CN1437950A - 灯盏花素滴丸口服剂型及其生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及灯盏花素滴丸口服剂药物及其生产方法，该灯盏花素滴丸剂按重量每粒(丸)含灯盏花素0.2～40mg，与适量的基质掺合起来制成灯盏花素滴丸剂，制备工艺为取基质适量，加热熔融后加入灯盏花素混匀，保温状态下滴入液体石蜡中，沥尽擦干，与灯盏花素的已有剂型相比，本产品的优点是能快速被吸收利用，质量稳定，携带给药均方便。
Description
所属领域：本发明涉及含有灯盏花素有效剂量的滴丸剂口服药物。
背景技术：灯盏花素(Brceviscapini)，为黄色粉末，可溶于碱水，微溶于甲醇，不溶于水，氯仿等，具有较明显改善脑血循环，增加脑血管流量，降低血管阻力和抗血小板凝聚的作用，试验证明：对闭塞性脑血管疾病所致的瘫痪及脑出血所致的后遗症瘫痪疗效较好。并且对心、肝、脾、肺、肾和胃功能无损害，也无明显毒副使用。
以灯盏花素为主要有效成分的“灯盏花素片”、“灯盏花素注射液”及“灯盏花素冻干粉针”已由卫生存在有效成分溶出慢，不能及时起效等缺陷。
发明内容：本发明的目的是提供一种灯盏花素滴丸剂口服剂型及其生产方法，能够满足该类口服给药制剂在生物用度、稳定性、疗效性及使用方便的要求，并且其生产方法简单易行。
本发明提供的药物剂型根据国家药品监督管理体制局制定并于2002年12月1日起施行的《药品注册管理办法》之规定属于中药(改变剂型)。提供的口服药物，含有有效剂量的灯盏花素作为有效成分，与适量的基质掺合起来制成滴丸剂，该剂型按重量每粒含有灯盏花素0.2～40mg和适量的基质，基质选自水溶性基质，口服剂型是滴丸剂。
所述水溶性基质可以是聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、硬脂酸钠、甘油明胶等中的一种或几种。
本发明产品最佳配方中含有：
组份 量(克/粒)
灯盏花素 0.002～0.04
基质 0.0048～0.06
灯盏花素滴丸的制备工艺包括以下步骤：
取基质适量，加热至全部熔融，加入灯盏花素，充分混匀并在保温状态下滴入液体石蜡中，将成型的滴丸沥尽，并擦除液体石蜡，干燥，即得。
灯盏花素滴丸与“灯盏花素滴丸注射液”、“灯盏花素片”及“灯盏花素冻干粉针”等已有剂型相比，优点是质量稳定，携带、给药方便，生物利用度高，能及时快速起效。
本发明产品按上述方法制备，其详细组份由下列实施例给出但本发明的保护范围，不局限于此。
实施例1
组份 量(克/粒)
灯盏花素 0.01
聚乙二醇4000 0.025
总重0.035
实施例2
组份 量(克/粒)
灯盏花素 0.01
聚乙二醇6000 0.03
总重0.04
实施例3 量(克/粒)
灯盏花素 0.008
聚乙二醇1500 0.0135
聚乙二醇6000 0.0135
总重0.035
实施例4
组份 量(克/粒)
灯盏花素 0.005
聚乙二醇6000 0.015
聚乙二醇1500 0.015
总重0.035
实施例5
组份 量(克/粒)
灯盏花素 0.004
聚乙二醇6000 0.0155
聚乙二醇1500 0.0155
总重0.035
实施例6
组份 量(克/粒)
灯盏花素 0.0042
聚乙二醇6000 0.00154
聚乙二醇1500 0.00154
总重0.035
实施例7
组份 量(克/粒)
灯盏花素 0.002
聚乙二醇6000 0.0165
聚乙二醇1500 0.0165
总重0.035
实施例8
组份 量(克/粒)
灯盏花素 0.008
聚乙二醇6000 0.016
聚乙二醇1500 0.016
总重0.04
实施例9
组份 量(克/粒)
灯盏花素 0.005
聚乙二醇6000 0.0125
聚乙二醇1500 0.0125
总重0.035
实施例10
组份 量(克/粒)
灯盏花素 0.004
聚乙二醇6000 0.018
