CN1565494A - 六味地黄咀嚼片及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种六味地黄咀嚼片及制备方法，该药是在现有剂型的基础上克服现有诸多剂型的不足之处，来提高产品质量和疗效，具有释药速度快、生物利用度高、口感好、分剂量准确、服用、携带方便等优点，从而造福于百姓。该药具有滋阴补肾的功能；用于肾阴亏损，头晕耳鸣，腰膝酸软，骨蒸潮热，盗汗遗精，消渴等症疗效显著。是临床受欢迎的，安全、稳定、有效的药品，是现代制药企业理想的产品。

Description

六味地黄咀嚼片及制备方法

                        技术领域

该发明涉及中成药咀嚼片的制作工艺技术领域，尤其涉及六味地黄咀嚼片及制备方法。

                        背景技术

中药咀嚼片是一种较新的中药剂型，根据我国有关药品法规，改变剂型需作为一种新药研究，原剂型有六味地黄软胶囊(收载于中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第二十册)、六味地黄片、六味地黄胶囊(收载于中华人民共和国药品标准中药成方制剂第八册)、六味地黄颗粒(收载于新药转正标准第九册，2000年版中国药典一部)、六味地黄口服液(收载于新药转正标准第十四册、十一册)、六味地黄丸(各种蜜丸)(收载于2000年版中国药典一部)、六味地黄浓缩丸(收载于2000年版中国药典一部，中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十一册)。蜜丸、水蜜丸为药材全粉加蜜，蜜水混和制成，其特点是保留了全部成分，但难服。浓缩丸为牡丹皮先提取丹皮酚，残渣与部分山茱萸、熟地黄、泽泻加水煎煮浓缩成稠膏，山药与剩余山茱萸打细粉；将以上稠膏、细粉、丹皮酚混匀，制丸，干燥而成。虽服用量比蜜丸、水蜜丸有所减少，但服用量还是偏多，难溶化，且丹皮酚在干燥过程中又有损失。片剂、胶囊、颗粒剂为牡丹皮等三味药粉碎成细粉，其余熟地黄等三味制成水稠膏，或加糊精、矫味剂制成颗粒而成颗粒剂，或混和干燥，粉碎，装胶囊而成，或压成片剂。虽比蜜丸、浓缩丸有所改进，但服用量依然偏大，每次要服8粒大胶囊或8片而难以接受。颗粒剂加水冲服，还比较方便，但工艺过程中的干燥环节与片剂、胶囊剂共同存在挥发性成分的损失的缺点。口服液为药材经水煮醇沉，再加入矫味剂，灌装而成，虽解决了难服的问题，但为保持澄明度，在醇沉过程中，损失了不少有效成分，从而影响了疗效。软胶囊是一种新剂型，其特点是工艺中，根据不同药材所含活性成分性质设计提取工艺，而使提取物大大减少，从而与植物油混匀而制成软胶囊。在制丸过程中不需经高温加热，减少了挥发性、热敏性成分的损失，保持了原丸剂的疗效。且每次只需服用3个软胶囊，使患者乐于接受。但制软胶囊工艺过程较复杂，技术要求较高，生产成本相对较高，且软胶囊内容物为油浸膏，在胃中分散较慢。基于此我们应用现代制药技术，对其进行剂型工艺改革，制成六味地黄咀嚼片，克服诸多剂型的不足之处，成为一种生产方便，又减少了处方中热敏性成分及挥发性成分的损失，保证疗效且携带、服用方便口感好的六味地黄咀嚼片，贡献给社会，造福百姓。这对继承和发扬祖国医药遗产，具有重大意义。

