CN1739654A - 一种治疗心脑血管疾病的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新的治疗心脑血管疾病的中药组合物及其制备方法，它是以栀子、水蛭为原料，根据每味中药效应成分的不同理化性质，分别以不同的物理或化学方法处理后制备而成的临床可接受剂型。本发明配方独特，临床上用于治疗心脑血管疾病效果显著。

Description

一种治疗心脑血管疾病的中药组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中药组合物，具体地说是以中药材为原料，制备而成的中成药，同时涉及该药物的制备方法。
背景技术
心脑血管疾病是目前工业化国家的第一大死因，其发病率甚至比癌症还要高，仅在美国每年患病人数就高达100万人次以上。随着我国社会进步及人民生活水平的日益提高，心脑血管疾病已经成为威胁我国人民身心健康的主要疾病之一，因此，对心脑血管疾病的预防与治疗就具有极其重要的现实意义。
心脑血管药物也是新药研究中最为活跃的一个领域。据统计，平均每年进入临床研究的新药约有20余种，使心脑血管疾病的药物治疗达到了较高的水平。目前对本病的治疗主要依靠药物治疗，大体包括β受体阻断剂、钙拮抗药、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂、抗心衰药、抗血小板药等。这些药物大多价格昂贵，且有较明显的副作用，且普遍存在停药后反弹的弊端。
其中脑中风发病率高，死亡率高，致残率高，是严重威胁人民生命健康的一类疾病。脑中风后遗症有头痛、耳鸣、头迷、恶心、上下肢麻木、感觉异常、语言障碍等多种症状。给人民生活带来不便。目前西药多根据患者病情予以脱水、降压止血、控制感染、维持电解质平衡、促进脑细胞代谢剂及其他对症疗法，并没有好的治疗方法。近年来各种各样的治疗脑中风的中药相继问世，就国内面市的药物如：脑得生片、步长脑心通、地奥心血康、舒络清脑片、二十五味珍珠丸、七十味珍珠丸、再造丸、复方丹参注射液、刺五加注射液、血塞通、清开灵、参附注射液等，临床使用证明，它们都存在着疗效差、需要其它药物辅助治疗、治愈率低、疗程长，甚至需要终生服药，负担重，易复发，患者易丧失治疗信心，普遍家庭又负担不起长期治疗费用等缺点。
因此，可以这样认为，目前临床心脑血管疾病的发病率很高，但缺乏安全有效的药物，积极研制开发治疗心脑血管疾病的新药物是十分必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种有效治疗心脑血管疾病特别是脑中风的中药组合物，本发明的另一个目的提供该中药组合物的制备方法。
本发明的药物是根据中医理论，针对心脑血管疾病的病理机制研制而成。
中医理论认为脑中风(脑梗塞、脑血栓等)的主要因素是体阴血亏虚，阳盛火旺；年老体弱，肝肾阴亏，肝阳偏亢，情志失调，气郁化火；内伤积损，有行之邪积滞，郁久化热，导致热郁血瘀，血气上逆，瘀阻脑络。临床表现络热血瘀的症候。治疗以凉血化瘀、通络息风为基本疗法。
方中栀子善清热凉血，入肝而平上亢之阳、熄风止痉，又兼通经活络。水蛭破血逐瘀，尤适于瘀血阻滞症重者。两者一柔一刚，药物精少而对症治本。
为达到上述目的，我们采用了以下的技术方案：
本发明中药组合物是由下述重量比的原料制成的：
栀子3-30重量份   水蛭0.5-5重量份
制备本发明中药组合物的原料的重量比优选为：
栀子5-12重量份  水蛭1-4重量份
制备本发明中药组合物的原料的最佳重量比为：
栀子8重量份  水蛭2重量份
本发明中药组合物，可以通过常规的制剂工艺制备成为临床可接受的各种剂型如：颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或口服液、酊剂、栓剂、合剂、散剂、洗剂、膜剂、滴丸。
本发明中药组合物的剂型优选为针剂(包括水针、粉针、输液)。
实验证明，本发明中药组合物的针剂PH值在4.0～9.0时性质最为稳定，效果最好。
本发明水针含栀子以栀子苷(C27H24O10)计为10-50mg/ml，粉针含栀子以栀子苷(C27H24O10)计，重量百分比为：10-50％。
诸多临床、药理证明，本发明在治疗脑血管疾病具有重要意义，尤其治疗缺血性脑中风效果显著。
本发明组合物注射剂的制备方法为：
取栀子和水蛭药材，加40-85％的乙醇回流提取1-4次，每次用4-10倍量乙醇回流提取0.5-2.5小时，滤过，合并乙醇提取液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.1-1.35，加入95％乙醇使药液含醇量60-85％，边加边充分搅拌，静置16～24小时，滤过，回收乙醇至无醇味，得清膏，清膏加注射用水溶解并稀释至含生药0.5-2g/ml，药液加1％活性炭，加热煮沸后，保温10分钟，过滤后调PH值，得半成品药液，药液超滤，灌封或冷冻干燥，即得。
其它常用剂型的制备方法为：
取栀子、水蛭，用40％-85％乙醇回流提取2-4次，每次0.5-3小时，合并醇回流液，减压回收乙醇并浓缩；或者药渣再加5-12倍量水煎煮1-3次，每次煎煮0.5-3小时，合并煎煮液，浓缩，药液稍冷却至室温时加乙醇，使含醇量达40％-85％，冷藏24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩；取醇提浸膏或水提浸膏混合加药用辅料或干燥后加药用辅料按常规制剂工艺制成临床所需剂型。
本发明药物治疗心脑血管疾病具有很好的疗效，为表明本发明药物对心脑血管疾病的治疗作用，我们做了大量的实验研究，下面实验例用于进一步说明本发明。
一、对急性实验性不完全性脑缺血大鼠的保护作用
试验目的：观察受试药物对结扎双侧颈总动脉大鼠脑指数及脑含水量的影响，确定药物对急性实验性不完全性脑缺血大鼠是否有保护作用。
组别与剂量：
(1)假手术组：0.9％氯化钠注射液。
(2)模型组：0.9％氯化钠注射液。
(3)阳性药物组：0.02％尼莫地平溶液(2mg/kg)
(4)低剂量组：本发明注射剂(0.5g/kg)。
(5)中剂量组：本发明注射剂(1.0g/kg)。