聚乙二醇1500 0.018
总重0.04
实施例11
组份 量(克/粒)
灯盏花素 0.008
聚乙二醇6000 0.0185
聚乙二醇1500 0.0185
总重0.045
实施例12
组份 量(克/粒)
灯盏花素 0.005
聚乙二醇6000 0.02
聚乙二醇1500 0.02
总重0.045
实施例13
组份 量(克/粒)
灯盏花素 0.004
聚乙二醇6000 0.0205
聚乙二醇1500 0.0205
总重0.045
实施例14
组份 量(克/粒)
灯盏花素 0.01
聚乙二醇1500 0.035
总重0.045
实施例15
组份 量(克/粒)
灯盏花素 0.002
聚乙二醇6000 0.019
聚乙二醇1500 0.019
总重0.04
实施例16
组份 量(克/粒)
灯盏花素 0.002
聚乙二醇6000 0.0215
聚乙二醇1500 0.0215
总重0.045以上灯盏花素滴丸实施例的制备工艺为：取聚乙二醇，加热至90～100℃，待全部熔融后，加入灯盏花素，充分混匀并保温在70℃～80℃，由上往下，滴入液体石蜡中，将成型的滴丸沥尽，并擦除液体石蜡，40℃以下干燥，即得。
根据中药新药稳定性试验滴丸剂项下的要求，对灯盏花素滴丸三批样品在室温放置三个月以上，进行质量观察，并测定了各项数据，结果如下表：
批号：020302
批号：020305
批号：020306
本发明通过下面试验证明其性能：
一、急性毒性试验：
昆明种小鼠：雌雄各半，体重20±2g，灯盏花素滴丸，给药后连续观察7日，结果显示给药后7日内，动物未见死亡，一般状况良好，饮食，二便正常，体重增长正常，未见其它明显异常反应，其口服最大给药量为17.23/kg，相当于临床人用量的8614倍，按体表面积计算相当于1104倍。
二、长期毒性试验：
(一)试验材料
1、药品：灯盏花素滴丸
2、动物：Wistar大鼠，雌雄各半；体重70-90g。
(二)试验方法：
1、试验周期及检测时间
临床用药2个月/疗程，长期毒性定为6个月，即27周，停药后观察4周，分别在给药3个月、6个月及停药后4周检测各项指标。
2、给药剂量及分组(本文剂量均用mg灯盏花素/kg体重表示)
按新药毒理指南规定，设大、中、小三个剂量为120、60、30mg/kg，分别相当于临用量的60、30、15倍，小剂量30mg/kg等于大鼠药效学的有效剂量。配成不同浓度，灌服，每周给药6天，另设正常对照组，灌服等量蒸馏水。
3、观察指标：一般情况观察、血液学、尿液检测、血液生化检测、心电图检测、病理检查。
(三)结论：
灯盏花素滴丸以120、60、30mg灯盏花素/kg连续灌胃给予大鼠(相当临床拟用剂量的60、30、15倍)27周，各项检测如动物状况，体重增长、摄食量、血液学、血液生化指标、尿液检测、病理组织学检查诸方面未见药物引起的明显异常，与对照组无明显差异。灯盏花素滴丸长毒实验结果表明，在所设大鼠的小、中、大剂量30、60、120mg的灯盏花素/kg，分别为临床量15、30、60倍，长期使用是安全的。
药效学实验
1、试验目的：通过动物试验考察灯盏花素滴丸抗脑卒中等作用。
2、试验药品：灯盏花素滴丸，灯盏花素滴丸，其它药品均为市售。
3、试验动物wistar大鼠、昆明种小鼠。
4、试验条件温度24-25℃(空调控制) 湿度55％--65％
5、溶剂 蒸馏水组
6、试验内容
6.1对大鼠大脑缺血再灌注的保护作用
(1)对缺血再灌注大鼠脑神经病学
(2)对缺血再灌注大鼠脑指数和脑梗塞率的影响
(3)对缺血再灌注大鼠脑水肿的影响
(4)对缺血再灌注大鼠脑组织改变的影响
6.2对动脉血栓形成的影响
6.3对凝血时间的影响
6.4对凝血酶原时间和白陶土部分凝血活酶时间的影响
6.5对血液流变性的影响
6.6对全脑缺血的影响
6.7对常压耐缺氧的影响
7、试验方法和结果
7.1对大鼠大脑缺血再灌注的保护作用
(1)试验方法
