30 분간 교반한 후, 6-메틸피리딘-2-알데히드(3.94 g)의 THF 용액(20 ㎖)을 적하하고, -78 ℃에서 2 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하고 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 석출된 고체를 헥산/아세트산에틸=5/1의 혼합 용매에 현탁시키고 여취함으로써 [1-(페닐술포닐)-1H-피롤-2-일](6-메틸피리딘-2-일)메탄올 (6.78 g, 77 ％)을 얻었다.
(196-2)
질소 기류하에 실시예 196-1의 화합물(5.83 g)의 CHCl3용액(90 ㎖)에 MnO2(31.2 g)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 여과하고, 용매를 증류 제거함으로써 조케톤체(5.94 g)를 얻었다. 질소 기류하에 조케톤체(4.62 g)의 디옥산(30 ㎖) 용액에 2 규정 NaOH 수용액(27 ㎖)을 첨가하여 80 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 진한 염산과 포화 중조수로 pH를 8로 하고, 아세트산에틸로 2회 추출하고 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(톨루엔/아세트산에틸=3/2)으로 정제함으로써 (1H-피롤-2-일)(6-메틸피리딘-2-일)케톤(2.68 g, 100 ％)을 얻었다.
(196-3)
실시예 18-3의 합성과 동일한 방법으로, 실시예 196-2의 화합물과 실시예 9-2의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 197>
<실시예 198>
(198-1)
베라트로일산염화물과 피롤술폰아미드로부터 (1-페닐술포닐-1H-피롤-2-일)(3,4-디메톡시페닐)케톤을 유도하였다.
(198-2)
실시예 198-1의 화합물과 실시예 9-2의 화합물로부터, 실시예 18-3과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 199>
<실시예 200>
(200-1)
피페로닐클로라이드와 피롤술폰아미드로부터 1,3-벤조디옥솔-5-일(1H-피롤-2-일)메타논을 유도하였다.
(200-2)
실시예 200-1의 화합물과 실시예 9-2의 화합물로부터, 실시예 18-3과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 201>
<실시예 202>
(202-1)
질소 기류하에 실시예 109-6의 화합물(300 mg)의 DMF 용액(4.0 ㎖)에 60 ％ NaH(69.8 mg), 4-브로모-1-부텐(170 ㎕)을 순차적으로 첨가하여 80 ℃에서 교반하였다. 도중에 60 ％ NaH(45.0 mg), 4-브로모-1-부텐(200 ㎕)을 추가하고, 총 9 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸-톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 물로 2회, 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=6/1 → 2/1)으로 정제함으로써 [1-(4-부텐-1-일)-4-메틸-1H-피롤-2-일](4-메톡시페닐)메타논(242 mg, 65 ％)을 얻었다.
(202-2)
질소 기류하에 5-클로로-2-요오드벤조산메틸(실시예 109-9)(220 mg), 실시예 2O2-1의 화합물(200 mg), Pd(OAc)2(22.9 mg), BnEt3NCl(171 mg), 중조(130 mg), 트리-o-톨릴포스핀(68.4 mg)의 DMF 현탁액(4.0 ㎖)을 80 ℃에서 4 시간, 100 ℃에서 11 시간 교반하였다. 도중에 탄산은(207 mg)을 첨가하였다. 실온으로 복귀시키고 여과한 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸/톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=7/1 → 5/1)으로 정제함으로써 5-클로로-2-{(1E)-4-[2-(4-메톡시벤조일)-4-메틸-1H-피롤-1-일]-1-부테닐}벤조산메틸(55.0 mg, 17 ％)을 얻었다.
(202-3)
실시예 16과 동일한 방법으로, 실시예 202-2의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 203>
(203-1)
5-클로로-2-요오드벤조산메틸(실시예 109-9)(600 mg)과 1,3-부타디엔-1-카르복실산(240 mg)으로부터 실시예 202-2와 동일하게 하여 (2E,4E)-5-(4-클로로-2-메톡시카르보닐페닐)-2,4-펜타디엔산을 얻었다.
