CN1410107A - 夏塔热片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种夏塔热片口服药，该药是由地锦草、诃子肉、毛诃子肉、司卡摩尼亚酯、芦荟、西青果药材组成，采用将地锦草用乙醇浸泡，加热回流，过滤，将药渣与诃子肉、毛诃子肉及西青果混合加水煎煮，合并煎煮液备用；然后将地锦草的提取液与煎煮液合并，浓缩，真空干燥，粉碎过筛备用；再将芦荟和司卡摩尼亚酯粉碎成细粉，过筛后与浸膏粉混合，加辅剂用常规方法制粒及压片包糖衣即可；该药在临床应用多年，对治疗银屑病等皮肤病疗效良好，同时以该药为基础药，在配合外用药夏塔热软膏合用其效果更佳。

Description

夏塔热片及其制备方法
                      技术领域
本发明涉及一种药夏塔热片及其制备方法和应用，该药用于治疗银屑病等皮肤病。
                      背景技术
银屑病等皮肤病是临床上常见和多发的顽固性皮肤病。由于这类疾病的病程日久、顽固、难治、易于复发，严重影响患者的身心健康。因此，对这列疾病的防治为国内外皮肤科工作者所重视，目前都在寻找各种途径和探索防治方法。实践证明，民族医药在治疗皮肤病，尤其是银屑病、白癜风等方面有着独到的见解和系统的治疗方法。其中夏塔热片在临床应用多年，对治疗银屑病等皮肤病疗效良好，同时以该药为基础药，在配合外用药夏塔热软膏合用其效果更佳。
民族医学理论认为，体内碱性粘液质过盛及沉淀，阻止血液的正常运行，机体气质异常，影响皮肤的营养力、摄住力、生长力等，从而导致银屑病。而夏塔热片具有成熟清除碱性异常粘液质，纠正异常气质，促进正常体液的生成。同时民族医学重视人体的整体性，系统治疗，内外同治。虽然银屑病等皮肤病变在皮肤的局部，但机体内环境的改变最为重要。因此，口服夏塔热片调节异常体液，同时，合用外用药夏塔热软膏局部用药，调节气质，即可得到最佳治疗效果。
                      发明内容
本发明目的在于，依据中医学理论及民族医学理论二者之长处，研制一种治疗皮肤病的口服药夏塔热片，该药是由地锦草、诃子肉、毛诃子肉、司卡摩尼亚酯、芦荟、西青果药材组成，将地锦草用乙醇浸泡，加热回流提取3次，合并提取液，过滤，减压回收乙醇后备用；将药渣与诃子肉、毛诃子肉及西青果混合加水煎煮3次，合并煎煮液备用；然后将地锦草的提取液与煎煮液合并，浓缩，真空干燥，粉碎过筛备用；再将芦荟和司卡摩尼亚酯粉碎成细粉，过筛后与浸膏粉混合，加淀粉、低取代，用乙醇、加吐温、硬脂酸酶用常规方法制粒及压片包糖衣即可；该药在临床应用多年，对治疗银屑病等皮肤病疗效良好，同时以该药为基础药，在配合外用药夏塔热软膏合用其效果更佳。经动物实验及临床应用观察无毒副作用，对238例银屑病的患者采用口服夏塔热片和外用夏塔热软膏涂擦治疗，其总有效率为87.7％。
本发明所述的夏塔热片口服药，该口服药是由地锦草、诃子肉、毛诃子肉、司卡摩尼亚酯、芦荟、西青果药材组成；采用首先将地锦草用70％的乙醇浸泡，加热回流提取3次，合并提取液，过滤，减压回收乙醇后备用；将药渣与诃子肉、毛诃子肉及西青果混合加水煎煮3次，合并煎煮液备用；然后将地锦草的提取液与煎煮液合并，浓缩至密度1.10-1.30，真空干燥，粉碎过50-100目筛备用；再将芦荟和司卡摩尼亚酯粉碎成细粉，过100目筛后与浸膏粉混合，加淀粉、低取代，用60％-80％乙醇，加吐温、硬脂酸酶用常规方法制粒，用烘箱干燥，压片包糖衣即可得到夏塔热片；其中各组分的配比为：地锦草8份-12份、诃子肉2份-4份、毛诃子肉1份-3份、司卡摩尼亚酯0.5份-2份、芦荟2份-4份、西青果1份-3份。
夏塔热片口服药的制备方法，该口服药是由地锦草8份-12份、诃子肉2份-4份、毛诃子肉1份-3份、司卡摩尼亚酯0.5份-2份、芦荟2份-4份、西青果1份-3份药材组成，按下例步骤制成：
a、取地锦草8份-12份加4倍-6倍量的70％乙醇浸泡24小时，加热回流提取3次，温度为60℃-80℃，每次1小时，合并提取液，过滤，滤液减压回收乙醇，温度为45℃-55℃，备用；
b、将药渣与诃子肉2份-4份、毛诃子肉1份-3份、西青果1份-3份混合，加水煎煮3次，温度80℃-100℃，第一次加8倍量水煎煮2小时；第二次和第三次各加6倍量的水，各煎煮1小时，合并煎煮液备用；
c、然后将地锦草的提取液与煎煮液合并，浓缩至密度1.10-1.30，温度为60℃-80℃，真空干燥，温度为45℃-50℃，粉碎过100目筛备用；
d、再将芦荟2份-4份和司卡摩尼亚酯0.5份-2份粉碎成细粉，过100目筛后与浸膏粉混合，加淀粉3公斤-6公斤、低取代3公斤-5公斤，用60％-80％乙醇25公斤-40公斤，加吐温80、硬脂酸酶200克-400克用常规方法制粒，用烘箱干燥，温度为40℃-60℃，时间2-5小时，压片，包糖衣即可得到夏塔热片。
夏塔热片作为制备治疗皮肤病药的应用，该药是由地锦草、诃子肉、毛诃子肉、司卡摩尼亚酯、芦荟、西青果药材组成；将地锦草用70％的乙醇浸泡，加热回流提取3次，合并提取液，过滤，减压回收乙醇后备用；将药渣与诃子肉、毛诃子肉及西青果混合加水煎煮3次，合并煎煮液备用；然后将地锦草的提取液与煎煮液合并，浓缩至密度1.10-1.30，真空干燥，粉碎过50-100目筛备用；再将芦荟和司卡摩尼亚酯粉碎成细粉，过100目筛后与浸膏粉混合，加淀粉、低取代，用60％-80％乙醇，加吐温、硬脂酸酶用常规方法制粒，用烘箱干燥，压片包糖衣即可得到夏塔热片；其中各组分的配比为：地锦草8份-12份、诃子肉2份-4份、毛诃子肉1份-3份、司卡摩尼亚酯0.5份-2份、芦荟2份-4份、西青果1份-3份；该药用于治疗银屑病、手癣、体癣、足癣、花斑癣、神经性皮炎、过敏性皮炎、带状疱疹、痤疮多种皮服病。
本发明所述的夏塔热片及其制备方法，其中该药的各组分药理性能为：
地锦草：为大戟科植物地锦Euphorbia humifusa Willd.或斑地锦Euphorbia maculata L.的干燥全草。夏、秋二季采收，除去杂质，晒干。性状：地锦常皱缩卷曲，根细小。茎细，呈叉状分枝，表面带紫红色，光滑无毛或疏生白色细柔毛；质脆，易折断，断面黄白色，中空。斑地锦叶上表面具有红斑，蒴果被稀疏白色短柔毛。功能与主治：清热解毒，凉血止血。用于痢疾、泄泻，咳血，尿血，便血，崩漏，疮疖痈肿。