(6)高剂量组：本发明注射剂(2.0g/kg)。
(7)口服中剂量组：本发明口服制剂(1.0g/kg)。
(8)口服高剂量组：本发明口服制剂(2.0g/kg)。
实验操作：
取SD雄性大鼠80只，体重200～250g，随机分为8组，即假手术组、模型组、阳性药物组、本发明制剂低、中、高3个剂量组及本发明口服中剂量组、高剂量组。1～6组动物静脉注射给药1次；7、8组动物口服灌胃给药1次。给药30分钟后，各鼠以10％水合氯醛麻醉(400mg/kg，ip)，仰位固定，颈正中部切开皮肤，分离出两侧颈总动脉，分别用0号手术缝线两端结扎颈总动脉后中间剪断(其中假手术组穿线后不结扎)，缝合皮肤。3小时后脱颈椎处死，取脑，置已称重并已烘干至恒重的称量瓶中称其湿重；106℃连称量瓶烘干至恒重，称其总恒重，将其总恒重减去称量瓶重即为干重，按下列公式计算脑指数和脑含水量，并采用组间t检验法与模型组进行显著性测定比较。
脑指数＝脑湿重(g)×100/体重(g)
脑含水量(％)＝(脑湿重(g)-脑干重(g))/脑湿重(g)×100％
实验结果：
对脑指数的影响：本发明注射剂2.0g/kg、1.0g/kg组动物的脑指数明显低于模型组，经统计学处理，呈显著性差异(P＜0.05、P＜0.05；本发明口服制剂2.0g/kg、1.0g/kg组动物的脑指数与模型组比较有显著统计学意义。
对脑含水量的影响：本发明注射剂2.0g/kg、1.0g/kg组动物的脑含水量明显低于模型组，经统计学处理，呈显著性差异，且药物作用随剂量增加而增强；本发明口服制剂2.0g/kg、1.0g/kg组动物的脑含水量与模型组比较有显著统计学意义。结果见表1。
表1：对结扎双侧颈总动脉大鼠脑指数及脑含水量的影响( X±S)
组别   剂量(g/kg) 给药途径 动物数(只) 脑指数 脑含水量(％)
  假手术模型尼莫地平液本发明注射剂本发明注射剂本发明注射剂本发明口服制剂本发明口服制剂   ----0.0020.51.02.01.02.0   ivivivivivivigig   1010101010101010   0.739±0.0350.797±0.046△△0.742±0.051*0.769±0.0360.750±0.043*0.744±0.050*0.755±0.0200.748±0.026   78.01±0.3279.69±0.68△△△78.20±0.94***79.00±0.9078.51±1.31*78.28±0.96**78.42±1.0678.07±0.80
二、对大脑中动脉阻断(MCAO)大鼠的保护作用
试验目的：观察受试药物对大脑中动脉阻断(MCAO)大鼠行为学评分及脑梗塞率的影响，确定药物对脑缺血大鼠是否有保护作用。
1组别与剂量：
(1)假手术组：0.9％氯化钠注射液。
(2)模型组：0.9％氯化钠注射液。
(3)阳性药物组：0.02％尼莫地平溶液(2mg/kg)。
(4)低剂量组：本发明注射剂(0.5g/kg)。
(5)中剂量组：本发明注射剂(1.0g/kg)。
(6)高剂量组：本发明注射剂(2.0g/kg)。
2实验操作：
取SD雄性大鼠60只，体重250～350g，随机分为6组，即假手术组、模型组、阳性药物组、本发明注射剂低、中、高3个剂量组，各组动物静脉注射给药1次，给药30分钟后，各鼠以10％水合氯醛麻醉(300mg/kg，ip)，以侧卧位沿右外耳道与右眼外眦连线的中点，垂直于连线切开皮肤约2cm，剪开筋膜，钝性分离肌肉，暴露出颧弓。用止血钳咬断颧弓，将颧弓和下颌骨撑开，用小拉钩拉住固定于鼠板上，暴露鳞状骨的大部分，然后在颧骨和鳞状骨前联合的前下方约2～4mm处用台式电车钻孔，开一直径约2mm的小颅窗，此时透过硬脑膜就可见一条较直且少分支的小血管，即为大脑中动脉(MCA)。它几乎垂直路过嗅束向上而行，用细针灸针刺破硬脑膜，暴露中动脉，确认后将电刀置双极电凝位置，选择最大档电凝开关，除假手术组不做电凝术外，其余各组动物电凝嗅束内1mm至大脑下静脉之间的一段大脑中动脉，电凝4～6秒，电凝时避免出血及伤害脑组织，可用湿棉球保护。阻断大脑中动脉后用小块肌肉组织轻敷于颅窗上，然后逐层缝合伤口。术后回笼饲养。以上过程均在室温恒定(24～25℃)情况下进行，以利于评价脑缺血情况。观察对大鼠局灶性脑缺血行为评分和脑梗塞面积的影响。
①大鼠局灶性脑缺血行为评分法
待MCAO大鼠麻醉清醒后，进行行为学检测。方法为在MCAO后4小时及24小时，按以下标准进行评分：
(1)提鼠尾离地面约1尺，观察前肢情况。正常大鼠两前肢对称地伸向地面。有左肩内旋，左前肢内收者，评为4分。否则0分；
(2)将动物置平滑地板上，分别推左(或右)肩向对侧移动，检查抵抗推动的阻力。正常大鼠双侧阻力明显对称。右肩向左侧移动时，发现阻力下降者，根据下降程度的不同，评为1～3分；
(3)将动物两前肢置一金属网上，观察两前肢的肌张力，正常大鼠两前肢肌张力明显对称。发生左前肢肌张力明显下降者，根据下降的轻重，评为1～3分。根据以上标准评分，满分10分，分数越高，说明动物的行为障碍越严重。评分采用单盲法，并采用组间t检验法与模型组进行显著性测定比较。
②TTC染色测量脑梗塞面积
MCAO后24小时断头取脑，肉眼进一步确证右侧大脑中动脉已在嗅束与大脑下静脉之间烧断，且脑实质无损害者，将脑置冰冷的生理盐水中(2～3℃)10min，去除嗅球、小脑和低位脑干后，冠状切四刀，切成五片。第一刀在脑前极与视交叉连线中间；第二刀在视交叉部位；第三刀在漏斗柄部位；第四刀在漏斗柄与后叶尾极之间。然后迅速将脑片置5ml含有1％TTC的磷酸缓冲溶液中，避光温孵30分钟，其中每隔7～8分钟翻动一次，经染色后，正常脑组织呈玫瑰红色，而梗塞组织呈白色，且界限分明。温孵完毕后将脑片照相，剪下红白颜色区称重计算之。然后根据重量求面积法，分别计算出五个脑片共10个平面的总面积和梗塞区域的面积，求出梗塞区面积占半球总面积的百分比，即梗塞率，并采用组间t检验法与模型组进行显著性测定比较。
20.2.2.3实验结果：
结果显示，模型组与假手术组相比，梗塞面积为21.81％，这与已有文献报道15％～24％[2]一致，表明大鼠MCAO模型造模成功。