①尼龙栓子制备：将一长40mm，直径为4.0号龙线一端加热为光滑球形，用酒精擦干并于距球端20mm处标记，置于0.9％生理盐水中备用。
②分组及给药：取体重250～300g大鼠120只，将实验动物随机分为假手术组(只麻醉切开皮肤，分离血管，然后缝合)、模型组、灯盏花素滴丸高、中、低剂量组织和灯盏花素片阳性对照组。实施前模型组和假手术组灌胃等容量蒸馏水，灯盏花素小、中和大量组分别灌胃灯盏花素滴丸10.8mg/kg，32.4mg/kg和97.2mg/kg(按体表面积计算，相当于临床人用量的1、3、9倍)，阳性对照组97.2mg/kg(相当于临床人用量的9倍)，每天一次，连续7天。末次药后60min采用线栓法将大鼠用10％水合氯醛麻醉(35mg/100g)，仰卧手术台上，颈正中切开，分离左侧颈总动脉(CCA)，颈外动脉(ECA)，颈内动脉(ICA)。用0’线接扎并剪断ECA分支。沿ECA向下分离并电凝翼颚动脉。在ECA剪一小口，将制好尼龙线插入ECA，将ECA剪断后，经CCA分叉处通过ICA入颅至脉前动脉(ACA)，尼龙线插入深度约为18±2mm，2h后再灌注时拉尼龙线使其球端回至ECA内即可恢复大脑中动脉的血供，假手术台组术除不插入尼龙线外其余步骤同上。各组动物均分成两组，一组进行神经病学评分、脑指数和脑梗塞率，另一组进行脑组织病理学检查和脑组织水分检测。
③检测指标及方法
A、神经病学评分
神经病学评分在大鼠再灌注清醒后进行评分。
(1)提尾悬空时，手术对侧(右侧)前脚屈曲、肩内旋，紧贴胸壁计1-4分。
(2)行走时向右侧环转圈时计1-2分。
(3)将动物置于光滑平面上推右肩向左侧移动，阻力降低者计1-2分。
(4)右前肢肌张力降低1-2分。根据以上标准评分，满分10分。分数越高，说明动物行为障碍越严重。
B、红四氯唑(TTC)染色测量脑梗塞百分率。
再灌注后24小时，断头取脑，将脑置于冰冻的生理盐水中10分钟，去除嗅球、小脑和低位脑干。分离左脑称重，并冠状切4刀，切成5扯，第一刀在脑极与视交叉连线中心点处，第二刀在视交叉部位，第三刀在漏斗柄部位，第四鼠在漏斗柄与后叶尾极之间。然后迅速将脑片置于5ml，含有4％TTC及1mol/LK2HPO40.1ml的溶液中，避光、温孵30分钟(温度为37)。其中每隔7-8分钟翻动一次，经染色后正常组织玫瑰经色，而梗塞部分呈现白色，且界限分明，温孵完毕后。用手术刀挖梗塞部分呈现白色的脑世片的百分率，以此评价药效。
C、脑组织含水两量及组织病理检查，另取缺血再灌注大鼠24h后大鼠，麻醉后处死，立即取左脑，在左脑前极与视交叉连接处切成2部分，前部称湿重后在60℃烘箱烘24h，称脑干重，计算其含水量，后部做病理检查。结果见表1、2、3、4。
表1灯盏花素滴丸对再灌注大鼠神经病学评分(x±s)，与模型组比△P＜0.05
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(n) | 评分 |
| 假手术组模型组片剂组滴丸组(小)滴丸组(中)滴丸组(大) | 等容量等容量97.210.832.497.2 | 101010101010 | 06.10±1.733.80±2.25△4.10△1.91△4.20△2.04△4.40△1.70△ |
表2灯盏花素滴丸对再灌注大鼠脑梗塞指数及脑醒塞率的影响(x±s)
与假手术组比*P＜0.01与模型组比△P＜0.05 △△P＜0.01
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(n) | 脑指数 | 梗塞率(％) |
| 假手术组模型组片剂组滴丸组(小)滴丸组(中)滴丸组(大) | 等容量等容量97.210.832.497.2 | 101010101010 | 0.1934±0.02810.2819±0.0217**0.2548±0.0207△0.2468±0.0369△0.2376±0.0285△△0.2664±0.0248 | 3.13±2.1337.40±10.29**14.06±7.57△△18.86±5.59△△16.91±4.64△△23.98±5.63△△ |