诃子：为使君子科植物诃子Terminalia chebula Retz.或绒毛诃子Terminalia chebula Retz.Var.tomentella Kurt.的干燥成熟果实。秋冬二季果实成熟时采收，除去杂质，晒干。性状：为长圆形或卵形，表面黄棕色或暗棕色，略具光泽，有5-6条纵棱线及不规则的皱纹，基部有圆形果梗很。诃子肉：取净诃子，稍浸，闷润，去核，干燥。功能与主治：涩肠敛肺，降火利咽。用于久泻久痢，便血脱肛，肺虚喘咳，久咳不止，咽痛音哑。
毛诃子：西藏族习用药材。为使君子科植物毗黎勒Terminaliabillerica(Gaertn.)Roxb.的干燥成熟果实。冬季果实成熟时采收，除去杂质，晒干。性状：呈卵形或椭圆形，表面棕褐色，被红棕色绒毛，较细密，具5棱脊，棱脊间平滑或有不规则皱纹。功能与主治：清热解毒，收敛养血，调和诸药。用于各种热症，泻痢，黄水病，肝胆病，病后虚弱。
司卡摩尼亚脂：为旋花科植物胶旋花Convovulus scammonla L.的根部乳状渗出物，经干燥加工而成。性状：通常呈扁平的块状，表面暗灰色至棕黑色，有灰色粉尘，质脆，易破碎，新鲜破碎面带有光泽，树脂状并具有细孔，呈暗棕色至黑褐色。功能与主治：消除异常体液，开通湿寒气阻，通便利水健胃。用于关节疼痛，水肿便秘，胃弱食少，毒蛇咬伤，目疾炎肿，头晕头痛。
芦荟：为百合科植物库拉索芦荟Aloe barbadensis Miller、好望角芦荟Aloe ferox Miller或其他同属近缘植物叶的汁液浓缩干燥物。库拉索芦荟习称“老芦荟”，好望角芦荟习称“新芦荟”。性状：库拉索芦荟呈不规则块状，常破裂为多角形，大小不一。表面呈暗红褐色或深褐色，无光泽。好望角芦荟表面呈暗褐色，略显绿色，有光泽。功能与主治：清肝热，通便。用于便秘，小儿疳积，惊风；外治湿癣。
西青果：为君子科植物诃子的幼果。
本发明所述的夏塔热片的药效学研究、急性毒性试验及临床试验如下：
夏塔热片合用夏塔热软膏主要药效学研究
一、摘要  夏塔热片2.5、5.0、10.0g/kg(小鼠、大鼠)；0.25、0.50g/只(豚鼠)，ig×7-15d不等，同时外涂夏塔热软膏0.1、0.2、0.3g/只(小鼠、大鼠)；1.0、1.5g/只(豚鼠)，具有下述作用：(1)对粉小孢子菌和石膏样小孢子菌等常见皮肤真菌具有显著抑制作用。(2)明显抑制二甲苯所致小鼠耳壳肿胀。(3)抑制角叉莱胶诱发的小鼠足跖肿胀。(4)明显抑制小鼠和大鼠棉球肉芽组织生成。(5)提高小鼠血液中性粒细胞的吞噬葡萄球菌的功能。(6)抑制2.4-二硝基氯苯诱导的小鼠迟发型超敏反应。(7)明显抑制酵母多糖激活的小鼠腹腔巨噬细胞产生的活性氧。(8)提高小鼠胸腺和脾脏的抗氧化功能，降低活性氧对免疫器官的脂质过氧化损伤。(9)显著提高豚鼠的致痒阈。(10)对SRBC诱导的小鼠血清溶血素、脾空斑生成细胞溶血能力和小鼠血清IgM、IgG含量等没有明显影响。体外实验：(1)夏塔热片对粉小孢子菌、石膏样小孢子菌、红色毛癣菌等三种真菌有明显抑制作用。(2)有效的清除机体内的O2 -、OH、H2O2、O2 1等多种活性氧。(上述结果提示夏塔热片合用夏塔热软膏具有抗真菌、消炎、止痒、抗氧化等功能。
夏塔热片和夏塔热软膏是根据维吾尔医内服外用理论研制的新药，由地锦草、天仙子、诃子肉等组成，具有清除异常粘液质、胆液质及败血、消肿止痒等功效。二、实验材料
1、药品与主要试剂
夏塔热片，新疆维吾尔医研究所研制，新疆奇康哈博维药有限公司生产。去糖衣后芯呈棕褐色，味苦。每片0.5g(去糖衣后0.3g)含生药相当于0.33g。使用时将药片研磨，加双蒸水配成每毫升含生药0.0625g、0.125g、0.25g的混悬液。夏塔热软膏，新疆维吾尔医研究所研制，新疆维吾尔药厂代生产。每g含生药相当于0.64g，为棕褐色的软膏。消银片，黑龙江华星制药股份有限公司产品。使用时将药片研磨，加双蒸水配成每毫升含药0.125g的混悬液。地塞米松磷酸钠注射液，连云港正大天睛制药有限公司产品，批号971023。角叉莱胶，由北京医科大学基础医学院药理系惠赠。2.4-二硝基氯苯(DNCB)，上海试剂一厂产品。磷酸组胺，中科院上海生化所产品。鲁米诺，Sigma公司产品，使用时正确称取1.77mg加PBS至4.8ml溶解，调节PH值为7.2备用。酵母多糖，Sigma公司产品，使用时以PBS溶液配成浓度为10mg/ml的混悬液。SOD、GSH-PX和MDA等试剂盒，南京建成生物工程研究所产品。环磷酰胺，上海华联制药有限公司产品，批号970505。IgG、IgM试剂盒，上海长征医学科学有限公司提供。Alsevers液：葡萄糖2.05g、柠檬酸钠8.0g、氯化钠4.2g加双蒸水至1000ml溶解后高压消毒，作为绵羊红细胞(SRBC)保存液。绵羊红细胞(SRBC)。
2.菌种
金黄色葡萄球菌、红色毛癣菌、石膏样小孢子菌、粉小孢子菌，由新疆医科大学微生物学教研室提供。
3.实验动物
昆明种小鼠，体重19.5±1.5g，雌雄兼用，二级，监测符合标准；NIH小鼠，体重20±2g，雌雄兼用，二级，监测符合标准；Wistar大鼠，体重200±20g，雌雄兼用，二级，监测符合标准。
三、方法与结果
(一)抗真菌作用
1.体外抗真菌作用
无菌操作条件下将50片夏塔热片去包衣后，浸泡于25ml无菌生理盐水中24h，使其溶解为每ml液体含生药相当于0.74g。取上述药液的上清1ml加9ml液体沙包弱培养基中，而以后各管作倍比稀释，并设细菌对药(不加药)和阴性对照(不加细菌)。取实验菌一周后的培养液0.1ml，分别加入除阴性对照外的各试验管的液体培养基中，经26℃恒温培养一周，每日进行观察。
结果，夏塔热片对三种真菌均有抑制作用，其中对红色毛癣菌的最小抑制浓度(MIC)维18.5mg/ml、粉小孢子菌的MIC为37.0mg/ml、石膏样小孢小菌的MIC为37.0mg/ml(表1)。
            表1夏塔热片对3种真菌的MIC
真菌           MIC(mg/ml)     细菌对照    阴性对照
红色毛癣菌       18.5            +           -
粉小孢子菌       37.0            +           -
石膏样小孢子菌   37.0            +           -注：以上均为2次实验结果均值，+：菌株生长，-：菌株不生长。