行为学评分：4小时后，本发明注射剂各组动物的行为学评分与模型组比较有所降低，但无统计学差异；24小时后，本发明注射剂各组动物的行为学评分相比4小时呈下降趋势，模型组则有所上升；本发明注射剂2.0g/kg、1.0g/kg组动物的行为学评分明显低于模型组，经统计学处理，呈显著性差异(P＜0.01、P＜0.05)。
对脑梗塞率的影响：本发明注射剂2.0g/kg、1.0g/kg组动物的脑梗塞率明显低于模型组，经统计学处理，呈显著性差异(P＜0.001、P＜0.001)，且药物作用随剂量增加而增强。结果见表2。
表2：对MCAO大鼠行为学评分及脑梗塞率的影响( X±S)
组别 剂量(g/kg) 动物数(只)   行为学评分 脑梗塞率(％)
4h 24h
  假手术模型尼莫地平液本发明注射剂本发明注射剂本发明注射剂   ----0.0020.51.02.0   101010101010   2.0±0.06.6±2.7△△△4.0±1.95.6±2.25.1±2.24.9±1.7   2.0±0.07.1±2.3△△△3.4±1.5***5.3±2.34.6±2.0*3.9±1.9**   0.00±0.0021.81±7.30△△△5.07±3.93***14.42±9.025.83±4.84***5.35±3.37***
三、对插线法致大脑中动脉缺血再灌注大鼠的保护作用
试验目的：观察受试药物对插线法致大脑中动脉缺血再灌注大鼠行为学评分及脑梗塞率的影响，确定药物对脑缺血再灌注大鼠是否有保护作用。
1组别与剂量：
(1)假手术组：0.9％氯化钠注射液。
(2)模型组：0.9％氯化钠注射液。
(3)阳性药物组：0.02％尼莫地平溶液(2mg/kg)。
(4)低剂量组：本发明注射剂(0.5g/kg)。
(5)中剂量组：本发明注射剂(1.0g/kg)。
(6)高剂量组：本发明注射剂(2.0g/kg)。
2实验操作：
采用颈内动脉栓线法制备该模型。取SD雄性大鼠60只，体重250～350g，随机分为6组，即假手术组、模型组、阳性药物组、本发明注射剂低、中、高3个剂量组。大鼠给药30min后，以10％水合氯醛麻醉(350mg/kg，ip)，仰位固定与手术台上，颈部正中切口，切开皮肤后，钝性分离牵开颈部肌肉，分离出颈总动脉(CCA)，继续向下分离并结扎颈外动脉(ECA)及颈外动脉各分支(枕动脉、甲状腺上动脉、舌动脉和面动脉)，轻轻剥离迷走神经，分离出颈内动脉(ICA)和翼腭动脉，ECA近心端备线，用动脉夹夹闭ICA和CCA，在ECA距ICA2mm处剪一小口，将一尼龙线(直径0.235mm，头端经明火处理，使其熔成光滑的球状)插入ECA并进入CCA，轻扎备线，防止出血，剪断ECA，松开ICA的动脉夹，牵引ECA，使其和ICA约成一直线，轻轻回抽尼龙线，使其顺入ICA，继续向下推进(注意避免尼龙线进入翼腭动脉，直至有轻微阻力。此时可见ICA伸展，尼龙线插入深度约为18mm，表明尼龙线已经穿过大脑中动脉(MCA)起始段，到达大脑前动脉(ACA)近端，阻断了MCA的所有血供来源，包括来自ICA和ACA及大脑后动脉的血液供应。松开CCA动脉夹，扎紧备线，外留1cm长线头，缝合皮肤，回笼饲养。
缺血3h后再灌注，再灌注时轻拉尼龙线，使尼龙线拔出颅外，血流再通，修剪尼龙线，缝合皮肤，回笼自然喂养。以上过程均在室温恒定(24～25℃)情况下进行，以利于评价脑缺血情况。观察对大鼠局灶性脑缺血行为评分和脑梗塞面积的影响。
大鼠实验性脑缺血行为评分法
参考Bederson等的方法对术后动物的行为缺陷进行分级评分，分级标准如下：
  动物症状   等级
  提尾悬空时，动物的两前肢均伸向地板方向且无其他行缺陷提尾悬空时，动物的手术对侧前肢表现为腕肘屈曲、肩内旋、肘外展、紧贴胸壁将动物置于光滑平面上，推手术侧肩向对侧移动时阻力降低   0级1级2级
  动物自由行走时，向手术对侧环转或转圈   3级
等级分数越高，表明动物的行为缺陷越严重。
TTC染色测量脑梗塞面积
MCAO后24小时断头取脑，将脑置冰冷的生理盐水中(2～3℃)10min，去除嗅球、小脑和低位脑干后，用生理盐水冲洗大脑使表面不留血污，吸干周围水分后，沿冠状切四刀，切成五片。第一刀在脑前极与视交叉连线中间；第二刀在视交叉部位；第三刀在漏斗柄部位；第四刀在漏斗柄与后叶尾极之间。然后迅速将脑片置5ml含有1％TTC的磷酸缓冲溶液中，避光温孵30分钟，其中每隔7～8分钟翻动一次，经染色后，正常脑组织呈玫瑰红色，而梗塞组织呈白色，且界限分明。温孵完毕后将脑片照相，剪下红白颜色区称重计算之。然后根据重量求面积法，分别计算出五个脑片共10个平面的总面积和梗塞区域的面积，求出梗塞区面积占半球总面积的百分比，即梗塞率，并采用组间t检验法与模型组进行显著性测定比较。
脑含水量的测定
动物处死后，取出大脑湿重后将脑组织置于115℃电热干燥箱中烘至恒重，称干重，按下列公式计算脑含水量：
含水量(％)＝【(湿重-干重)/湿重】×100％
3实验结果：
行为学评分：4小时后，本发明注射剂1g/kg、2g/kg组动物的行为学评分与模型组比较均有降低，有统计学差异(P＜0.05、P＜0.05＝；24小时后，本发明注射剂0.5g/kg、1g/kg、2g/kg组动物的行为学评分均明显低于模型组，经统计学处理，均呈显著性差异，结果见表3。
对脑梗塞率的影响：本发明注射剂0.5g/kg、1g/kg、2g/kg组动物的脑梗塞率均明显低于模型组，差异显著结果见表3。
对含水量的影响：本发明注射剂1.0g/kg、2.0g/kg组动物的脑含水量明显低于模型组，差异显著，结果见表4。
表3对缺血再灌注大鼠行为学评分及脑梗塞率的影响( X±S)
组别 剂量(g/kg) 动物数(只)   行为学评分 脑梗塞率(％)
4h 24h
  假手术模型尼莫地平本发明液本发明液本发明液   ----0.0022.01.00.5   101010101010   0.00±0.002.8±0.4△△△2.3±0.5*2.3±0.5*2.2±0.6*2.4±0.5   0.00±0.002.7±0.5△△△1.8±0.4***1.6±0.7***1.8±0.6**1.9±0.9*   0.00±0.0029.58±13.42△△△13.32±12.35**11.18±9.18**12.60±12.05**15.08±11.68*