(203-2)
실시예 203-1의 화합물(173 mg)로부터 실시예 9-2와 동일한 방법으로, 5-클로로-2-[(1E,3E)-5-히드록시-1,3-펜타디에닐]벤조산메틸을 얻었다.
(203-3)
실시예 18-3과 동일한 방법으로, 실시예 203-2의 화합물과 실시예 109-6의 화합물로부터 5-클로로-2-{(1E,3E)-5-[2-(4-메톡시벤조일)-4-메틸-1H-피롤-1-일]-1,3-펜타디에닐}벤조산메틸을 얻었다.
(203-4)
실시예 16과 동일한 방법으로, 실시예 203-3의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 204>
(204-1)
실시예 202-1과 동일한 방법으로, 참고예 1의 화합물과 프로파르길클로라이드로부터 [1-(2-프로핀-1-일)-1H-피롤-2-일](4-메틸페닐)메타논을 얻었다.
(204-2)
5-클로로-2-요오드벤조산메틸(실시예 109-9)과 실시예 204-1의 화합물로부터, 실시예 48과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 205>
(205-1)
질소 기류하에 5-클로로살리실산(5.00 g)의 MeOH 용액(100 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, SOCl2(3.20 ㎖)를 적하하였다. 적하 종료 후, 60 ℃에서 10 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸에 용해시키고, 물로 2회, 포화 식염수로 세정하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=5/1)으로 정제함으로써 5-클로로-2-히드록시벤조산메틸(4.03 g, 74 ％)을 얻었다.
(205-2)
질소 기류하에 실시예 205-1의 화합물(500 mg)의 DMF 용액(10 ㎖)을 0 ℃로 냉각시키고, 60 ％ NaH(122 mg), (2-브로모에톡시)tert-부틸디메틸실란(960 mg)을 순차적으로 첨가하고, 50 ℃에서 2 시간, 80 ℃에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 5 ％ KHSO4수용액에 옮기고, 아세트산에틸-톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=12/1 → 8/1)으로 정제함으로써 2-[2-(t-부틸디메틸실릴)옥시]에톡시-5-클로로벤조산메틸(553 mg, 60 ％)을 얻었다.
(205-3)
질소 기류하에 실시예 205-2의 화합물(350 mg)의 THF 용액(6.0 ㎖)에 아세트산(200 ㎕), Bu4NF(400 mg)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 5 ％ KHSO4수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼 (헥산/아세트산에틸=3/1 → 1/3)으로 정제함으로써 5-클로로-2-(2-히드록시에톡시)벤조산메틸(187 mg, 80 ％)을 얻었다.
(205-4)
실시예 18-3과 동일한 방법으로, 실시예 205-3의 화합물과 실시예 109-6의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 206>
<실시예 207>
(207-1)
질소 기류하에 5-클로로-2-요오드벤조산메틸(실시예 109-9)(202 mg)과 (2E)-2-메틸-3-트리부틸스타닐프로프-2-엔-1-올(230 mg)의 THF 용액(5.0 ㎖)에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(26.8 mg), 트리-(2-푸릴)포스핀(31.4 mg)을 순차적으로 첨가하고, 22 시간 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=8/1 → 3/1 → 1/1)으로 정제함으로써 (2E)-3-(4-클로로-2-메톡시카르보닐페닐)-2-메틸프로페놀(72.0 mg, 47 ％)을 얻었다.
(207-2)
실시예 18-3과 동일한 방법으로, 실시예 207-1의 화합물과 실시예 109-6의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 208>
<실시예 209>
(209-1)
질소 기류하에 실시예 9-2의 화합물(250 mg)의 CH2Cl2용액(5.0 ㎖)를 O ℃로 냉각시키고, 1.02 규정 Et2Zn 헥산 용액(3.50 ㎖)를 적하하여 같은 온도하에서 30 분간 교반하였다. CH2I2(500 ㎕)를 적하하여 0 ℃에서 1 시간, 실온에서 3 시간 교반하였다. 1 규정 염산수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=3/2)으로 정제함으로써 5-클로로-2-[2-(히드록시메틸)시클로프로필]벤조산메틸(189 mg, 71 ％)을 얻었다.