2.对皮肤真菌感染的治疗作用
取昆明中小鼠60只，体重19.5±1.5g，雌雄兼用，每只小鼠背部左侧脱毛处涂粉小孢子菌，右侧涂石膏样小孢子菌，每天1次，共3天，于第7天刮取感染部位皮肤，镜检阳性者为实验对象，并将其随机分为4组，每组10只，即模型组(不给药)；受试物小剂量组(夏塔热片2.5g/只，ig+夏塔热软膏0.1g/只，外涂)；受试物中剂量组(夏塔热片5.0g/只，ig+夏塔热软膏0.2g/只，外涂)；受试物大剂量组(夏塔热片10.0g/只，ig+夏塔热软膏0.3g/只，外涂)，连续给药15天。
结果，夏塔热片合用其软膏的中剂量和大剂量组对小鼠皮肤真菌感染的粉小孢子菌和石小孢子菌有抑制作用(表2)。
          表2对小鼠皮肤真菌感染的治疗作用组别     动物数       剂量            治疗转阴百分率(％)
     (只) (ig.g/kg，外涂g/只)  粉小孢子菌   石小孢子菌对照组    10      -   0.2(基质)         0           0受试物组  10      2.5+0.1               0           0
      10      5.0+0.2               60          50
      10      10.0+0.3              80          70
(二)消炎作用
1.对小鼠耳壳二甲苯致肿的影响
取NIH小鼠60只，20±2g，雌雄兼用，随机分为6组，即阴性对照组(NS20ml/kg.ig+凡士林0.1g/只，外涂)；受试物小剂量组(夏塔热片2.5g/只.ig+夏塔热软膏0.1g/只，外涂)；受试物中剂量组(夏塔热片5.0g/只.ig+夏塔热软膏0.2g/只，外涂)；受试物大剂量组(夏塔热片10.0g/只.ig+夏塔热软膏0.3g/只，外涂)；地塞米松磷酸钠注射液(5ml/kg.im+凡士林0.2g，外涂)，消银片组(消银片5.0g/kg.ig+凡士林0.2g/kg，外涂)连续给药8天，末次给药后1h每鼠右耳廓两侧涂二甲苯0.05ml致炎，致炎后1h以8mm打孔器左右耳壳同一部位，称重，以左右耳片重量之差为肿胀度。
结果，三个不同剂量的夏塔热片合用其软膏对二甲苯诱发的小鼠耳壳肿胀均有明显的抑制作用(P＜0.01)(表3)。
表3对二甲苯致小鼠耳壳肿胀的影响( x±SD)组别      动物数        剂量             肿胀度       肿胀抑制度
         (只)  (ig.g/kg，外涂g/只)      (mg)           (％)对照组        10   -         0.2(基质)     16.77±4.86受试物组      10   2.5       0.1           5.72±2.33***    65.9
          10   5.0       0.2           5.47±1.93***    67.4
          10   10.0      0.3           6.03±2.88***    64.0地塞米松      10   5mg/Kg(im)-             5.03±1.71***    70.0消银片        10   5.0       0.2(基质)     14.24±6.02*     15.1与对照组比较：***P＜0.01
2.对小鼠角叉菜胶致足跖肿胀的影响
取NIH小鼠60只，20±2g，雌雄兼用，随机分6组，分组及给药情况同上。连续给药7天，测定各鼠右后足跖厚度(正常值)，末次给药后1h，每鼠右后足跖sc1％角叉菜胶0.05ml致炎，致炎后2h、3h测各鼠右后足跖厚度，以测定值减去正常值为足跖肿胀度。
结果，大剂量的夏塔热片合用其软膏，明显抑制角叉菜胶诱发的小鼠足跖肿胀(表4)。
表4对小鼠角叉菜胶性足跖肿胀的影响( x±SD)组别    动物数          剂量               肿胀度
       (只)  (ig.g/kg，外涂g/只)      (2h)      (3h)对照组      10     -        0.2(基质) 0.83±0.14     0.97±0.15受试物组    10    2.5       0.1       0.76±0.09*   1.01±0.16*
        10    5.0       0.2       0.72±0.14*   1.03±0.22*
        10    10.0      0.3       0.62±0.10***  0.83±0.12***地塞米松组  10    5mg/kg(im)-         0.46±0.11**  0.59±0.13**消银片组    10    5.0       0.2(基质) 0.75±0.21*   0.95±0.14注：与对照组比较：*P＞0.05，**P＜0.05 ***P＜0.01
3.对棉球肉芽肿的影响：
(1)对大鼠棉球肉芽肿的影响
取Wistar大鼠50只，体重180-200g，随机分5组。即阴性对照(NS20ml/kg.ig+凡士林0.2g/只，外涂)；受试物小剂量组(夏塔热片2.5g/只.ig+夏塔热软膏0.1g/只，外涂)；受试物中剂量组(夏塔热片5.0g/只.ig+夏塔热软膏0.2g/只，外涂)；受试物大剂量组(夏塔热片10.0g/只.ig+夏塔热软膏0.3g/只，外涂)；地塞米松磷酸钠注射液(5ml/kg.im+凡士林0.2g，外涂)。各组大鼠在乙醚浅麻下在左右腹股沟皮下埋20±0.1mg重的消毒棉球一个，手术当日按给药，连续用药7天，于第8天脱颈处死大鼠，  剥离取棉球肉芽肿，称重，减去棉球重，即为肉芽肿重量。
结果，三个不同剂量的夏塔热片合用其软膏，可明显抑制棉球肉芽组织生成(表5)。
表5对大鼠棉球肉芽肿的影响( x±SD)组别    动物数          剂量         肉芽肿重量     肉芽肿抑制率