表4对缺血再灌注大鼠脑含水量的影响( X±S)
组别   剂量(g/kg)   动物数(只)   脑含水量(％)
  假手术模型尼莫地平本发明液本发明液本发明液   ----0.0022.01.00.5   101010101010   78.75±0.6680.76±0.82△△△79.79±0.62**79.61±0.71**79.98±0.71*80.45±1.24
四、对大鼠动静脉旁路血栓重量及抑制率的影响
试验目的：观察受试药物对大鼠动静脉旁路血栓重量及抑制率的影响，确定药物对大鼠实验性颈动脉血栓形成是否有抑制作用。
1组别与剂量：
(1)模型组：0.9％氯化钠注射剂。
(2)阳性药物组：0.1％阿司匹林溶液(10mg/kg)。
(3)低剂量组：本发明注射剂(0.5g/kg)。
(4)中剂量组：本发明注射剂(1.0g/kg)。
(5)高剂量组：本发明注射剂(2.0g/kg)。
2实验操作：
取SD雄性大鼠50只，体重250～350g，随机分为5组，即模型组、阳性药物组、本发明注射剂低、中、高3个剂量组，采用大鼠动静脉旁路血小板血栓形成实验法。将大鼠称重，以10％水合氯醛麻醉(300mg/kg，ip)，仰位固定，从大鼠尾静脉给药，记录给药时间。分离右颈总动脉及左颈外静脉。取3段聚乙烯管，其中两段管内径为1mm，长约6cm，中间段内径为2mm，长约6.5cm。在三段管的中段放入一根长约5cm的4号手术线。用充满肝素生理盐水(50u/ml)的聚乙烯管的一端插入左颈外静脉，在将聚乙烯管的另一端插入右颈总动脉，给药后30min开放血流，15min后中断血流，迅速取出丝线称重，血栓湿重为总重量减去丝线重。再将血栓充分干燥(60℃，24h)，称重。按下列公式计算血栓抑制率，并采用组间t检验法与模型组进行显著性测定比较。
3实验结果：
结果显示，本发明注射剂1.0g/kg、2.0g/kg组动物的血栓湿重明显低于模型组，经统计学处理，呈显著性差异(P＜0.05、P＜0.01＝；1.0g/kg、2.0g/kg组动物的血栓干重亦明显低于模型组，经统计学处理，呈显著性差异(P＜0.05、P＜0.01＝，湿重抑制率和干重抑制率亦明显增高。结果见表5、6。
表5：对大鼠动静脉旁路血栓湿重及湿重抑制率的影响( X±S)
组别   剂量(g/kg)   动物数(只)   血栓湿重(mg)   湿重抑制率(％)
  模型阿司匹林本发明本发明本发明   --0.010.51.02.0   1010101010   27.98±8.8318.02±5.95**21.29±8.0019.57±4.98*18.04±4.82**   --35.6023.9130.0634.24
与模型组比较：*：P＜0.05，**：P＜0.01。
表6：对大鼠动静脉旁路血栓干重及干重抑制率的影响( X±S)
组别   剂量(g/kg)   动物数(只)   血栓干重(mg)   干重抑制率(％)
  模型阿司匹林本发明本发明本发明   --0.010.51.02.0   1010101010   7.63±3.444.14±1.52**5.23±3.263.97±2.43*3.57±1.34**   --45.7431.4547.9753.21
与模型组比较：*：P＜0.05，**：P＜0.01。
五、对离体家兔血小板聚集率的影响
试验目的：观察受试药物对离体家兔血小板聚集率的影响，确定药物是否有抗血小板聚集作用。
1组别与剂量：
(1)对照组：氯化钠注射剂。
(2)阳性药物组：0.2％阿司匹林溶液。
(3)给药1组：100％本发明注射剂。
(4)给药2组：50％本发明注射剂。
(5)给药3组：25％本发明注射剂。
(6)给药4组：12.5％本发明注射剂。
2实验操作：
取健康大耳白家兔，雌雄不拘，仰位固定，用2％的盐酸利多卡因颈部皮下注射局部麻醉，颈动脉插管取血9ml，置于已加入1ml 3.8％枸橼酸钠溶液的试管中，以800r/min离心10min，取富血小板血桨(PRP)；剩余部分以3000r/min离心，取贫血小板血桨(PPP)。分别取PPP和PRP 250μl于比浊管中，置于温育槽中5min。将含有PPP的比浊管放入聚集仪的测定孔中，轻按Z键调零。将含有PRP的比浊管加入磁性钢珠后放入测定孔中，加入受试药物10μl，轻按E键，记录实验图谱，加入诱导剂10μl(诱导剂终浓度：ADP：0.0053mg/ml；AA：0.074mg/ml；COll：3.70mg/ml)，轻按Start键，这时聚集仪开始描记5min聚集曲线。记录1min、2min、3min、4min、5min及最大(max)聚集率，并按下列公式计算抑制率：
Figure A20051010553200131
3实验结果：
结果显示，本发明注射剂对诱导剂ADP、AA、Coll所诱导的家兔血小板聚集均有抑制作用。
(1)对ADP诱导的血小板聚集：本发明注射剂在终浓度为37.03、18.52、9.26、4.63mg/ml时，最大聚集率均明显低于对照组，经统计学处理，呈显著性差异(均P＜0.001)，抑制率分别为：71.86％、56.52％、43.32％、18.97％。结果见表7。
(2)对AA诱导的血小板聚集：本发明注射剂在终浓度为37.03、18.52、9.26、4.63mg/ml时，最大聚集率均明显低于对照组，经统计学处理，呈显著性差异(均P＜0.001)，抑制率分别为：70.68％、50.38％、44.33％、29.55％。结果见表8。
(3)对Coll诱导的血小板聚集：本发明注射剂在终浓度为37.03、18.52、9.26、4.63mg/ml时，最大聚集率均明显低于对照组，经统计学处理，呈显著性差异(均P＜0.001)，抑制率分别为：47.16％、22.66％、17.55％、11.46％。结果见表9。
表7：对ADP诱导的离体家兔血小板聚集率的影响(N＝10， X±S)
药物   终浓度(mg/ml)   聚集率(％)   抑制率(％)
  1min   3min   5min   Max