(209-2)
실시예 209-1의 화합물과 실시예 109-6의 화합물로부터, 실시예 18-3과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 210>
<실시예 211>
(211-1)
5-클로로-2-요오드벤조산메틸(실시예 109-9)(1.00 g)로부터 실시예 16과 동일하게 하여 카르복실산(969 mg)을 얻었다. 질소 기류하에 이 카르복실산(969 mg)에 톨루엔(3.0 ㎖), SOCl2(500 ㎕), DMF(1 방울)을 순차적으로 첨가하고, 70 ℃에서 1 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 톨루엔으로 3회 공비한 후,톨루엔(3.0 ㎖), t-부탄올(3.0 ㎖), N,N'-디메틸아미노피리딘(500 mg)을 순차적으로 첨가하고 50 ℃에서 8 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하여 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=10/1)으로 정제함으로써 5-클로로-2-요오드벤조산-t-부틸 (536 mg, 47 ％)을 얻었다.
(211-2)
실시예 48과 동일한 방법으로, 실시예 204-1의 화합물과 실시예 211-1의 화합물로부터 5-클로로-2-{3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]-1-프로피닐}벤조산-t-부틸을 얻었다.
(211-3)
질소 기류하에 실시예 211-2의 화합물(21.0 mg)의 디옥산(1.0 ㎖) 용액에 물(1.0 ㎖) 4 규정 염산디옥산 용액(1.0 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 4 규정 염산디옥산 용액(1.0 ㎖)을 추가하여 실온에서 30 분간 교반한 후, 아세트산(2.0 ㎖)을 첨가하여 50 ℃에서 1 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 1 규정 염산수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=1/1 → 아세트산에틸/아세트산=100 /1)으로 정제함으로써 표제 화합물 (6.8 mg, 37 ％)을 얻었다.
<실시예 212>
(212-1)
실시예 207-1과 동일한 방법으로, (2E)-3-메틸-3-트리부틸스타닐프로프-2- 엔-1-올과 5-클로로-2-요오드벤조산메틸(실시예 109-9)로부터 (2E)-3-(4-클로로-2-메톡시카르보닐페닐)-3-메틸프로페놀을 얻었다.
(212-2)
실시예 18-3과 동일한 방법으로, 실시예 212-1의 화합물과 실시예 109-6의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 213>
<실시예 214>
(214-1)
실시예 202-1과 동일한 방법으로, 참고예 1의 화합물과 1,4-디클로로-2-부틴으로부터 [1-(4-클로로-2-부티닐)-1H-피롤-2-일](4-메틸페닐)케톤을 얻었다.
(214-2)
질소 기류하에 실시예 205-1의 화합물(52.0 mg)의 DMF 용액(1.5 ㎖)에 60 ％ NaH(11.2 mg)를 첨가하고, 실온에서 20 분간 교반하였다. 계속해서 실시예 214-1의 화합물(77.0 mg)의 DMF 용액(1.5 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 4 시간, 60 ℃에서 6 시간 교반하였다. 1 규정 염산수를 첨가하고, 아세트산에틸-톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=5/1 → 3/1)으로 정제함으로써 5-클로로-2-{[4-{2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일}-2-부티닐]옥시}벤조산메틸(57.3 mg, 49％)을 얻었다.
(214-3)
실시예 16과 동일한 방법으로, 실시예 214-2의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 215>
(215-1)
실시예 48과 동일한 방법으로, 5-클로로-2-요오드벤조산메틸(실시예 109-9)과 프로파르길알코올로부터 5-클로로-2-(3-히드록시-1-프로핀-1-일)벤조산메틸을 얻었다.
(215-2)
질소 기류하에 실시예 215-1의 화합물(100 mg)의 MeOH 용액(2.5 ㎖)에 린들러(Rindler) 촉매(35.2 mg)를 첨가하고, 실온에서 5 시간 수소 첨가하였다. 셀라이트 여과한 후, 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=2/1)으로 정제함으로써 5-클로로-2-[(1Z)-3-히드록시-1-프로펜-1-일]벤조산메틸(43.7 mg, 43 ％)을 얻었다.