       (只)  (ig.g/kg，外涂g/只)      (mg)             (％)对照组      10    -      0.2(基质)       184.8±53.5受试物组    10    1.75   0.1             99.7±35.1***     46
        10    3.50   0.2             89.1±44.6***     52
        10    7.00   0.3             81.6±24.6***     56地塞米松组  10    5mg(im)-               72.3±32.5***     61注：与对照组比较***P＜0.01
(2)对小鼠棉球肉芽肿的影响：
取NIH小鼠70只，20±2g，雌雄兼用，随机分5组及给药。于给药第3天ip戊巴比妥纳45mg/kg麻醉，在无菌操作下在左右腹股沟皮下埋植15±0.1mg重的消毒棉球一个，手术当日按表5所示给药途径及剂量，体内外连续用药7天，第8天脱颈处死小鼠，剥离取棉球肉芽肿。80℃3h烘干后，减少肉芽肿重量，提示该药能抑制慢性炎症增生期的肉芽生成(表6)。
 表6对小鼠棉球肉芽肿的影响( x±SD)组别    动物数         剂量         肉芽肿重量  肉芽肿抑制率
       (只)  (ig.g/kg，外涂g/只)     (mg)        (％)对照组      11     -     0.2(基质)     24.9±3.5受试物组    12     2.5   0.1           22.7±3.9*    8.8
        12     5.0   0.2           24.4±4.7*    2.0
        12     10.0  0.3           19.2±4.2***  22.9地塞米松组  14     5.0   0.2(基质)     18.4±4.7***  26.1注：与对照组比较*P＞0.05；***P＜0.01
(三)免疫调节作用
1.对小鼠血液嗜中性粒细胞吞噬功能的影响
取小鼠70只，雌雄兼用，体重20±2g，随机分5组，即阴性对照组(NS20ml/kg.ig+夏塔热软膏0.1g/只，外涂)；受试物中剂量组(夏塔热片5.0g/只.ig+夏塔热软膏0.2g/只，外涂)；受试物大剂量组(夏塔热片10.0g/只.ig+夏塔热软膏0.3g/只，外涂)；消银片组(消银片5.0g/kg.ig+凡士林0.2g/kg，外涂)，连续用药10天，末次给药后4h眼球取血，置于肝素化试管中，吸取0.04ml血样置于菌凹玻片中静置，加入6×108个/ml的金黄色葡萄球菌菌液0.02ml，充分混匀，置37℃温箱吕孵育30min，每隔10min摇匀一次，取一小滴孵育液于载玻片上推成薄片，用甲醇固定及美兰染色后，顺序计数100嗜中性白细胞和发生吞噬作用的白细胞，记录吞噬细胞百分率，吞噬指数。
结果，三个不同剂量夏塔热片合用其软膏，明显增加小鼠中性粒细胞吞噬率和吞噬指数(表7)。
表7对小鼠血液嗜中性粒细胞吞噬功能的影响( x±SD)组别        动物数        剂量         吞噬细胞百分率    吞噬指数
           (只)   (ig.g/kg外涂g/只)       (％)对照组          13       -    0.2(基质)     51.4±7.6      1.86±0.55受试物组        13       2.5  0.1           70.5±9.0***  3.76±1.06***
            10       5.0  0.2           83.3±9.0***  4.00±1.04***
            11       10.0 3.0           84.8±6.1***  4.05±0.83***消银片对照组    13       5.0  0.2           79.1±19.7*** 2.89±0.76***注：与对照组比较：***p＜0.01
2.对2，4-二硝基氯苯(DNCB)诱导的小鼠迟发型超敏反应(DTH)的影响
取NIH小鼠80只，雌雄兼用，体重20±2g，随机分5组，分组及给药情况同上，连续体内外用药10天，给药第5天，用1％DNCB丙酮麻油溶液50ul涂均匀涂抹于腹部致敏，致敏后第5天，将1％DNCB溶液10ul涂于小鼠右耳进行攻击。24h后处死小鼠，测定耳壳肿胀度、胸腺指数及脾指数。
结果，三个不同剂量峡塔热片合用其软膏，明显抑制DNCB诱导的小鼠迟发型超敏反应(DTH)(表8)。
表8.对DNCB诱导的小鼠迟发型超敏反应(DTH)的影响( x±SD)组别    动物数        剂量         肿胀度        胸腺指数       脾指数
       (只)  (ig.g/kg外涂g/只)    (mg)对照组      16     -    0.2(基质)  3.24±0.94     29.98±8.98     68.96±10.99受试物组    16    2.5   0.1        2.19±0.6**   23.28±6.96**  54.56±7.65***爱          15    5.0   0.2        2.05±0.36*** 17.92±8.42*** 36.00±11.19***
        13    10.0  0.3        1.73±0.26*** 9.54±4.98***  44.83±14.06***消银片组    15    5.0   0.2(基质)  3.80±0.80**  22.79±7.33**  60.53±10.87**注：与对照组比较**p＜0.05，***p＜0.01。
3.对小鼠血清溶血素形成的影响
