CN1456230A - 六味地黄片的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种新的六味地黄片的制备方法，其特征是：牡丹皮加水蒸馏提取丹皮酚备用，蒸煮液与熟地黄、山药、泽泻水煎液合并减压浓缩成清膏经醇沉后与山茱萸乙醇回流液合并回收乙醇后备用；丹皮酚用环糊精包合形成丹皮酚环糊精包合物或用适量乙醇溶液溶解成丹皮酚乙醇溶液备用；茯苓浸出液浓缩成清膏/浓缩成浓缩液与上述备用液浓缩成稠膏/浓缩液后减压干燥/喷雾干燥后备用；最后将上述备用物料，按国家标准处方要求混合制成片剂而完成整套制作方法。该药是在现有剂型的基础上克服现有诸多剂型的不足之处，来提高产品质量和疗效，从而造福于百姓，是现代制药企业理想的产品。

Description

六味地黄片的制方法

                        技术领域

该发明涉及中成药片剂的制作工艺技术领域，尤其涉及六味地黄片的制备方法。

                        背景技术

片剂是一种常用的中药剂型，根据我国有关药品法规，生产工艺有重大改变需作为一种新药研究，原剂型有六味地黄软胶囊(收载于中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第二十册)、六味地黄片(收载于中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第八册)、六味地黄片(收载于中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第八册)、六味地黄颗粒(收载于新药转正标准第九册，2000年版中国药典一部)、六味地黄口服液(收载于新药转正标准第十四册、十一册)、六味地黄丸(各种蜜丸)(收载于2000年版中国药典一部)、六味地黄浓缩丸(收载于2000年版中国药典一部，中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十一册)。蜜丸、水蜜丸为药材全粉加蜜，蜜水混和制成，其特点是保留了全部成分，但难服。浓缩丸为牡丹皮先提取丹皮酚，残渣与部分山茱萸、熟地黄、泽泻加水煎煮浓缩成稠膏，山药与剩余山茱萸打细粉；将以上稠膏、细粉、丹皮酚混匀，制丸，干燥而成。虽服用量比蜜丸、水蜜丸有所减少，但服用量还是偏多，难溶化，且丹皮酚在干燥过程中又有损失。片剂、胶囊、颗粒剂为牡丹皮等三味药粉碎成细粉，其余熟地黄等三味制成水稠膏，或加糊精、矫味剂制成颗粒而成颗粒剂，或混和干燥，粉碎，装胶囊而成，或压成片剂。虽比蜜丸、浓缩丸有所改进，但服用量依然偏大，每次要服8粒大胶囊或8片而难以接受。颗粒剂加水冲服，还比较方便，但工艺过程中的干燥环节与片剂、胶囊剂共同存在挥发性成分的损失的缺点。口服液为药材经水煮醇沉，再加入矫味剂，灌装而成，虽解决了难服的问题，但为保持澄明度，在醇沉过程中，损失了不少有效成分，从而影响了疗效。软胶囊是一种新剂型，其特点是工艺中，根据不同药材所含活性成分性质设计提取工艺，而使提取物大大减少，从而与植物油混匀而制成软胶囊。在制丸过程中不需经高温加热，减少了挥发性、热敏性成分的损失，从而保持了原丸剂的疗效。且每次只需服用3个软胶囊，使患者乐于接受。但制软胶囊工艺过程较复杂，技术要求较高，生产成本相对较高，且软胶囊内容物为油浸膏，在胃中分散较慢。基于以上情况，将软胶囊剂的提取工艺应用于片剂制造中，从而获得一种服用量小的新的六味地黄片，克服诸多剂型的不足之处，成为一种生产方便，又减少了处方中热敏性成分及挥发性成分的损失，保证疗效且携带、服用方便的一种新的六味地黄片，贡献给社会，造福百姓。

                        发明内容

本发明的目的是提供一种六味地黄片新的制备方法，来提高产品质量和疗效，增加产品的稳定性，且剂量小，生产、服用、携带方便，更好地满足医疗需要。

本发明的目的是这样实现：

六味地黄片的制备方法包括如下步骤：

一、六味地黄片的处方组成

熟地黄352-704g    牡丹皮132-264g   山药176-352g

山茱萸176-352g    泽泻132-264g     茯苓132-264g

辅料适量，共制成1000颗。

其最佳配方是：

熟地黄470g  牡丹皮176g  山药235g

山茱萸235g  泽泻176g    茯苓176g

辅料适量，共制成1000颗。

二、六味地黄片制备工艺

工艺一 将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将六味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮加水蒸馏，提取丹皮酚，加环糊精制成丹皮酚环糊精包合物或用适量乙醇溶解成丹皮酚乙醇溶液备用；蒸馏后的水蒸煮液另器收集；山茱萸用70％乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液备用。熟地黄、山药、泽泻加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，减压浓缩至相对密度为1.15-1.20(50℃)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达70％，静置48小时，取上清液与上述山茱萸提取液合并，减压回收乙醇至无醇味，备用；茯苓加水煮沸后，于80℃温浸二次，每次1.5小时，合并浸出液，滤过，浓缩至相对密度为1.15-1.20(50℃)的清膏，与上述备用液合并，浓缩至相对密度为1.30(50℃)的稠膏，减压干燥，粉碎，加入丹皮酚环糊精包合物或丹皮酚乙醇溶液及适量辅料，混匀，制粒，压片，包衣，即得。