                         发明内容

本发明的目的是提供一种六味地黄咀嚼片及制备方法，来提高产品质量和疗效，增加产品的稳定性，具有剂量小，口感好、生产、服用、携带方便，更好地满足医疗需要。

本发明的目的是这样实现：

1.六味地黄咀嚼片及制备方法包括如下步骤：

1.1六味地黄咀嚼片的处方组成

熟地黄100-1100g  牡丹皮30-400g  山药50-600g

山茱萸50-600g    泽泻30-400g    茯苓30-400g

辅料适量，共制成1000片。

其最佳配方是：

熟地黄352g       牡丹皮132g     山药176g

山茱萸176g       泽泻132g       茯苓132g

辅料适量，共制成1000片。

1.2六味地黄咀嚼片制备工艺

取处方中药材用适宜的工艺提取制备成咀嚼片，其制备工艺可采用下述工艺，也采用其它适宜的工艺。

工艺一将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；取牡丹皮、山茱萸、茯苓粉碎成细粉备用；其余熟地黄等三味药粉碎成粗粉/切成饮片，加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏/浓缩干燥制成干膏粉，加入上述牡丹皮等细粉及适量辅料，混匀，直接/制粒后压片，即得。

工艺二将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将六味药分别粉碎成粗粉/切成饮片备用；取牡丹皮加水蒸馏，提取丹皮酚，加环糊精制成丹皮酚环糊精包合物/用适量无水乙醇溶解备用；蒸馏后的水溶液滤过备用；山茱萸用50-95％乙醇提取2-3次，合并提取液，滤过，滤液备用；茯苓加水浸提，浸出液滤过，滤液备用；熟地黄、山药、泽泻与上述牡丹皮药渣、山茱萸药渣一起加水煎煮2-3次，合并煎液，滤过，滤液浓缩成清膏，放冷，加乙醇使含醇量达30-80％，醇沉，取上清液与上述山茱萸提取液合并，回收乙醇，与上述牡丹皮水溶液、茯苓浸出液合并，浓缩成稠膏/浓缩干燥制成干膏粉备用；上述稠膏/干膏粉与丹皮酚环糊精包合物及适量辅料，混匀，制粒，干燥，压片，即得。或上述稠膏/干膏粉与适量辅料混匀，制粒，干燥，喷加上述丹皮酚无水乙醇溶液，压片，即得。

工艺三将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将六味药分别粉碎成粗粉/切成饮片备用；取牡丹皮加水蒸馏，提取丹皮酚，加环糊精制成丹皮酚环糊精包合物/用适量无水乙醇溶解备用；蒸馏后的水溶液滤过备用；山茱萸用50-95％乙醇提取2-3次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇后备用；茯苓加水浸提，浸出液滤过，滤液备用；熟地黄、山药、泽泻与上述牡丹皮药渣、山茱萸药渣、茯苓药渣加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液与上述牡丹皮水溶液、山茱萸回收乙醇后的醇提液、茯苓浸出液合并，浓缩成稠膏/浓缩干燥制成干膏粉备用；上述稠膏/干膏粉与丹皮酚环糊精包合物及适量辅料，混匀，制粒，干燥，压片，即得。或上述稠膏/干膏粉与适量辅料混匀，制粒，干燥，喷加上述丹皮酚无水乙醇溶液，压片，即得。

1.3通过工艺所制得的片为六味地黄咀嚼片。

工艺中所得的咀嚼片可用适宜的包衣材料包衣，如胃溶型薄膜衣预混剂(欧巴代)、羟丙基纤维素或其它适宜的材料一种/多种混合使用。

工艺中所用的辅料可以是蔗糖、乳糖、淀粉、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、阿斯帕坦、甜菊甙、香精、甘露醇、山梨醇、聚维酮K₃₀或其它适宜的辅料一种或多种混合使用。

工艺中药材粉碎成粗粉/切成饮片，通常为过5-50目的粗粉/切成饮片，最佳为过20-40目粗粉。

工艺中药材粉碎成细粉为过80-160目的细粉，最佳为超微粉碎成200-300目的细粉备用。

工艺中山茱萸采用醇提或先醇提药渣再水提或其它适宜的方法提取。醇提的条件为：用60-95％乙醇为溶剂，可采用加热回流法或渗漉法或其它适宜的方法提取，最佳为以70％的乙醇加热回流提取2次，每次2小时。