取小鼠70只，雌雄兼用，体重20±2g，随机分为阴性对照组、环磷酰胺模型组(0.1g/kg.sc)及3个不同剂量受试物组，按表9所示给药途径及剂量连续给药10天。给药第5天，每鼠ipSRBC0.2ml致敏，末次给药后2h后小鼠眼球取血，分离血清，稀释100倍后供测定。反应管中依次加入经稀释的血清1ml、SRBC0.5ml，置冰浴中加入1ml补体(以生理盐水1∶9稀释的豚鼠血清)，再放入37℃恒温水浴中保温20min，然后移置冰浴中终止反应。离心取上清液1ml，加入都氏液3ml，摇匀，放置1h，用721分光光度计于540nm波长测定吸收度值。空白对照管除1ml生理盐水代替小鼠血清外，其它操作步骤与反应管相同。绵羊红细胞(SRBC)的半数溶血值的测定：取10％绵羊红细胞(SRBC)0.25ml，加都氏液3.75ml，放置10分钟后测定吸收度值。设3个试管取平均数。HC50＝1.2
结果，夏塔热片合用其软膏对小鼠血清溶血素水平没有明显影响(表9)。
 表9对小鼠血清溶血素形成的影响( x±SD)组别      动物数         剂量             HC50
         (只)   (ig.g/kg外涂g/只)阴性对照组    11     -       0.2(基质)    193.5±10.8受试物组      12     0.1(sc) -            8.6±2.0***环磷酰胺组    10     2.5     0.2          184.6±16.8*
          10     5.0     0.4          183.7±27.9*
          11     10.0    0.5          191.8±10.3*消银片对照组  13     5.0     0.2(基质)    193.5±13.1*注：与对照组比较：*p＞0.05，***p＜0.01。
4.对小鼠脾空斑形成细胞溶血能力的影响：
取小鼠70只，雌雄兼用，体重20±2g，随机分5组，即阴性对照组；3个不同剂量的受试及环磷酰模型组。按表10所示给药途径及剂量连续体内外用药9天，给药第4天每鼠ip5％SRBC致敏。末次给药后2h放血处死动物，取脾脏称重，用Gey`s溶液按15mg/ml脾重制成脾细胞悬液后供测定。反应管中依次加入脾细胞悬液、0.2％SRBC和补体各0.5ml，摇匀，37℃水浴中温育1h，离心取上清液，用721分光光度计于413nm波长测定吸收度值。
结果，夏塔热片合用其软膏对小鼠空斑形成细胞溶血功能没有明显的影响(表10)。
表10对小鼠脾空斑形成细胞溶血能力的影响( x±SD)组别      动物数        剂量              OD值
         (只)    (ig.g/kg外涂g/只)对照组        14       -       0.2(基质)    0.83±0.08受试物组次    12       2.5     0.2          0.84±0.03*
          14       5.0     0.4          0.84±0.07*
          12       10.0    0.5          0.85±0.03*环磷酰胺      12       0.1(sc) -            0.65±0.06***注：与对照组比较*p>0.05，***p＜0.01。
5.小鼠血清IgM、IgG抗体生成的影响
取小鼠50只，雌雄兼用，体重20±2g，随机分4组，分组和给药情况同上，连续体外用药9天，给药第4天用5％SRBCip免疫小鼠，同时第四组小鼠ip100mg/kg环磷酰胺(CY)，隔天一次，制免疫抑制模型组。末次给药后1h，眼球取血分离血清，按试剂盒说明书进行实验，以全自动化仪340nm处测定血清中IgM及IgG含量。
结果，夏塔热片合用其软膏对小鼠IgM及IgG水平没有明显的影响(表11)
表11对小鼠血清IgM及IgG含量的影响( x±SD)
                 剂量                IgM            IgG组别     n
           (ig.g/kg；外涂g/只)     (mg/ml)        (mg/ml)对照组     14    -      0.2(基质)    0.41±0.13      1.58±0.60受试物组   12    5.0    0.4          0.33±0.15*    1.93±0.50*
       11    10.0   0.5          0.43±0.13*    1.91±0.33*环磷酰胺组 12    0.1(SC)-            0.096±0.069*** 0.84±0.2***注：与对照组比较*P＞0.05，***P＜0.01。
(四)抗氧化功能
1.对小鼠腹腔巨噬细胞产生的活性氧代谢的影响
取小鼠40只，雌雄兼用，体重20±2g，随机分4组，即阴性对照组(凡士林0.1g/只，外涂)；受试物中剂量组(夏塔热片5.0g/只.ig+夏塔热软膏0.2g/只，外涂)；受试物大剂量组(夏塔热片10.0g/只.ig+夏塔热软膏0.3g/只，外涂)；连续给药10天，给药第6天，各组小鼠ip0.5％淀粉溶液，每鼠0.5ml，末次给药后1h，放血处死小鼠，注入腹腔PBS3ml/只，按揉鼠腹部1min，吸取腹腔洗涤液1ml，用Hank’s液洗涤细胞3次，洗涤后调整细胞浓度为2×106个/ml。取PBS700μl置于发光仪测量管中，再取细胞悬液100μl加入PBS中，37℃保温30分钟后，加鲁米诺100μl，置发光仪测量槽测定每管本底发光值，然后加酵母多糖100μl测量激发后的腹腔巨噬细胞发光强度(6秒钟的脉冲计数即cp6s)。
结果，夏塔热片合用其软膏明显增加吞噬细胞活性氧代谢，增强吞噬细胞吞噬功能(表12)。
表12对小鼠腹腔巨噬细胞产生活性氧代谢的影响( x±SD)组别     动物数        剂量          活性氧发光强度
        (只)   (ig.g/kg外涂g/只)       (cp6s)模型组       10     -      0.2(基质)    2332±7.6受试物组爱   10     5.0    0.4          510±176***
         10     10.0   0.5          839±243***消银片组     10     5.0    0.2(基质)    2148±7487**注：与模型组比较**P＜0.05；***P＜0.01。
2.对小鼠免疫器官抗氧化功能的影响