工艺二 将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将六味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮加水蒸馏，提取丹皮酚，加环糊精制成丹皮酚环糊精包合物或用适量乙醇溶液溶解成丹皮酚乙醇溶液备用；蒸馏后的水溶液另器收集；山茱萸用70％乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液备用。熟地黄、山药、泽泻加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度为1.15-1.20(50℃)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达70％，静置48小时，取上清液与上述山茱萸提取液合并，减压回收乙醇至无醇味，备用；茯苓加水煮沸后，于80℃温浸二次，每次1.5小时，合并浸出液，滤过，浓缩至相对密度为1.05-1.15(50℃)的浓缩液，与上述备用液合并，浓缩至相对密度为1.05-1.15(50℃)的浓缩液，喷雾干燥，粉碎，加入丹皮酚环糊精包合物或丹皮酚乙醇溶液及适量辅料，混匀，制粒，压片，包衣，即得。

三、通过工艺一、二所制得的片剂为薄膜衣片，其薄膜衣材料采用胃溶型薄膜衣预混剂(欧巴代)。

工艺中所加的辅料可以是：微晶纤维素、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、聚维酮K₃₀、微粉硅胶、低取代羟丙纤维素、淀粉、糊精、硬脂酸镁中的任何一种或多种混合使用。

工艺中山茱萸粉碎成粗粉通常为过10-40目的粗粉，最好为过30目粗粉。

工艺中其余熟地黄等五味药材粉碎成粗粉通常为过5-20目的粗粉，最好为过10目粗粉。

工艺中山茱萸醇回流提取二次的条件为：60-90％乙醇每次用量为药量的5-10倍量，每次1-4小时；最好为70％乙醇每次用量为药量的6.5倍量，每次2小时。

工艺中熟地黄、山药、泽泻水煎煮的条件为：加水量为第一次为药量的6-12倍量，第二次为药量的4-10倍量，时间第一次为2-6小时，第二次为1-3小时。最佳为：加水量第一次为药量的10倍量，第二次为药量的8倍量，时间为第一次为2小时，第二为1小时。

工艺中茯苓水煎煮的条件为：加药量的4-10倍量水煮沸后，70-90℃温浸二次，每次1-3小时；最好为药量的6倍量水煮沸后，80℃温浸二次，每次1.5小时。

工艺中浓缩成清膏的相对密度为1.10-1.25(50℃)，最佳相对密度为1.15-1.20(50℃)。

工艺中浓缩成稠膏的相对密度为1.20-1.35(50℃)，最佳相对密度为1.28-1.30(50℃)。

工艺中浓缩成浓缩液的相对密度为1.05-1.15(50℃)，最佳相对密度为1.08-1.10(50℃)。

工艺中熟地黄、山药、泽泻清膏醇沉的条件为：加醇使含醇量达60-80％，静置24-56小时后取上清液；最好为加醇使含醇量达70％，静置48小时后取上清液。

工艺中水煎煮液、茯苓水浸出液及熟地黄、山药、泽泻的水煮醇沉液的浓缩方法：应采用减压浓缩/薄膜浓缩。

工艺中牡丹皮水蒸馏提取丹皮酚的方法为：牡丹皮粉碎成粗粉，加药量的15-25倍量水，浸泡1-3小时，水蒸气蒸馏，收集药量的8-15倍量蒸馏液，滤取丹皮酚结晶，滤液加氯化钠至3-8％再蒸馏，收集药量的2-5倍量蒸馏液，滤取丹皮酚结晶，合并二次结晶，用环糊精包合成丹皮酚环糊精包合物或用适量乙醇溶液溶解成丹皮酚乙醇溶液备用。最佳工艺为：牡丹皮粉碎成粗粉，加药量的20倍量水，浸泡2小时，水蒸气蒸馏，收集药量的10倍量蒸馏液，滤取丹皮酚结晶，滤液加氯化钠至5％再蒸馏，收集药量的3倍量蒸馏液，滤取丹皮酚结晶，合并二次结晶，用环糊精包合成丹皮酚环糊精包合物或用适量乙醇溶液溶解成丹皮酚乙醇溶液备用。

工艺中喷雾干燥进风温度为100-200℃，出风温度为50-150℃，最佳进风温度为160℃，出风温度为100℃。

工艺中丹皮酚环糊精包合物制备：环糊精可以采用β-环糊精、羟基β-环糊精中的任何一种，挥发油与β-环糊精的比例为1∶5-15(ml/g)，最佳比例为1∶8(ml/g)，挥发油与羟基β-环糊精的比例为1∶3-10(ml/g)，最佳比例为1∶5.5(ml/g)。