工艺中熟地黄、山药、泽泻采用水煎提取或水提醇沉或其它适宜的方法提取。水煎煮的条件为：煎煮2-3次，加水量为第一次为药量的6-15倍量，第二、三次为药量的4-12倍量，每次0.5-4小时，最佳为：煎煮3次，加水量第一次为药量的10倍量，第二、三次为药量的8倍量，时间为第一、二次各2小时，第三次1小时。药渣加入同煎时，可于第二煎时加入。醇沉的条件为：提取液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达30-80％醇沉，最佳为加醇使含醇量达70％，静置48小时后取上清液。

工艺中茯苓可采用水煎煮提取或水浸提或先浸提再煎提或先醇提再水提或加酶提取或超声提取或其它适宜的方法提取。水煎煮可与熟地黄等一起加水煎煮；水浸提的条件为：加药量的4-15倍量水，温浸(50-90℃)/煮沸后温浸2-4次，每次1-3小时；最佳为加8倍量水煮沸后，80℃温浸3次，每次1.5小时。

工艺中牡丹皮采用水蒸馏法提取或先提取丹皮酚药渣再水提的方法或其它适宜的方法提取。水蒸馏法为：丹皮粉碎成粗粉，加药量的15-25倍量水，浸泡1-3小时，水蒸气蒸馏，收集药量的8-15倍量蒸馏液，滤取丹皮酚结晶，滤液加3-8％氯化钠再蒸馏，收集药量的2-5倍量蒸馏液，滤取丹皮酚结晶。最佳工艺为：牡丹皮粉碎成粗粉，加药量的20倍量水，浸泡2小时，水蒸气蒸馏，收集药量的10倍量蒸馏液，滤取丹皮酚结晶，滤液加氯化钠至5％再蒸馏，收集药量的3倍量蒸馏液，滤取丹皮酚结晶，合并二次结晶。

工艺中提取所得的丹皮酚可用适宜的包合材料包合制成包合物，也可用适宜的溶剂溶解后喷加。包合材料可采用β-环糊精或羟丙基β-环糊精或其它适宜的材料。丹皮酚与β-环糊精的比例为1∶5-15(ml/g)，最佳比例为1∶7-8(ml/g)，丹皮酚与羟丙基-β-环糊精的比例为1∶3-10(ml/g)，最佳比例为1∶5-6(ml/g)。

工艺中浓缩成清膏的相对密度为1.10-1.25(50℃)，最佳相对密度为1.15-1.20(50℃)。

工艺中浓缩成稠膏的相对密度为1.15-1.45(50℃)，最佳相对密度为1.30-1.35(50℃)。

工艺中提取物的干燥可采用真空干燥或喷雾干燥或其它适宜的方法。真空干燥温度控制在50-80℃，最佳为60℃。喷雾干燥为将提取液浓缩成相对密度为1.05-1.15(60℃)的浓缩液，喷雾干燥，进风温度为100-200℃，出风温度为50-150℃。最佳相对密度为1.08-1.10(60℃)，进风温度为150-170℃，出风温度为80-100℃。

工艺中浓缩采用减压浓缩/薄膜浓缩/真空薄膜浓缩或其它适宜方法。

工艺中滤过可采用常规滤过，离心，超滤，加澄清剂后滤过/离心/超滤或其它适宜的方法。

2.本发明的质量标准控制包括鉴别、检查和含量测定三个方面。

在鉴别上对牡丹皮、山茱萸、地黄进行了薄层鉴别；在检查上对重金属不得过百万分之十、砷盐不得过百万分之二进行了限量检验；在含量测定上对牡丹皮、山茱萸进行了定量。

该发明与现有剂型相比较：生产工艺更趋完全合理、克服了原有剂型的工艺中挥发性活性成分及热敏性成分的易损失的不足，也克服了服用量大吞咽困难的缺点，且质量标准又有新的提高，进一步满足和保障了人们的用药需要。

                      具体实施方式

下述实施例用以进一步说明本发明，可供参考，但并不由此限制本发明范围。

实施例1：将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将六味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮加水蒸馏，提取丹皮酚与适量β-环糊精制成丹皮酚环糊精包合物备用；蒸馏后的水溶液滤过备用；山茱萸用70％乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液备用；茯苓加水温浸，浸出液滤过，滤液备用；熟地黄、山药、泽泻与上述牡丹皮药渣、山茱萸药渣一起加水煎煮三次，第一、二次各2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15-1.20(50℃)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达70％，静置48小时，取上清液与上述山茱萸提取液合并，减压回收乙醇，与上述牡丹皮水溶液、茯苓浸出液合并，浓缩至相对密度为1.05-1.15(50℃)的浓缩液，喷雾干燥，收集干膏粉，加入丹皮酚环糊精包合物及适量辅料，混匀，制粒，真空干燥，压片，包衣，即得。