表3灯盏花素滴丸对再灌注大鼠脑含水量的影响(x±s)
与假手术组比*P＜0.05** p＜0.01与模型组比△P＜0.05
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(n) | 评分 |
| 假手术组模型组片剂组滴丸组(小)滴丸组(中)滴丸组(大) | 等容量等容量97.210.832.497.2 | 101010101010 | 76.6±0.8781.04±3.93**78.07±1.79△78.07±2.14△77.94±1.07△78.38±1.77 |
表4灯盏花素滴丸对再灌注大鼠脑组织病理变化的影响
由表1、2、3、4可见，灯神经病学症状有明显的改变，对脑指数和脑梗塞率明显降低，对脑组织含水量明显下降，对脑组织变化明显改变，说明灯盏花素滴丸对再灌注大鼠的症状有明显的保护作用。
| 组别 | 脑组织病理变化 |
| 假手术组模型组阳性组灯盏花素组(小)灯盏花素组(中)灯盏花素组(大) | 神经细胞正常，没有细胞增生及炎细胞浸润和微血管病变病变区大部分脑组织结构疏松，神经细胞肿大，尼氏小体消失，核固缩，甚至溶解，胶质细胞肿大增生，少数可见小片脑组织坏死，病灶周围微血管淤血，部分出现淤滞，并有不同程度炎细胞浸润。脑组织结构有轻度疏松，神经细胞变性减轻，未见坏死、胶质细胞增生及微血管淤血程度也减轻或不出现脑组织结构有轻度疏松，神经细胞变性减轻，未见坏死、胶质细胞增生及微血管淤血程度也减轻或不出现脑组织结构有轻度疏松，神经细胞变性减轻，未见坏死、胶质细胞增生及微血管淤血程度也减轻或不出现脑组织结构有轻度疏松，神经细胞变性减轻，未见坏死、胶质细胞增生及微血管淤血程度也减轻或不出现 |
7.2对动脉血栓形成的影响
取体重200--250g大鼠，雌雄兼用，随机分为正常组、阳性药物组，灯盏花素滴丸小、中和大剂量组，各组按表4中剂量每日以0.5ml/100mg体重灌胃给药连续7天，于末次给药1h后用氯胺酮(0.5ml/100mg)麻醉，仰位固定。分离后颈总动脉和左颈外静脉，将放有长60cm，重约9mg的4号手术线的聚乙烯管的一端插入左颈外静脉，另一端入右颈总动脉，管内肝素抗凝，开放血流15min后中断血流，取出手术线称湿重，于60℃恒温干燥24h至恒重，称干重。干重、湿重分别减去手术线重的为血栓干重和湿重，结果见表5。
表5灯盏花素滴丸对血栓形成的影响(x±s，n＝10)
与蒸馏水组比** P＜0.01
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 湿重(g) | 抑制率(％) | 干重(g) | 抑制率(％) |
| 蒸馏水组阳性组小量组中量组大量组 | 等容量97.210.832.497.2 | 33.15±10.8321.82±4.86**26.61±5.4921.87±3.87**16.90±3.83** | -34.1819.7334.0349.02 | 14.79±2.438.29±2.32**11.23±1.74**9.48±2.76**8.02±2.01** | -43.9524.0735.0945.77 |
由表5可见，灯盏花素滴丸对血栓形成有明显的抑制作用，与蒸馏水组比有显著性差异。
7.3灯盏花素滴丸对凝血时间的影响
取体重20±2g小鼠50只，雌雄兼用，各组每日按表6剂量以0.2ml/10g体重灌胃给药，连续7天，于末次给药40min，用毛细管法测定凝血时间，结果见表6。
表6灯盏花素滴丸对凝血时间的影响(X±s)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(n) | 凝血时间(s) |