  氯化钠液阿司匹林本发明液本发明液本发明液本发明液   0.3330.07437.0318.529.264.63   39.66±3.3110.78±2.19***7.03±4.87***14.17±6.29***20.25±6.06***31.99±2.16***   38.89±4.305.50±3.59***3.23±2.84***7.35±5.80***11.64±5.94***31.66±4.25**   37.07±6.563.53±2.21***3.60±2.77***5.13±5.12***8.61±4.23***30.66±5.98*   44.60±2.4215.86±2.94***12.55±4.43***19.39±4.62***25.28±3.71***36.14±2.58***   --64.4471.8656.5243.3218.97
与生理盐水组比较：*：P＜0.05，**：P＜0.01，***：P＜0.001。
表8：对AA诱导的离体家兔血小板聚集率的影响( X±S，N＝10)
药物   终浓度(mg/ml)   聚集率(％)   抑制率(％)
  1min   3min   5min   Max
  氯化钠液阿司匹林本发明液本发明液本发明液本发明液   0.3330.07437.0318.529.264.63   46.47±4.7323.77±14.23***10.85±5.25***21.42±11.68***24.67±6.91***28.46±7.58***   49.49±4.2426.78±15.71***10.16±7.69***14.76±8.01***19.53±6.24***33.99±5.19***   48.47±4.3524.32±12.55***9.65±5.73***10.32±8.73***13.44±6.62***29.42±9.26***   55.02±3.1631.07±14.16***16.13±5.21***27.30±8.55***30.63±4.84***38.76±5.03***   --43.5370.6850.3844.3329.55
与生理盐水组比较：***：P＜0.001。
表9：对Coll诱导的离体家兔血小板聚集率的影响( X±S，N＝10)
药物   终浓度(mg/ml)   聚集率(％)   抑制率(％)
  1min   3min   5min   Max
  氯化钠液阿司匹林本发明液本发明液本发明液本发明液   0.3330.07437.0318.529.264.63   45.04±5.0523.68±7.57***20.94±8.24***32.74±6.24***36.06±3.83***40.70±3.76   51.81±4.0320.70±7.34***24.02±9.12***37.50±5.77***41.88±5.11***44.27±2.51***   47.41±5.8719.69±7.91***21.33±9.37***35.58±5.37***38.64±5.34**41.87±4.20*   54.20±4.0727.50±7.75***28.64±9.59***41.92±4.63***44.69±3.61***47.99±2.59***   --49.2647.1622.6617.5511.46
与生理盐水组比较：*：P＜0.05，**：P＜0.01，***：P＜0.001。
六、对离体家兔血小板解聚率的影响
试验目的：观察受试药物对离体家兔血小板解聚率的影响，确定药物是否有抗血小板聚集作用。
1组别与剂量：
(1)对照组：氯化钠注射剂。
(2)阳性药物组：0.2％阿司匹林溶液。
(3)给药1组：100％本发明注射剂。
(4)给药2组：50％本发明注射剂。
(5)给药3组：25％本发明注射剂。
(6)给药4组：12.5％本发明注射剂。
给药容积为10μl。
2实验操作：
取健康大耳白家兔，雌雄不拘，仰位固定，用2％盐酸利多卡因颈部皮下注射局部麻醉，颈动脉插管取血9ml，置于已加入3.8％枸橼酸钠1ml的试管中，以800r/min离10min，取富血小板血桨(PRP)；剩余部分以3000r/min离心，取贫血小板血桨(PPP)。分取250μl PPP和PRP于比浊管中，置于温育槽中5min。将含有PPP的比浊管放入聚集仪的测定孔中，轻按Z键调零。将含有PRP的比浊管加入磁性钢珠后放入测定孔中，轻按E键，记录图谱，加入诱导剂ADP 10μl(ADP终浓度：0.0053mg/ml)轻按Start键，这时聚集仪开始描记聚集曲线。当描记1min聚集率时，立即再加入受试药物10μl，记录2min、3min、4min、5min的聚集率(即给药后1min、2min、3min、4min聚集率)并按下列公式计算聚集率：
3实验结果：
结果显示，本发明注射剂终浓度为37.03、18.52、9.26mg/ml时，解聚率明显高于对照组，经统计学处理，有显著性差异(P＜0.001、P＜0.001、P＜0.01)。表明本发明注射剂对ADP所诱导的家兔血小板聚集有解聚作用。结果见表10。
表10：对ADP诱导的离体家兔血小板解聚率的影响( X±S，N＝10)
药物   终浓度(mg/ml)   聚集率(％) 解聚率(％)
  1min   5mm
  氯化钠液阿司匹林本发明液本发明液本发明液本发明液   0.3330.07437.0318.529.264.63   44.74±5.6144.46±6.6745.19±6.8448.24±5.5848.28±5.4445.86±5.31   43.68±4.6630.42±10.47**16.00±11.51***30.99±10.67**37.59±9.2243.44±7.02   1.60±10.2032.85±4.40***63.36±27.05***36.89±17.03***22.31±15.49**5.15±12.27
与生理盐水组相比*：P＜0.05，**：P＜0.01，***：P＜0.001。
七、对大鼠血小板聚集性的影响
试验目的：观察受试药物对大鼠体内血小板最大聚集率和血小板聚集抑制率的影响，确定药物是否有抑制大鼠血小板聚集的作用。
1组别与剂量：