(215-3)
실시예 18-3과 동일한 방법으로, 실시예 215-2의 화합물과 실시예 109-6의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 216>
<실시예 217>
(217-1)
4-아미노이소티아졸-3-카르복실산염산염을 MeOH, 염산으로 처리하고, 또한 실시예 109-9와 동일한 조작으로 4-요오드이소티아졸-3-카르복실산메틸을 얻었다. 이 화합물과 아크롤레인으로부터, 실시예 109-12와 동일한 조작으로 4-[(1E)-3-옥소프로프-1-에닐]이소티아졸-3-카르복실산메틸을 얻었다.
(217-2)
실시예 217-1의 화합물로부터 실시예 164-2와 동일한 조작으로, 4-[(1E)-3-히드록시프로프-1-에닐]이소티아졸-3-카르복실산메틸을 얻었다.
(217-3)
실시예 217-2의 화합물로부터 실시예 18-3과 동일한 조작으로, 4-{(1E)-3-[2-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-1-일]프로프-1-에닐}이소티아졸-3-카르복실산메틸을 얻었다.
(217-4)
실시예 217-3의 화합물로부터 실시예 16과 동일한 조작으로, 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 218>
(218-1)
티오펜-3-카르복실산을 리튬디이소프로필아미드, 요오드로 처리하고, 이어서 K2CO3존재하에 (CH3)2SO4를 반응시켜 4-요오드티오펜-3-카르복실산메틸을 얻었다.
(218-2)
실시예 218-1의 화합물로부터 실시예 109-12와 동일한 조작으로, 4-[(1E)-3-옥소프로프-1-에닐]티오펜-3-카르복실산메틸을 얻었다.
(218-3)
실시예 218-2의 화합물로부터 실시예 164-2와 동일한 조작으로, 4-[(1E)-3-히드록시프로프-1-에닐]티오펜-3-카르복실산메틸을 얻었다.
(218-4)
실시예 218-3의 화합물로부터 실시예 18-3과 동일한 조작으로 표제 화합물을얻었다.
<실시예 219>
<실시예 220>
실시예 18-3과 동일한 방법으로 실시예 9-2의 화합물과 (1H-피롤-2-일)(4-클로로페닐)메타논으로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 221>
<실시예 222>
실시예 18-3과 동일한 방법으로, 실시예 9-2의 화합물과 (1H-피롤-2-일)(4-트리플루오로메틸페닐)메타논으로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 223>
<실시예 224>
(224-1)
실시예 109-10과 동일한 방법으로, 4-메틸-1H-피롤-2-카르복실산메틸로부터 1-알릴-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실산메틸을 얻었다.
(224-2)
실시예 16과 동일한 방법으로, 실시예 224-1의 화합물로부터 1-알릴-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실산을 얻었다.
(224-3)
질소 기류하에 실시예 224-2의 화합물(152 mg), p-아니시딘(123 mg)의 CH2Cl2용액(5.0 ㎖)에 NEt3(400 ㎕)을 첨가하였다. 0 ℃로 냉각시키고, N,N-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산클로라이드(332 mg)를 첨가하고, 실온에서 13 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고 포화 식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 실리카 겔 칼럼(헥산/아세트산에틸=10/1 → 5/1 → 3/1)으로 정제함으로써 1-알릴-N-(4-메톡시페닐)-4-메틸-1H-피롤-2-카르복시아미드(181 mg, 73 ％)를 얻었다.
(224-4)
실시예 109-12와 동일한 방법으로, 실시예 224-3의 화합물로부터 5-클로로-2-[(1E)-3-(2-{[(4-메톡시페닐)아미노]카르보닐}-4-메틸-1H-피롤-1-일)프로프-1-에닐]벤조산메틸을 얻었다.
(224-5)
실시예 16과 동일한 방법으로, 실시예 224-4의 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 225>
실시예 224-3과 동일한 방법으로, 실시예 224-2의 화합물과 N-메틸 p-톨루이딘으로부터 아미드체1-알릴-N,4-디메틸-N-(4-메틸페닐)-1H-피롤-2-카르복시아미드를 얻었다. 계속해서 이 화합물을 실시예 109-12와 동일한 방법으로 표제 화합물로 변환시켰다.