取小鼠50只，雌雄兼用，体重20±2g，随机分5组，即阴性对照组；3个不同剂量的受试物组及消银片组。按表12所示给药途径及剂量连续给药10天，末次给药后1h，断头放血死小鼠，取各小鼠胸腺和脾脏用生理盐水洗干净，称重，用组织研磨器研磨成10％的组织匀浆液，分别测定各样品的SOD、GSH-PX活性和MDA浓度。
结果，受试物大剂量组与对照组比较，小鼠胸腺和脾脏SOD和GSH-PX浓度升高，MDA浓度降低，受试物小、中剂量组虽然对小鼠SOD和GSH-PX的影响不大，而对MDA浓度明显降低。提示该药内服外用能明显提高免疫器官的抗氧化功能，保护免疫器官质脂过氧化损伤(表13，14)。
表13各组小鼠胸腺组织中SOD、GSH-PX活性和MDA浓度的变化
                     ( x±SD)
                 剂量
      动物数                     SOD             GSH-PX            MDA组别           (ig.g/kg；外涂
       (只)                  (NU/mg蛋白)        (U/mg蛋白)       (nM/ml)
                 g/只)对照组      8    -     0.2(基质)  207.65±50.63      30.37±8.12     1.82±0.41受试物组    8    2.5   0.1        225.06±30.18      31.86±4.16     1.17±0.58**
        8    5.0   0.2        227.13±43.40      36.15±8.01     1.05±0.36**
        8    10.0  0.3        270.55±37.36***  40.16±3.95**  0.96±0.14**消银片组    8    5.0   0.2(基质)  224.07±25.70      33.90±5.42     1.65±0.31注：与对照组比较**P＜0.05，***P＜0.01
表14.各组小鼠脾脏组织中SOD、GSH-PX活性和MDA浓度的变化
                     (X±SD)
                  剂量
     动物数                    SOD           GSH-PX           MDA组别          (ig.g/kg；外涂
      (只)                  (NU/mg蛋白)     (U/mg蛋白)      (nM/ml)
                 g/per)对照组     8     -      0.2     186.25±31.34    55.14±8.11    4.90±0.55受试物组   8     2.5    0.1     215.55±24.05    56.76±5.71    3.14±1.39***
       8     5.0    0.2     224.58±42.28    59.11±6.40    3.08±0.98***
       8     10.0   0.3     250.16±19.2*** 68.75±6.0***  2.15±0.85***消银片组   8     5.0    0.2     194.43±13.87    58.15±4.67    4.30±1.17注：与对照组比较***P＜0.01
3.夏塔热片对体外自由基体系产生的各种活性氧的清除作用
(1)对O2 -的清除作用：采用黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶-鲁米诺化学发光体系来测定。结果，IC50＝6.45×10-7g/ml(表5)。
         表15对O2 -的清除作用
样品浓度(g/ml)    发光强度(cp10s)    抑制率(％)
空白管               235032              --
1.0×10-3           234              99.90
1.0×10-4           1104             99.53
1.0×10-5           11233            95.22
1.0×10-6           89838            61.78
6.67×10-7          123324           47.52
5.0×10-7           172361           26.67
(2)对OH-的清除作用：采用CuSO4-Vit-H2O2化学发光体系来测定。结果，IC50＝2.87×102g/ml(表16)。
               表16对OH-的清除作用
样品浓度(g/ml)   发光强度(cp10s)    抑制率(％)
空白管               6538              --
0.12                 660               9.91
3.0×10-2           3302              49.50
1.5×10-2           6246              4.46
1.2×10-2           6431              1.64
(3)对H2O2的清除作用：采用血红蛋白-鲁米诺-H2O2-OH-化学发光体系来测定。结果，IC50＝2.50×10-3g/ml(表17)。
            表17对H2O2的清除作用
样品浓度(g/ml)    发光强度(cp10s)    抑制率(％)
空白管                250268            --
2.5×10-2            2912              98.84
5.0×10-3            38216             84.73
2.5×10-3            123793            50.54
