CN1374954A - 新型嘧啶－2,4,6－三酮衍生物,它们的生产方法和含有这些化合物的药剂 - Google Patents

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Abstract

具有金属蛋白酶抑制剂活性的式(I)的化合物:R1表示取代或未取代的苯氧基,苯基硫基,苯基亚硫酰基,苯基磺酰基,苯基氨基或苯基甲基残基,和R2表示任选取代的芳基或杂芳基残基。

Description

新型嘧啶-2，4，6-三酮衍生物，它们的生产方法和 含有这些化合物的药剂
发明领域
本发明涉及5，5-二取代的嘧啶-2，4，6-三酮的新衍生物。这些化合物显示了显著的抗肿瘤和抗转移活性。
发明背景
在正常组织中，在合成和分解之间存在平衡。细胞外基质通过蛋白酶来降解，这些蛋白酶属于至少三族基质金属蛋白酶。它们是胶原酶、明胶酶和基质溶素。通常，存在特定的抑制剂用于抑制这些分解代谢酶，如α2巨球蛋白和TIMP(＝金属蛋白酶的组织抑制剂(MMP))，使得不会发生细胞外基质的过度降解。蛇毒蛋白酶(Adamalysin)是相关的一族蛋白酶。蛇毒蛋白酶的著名成员是TACE(TNF-α-转换酶)。
已经描述了至少17种不同然而高度同源的MMP物质的特征，包括间质成纤维细胞胶原酶(MMP-1，HFC)，嗜中性胶原酶(MMP-8，HNC)，两种明胶酶，基质溶素(如HSL-1)和HPUMP(关于最近的论述，参看Birkedal-Hansen，H.，Moore，W.G.I.，Bodden，M.K.，Windsor，L.J.，Birkedal-Hansen；B.，DeCarlo，A.，Engler，J.A.，Critical Rev.Oral Biol.Med.(1993)4，197-250)。这些蛋白酶共有许多结构和功能特征，但在它们的底物特异性上有所不同。只有HNC和HFC能够在单键上分裂I、II和III型天然三股螺旋胶原，生产出天然链长的3/4和1/4片段。这降低了胶原的熔点和使它们易于进一步受其它基质降解酶的攻击。
然而，该基质的无控制过度降解是许多病理状态的特征，例如在类风湿性关节炎、骨关节炎和多发性硬化症的临床照片中，在肿瘤转移灶，角膜溃疡，炎症性疾病和侵袭的形成中以及在骨和牙齿疾病中。
能够推断，这些临床照片的发病机理能够有利地受基质金属蛋白酶抑制剂给药的影响。同时，许多化合物从文献中已经得知(例如参看D.E.Levy，A.M.Ezrin Emerging Drugs 2，205-230(1997)，M.Whittaker，P.Brown，Curr.Opin.Drug Discovery Dev.(1998)，1(2)，157-164的综述文章)，或者描述在专利文献中，它们主要具有异羟肟酸残基，硫醇或膦基作为锌结合基团(尤其参看例如Glycomed的WO-A-9209563，Hoffmann-LaRoche的EP-A-497192，British Biotechnology的WO-A-9005719，Celltech的EP-A-489577，Beecham的EP-A-320118，Searle的US-A-4595700，Agouron Pharmaceuticals的WO97/20824，Bayer Corporation的WO96/15096)。
这些化合物的一些作为基质金属蛋白酶的抑制剂显示了高活性，但它们的口服有效性是非常低的。还有，这些化合物经常显示了金属蛋白酶的广谱抑制，这些抑制与不希望有的副作用和毒性相关。
在EP0869947中已经描述了归类为基质金属蛋白酶的抑制剂的嘧啶-2，4，6-三酮衍生物。然而，对低毒性、无副作用和具有对金属蛋白酶的显著抑制活性，尤其作为用于对抗肿瘤生长和转移的慢性治疗的候选药物的新化合物依然存在着高度的需求。
现在已经发现，所要求的新嘧啶-2，4，6-三酮衍生物作为基质金属蛋白酶抑制剂具有与在EP0869947中要求的化合物相比的改进活性，还表现了良好的口服有效性。
发明内容
本发明因此涉及通式I的化合物：
Figure A0081300600061
其中