<실시예 226>
<시험예 1>
TGF-β에 의한 세포외 기질 생산성에 대한 효과
섬유아세포에 TGF-β를 첨가했을 때의 프로테오글리칸 생산에 대하여, 실시예 화합물의 작용을 평가하였다.
NRK-49F 세포(랫트 섬유아세포)를 10 ％ 어린 소 혈청 함유 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco' s Modified Eagle Medium)(DMEM:GIBCO 사)에서 배양하여 실험에 사용하였다. 2.5×104개/100 ㎕/웰의 비율로 세포를 96웰 플레이트에 넣고, 다음날 3 ng/㎖ TGF-β(나까라이테스크 가부시끼가이샤), 0.5 μCi/웰[35S]-Na2SO4, 피검 화합물을 포함하는 DMEM 배지로 교환하였다. 24 시간 후에 배양 상청을 회수하고, 통상법에 따라서 SDS-PAGE를 행하였다. 전기 영동 후의 겔을 겔 드라이어로 건조시킨 후, 이미징 플레이트에 노광하고 BSA2000(후지필름사)으로 해석하였다. 전기 영동된 프로테오글리칸의 방사 활성을 정량하고, 하기 계산식에 의해 TGF-β 저해율을 계산하였다.
TGF-β저해율(％)=(A-B)×100/(A-C)
A: TGF-β첨가, 피검 화합물 비첨가시의 방사 활성
B: TGF-β, 피검 화합물 첨가시의 방사 활성
C: TGF-β, 피검 화합물 비첨가시의 방사 활성
3 μM 및 10 μM의 농도에서의 피검 화합물의 TGF-β 저해율(％)을 표 1에 나타내었다. 그 결과, 본 발명의 피롤 유도체가 TGF-β의 작용에 길항하고, 섬유아세포의 프로테오글리칸 생산을 억제하였다.
화합물 3 μM 10 μM 화합물 3 μM 10 μM
실시예2의 화합물 33 61 실시예85의 화합물 29 75
실시예3의 화합물 25 38 실시예91의 화합물 66 73
실시예5의 화합물 6 51 실시예97의 화합물 58 75
실시예6의 화합물 66 88 실시예103의 화합물 55 90
실시예7의 화합물 44 78 실시예105의 화합물 14 48
실시예8의 화합물 16 46 실시예107의 화합물 90 95
실시예9의 화합물 88 91 실시예108의 화합물 42 56
실시예10의 화합물 63 86 실시예111의 화합물 90 118
실시예14의 화합물 40 56 실시예112의 화합물 23 73
실시예19의 화합물 51 72 실시예115의 화합물 46 56
실시예20의 화합물 61 90 실시예117의 화합물 71 83
실시예25의 화합물 6 74 실시예120의 화합물 99 117
실시예31의 화합물 34 38 실시예128의 화합물 14 80
실시예33의 화합물 74 91 실시예134의 화합물 59 80
실시예38의 화합물 51 40 실시예136의 화합물 87 88
실시예43의 화합물 31 66 실시예137의 화합물 74 85
실시예61의 화합물 15 86 실시예167의 화합물 67 96
실시예64의 화합물 43 75 실시예178의 화합물 83 97
실시예66의 화합물 88 94 실시예180의 화합물 80 83
실시예67의 화합물 55 75 실시예188의 화합물 84
실시예73의 화합물 70 85 실시예190의 화합물 65 85
실시예76의 화합물 56 58 실시예193의 화합물 86 98
실시예83의 화합물 42 47 실시예195의 화합물 52 103
<시험예 2>
랫트 Thy-1 신장염 모델을 사용한 평가
신장의 섬유화 모델인 랫트 Thy-1 신장염 모델(「신장과 투석」 Vol, 31, p 343-347(1991))을 사용하고, 실시예 9, 14, 110, 120, 136의 화합물을 피검 화합물로서 항섬유화 작용을 평가하였다. Thy-1은 흉선 세포의 표면 항원 중 하나이다.