实施例2：将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；取牡丹皮、山茱萸、茯苓粉碎成细粉备用；其余熟地黄等三味药粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一、二次各2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.05-1.15(60℃)的浓缩液，喷雾干燥，制成干膏粉，加入上述牡丹皮等细粉及适量辅料，混匀，制粒，真空干燥，压片，包衣，即得。

实施例3：将六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将六味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮加水蒸馏，提取丹皮酚与适量β-环糊精制成丹皮酚环糊精包合物备用；蒸馏后的水溶液滤过备用；山茱萸用70％乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇备用；茯苓加水温浸，浸出液滤过，滤液备用；熟地黄、山药、泽泻与上述牡丹皮药渣、山茱萸药渣、茯苓药渣一起加水煎煮三次，第一、二次各2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述牡丹皮水溶液、山茱萸回收乙醇后的醇提液、茯苓浸出液合并，浓缩至相对密度为1.05-1.15(50℃)的浓缩液，喷雾干燥，收集干膏粉，加入丹皮酚环糊精包合物及适量辅料，混匀，制粒，真空干燥，压片，包衣，即得。

Claims (9)

1.一种六味地黄咀嚼片及制备方法，其特征在于：

(1)工艺一  将熟地黄、牡丹皮、山药、山茱萸、泽泻、茯苓六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；取牡丹皮、山茱萸、茯苓粉碎成细粉备用；其余熟地黄等三味药粉碎成粗粉/切成饮片，加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏/浓缩干燥制成干膏粉，加入牡丹皮等细粉及适量辅料，混匀，直接/制粒后压片，即得。

(2)工艺二  将熟地黄、牡丹皮、山药、山茱萸、泽泻、茯苓六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将六味药分别粉碎成粗粉/切成饮片备用；取牡丹皮加水蒸馏，提取丹皮酚，加环糊精制成丹皮酚环糊精包合物/用适量无水乙醇溶解备用；蒸馏后的水溶液滤过备用；山茱萸用50-95％乙醇提取2-3次，合并提取液，滤过，滤液备用；茯苓加水浸提，浸出液滤过，滤液备用；熟地黄、山药、泽泻与牡丹皮药渣、山茱萸药渣一起加水煎煮2-3次，合并煎液，滤过，滤液浓缩成清膏，放冷，加乙醇使含醇量达30-80％，醇沉，取上清液与山茱萸提取液合并，回收乙醇，与牡丹皮水溶液、茯苓浸出液合并，浓缩成稠膏/浓缩干燥制成干膏粉备用；稠膏/干膏粉与丹皮酚环糊精包合物及适量辅料，混匀，制粒，干燥，压片，即得；或稠膏/干膏粉与适量辅料混匀，制粒，干燥，喷加丹皮酚无水乙醇溶液，压片，即得。

(3)工艺三  将熟地黄、牡丹皮、山药、山茱萸、泽泻、茯苓六味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将六味药分别粉碎成粗粉/切成饮片备用；取牡丹皮加水蒸馏，提取丹皮酚，加环糊精制成丹皮酚环糊精包合物/用适量无水乙醇溶解备用；蒸馏后的水溶液滤过备用；山茱萸用50-95％乙醇提取2-3次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇后备用；茯苓加水浸提，浸出液滤过，滤液备用；熟地黄、山药、泽泻与牡丹皮药渣、山茱萸药渣、茯苓药渣加水煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液与牡丹皮水溶液、山茱萸回收乙醇后的醇提液、茯苓浸出液合并，浓缩成稠膏/浓缩干燥制成干膏粉备用；稠膏/干膏粉与丹皮酚环糊精包合物及适量辅料，混匀，制粒，干燥，压片，即得；或稠膏/干膏粉与适量辅料混匀，制粒，干燥，喷加丹皮酚无水乙醇溶液，压片，即得。