(1)对照组：0.9％氯化钠注射剂。
(2)阳性药物组：0.1％阿司匹林溶液(10mg/kg)。
(3)高剂量组：本发明注射剂(2.0g/kg)。
(4)中剂量组：本发明注射剂(1.0g/kg)。
(5)低剂量组：本发明注射剂(0.5g/kg)。
2实验操作：
取SD雄性大鼠55只，体重350～450g，随机分为5组，即对照组、阳性药物组、本发明注射剂高、中、低3个剂量组，静脉注射给药1次，给药1小时后，以10％水合氯醛麻醉(300mg/kg，ip)，仰位固定，颈动脉插管放血，用3.8％的枸椽酸钠按1∶9抗凝，以800r/min离心10min，取富血小板血浆(PRP)，剩余部分以3000r/min离心，取贫血小板血浆(PPP)，分取240μl PPP和PRP与比浊管中，聚集诱导剂用ADP溶液10μl(浓度40nmol/L)，每管PRP中加入不同浓度的药物10ul，生理盐水的PRP中加入缓冲液10ul，相对的PPP管中则加入相应的药物，温育5分钟，然后用PABER-1型血小板聚集仪描记5min聚集曲线。
记录最大聚集率并按下列公式计算抑制率；并采用组间t检验法与生理盐水组进行显著性测定比较。
3实验结果：
结果显示：本发明注射剂各组动物的血小板最大聚集率均明显低于对照组，经统计学处理，呈显著性差异(均P＜0.001＝，聚集抑制率也明显增高。结果见表11。
表11：对大鼠血小板聚集性的影响( X±S)
组别   剂量(g/kg)   动物数(只)   血小板最大聚集率(％)   聚集抑制率(％)
  对照阿司匹林   --0.01   1111   36.58±4.9418.62±8.29***   --49.09
  本发明本发明本发明   2.01.00.5   111011   17.10±6.46***17.60±6.77***24.76±7.96***   53.2551.8932.31
与模型组比较：***：P＜0.001。
八、对正常大鼠血小板总数、凝血时间的影响
试验目的：观察受试药物对正常大鼠血小板数、凝血时间的影响，确定药物是否有增加或减少大鼠血小板总数及延长或缩短凝血时间的作用。
1组别与剂量：
(1)对照组：0.9％氯化钠注射剂。
(2)阳性药物组：0.1％阿司匹林溶液(10mg/kg)。
(3)高剂量组：20％本发明注射剂(2.0g/kg)。
(4)中剂量组：10％本发明注射剂(1.0g/kg)。
(5)低剂量组：5％本发明注射剂(0.5g/kg)。
2实验操作：
取SD雄性大鼠55只，体重350～450g，随机分为5组，即对照组、阳性药物组、本发明注射剂高、中、低3个剂量组，给药前，大鼠眼眶取血，测定各组动物的血小板总数。静脉注射给药1次，给药1小时后，再次大鼠眼眶取血，测定各组动物血小板总数并用内径为1mm的玻璃毛细管分别插入各鼠内眦球后静脉丛取血至管内血柱达5cm。每隔30秒折断玻璃毛细管一小段，检查有无出现血凝丝。计算从玻璃毛细管采血到出现血凝丝的时间，即为凝血时间，并采用组间t检验法与生理盐水组进行显著性测定比较。
3实验结果：
结果显示：本发明注射剂各组动物血小板总数与对照组比较无明显差异；本发明注射剂2.0g/kg组、1.0g/kg组动物的凝血时间明显延长，经统计学处理，呈显著性差异(P＜0.01、P＜0.05＝。结果见表12。
表12：对正常大鼠血小板总数、凝血时间的影响( X±S)
组别 剂量(g/kg) 动物数(只)   血小板总数(109/L) 凝血时间(秒)
药前 药后
  对照   --   11   68.27±13.98   75.41±22.25   89.9±38.2
  阿司匹林本发明液本发明液本发明液   0.012.01.00.5   11111111   74.68±20.0568.59±14.2167.75±12.8671.59±16.24   60.55±21.6866.64±10.2759.95±17.7262.05±13.91   132.8±28.2**137.9±36.3**138.2±42.1*104.9±14.1
与模型组比较：*：P＜0.05，**：P＜0.01。
讨论与小结：
主要药效学试验结果表明：本发明能明显降低结扎双侧颈总动脉致急性实验性不完全性脑缺血大鼠的脑指数及脑含水量；明显降低大脑中动脉阻断(MCAO)大鼠的行为学评分及脑梗塞率；明显降低大脑中动脉缺血再灌注大鼠的行为学评分、脑梗塞率及脑含水量；对麻醉犬能明显增加脑组织血流量，降低脑血管阻力，增加冠脉流量及心输出量，降低冠脉阻力及总外周阻力，增加心搏出量、心搏指数、心脏指数及每分钟百克心肌血流量；能明显降低大鼠动静脉旁路血栓湿重及血栓干重，升高血栓湿重抑制率和血栓干重抑制率；明显降低大鼠血小板最大聚集率，升高聚集抑制率；明显降低ADP、AA、Coll所诱导的家兔血小板聚集率，升高ADP所诱导的家兔血小板的解聚率；显著延长大鼠的凝血时间；能有效的降低大鼠的血液粘度；能显著降低大鼠的红细胞滤过指数；对大鼠的血小板总数、活化部分凝血酶原时间、凝血酶原时间和血浆纤维蛋白原无显著改变。
综上所述，本发明注射剂能改善脑梗塞后的神经行为障碍、缩小梗塞面积；降低缺血大脑的肿胀程度；对脑循环系统具有扩张脑血管，增加脑血流量，降低脑血管阻力，改善脑循环等作用；对心脑血管系统具有增加冠脉流量、心肌血流量及心输出量，降低冠脉阻力及总外周阻力等作用。能明显抑制血栓形成及抑制血小板聚集；延长凝血时间、降低血液粘度、改善红细胞变形能力。这些作用对于其临床治疗缺血性脑中风是十分有利的。
下述实施例为进一步公开本发明，需要说明的是这些实施例仅为本发明的优选方式，并不限制本发明要求保护的范围。
实施例1
栀子3kg          水蛭0.5kg
取栀子、水蛭，用40％乙醇回流提取2次，每次0.5小时，合并醇回流液，减压回收乙醇并浓缩，干燥；药渣再加12倍量水煎煮3次，每次煎煮0.5小时，合并煎煮液，浓缩，药液稍冷却至室温时加乙醇使沉淀，使含醇量达40％，冷藏24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩干燥成细粉，上述细粉加适量乳糖、硬脂酸镁、阿司巴甜、混匀，用干法制粒机制粒，质检、包装，即得颗粒剂。