웅성 위스타계 랫트(닛본 찰즈리버 가부시끼가이샤)를 3 주령으로 구입하고, 예비 사육 후, 체중이 약 100 g이 된 시점에서 실험에 사용하였다. 동물은 온도: 24±2 ℃, 습도: 55±10 ％, 조명 시간: 8:00 ~ 20:00으로 관리된 방에서 사육하였다. 고형 사료 CRF-1(오리엔탈 효모 가부시끼가이샤) 및 멸균 수도물을 자유롭게섭취하도록 하였다.
항 Thy-1 모노클로날 항체(OX-7: Biosource internationa1사)를 50 μg/100 g(체중)의 비율로 꼬리 정맥에 투여하였다. 그 후, 체중을 지표로 비히클 투여군(n=8), 피검 화합물 투여군(n=8)으로 나누었다. 항 Thy-1 모노클로날 항체 투여 당일부터 피검 화합물을 0.5 ％ 카르복시메탈셀룰로오스(용매)에 현탁하고, 경구 손데(sonde)를 사용하여 1일 1회 강제 경구 투여(15 또는 150 mg/kg/일)하였다. 비히클 투여군에는 용매를 동일하게 투여하였다.
7 일간 투여한 후, 랫트 우측 신장을 적출하고, 장기 섬유화의 지표인 히드록시프롤린 함량을 제이. 에프. 우스너(J.F.Woessner) 등의 방법(Arch. Biochem. Biophys. Vol.93 p440(1961))에 따라서 측정하였다. 즉, 신장을 균질화하고, 현탁액의 500 ㎕을 건조시키고, 4N 수산화나트륨 수용액 225 ㎕를 첨가하였다. 가열 블럭상에서 100 ℃, 15 분 가열하여 단백질을 가수분해하고, 275 ㎕의 1.4 M 시트르산 용액을 첨가하여 중화하였다. 원심(3000 rpm, 10 분, 실온) 후의 상청을 신장 추출액으로 하고, 클로라민 T 용액, 에를리히(Ehrlich) 용액(p-디메틸아미노벤즈알데히드 7.5 g에 31 ㎖의 n-프로판올을 첨가하고, 또한 13 ㎖의 60 ％ 과염소산을 천천히 첨가한 것을 증류수 50 ㎖로 채운 것)을 첨가하고, 65 ℃에서 15 분 반응시킨 후에 OD 550(550 nm의 흡광도)을 측정하고, 대조 제조한 히드록시프롤린의 검량선으로부터 히드록시프롤린의 농도를 구하였다. 이와 같이 하여 구한 히드록시프롤린 함량을 신장 추출액 중 단백질량에 의해 보정하였다.
결과를 표 2 내지 5에 나타내었다. 값은 각 군 8 마리의 평균치±표준 편차를 나타내었다. 정상 랫트와 비교하여, Thy-1항체를 투여한 랫트 신장에서는 히드록시프롤린 함량이 증가하였고, 세포외 기질이 신장 중에 축적된 것을 알 수 있었다. 본 발명의 피롤 유도체 투여군에서는 용매 투여군과 비교하여 히드록시프롤린 함량이 저하되고, 본 발명의 피롤 유도체가 신장으로의 세포외 기질의 축적을 억제하는 것을 알 수 있었다.
투여군 히드록시프롤린 함유 (㎍/㎎ 단백질)
정상 랫트 6.7 ±1.6
Thy-1 항체 + 용매 8.7 ±2.0 #
Thy-1 항체 + 실시예9의 화합물(15 ㎎/㎏) 7.2 ±2.1
Thy-1 항체 + 실시예14의 화합물(150 ㎎/㎏) 6.3 ±1.3 *
#는 정상 랫트군에 대하여 스튜던트 t 검정에서 P<0.05인 것을 나타낸다.*는 Thy-1 항체+용매군에 대하여 스튜던트 t 검정에서 P<0.05인 것을 나타낸다.