该发明与原片剂制造技术比较其优越性在于：生产工艺更趋完全合理、克服了原剂型的工艺中挥发性活性成分及热敏性成分的损失，也克服了服用量大难以接受的缺点，且质量标准又有新的提高，使产品的质量有了保障。

                      具体实施方式

该发明的最佳实施方案是将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将六味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮加水蒸馏，提取丹皮酚，加环糊精制成丹皮酚环糊精包合物或用适量乙醇溶液溶解成丹皮酚乙醇溶液备用；蒸馏后的水溶液另器收集；山茱萸用70％乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液备用。熟地黄、山药、泽泻加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，浓缩至相对密度为1.15-1.20(50℃)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达70％，静置48小时，取上清液与上述山茱萸提取液合并，减压回收乙醇至无醇味，备用；茯苓加水煮沸后，于80℃温浸二次，每次1.5小时，合并浸出液，滤过，浓缩至相对密度为1.05-1.15(50℃)的浓缩液，与上述备用液合并，浓缩至相对密度为1.05-1.15(50℃)的浓缩液，喷雾干燥，粉碎，加入丹皮酚环糊精包合物或丹皮酚乙醇溶液及适量辅料，混匀，制粒，压片，包衣，即得。

Claims (1)

1.六味地黄片的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：

(1)工艺中山茱萸粉碎成粗粉通常为过10-40目的粗粉，最好为过30目粗粉。

(2)工艺中熟地黄、牡丹皮、山药、泽泻、茯苓五味药材分别粉碎成过5-20目的粗粉，最好为过10目粗粉备用。

(3)工艺中山茱萸醇回流提取二次的条件为：60-90％乙醇每次用量为药量的5-10倍量，每次1-4小时；最好为70％乙醇每次用量为药量的6.5倍量，每次2小时。

(4)工艺中熟地黄、山药、泽泻水煎煮的条件为：加水量为第一次为药量的6-12倍量，第二次为药量的4-10倍量，时间第一次为2-6小时，第二次为1-3小时。最佳为：加水量第一次为药量的10倍量，第二次为药量的8倍量，时间为第一次为2小时，第二为1小时。

(5)工艺中茯苓水煎煮的条件为：加药量的4-10倍量水煮沸后，70-90℃温浸二次，每次1-3小时；最好为药量的6倍量水煮沸后，80℃温浸二次，每次1.5小时。

(6)工艺中浓缩成清膏的相对密度为1.10-1.25(50℃)，最佳相对密度为1.15-1.20(50℃)；工艺中浓缩成稠膏的相对密度为1.20-1.35(50℃)，最佳相对密度为1.28-1.30(50℃)/工艺中浓缩成浓缩液的相对密度为1.05-1.15(50℃)，最佳相对密度为1.08-1.10(50℃)。喷雾干燥进风温度为100-200℃，出风温度为50-150℃，最佳进风温度为160℃，出风温度为100℃。

(7)工艺中熟地黄、山药、泽泻清膏醇沉的条件为：加醇使含醇量达60-80％，静置24-56小时后取上清液；最好为加醇使含醇量达70％，静置48小时后取上清液。

(8)工艺中水煎煮液、茯苓水浸出液及熟地黄、山药、泽泻的水煮醇沉液的浓缩方法：应采用减压浓缩/薄膜浓缩。

(9)工艺中牡丹皮水蒸馏提取丹皮酚的方法为：牡丹皮粉碎成粗粉，加药量的15-25倍量水，浸泡1-3小时，水蒸气蒸馏，收集药量的8-15倍量蒸馏液，滤取丹皮酚结晶，滤液加氯化钠至3-8％再蒸馏，收集药量的2-5倍量蒸馏液，滤取丹皮酚结晶，合并二次结晶，用环糊精包合成丹皮酚环糊精包合物或用适量乙醇溶液溶解成丹皮酚乙醇溶液备用。最佳工艺为：牡丹皮粉碎成粗粉，加药量的20倍量水，浸泡2小时，水蒸气蒸馏，收集药量的10倍量蒸馏液，滤取丹皮酚结晶，滤液加氯化钠至5％再蒸馏，收集药量的3倍量蒸馏液，滤取丹皮酚结晶，合并二次结晶，用环糊精包合成丹皮酚环糊精包合物或用适量乙醇溶液溶解成丹皮酚乙醇溶液备用。

(10)工艺中丹皮酚环糊精包合物制备：环糊精可以采用β-环糊精、羟基β-环糊精中的任何一种，挥发油与β-环糊精的比例为1∶5-15(ml/g)，最佳比例为1∶8(ml/g)，挥发油与羟基β-环糊精的比例为1∶3-10(ml/g)，最佳比例为1∶5.5(ml/g)。

(11)工艺中的包衣材料为胃溶型薄膜衣预混剂(欧巴代)。

(12)工艺中所加的辅料可以是：微晶纤维素、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、聚维酮K₃₀、微粉硅胶、低取代羟丙纤维素、淀粉、糊精、硬脂酸镁中的任何一种/多种混合使用。

(13)将(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)按国家标准处方用量进行投料，混合，制粒，压片，包衣，制成六味地黄片。