| 蒸馏水片剂组小量组中量组大量组 | 等容量140.415.646.8140.4 | 1010101010 | 53.10±5.22127.80±22.45**102.70±38.06**119.90±28.19**119.30±21.26** |
与蒸馏水组比**P＜0.01
由表6可见，灯盏花素滴丸对小鼠凝血时间明显延长，与蒸馏水组比，有显著性差异。
7.4灯盏花素滴丸对血瘀证模型大鼠血流流变学的影响
取200-250g大鼠，雌雄兼用，随机分为正常对照组、模型组、阳性对照组、灯盏花素滴丸小、中、大量组。各组分别按剂量每0.5ml/100g体重灌胃给药，连续用药7天，末次药后40分钟，除正常组外，其余各组大鼠皮下注射肾上腺素0.08ml/100g体重2次，间隔4h，在二次注射Adr间隔时间，将大鼠浸入冰水中5min，处置后停食造急性血瘀模型，次晨用20％乌拉坦腹腔麻醉，腹主动脉取血抗凝，用LBY-N6A自清洗旋转式粘度计测定血液粘度。结果见表7。
表7灯盏花素滴丸对血瘀证大鼠全血粘度比的影响(X±s，n＝10)
与蒸馏水组比**P＜0.01与模型组比△△P＜0.01
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 高切(mpa) | 低切(mpa) | 血浆粘度比(mpa) | 红细胞压积(mpa) |
| 蒸馏水模型组阳性组长小量组中量组大量组 | 等容量等容量97.210.832.497.2 | 7.82±2.1916.87±2.168.41±0.64△△10.31±1.89△△8.51±1.17△△8.24±0.77△△ | 14.34±2.1925.82±2.58**16.47±1.60△△20.25±2.87△△16.87±2.07△△16.91±1.79△△ | 2.18±0.402.46±0.302.16±0.342.19±0.342.26±0.312.17±0.39 | 45.58±1.6551.70±3.78**46.77±2.33△△45.83±2.59△△45.17±2.28△△45.36±2.40△△ |
由表7可见，用盐酸肾上腺素后，大鼠的血液流变性明显变差，黏度增加；而用灯盏花素滴丸后，血液流变性明显改善，黏度降低，说明灯盏花素滴丸明显改善血瘀动物的血液流变性。
7.5灯盏花素滴丸对凝血酶原时间和白陶土部分凝血活酶时间的影响。
取220-250g大鼠，雌雄兼用，随机分为5组，按表8中剂量给药，0.5ml/100g体重，连续灌胃给药7天，于末次给药40min后用20％乌拉坦麻醉，腹主动脉血，用0.1mol/L草酸钠抗凝，3000rpm离心10min，得血浆。吸取血浆0.1ml放入试管中37℃预温，加入37℃预温兔脑粉浸出液0.01ml，再加入0.1mlCaCL2溶液37℃预温混匀，立即开动秒表，不断倾斜试管，至液体流动停止所需时间即为凝血酶原时间(PT)；再吸取血浆0.01ml放入试管中37℃水浴预温，加白陶土部分凝血活酶悬液0.01ml，置37℃水浴预温3min，(其间不断振荡)，在加入当出现纤维蛋白丝时，记录时间，即为白陶土部分凝血活酶时间(KPTT)，结果4见表8。
表8灯盏花素滴丸对PT和KPTT的影响(X±s，n＝10)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | PT(S) | KPTT(s) |
| 蒸馏水组阳性组小量组中量组大量组 | 等容量97.210.832.497.2 | 6.56±1.6711.21±2.40**10.09±2.18**11.66±2.74**11.70±2.54** | 54.84±5.8567.25±8.06**64.52±7.35**67.00±5.88**66.91±5.07** |
与蒸馏水组比**P＜0.01
由表8可见，灯盏花素滴丸对PT和KPTT明显延长，与蒸馏水组比，有显著性差异。