1.7×10-3            246178            1.63
(4)对O2 1的清除作用：采用鲁米诺-NaOCl-H2O2化学发光体系来测定。结果，IC50＝2.587×10-5g/ml(表18)。
                 表18对O2 1的清除作用
样品浓度(g/ml)    发光强度(cp10s)      抑制率(％)
空白管                242065             --
1.0×10-2            6907               97.15
2.0×10-3            36256              85.02
2.0×10-1            85984              64.48
4.0×10-5            97063              59.90
3.33×10-5           103359             57.30
1.67×10-5           183249             24.30
(5)对人血PMN“呼吸爆发”的抑制作用：采用全血-鲁米诺-酵母多糖化学发光体系来测定。结果，IC50＝7.741×10-4g/ml(表19)。
        表19对人血PMN“呼吸爆发”的影响
样品浓度(g/ml)    发光强度(cp6s)    抑制率(％)
空白管                46365            --
5.0×10-4            725              84.36
2.2×10-4            1143             75.35
1.25×10-4           2103             54.64
5.26×10-5           2421             47.78
(五)夏塔热片合用夏塔热软膏的止痒作用
取豚鼠20只，体重250-400g，雌雄兼半，随机分4组，每组5只，即阴性对照组、中剂量组(ig12.5％夏塔热片药液2ml/只，外涂夏塔热软膏1g/只)、大剂量组(ig25％夏塔热片药液2ml/只，外涂夏塔热软膏1.5g/只)、消银片组(ig12.5％消银片药液2ml/只，外涂凡士林1g/只)，每日一次，连续给药10天。给药第10天各组豚鼠右后足背剃毛；第11天用粗砂纸擦伤右后足背剃毛处，面积为1cm2局部再涂药一次，给药后10分钟，开始在创面处滴0.01％磷酸组胺0.05/kw，此后每隔3分钟依0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、……递增浓度，每次均为0.05ml/只，直至出现豚鼠回头舔右后足，以最后出现豚鼠回头舔右后足时所给于的磷酸组胺总量为致痒阈。
结果，三个不同剂量的夏塔热片合用其软膏明显降低豚鼠的致痒阈，(表20)
表20夏塔热片合用夏塔热软膏的止痒作用( x±SD)
        动物数          剂量            致痒阈组别
          (n)   (ig.g/只，外涂g/只)  (组胺总量μg)阴性对照组     5       -       -          63.00±16.43受试物组       5       0.25    1.0        306.25±62.50***
           5       0.50    1.5        202.00±22.53***消银片组       5       0.25    1.0        221.00±69.50****注：与对照组比较***P＜0.01。
四、结论与小结
①体内外抗菌试验研究证明，夏塔热片及其软膏对红色毛癣菌、粉小孢菌及石膏样小孢子菌等常见皮肤真菌有抑制作用，其最小抑制浓度(MIC)分别为18.5mg/ml、37.0mg/ml及37.0mg/ml。
②体内外抗氧化试验表明，夏塔热片合用其软膏减轻酵母多糖刺激的小鼠腹腔巨噬呼吸爆发产生的活性氧，降低活性氧对免疫器官的脂质过氧化损伤，提高免疫器官中抗氧化化酶活性；对人血PMN“呼吸爆发”有明显的抑制作用，并能有效的清除O2 -、OH-、H2O2、O2 1等多种活性氧自由基。同时可以稳定肥大细胞膜，从而阻止活性介质的释放。
③夏塔热片合用其软膏具有较强的消炎作用，能够显著抑制二甲苯所致的小鼠耳壳肿胀和角叉莱胶致大鼠足跖肿胀，抑制大鼠棉球肉芽组织增生，并有显著的止痒作用，提示该药内外联合使用对急慢性炎均有抑制作用。
④夏塔热片合用其软膏能显著增强小鼠嗜中性粒细胞对葡萄球菌的吞噬功能；酵母多糖激活的小鼠腹腔MΦ产生的活性氧和DNCB诱导的小鼠迟发型超敏反应，并能使小鼠胸腺及脾脏萎缩；而对SRBC的小鼠血清溶血素及脾空斑形成细胞溶血能力以及对血清IgG和IgM含量等没有明显影响。提示夏塔热片合用夏塔热软膏，能增强机体的非特异性免疫功能，抑制细胞免疫功能，而对体液免疫的影响不明显。
上述试验为夏塔热片合用其软膏治疗银屑病等多种皮肤病提供了药理学依据。
夏塔热片动物经口急性毒性试验资料
(一)目的：观察夏塔热片小鼠一次口服后，能产生的毒性反应和死亡情况。
(二)材料
1.药品
夏塔热片，新疆维吾尔医研究所研制，去糖衣后芯呈棕褐色，味苦，每片0.5g(去糖衣后0.3g)。试验时用重蒸水配成所需浓度。
2.实验动物：
NIH小鼠，体重19±1.5g，雌雄各半，二级，监测符合标准，购自自治区医学实验动物中心。
(三)方法与结果
1.试验
以序贯法找出本片剂引起最大不致死量(Dn)和最小不致死量(Dm)。结果，该制剂在最大给药浓度(0.3g/ml)和最大给药量(0.4ml/10g.bid)的条件下，未见动物死亡及明显的毒性反应，因此按中药新药急性毒性试验的技术要求进行小鼠的最大耐受剂量测定。
2.最大耐受量测定(MTD)
选取小鼠30只，雌雄各半，ig给药，一次0.4ml/10g，连续2次，给药间隔2小时，给药后连续观察14天。结果，给药当日动物出现镇静外，未出现明显的毒性反应，动物的毛色、活动、饮食、大小便均正常。结果，夏塔热片小鼠经口给药的MTD为80ml/kg体重(50g/kg)。
(四)结论