R1表示苯基，苯氧基，苯基硫基，苯亚硫酰基，苯磺酰基，苯基氨基或苯基甲基残基，其中苯基结构部分能够被一个或多个卤素原子，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，氰基，或硝基取代，优选的取代是在对和/或间位上有一个到两个取代基。
R2表示任选取代的芳基或杂芳基。
本发明还包括了结构式I的化合物的药学可接受的盐或药物前体以及这些化合物用于生产药剂的用途。
在R2的例子中列举的芳基包括苯环。杂芳基理解成由5-7个成环原子组成的环状不饱和或饱和环体系，这些环原子能够选自一个或多个碳，氮，氧或硫原子。优选的是缺电子杂芳基残基如含氮6元环，如吡啶，嘧啶，吡嗪或1，3，5-三嗪或其N-氧化物。最优选的是杂芳基残基嘧啶基或吡嗪基。芳基或杂芳基环可以被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素，羟基，烷氧基，氨基，二烷基氨基，氰基，低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级酰基，低级烷基硫基，低级烷基磺酰基，低级烷基氨基羰基，氨基羰基，SO2NR3R4，硝基，低级烷氧基羰基，羧基，其中R3和R4能够是相同或不同的，表示氢；直链或支化的C1-C6烷基，其能够被OH，N(CH3)2取代一次或几次，或者能够插入氧，或者表示COR5，其中R5是能够被NH2取代的烷基。优选的是在对和/或间位上被1-2个上面列举的取代基所取代。
在残基R2本身或它与其它残基相结合中的低级烷基表示C1-C6烷基，优选的是甲基，乙基，丙基，异丙基或叔丁基。
低级烯基表示C2-C6烯基，优选烯丙基或戊二烯基。低级炔基表示C2-C6炔基，优选炔丙基。
在残基R2中的低级酰基尤其表示-C(O)-C1-C6-烷基或-C(O)H，优选的是乙酰基。
在R2中的烷基残基能够任选被杂原子(O，S，NH)插入一次或几次。
卤素理解为氟、氯、溴、碘，优选氯或溴。
如果通式I的化合物含有一个或几个非对称碳原子，通式I的旋光性化合物也是本发明的主题物质。
通式I的化合物能够通过众所周知的方法来合成，优选在于使通式II的化合物：
Figure A0081300600081
其中R1具有以上含义和T表示离去基团如Hal或OSO2R3。Hal表示氯、溴或碘，和R3表示芳基或甲基残基，与通式III的化合物反应：
Figure A0081300600082
其中R2具有上述含义，以及任选转化成药物可接受的盐。
通式II的化合物能够通过与已知文献程序类似的方式来合成。因此，例如，在5-位上溴化的嘧啶-2，4，6-三酮能够通过使适宜的溴代丙二酸二烷基酯与脲反应来合成(例如Acta Chim.Acad.Sci.Hung.107(2)，139(1981))。通式II的相应溴化或氯化化合物能够通过使在5-位上被R1-苯基取代的嘧啶-2，4，6-三酮与溴(类似于J.Prakt.Chemie136，329(1933)或J.Chem.Soc.1931，1870)或磺酰氯(J.Chem.Soc.1938，1622)或N-溴-丁二酰亚胺或类似溴化剂反应来获得。这些操作程序也描述在EP0869947中。
通式III的胺可以商购或在文献中是通常已知的或与实验部分中所述方法相似的方法来制备。
能够根据已知方法，通过使丙二酸酯与脲反应来制备其中T表示氢的通式II的嘧啶-2，4，6-三酮(例如参看J.Med.Chem.10，1078(1967)或Helvetica Chim.Acta 34，459(1959)，Pharmacie 38(1)，65(1983)或EP0869947)。反应通常在醇，如甲醇、乙醇或丁醇中在适合的醇钠的存在下在40℃和100℃之间的温度下进行。
制备嘧啶-2，4，6-三酮所需的丙二酸酯可以从文献中得知或能够根据从文献中得知的方法来制备。在以下合成路线中描述了用于制备其中R1具有上述含义的丙二酸的适宜方法：
    2、H2SO4
(b)酯化
(c)碳酸二甲酯，NaH
能够在Houben-Weyl Vol E5/2，J.Org.Chem.46，2999(1981)和Arch.Pharm.323，579(1990)中找到这些反应的实例。