2.根据权利要求1所述的六味地黄咀嚼片及制备方法，其特征在于：

(1)工艺中山茱萸采用醇提/先醇提药渣再水提，醇提的条件为：用60-95％乙醇为溶剂，可采用加热回流法/渗漉法提取，最佳为以70％的乙醇加热回流提取2次，每次2小时。

(2)工艺中熟地黄、山药、泽泻采用水煎提取/水提醇沉，水煎煮的条件为：煎煮2-3次，加水量为第一次为药量的6-15倍量，第二、三次为药量的4-12倍量，每次0.5-4小时，最佳为：煎煮3次，加水量第一次为药量的10倍量，第二、三次为药量的8倍量，时间为第一、二次各2小时，第三次1小时，药渣加入同煎时，可于第二煎时加入，醇沉的条件为：提取液浓缩至适量，加乙醇使含醇量达30-80％醇沉，最佳为加醇使含醇量达70％，静置48小时后取上清液。

(3)工艺中茯苓采用水煎煮提取/水浸提/先浸提再煎提/先醇提再水提/加酶提取/超声提取，水煎煮可与熟地黄等一起加水煎煮；水浸提的条件为：加药量的4-15倍量水，温浸(50-90℃)/煮沸后温浸2-4次，每次1-3小时；最佳为加8倍量水煮沸后，80℃温浸3次，每次1.5小时。

(4)工艺中牡丹皮采用水蒸馏法提取/先提取丹皮酚药渣再水提的方法，水蒸馏法为：丹皮粉碎成粗粉，加药量的15-25倍量水，浸泡1-3小时，水蒸气蒸馏，收集药量的8-15倍量蒸馏液，滤取丹皮酚结晶，滤液加3-8％氯化钠再蒸馏，收集药量的2-5倍量蒸馏液，滤取丹皮酚结晶，最佳工艺为：牡丹皮粉碎成粗粉，加药量的20倍量水，浸泡2小时，水蒸气蒸馏，收集药量的10倍量蒸馏液，滤取丹皮酚结晶，滤液加氯化钠至5％再蒸馏，收集药量的3倍量蒸馏液，滤取丹皮酚结晶，合并二次结晶。

3.根据权利要求1所述的六味地黄咀嚼片及制备方法，其特征在于：所得的咀嚼片可用适宜的包衣材料包衣，如胃溶型薄膜衣预混剂(欧巴代)、羟丙基纤维素/其它适宜的材料一种/多种混合使用。

4、根据权利要求1所述的六味地黄咀嚼片及制备方法，其特征在于：所用的辅料可以是蔗糖、乳糖、淀粉、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、阿斯帕坦、甜菊甙、香精、甘露醇、山梨醇、聚维酮K₃₀一种/多种混合使用。

5、根据权利要求1所述的六味地黄咀嚼片及制备方法，其特征在于：工艺中药材粉碎成粗粉/切成饮片，通常为过5-50目的粗粉/切成饮片，最佳为过20-40目粗粉，工艺中药材粉碎成细粉通常为过80-160目的细粉，最佳为超微粉碎成200-300目的细粉备用。

6、根据权利要求1所述的六味地黄咀嚼片及制备方法，其特征在于：工艺中干燥可采用真空干燥/喷雾干燥。

7、根据权利要求1所述的六味地黄咀嚼片及制备方法，其特征在于：工艺中浓缩可采用减压浓缩/薄膜浓缩/真空薄膜浓缩。

8、根据权利要求1所述的六味地黄咀嚼片及制备方法，其特征在于：工艺中滤过可采用常规滤过/离心/超滤/加澄清剂后滤过、离心、超滤方法。

9、根据权利要求1所述的六味地黄咀嚼片及制备方法，其特征在于：在质量标准控制中对牡丹皮、山茱萸、地黄进行了薄层鉴别；有重金属不得过百万分之十、砷盐不得过百万分之二的限量检查；含量测定上对牡丹皮、山茱萸进行了定量。