实施例2
栀子3kg           水蛭5kg
取栀子、水蛭，用85％乙醇回流提取4次，每次3小时，合并醇回流液，减压回收乙醇并浓缩，干燥，粉碎，加适量糊精、硬脂酸镁、甜菊苷、混匀，用干法制粒机制粒，压片，质检、包装，即得即得颗粒剂。
实施例3
栀子30kg          水蛭0.5kg
取栀子、水蛭，用60％乙醇回流提取2次，每次1小时，合并醇回流液，减压回收乙醇并浓缩；药渣再加5倍量水煎煮2次，每次煎煮2小时，合并煎煮液，浓缩，药液稍冷却至室温时加乙醇，使含醇量达60％，冷藏24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩，干燥；细粉加适量糊精、糖粉制软材，制粒机制粒，干燥，质检、包装，即得颗粒剂。
实施例4
栀子30kg          水蛭5kg
取栀子、水蛭，用65％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并醇回流液，减压回收乙醇并浓缩，干燥；药渣再加8倍量水煎煮2次，每次煎煮0.5小时，合并煎煮液，浓缩，药液稍冷却至室温时加乙醇，使含醇量达70％，冷藏24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩，干燥；取醇提干粉与水提干粉混匀，加辅料适量制颗粒，压片，包肠溶衣即得肠溶片剂。
实施例5
栀子5kg           水蛭1kg
取栀子和水蛭药材，加40％的乙醇回流提取1次，每次用10倍量乙醇回流提取2.5小时，滤过，合并乙醇提取液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.2-1.25，加入95％乙醇使药液含醇量6％，边加边充分搅拌，静置24小时，滤过，回收乙醇至无醇味，得清膏，清膏加注射用水溶解并稀释至含生药2g/ml，药液加1％活性炭，加热煮沸后，保温10分钟，过滤后调PH值，得半成品药液，药液超滤，灌封，即得注射用水针。
实施例6
栀子5kg           水蛭4kg
取栀子和水蛭药材，加85％的乙醇回流提取4次，每次用4倍量乙醇回流提取0.5小时，滤过，合并乙醇提取液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.35，加入95％乙醇使药液含醇量85％，边加边充分搅拌，静置16小时，滤过，回收乙醇至无醇味，得清膏，清膏加注射用水溶解并稀释至含生药0.5g/ml，药液加1％活性炭，加热煮沸后，保温10分钟，过滤后调PH值，得半成品药液，药液超滤，灌装冷冻干燥，即得注射用粉针。
实施例7
栀子12kg          水蛭1kg
取栀子和水蛭药材，加60％的乙醇回流提取4次，每次用5倍量乙醇回流提取2小时，滤过，合并乙醇提取液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.1，加入95％乙醇使药液含醇量75％，边加边充分搅拌，静置20小时，滤过，回收乙醇至无醇味，得清膏，清膏加注射用水溶解并稀释至含生药1g/ml，药液加1％活性炭，加热煮沸后，保温10分钟，过滤后调PH值，得半成品药液，药液超滤，灌加注射用水至全量，过滤，精滤，灌封灭菌检验，即得输液。
实施例8
栀子12kg          水蛭4kg
取栀子、水蛭，用50％回流提取3次，每次1.5小时，合并醇回流液，减压回收乙醇并浓缩；药渣再加6倍量水煎煮52次，每次煎煮0.5小时，合并煎煮液，浓缩，药液稍冷却至室温时加乙醇，使含醇量达70％，冷藏24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩与醇提浸膏合并，加水适量，滤过，滤液加入规定浓度的乙醇，搅拌，过滤，即得酊剂。
实施例9
栀子10kg          水蛭3kg
取栀子、水蛭，用60％乙醇回流提取2次，每次2小时，合并醇回流液，减压回收乙醇并浓缩；药渣再加8倍量水煎煮2次，每次煎煮1小时，合并煎煮液，浓缩，药液稍冷却至室温时加乙醇，使含醇量达80％，冷藏24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩；合并两种浸膏，混合，干燥，将基质加热熔融，加入干燥药粉，混匀，倾入涂有脱模剂的栓模中，冷却，取出，即得栓剂。
实施例10
栀子8kg           水蛭2kg
取栀子、水蛭，用70％乙醇回流提取3次，每次2.5小时，合并醇回流液，减压回收乙醇并浓缩，干燥，粉碎，加适量淀粉，泛制成丸，即得丸剂。
实施例11
栀子6kg           水蛭4kg
取栀子、水蛭，用80％乙醇回流提取2次，每次0.5小时，合并醇回流液，减压回收乙醇并浓缩；药渣再加5倍量水煎煮1次，每次煎煮3小时，合并煎煮液，浓缩，药液稍冷却至室温时加乙醇，使含醇量达40％，冷藏24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩；取醇提浸膏与水提浸膏混合，另取蔗糖加水适量加热煮沸，溶解，过滤，浓缩制成糖浆，与上述浓缩液混匀，煮沸，放冷，加入防腐剂和香精，加水稀释，即得糖浆剂。
实施例12
栀子7kg             水蛭5kg
取栀子、水蛭，粉碎，过筛，加适量淀粉，泛制成丸，即得丸剂。
实施例13
栀子10kg            水蛭0.5kg
取栀子和水蛭药材，加55％的乙醇回流提取3次，每次用5倍量乙醇回流提取1小时，滤过，合并乙醇提取液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.3，加入95％乙醇使药液含醇量70％，边加边充分搅拌，静置16小时，滤过，回收乙醇至无醇味，得清膏，清膏加注射用水溶解并稀释至含生药1.5g/ml，药液加1％活性炭，加热煮沸后，保温10分钟，过滤后调PH值，得半成品药液，药液超滤，冷冻干燥，无菌分装，即得粉针剂。
实施例14
栀子13kg           水蛭0.5kg