由于小鼠最大给药容量的限制，仅作出小鼠MTD为80ml/kg即50g/kg。
成人(60kg计算)，口服量每次3-5片(1.5-2.5g)，每日3次，即4.5-7.5g/60kg/日。本实验测定小鼠最大耐受量50g/kg，相当于成人临床每日每公斤用药量的400-666倍，表明该药口服非常安全。
                      具体实施方式
实施例1
a、取地锦草8份加4倍量的70％乙醇浸泡24小时，加热回流提取3次，温度为60℃，每次1小时，合并提取液，过滤，滤液减压回收乙醇，温度为45℃，备用；
b、将药渣与诃子肉2份、毛诃子肉1份、西青果1份混合，加水煎煮3次，温度80℃，第一次加8倍量水煎煮2小时；第二次和第三次各加6倍量的水，各煎煮1小时，合并煎煮液备用；
c、然后将地锦草的提取液与煎煮液合并，浓缩至密度1.10-1.30，温度为60℃，真空干燥，温度为45℃，粉碎过100目筛备用；
d、再将芦荟2份和司卡摩尼亚酯0.5份粉碎成细粉，过100目筛后与浸膏粉混合，加淀粉3公斤、低取代3公斤，用60％乙醇25公斤，加吐温80、硬脂酸酶200克用常规方法制粒，用烘箱干燥，温度为40℃，时间2小时，压片，包糖衣即可得到夏塔热片。
对患有银屑病患者，口服夏塔热片，每日3次，每次3-5片，15-30天为1疗程，同时配合外用夏塔热软膏，总有效率为87.7％。
实施例2
a、取地锦草10份加5倍量的70％乙醇浸泡24小时，加热回流提取3次，温度为70℃，每次1小时，合并提取液，过滤，滤液减压回收乙醇，温度为50℃，备用；
b、将药渣与诃子肉3份、毛诃子肉2份、西青果2份混合，加水煎煮3次，温度90℃，第一次加8倍量水煎煮2小时；第二次和第三次各加6倍量的水，各煎煮1小时，合并煎煮液备用；
c、然后将地锦草的提取液与煎煮液合并，浓缩至密度1.10-1.30，温度为70℃，真空干燥，温度为50℃，粉碎过100目筛备用；
d、再将芦荟3份和司卡摩尼亚酯1份粉碎成细粉，过100目筛后与浸膏粉混合，加淀粉4公斤、低取代4公斤，用70％乙醇30公斤，加吐温80、硬脂酸酶300克用常规方法制粒，用烘箱干燥，温度为40℃，时间2小时，压片，包糖衣即可得到夏塔热片。
对患有银屑病患者，口服夏塔热片，每日3次，每次3-5片，15-30天为1疗程，同时配合外用夏塔热软膏，总有效率为86.7％。
实施例3
a、取地锦草12份加6倍量的70％乙醇浸泡24小时，加热回流提取3次，温度为80℃，每次1小时，合并提取液，过滤，滤液减压回收乙醇，温度为55℃，备用；
b、将药渣与诃子肉4份、毛诃子肉3份、西青果3份混合，加水煎煮3次，温度100℃，第一次加8倍量水煎煮2小时；第二次和第三次各加6倍量的水，各煎煮1小时，合并煎煮液备用；
c、然后将地锦草的提取液与煎煮液合并，浓缩至密度1.10-1.30，温度为80℃，真空干燥，温度为50℃，粉碎过100目筛备用；
d、再将芦荟4份和司卡摩尼亚酯2份粉碎成细粉，过100目筛后与浸膏粉混合，加淀粉6公斤、低取代5公斤，用80％乙醇40公斤，加吐温80、硬脂酸酶400克用常规方法制粒，用烘箱干燥，温度为60℃，时间2小时，压片，包糖衣即可得到夏塔热片。
对患有银屑病患者，口服夏塔热片，每日3次，每次3-5片，15-30天为1疗程，同时配合外用夏塔热软膏，总有效率为86.4％。

Claims (3)

1、一种夏塔热片口服药，其特征在于该口服药是由地锦草、诃子肉、毛诃子肉、司卡摩尼亚酯、芦荟、西青果药材组成；首先将地锦草用70％的乙醇浸泡，加热回流提取3次，合并提取液，过滤，减压回收乙醇后备用；将药渣与诃子肉、毛诃子肉及西青果混合加水煎煮3次，合并煎煮液备用；然后将地锦草的提取液与煎煮液合并，浓缩至密度1.10-1.30，真空干燥，粉碎过50-100目筛备用；再将芦荟和司卡摩尼亚酯粉碎成细粉，过100目筛后与浸膏粉混合，加淀粉、低取代，用60％-80％乙醇，加吐温、硬脂酸酶用常规方法制粒，用烘箱干燥，压片包糖衣即可得到夏塔热片；其中各组分的配比为：地锦草8份-12份、诃子肉2份-4份、毛诃子肉1份-3份、司卡摩尼亚酯0.5份-2份、芦荟2份-4份、西青果1份-3份。
2、一种夏塔热片口服药的制备方法，其特征在于该口服药是由地锦草8份-12份、诃子肉2份-4份、毛诃子肉1份-3份、司卡摩尼亚酯0.5份-2份、芦荟2份-4份、西青果1份-3份药材组成，按下例步骤制成：
a、取地锦草8份-12份加4倍-6倍量的70％乙醇浸泡24小时，加热回流提取3次，温度为60℃-80℃，每次1小时，合并提取液，过滤，滤液减压回收乙醇，温度为45℃-55℃，备用；
b、将药渣与诃子肉2份-4份、毛诃子肉1份-3份、西青果1份-3份混合，加水煎煮3次，温度80℃-100℃，第一次加8倍量水煎煮2小时；第二次和第三次各加6倍量的水，各煎煮1小时，合并煎煮液备用；
c、然后将地锦草的提取液与煎煮液合并，浓缩至密度1.10-1.30，温度为60℃-80℃，真空干燥，温度为45℃-50℃，粉碎过100目筛备用；
d、再将芦荟2份-4份和司卡摩尼亚酯0.5份-2份粉碎成细粉，过100目筛后与浸膏粉混合，加淀粉3公斤-6公斤、低取代3公斤-5公斤，用60％-80％乙醇25公斤-40公斤，加吐温80、硬脂酸酶200克-400克用常规方法制粒，用烘箱干燥，温度为40℃-60℃，时间2-5小时，压片，包糖衣即可得到夏塔热片。
3、一种夏塔热片作为制备治疗皮肤病药的应用，其特征在于该药是由地锦草、诃子肉、毛诃子肉、司卡摩尼亚酯、芦荟、西青果药材组成；采用将地锦草用70％的乙醇浸泡，加热回流提取3次，合并提取液，过滤，减压回收乙醇后备用；将药渣与诃子肉、毛诃子肉及西青果混合加水煎煮3次，合并煎煮液备用；然后将地锦草的提取液与煎煮液合并，浓缩至密度1.10-1.30，真空干燥，粉碎过50-100目筛备用；再将芦荟和司卡摩尼亚酯粉碎成细粉，过100目筛后与浸膏粉混合，加淀粉、低取代，用60％-80％乙醇，加吐温、硬脂酸酶用常规方法制粒，用烘箱干燥，压片包糖衣即可得到夏塔热片；其中各组分的配比为：地锦草8份-12份、诃子肉2份-4份、毛诃子肉1份-3份、司卡摩尼亚酯0.5份-2份、芦荟2份-4份、西青果1份-3份；该药用于治疗银屑病皮肤病。
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