투여군 히드록시프롤린 함유 (㎍/㎎ 단백질)
정상 랫트 8.2 ±0.8
Thy-1 항체 + 용매 11.8 ±0.6 ##
Thy-1 항체 + 실시예110의 화합물(1.5 ㎎/㎏) 10.1 ±0.8 **
Thy-1 항체 + 실시예110의 화합물(5 ㎎/㎏) 9.5 ±0.8 **
Thy-1 항체 + 실시예110의 화합물(15 ㎎/㎏) 9.7 ±0.7 **
Thy-1 항체 + 실시예 110의 화합물(50 ㎎/㎏) 9.5 ±0.6 **
##는 정상 랫트군에 대하여 스튜던트 t 검정에서 P<0.01인 것을 나타낸다.**는 Thy-1 항체+용매군에 대하여 윌리엄스 검정에서 P<0.01인 것을 나타낸다.
투여군 히드록시프롤린 함유 (㎍/㎎ 단백질)
장싱 랫트 8.0 ±0.5
Thy-1 항체 + 용매 10.8 ±1.8 ##
Thy-1 항체 + 실시예120의 화합물(1.5 ㎎/㎏) 9.7 ±1.0 *
Thy-1 항체 + 실시예120의 화합물(5 ㎎/㎏) 9.3 ±0.9 **
Thy-1 항체 + 실시예120의 화합물(15 ㎎/㎏) 7.9 ±1.0 **
Thy-1 항체 + 실시예120의 화합물(50 ㎎/㎏) 8.1 ±1.5 **
##는 정상 랫트군에 대하여 스튜던트 t 검정에서 P<0.01인 것을 나타낸다.*, **는 Thy-1 항체+용매군에 대하여 윌리엄스 검정에서 각각 P<0.05, P<0.01인 것을 나타낸다.
투여군 히드록시프롤린 함유 (㎍/㎎ 단백질)
정상 랫트 11.3 ±0.7
Thy-1 항체 + 용매 16.1 ±1.6 ##
Thy-1 항체 + 실시예136의 화합물(1.5 ㎎/㎏) 17.2 ±2.2
Thy-1 항체 + 실시예136의 화합물(5 ㎎/㎏) 13.4 ±1.0 **
Thy-1 항체 + 실시예136의 화합물(15 ㎎/㎏) 12.2 ±1.6 **
Thy-1 항체 + 실시예136의 화합물(50 ㎎/㎏) 11.2 ±1.4 **
##는 정상 랫트군에 대하여 스튜던트 t 검정에서 P<0.01인 것을 나타낸다.**는 Thy-1 항체+용매군에 대하여 윌리엄스 검정에서 P<0.01인 것을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 장기 또는 조직의 섬유화 억제제 등의 의약으로서 유용한 피롤 유도체를 공급할 수 있다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 피롤 유도체, 그의 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
    식 중, 환 Z는 치환될 수 있는 피롤환, 치환될 수 있는 인돌환, 치환될 수 있는 티오펜환, 치환될 수 있는 피라졸환, 치환될 수 있는 벤젠환, 치환될 수 있는 이미다졸환, 또는 치환될 수 있는 이소티아졸환을 나타내고,
    W2는 -CO-, -SO2-, -CONR-, 치환될 수 있는 C1-C4알킬렌 또는 치환될 수 있는 C2-C4알케닐렌을 나타내고, R은 수소 원자 또는 알킬을 나타내고,
    Ar2는 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴을 나타내고,
    W1및 Ar1은 하기 (1) 또는 (2)의 의미를 나타내고,
    (1) W1은 치환될 수 있는 C1-C4알킬렌 또는 치환될 수 있는 C2-C4알케닐렌을 나타내고,
    Ar1은 치환될 수 있는 1 내지 4개의 질소 원자를 환 구성 원자로 갖는 이환성 헤테로아릴을 나타내거나,
    (2) W1은 치환될 수 있는 C2-C5알킬렌, 치환될 수 있는 C2-C5알케닐렌, 치환될 수 있는 C2-C5알키닐렌 또는 -Y-W3-을 나타내고,
    Y는 산소 원자 또는 시클로알칸디일을 나타내고, W3은 치환될 수 있는 C1-C5알킬렌, 치환될 수 있는 C2-C5알케닐렌, 치환될 수 있는 C2-C5알키닐렌을 나타내고,
    Ar1은 W1의 결합 위치에 대한 오르토 위치 또는 메타 위치가 카르복실, 알콕시카르보닐, 알킬 치환될 수 있는 카르바모일, 환상 아미노카르보닐, 알킬술포닐카르바모일, 아릴술포닐카르바모일, 알킬술포닐, 알킬 치환될 수 있는 술파모일, 환상 아미노술포닐, 테트라졸릴, 시아노, 알콕시 및 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 기로 치환된 아릴 또는 단환성 헤테로아릴을 나타내고, 이 아릴 및 단환성 헤테로아릴은 더 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 환 Z를 포함하는 2가 기가 하기 2가 기(결합 방향은 어느 쪽이어도 좋음) 중 어느 하나인 피롤 유도체, 그의 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