取栀子、水蛭，用85％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并醇回流液，减压回收乙醇并浓缩；药渣再加7倍量水煎煮2次，每次煎煮2.5小时，合并煎煮液，浓缩，药液稍冷却至室温时加乙醇，使含醇量达55％，冷藏24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩，取醇提浸膏与水提浸膏混合加水适量，沉淀，过滤，另取蔗糖制成糖浆，与上述药液合并，加水制全量，过滤，灌装，灭菌，即得合剂。
实施例15
栀子8kg            水蛭0.5kg
取栀子、水蛭，用75％乙醇回流提取2次，每次2.5小时，合并醇回流液，减压回收乙醇并浓缩，干燥；药渣再加9倍量水煎煮3次，每次煎煮2.5小时，合并煎煮液，浓缩，药液稍冷却至室温时加乙醇，使含醇量达55％，冷藏24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩，干燥；取醇提干粉与水提干粉，混匀，过筛，即得散剂。
实施例16
栀子15kg           水蛭1kg
取栀子、水蛭，用85％乙醇回流提取2次，每次1小时，合并醇回流液，减压回收乙醇并浓缩，干燥；药渣再加9倍量水煎煮2次，每次煎煮0.5小时，合并煎煮液，浓缩，药液稍冷却至室温时加乙醇，使含醇量达45％，冷藏24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩，干燥；取醇提干粉与水提干粉混合，取PVA加蒸馏水浸泡，加热溶解，再加入干浸膏粉，搅拌溶解，再加入甘油、吐温-80，搅匀，静置除去气泡，涂布在玻板上制膜，80℃脱膜，剪成适当大小，密封，即得膜剂。
实施例17
栀子25kg                 水蛭1kg
取栀子、水蛭，用65％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并醇回流液，减压回收乙醇并浓缩，干燥；药渣再加10倍量水煎煮3次，每次煎煮1.5小时，合并煎煮液，浓缩，药液稍冷却至室温时加乙醇，使含醇量达55％，冷藏24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩，干燥；取醇提干粉与水提干粉混合，取聚乙二醇加热熔融，加入干浸膏粉，滴制成丸，包装，即得滴丸剂。
实施例18
栀子28kg                 水蛭0.5kg
取栀子和水蛭药材，加80％的乙醇回流提取3次，每次用6倍量乙醇回流提取1小时，滤过，合并乙醇提取液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.2，加入95％乙醇使药液含醇量60-85％，边加边充分搅拌，静置24小时，滤过，回收乙醇至无醇味，得清膏，干燥，过筛，另取聚乙二醇加热熔融，加入干浸膏粉，滴制成丸，包装，即得滴丸剂。
实施例19
栀子25kg                 水蛭0.5kg
取栀子和水蛭药材，加65％的乙醇回流提取3次，每次用5倍量乙醇回流提取1小时，滤过，合并乙醇提取液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.15，加入95％乙醇使药液含醇量65％，边加边充分搅拌，静置20小时，滤过，回收乙醇至无醇味，得清膏，清膏加注射用水溶解并稀释至含生1g/ml，药液加1％活性炭，加热煮沸后，保温10分钟，过滤干燥，粉碎，另取PVA加蒸馏水浸泡，加热溶解，再加入干浸膏粉，搅拌溶解，再加入甘油、吐温-80，搅匀，静置除去气泡，涂布在玻板上制膜，80℃脱膜，剪成适当大小，密封，即得膜剂。

Claims (10)

1、一种治疗心脑血管疾病的中药组合物，其特征在于它是由下述原料制备而成的：
栀子3-30重量份  水蛭0.5-5重量份。
2、如权利要求1所述的组合物，其特征在于原料的配比为：
栀子5-12重量份  水蛭1-4重量份。
3、如述权利要求1所述组合物，其特征在于原料的配比为：
栀子8重量份  水蛭2重量份。
4、如权利要求1-3所述组合物，特征在于该药物的剂型为：颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或口服液、酊剂、栓剂、合剂、散剂、洗剂、膜剂、滴丸。
5、如权利要求1-3所述的组合物，特征在于该药物的剂型为注射剂。
6、如权利要求4-5所述的注射剂，其特征在于PH值为4.0～9.0。
7、如权利要求4-6所述的注射剂，其特征在于其中含栀子以栀子苷(C27H24O10)计为10-50mg/ml或重量百分比为：10-50％。
8、如权利要求1-3所述的组合物，特征在于该药物在制备用于治疗缺血性脑中风药物中的应用。
9、如权利要求1-8所述的组合物，特征在于该药物注射剂的制备方法为：
取栀子和水蛭药材，加40-85％的乙醇回流提取1-4次，每次用4-10倍量乙醇回流提取0.5-2.5小时，滤过，合并乙醇提取液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.1-1.35，加入95％乙醇使药液含醇量60-85％，边加边充分搅拌，静置16～24小时，滤过，回收乙醇至无醇味，得清膏，清膏加注射用水溶解并稀释至含生药0.5-2g/ml，药液加1％活性炭，加热煮沸后，保温10分钟，过滤后调PH值，得半成品药液，药液超滤，灌封或冷冻干燥，即得。
10、如权利要求1-8所述的组合物，特征在于该药物非注射用剂型的制备方法为：
取栀子、水蛭，用40％-85％乙醇回流提取2-4次，每次0.5-3小时，合并醇回流液，减压回收乙醇并浓缩；或者药渣再加5-12倍量水煎煮1-3次，每次煎煮0.5-3小时，合并煎煮液，浓缩，药液稍冷却至室温时加乙醇，使含醇量达40％-85％，冷藏24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩；取醇提浸膏或水提浸膏混合加药用辅料或干燥后加药用辅料按常规制剂工艺制成临床所需剂型。
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