7.6灯盏花素滴丸对全脑缺血的作用(小鼠断头法)
取18～22g小鼠，雌雄兼用，随机分为5组，按表9中剂量以0.2ml/10g体重灌胃给药，连续7天，末次药后40min小鼠在不麻醉的情况下，用大剪刀在各鼠耳根相同部位快速断头，记录喘吸次数和停止喘息的时间，结果见表9。
表9灯盏花素滴丸对全脑缺血喘息次数和喘息时间的影响(X±s)
| 组别 | 剂量(mg/k) | 动物数(n) | 喘息次数(次) | 喘息时间(s) |
| 蒸馏水组片剂组小量组中量组大量组 | 等容量97.210.832.497.2 | 1010101010 | 10.40±4.6022.50±2.17**22.00±6.39((23.20±3.79**23.30±2.45** | 23.80±3.2935.70±4.67**36.50±10.73**34.4±3.50**35.10±3.41** |
与蒸馏组比**P＜0.01
由表9可见，灯盏花素滴丸明显增加小鼠断头后的喘息次数，延长喘息时间，说明灯盏花素滴丸明显对抗脑缺血的作用。
7.7灯盏花素滴丸对常压耐缺氧时间的影响
取体重18～22g小鼠，雌雄兼用，随机分为5组，按表10剂量，各鼠每日以0.2ml/10g体重灌胃给药，连续7天，末次药后40min，将小鼠放入250ml玻瓶中(内装有5g钠石灰)，密闭瓶口，记录小鼠从放入至死亡时间，结果见表10。
表10灯盏花素滴丸对小鼠常压耐缺氧时间的影响X±s
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(n) | 耐缺氧时间(min) |
| 蒸馏水阳性组小量组中量组大量组 | 等容量140.415.646.8140.4 | 1010101010 | 32.92±4.7953.98±9.8**46.31±5.88**52.43±8.04**56.52±8.60** |
由表10可见，灯盏花素滴丸明显延长小鼠常压耐缺氧时间，与蒸馏水组比，有明显差异。
8、结论
由试验结果可见：灯盏花素滴丸大鼠按10.8mg/kg，32.4mg/kg和97.2m3/kg，小鼠按15.6mg/kg、46.8mg/kg、140.4mg/kg灌胃给药，明显改善大鼠大脑缺血再灌注的保护作用，使神经系统症状、脑指数和脑组织梗塞率明显下降，且脑组织病理状况好转，脑水肿减轻；明显抑制大鼠动脉血栓重量；延长小鼠的凝血时间和延长鼠凝血酶原时间和白陶土部分凝血活酶时间；明显改善瘀血型模型大鼠的血流变性；显著延长小鼠断头的喘息时间还能显著延长小鼠常压下的耐缺氧时间，说明灯盏花素滴丸具有明显的活血化瘀，通络止痛的功效。
Claims (5)
1、一种含有灯盏花素有效成份的口服液剂型，其特征是该剂型按重量计每粒含灯盏花素0.2～40mg和4.8～60mg的基质。
2、如权利要求1所述的口服剂型，其特征是上述的基质选自水溶性基质。
3、如权利要求1所述的口服剂型，其特征是口服剂型是滴丸剂。
4、如权利要求1和2所述的口服剂型，其特征是水溶性基质是聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500，硬脂酸钠，甘油胶中的一种或几种。
5、一种灯盏花素滴丸口服剂型的生产方法，其特征是包括以下步骤：
按比例取基质适量，加热至90～100℃，待全部熔融后，加入灯盏花素，充分混匀并保温在70℃～80℃，滴入液体石蜡中，将成型的滴丸沥尽，并擦除液体石蜡，40℃以下干燥即得。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100441194C (zh) * | 2004-03-03 | 2008-12-10 | 复旦大学 | 灯盏花素干混悬剂 |
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