    식 중, R1은 1개 또는 복수개일 수 있고, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환될 수 있는 알킬을 나타낸다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 환 Z가 치환될 수 있는 피롤환, 치환될 수 있는 인돌환 또는 치환될 수 있는 티오펜환인 피롤 유도체, 그의 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 피롤 유도체, 그의 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
    식 중, W1, W2, Ar1, Ar2및 R1은 제1항 및 제2항에서의 의미와 동일하다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, W2가 -CO-, -SO2-, -CONR-, 메틸렌 또는 히드록시메틸렌인 피롤 유도체, 그의 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2가 치환 페닐인 피롤 유도체, 그의 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, W1이 치환될 수 있는 C2-C5알킬렌, 치환될 수 있는 C2-C5알케닐렌 또는 치환될 수 있는 C2-C5알키닐렌이고, Ar1이 W1의 결합 위치에 대한 오르토 위치가 카르복실, 알콕시카르보닐, 알킬 치환될 수 있는 카르바모일, 환상 아미노카르보닐, 알킬술포닐카르바모일, 아릴술포닐카르바모일, 알킬술포닐, 알킬 치환될 수 있는 술파모일, 환상 아미노술포닐, 테트라졸릴, 시아노, 알콕시 및 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 기로 치환된 아릴을 나타내고, 이 아릴은 더 치환될 수 있는 것인 피롤 유도체, 그의 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, W1이 치환될 수 있는 트랜스 C3-C4알케닐렌이고, Ar1이 W1의 결합 위치에 대한 오르토 위치가 카르복실, 알콕시카르보닐, 알킬 치환될 수 있는 카르바모일, 환상 아미노카르보닐, 알킬술포닐카르바모일, 아릴술포닐카르바모일, 테트라졸릴, 시아노, 알콕시 및 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 기로 치환된 아릴을 나타내고, 이 아릴은 할로겐 원자, 시아노, 치환될 수 있는 알콕시 또는 치환될 수 있는 알킬로 더 치환될 수 있는 것인 피롤 유도체, 그의 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 피롤 유도체, 그의 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
    식 중, W4는 -CO-, -CONR- 또는 메틸렌을 나타내고, R은 제1항에서의 의미와 동일하고,
    R2는 할로겐 원자, 시아노, 치환될 수 있는 알콕시 또는 치환될 수 있는 알킬을 나타내고,
    R3은 수산기, 알콕시, 알킬 치환될 수 있는 아미노, 환상 아미노 또는 알킬술포닐아미노를 나타내고,
    R4는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬을 나타내고,
    R5는 치환될 수 있는 알콕시 또는 치환될 수 있는 알킬을 나타낸다.
  10. 제9항에 있어서, W4가 -CO-이고, R2가 할로겐 원자, 시아노, 또는 할로겐 원자 또는 알콕시로 치환될 수 있는 알콕시, 또는 할로겐 원자 또는 알콕시로 치환될 수 있는 알킬이고, R4가 수소 원자 또는 알킬이고, R5가 할로겐 원자, 알콕시 또는 모르폴리노로 치환될 수 있는 알콕시, 또는 할로겐 원자, 알콕시 또는 모르폴리노로 치환될 수 있는 알킬인 피롤 유도체, 그의 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 피롤 유도체, 그의 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염.
    식 중, R3및 R5는 제9항에서의 의미와 동일하다.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 피롤 유도체, 그의 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약.
  13. 제12항에 있어서, TGF-β 저해제인 의약.
  14. 제12항에 있어서, 섬유화 저해제인 의약.
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