通式I的化合物能够含有一个或几个手性中心和然后能够以外消旋或以旋光形式存在。外消旋体能够根据已知方法分离成对映体。优选的是，能够通过结晶分离的非对映体盐通过与旋光性酸如D-或L-酒石酸，扁桃酸，苹果酸，乳酸或樟脑磺酸或与旋光性胺如D-或L-α-苯基乙基胺，麻黄素，奎尼丁或辛可尼丁反应来从外消旋混合物形成。碱金属盐，碱土金属盐像Ca或Mg盐，铵盐，乙酸盐或盐酸盐主要用作药学可接受的盐，它们按通常方式，例如通过用无机或有机碱或无机酸，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氨水，C1-C4烷基胺，例如三乙胺或盐酸滴定这些化合物来获得。这些盐通常通过从水/丙酮中再沉淀来纯化。
根据本发明的式I的新化合物和它们的盐能够以液体或固体的形式经肠道或非肠道给药。在这一点上，可以考虑所有通常的给药形式，例如片剂，胶囊，包膜片剂，糖浆剂，溶液，悬浮液等等。在注射液中常用的含有添加剂如稳定剂，增溶剂和缓冲剂的水优选用作注射介质。
这些添加剂例如是酒石酸盐和柠檬酸盐缓冲剂，乙醇，配位剂(如乙二胺四乙酸和它的非毒性盐)，调节粘度的高分子聚合物(如液体聚环氧乙烷)。用于注射溶液的液体载体物质必须是无菌的和优选被分配到安瓿瓶中。固体载体物质例如是淀粉，乳糖，甘露醇，甲基纤维素，滑石，高分散硅酸，高分子脂肪酸(如硬脂酸)，明胶，琼脂，磷酸钙，硬脂酸镁，动物和植物脂肪，固体高分子聚合物(如聚乙二醇)；用于口服给药的适合制剂能够任选含有香味剂和甜味剂。
剂量取决于各种因素，如给药方式，物种，年龄和/或个体健康状况。日给药剂量是大约10-1000mg/人，优选100-500mg/人，能够单次给药或者分几次给药。
本发明化合物的药物前体是在体内能够转化成药理活性化合物的这样一种。最普通的药物前体是羧酸酯。
实施例
实施例1
5-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪)-嘧啶-2，4，6-三酮
A)1-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基-乙酮
将4-氟-苯乙酮(24.4g)溶解在二甲基甲酰胺(180ml)中，加入4-氯酚(22.8g)和碳酸钾(29.5g)。该混合物在回流下加热7小时，同时进行搅拌。在冷却后，混合物用水稀释和用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤，干燥和蒸发，获得了38g的结晶固体。M.p.66-68℃。
B)2-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-吗啉-4-基-乙硫酮(ethanthione)
12.4g的通过以上工序获得的产物与硫(4g)和吗啉(8.8ml)混合。将混合物加热到150℃，保持2小时，在冰浴中冷却和用乙醇(20ml)处理30分钟。收集沉淀结晶和从乙醇中再结晶出来，获得了13g的标题化合物。m.p.104-105℃。
C)(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-乙酸
将10.4g的在步骤B中制备的化合物与50％硫酸(200ml)一起加热到130℃，并维持8小时。在冷却到室温后，反应混合物用水(300ml)稀释和用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤和随后用2N碳酸钠溶液萃取。水相用稀盐酸酸化，加入乙酸乙酯，分离、干燥和蒸发有机相，获得了5.1g的褐色残余物。m.p.98-100℃。
D)(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-乙酸甲酯
将5.1g的来自步骤C的产物溶解在甲醇(50ml)中。将溶液冷却到-10℃，用亚硫酰氯(3ml)处理，随后在回流下加热1小时。蒸发反应混合物和将残余物溶解在醚中。醚相用水洗涤，干燥和蒸发，获得了5.1g的红褐色油。
E)2-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-丙二酸二甲酯
氢化钠(350mg)在碳酸二甲酯(10ml)中的悬浮液在室温下用在步骤D中获得的产物处理。将混合物加热到90℃并维持1小时，冷却和倒入冰水中，再用二氯甲烷萃取。干燥和蒸发萃取物，获得了5.7g的油状标题化合物。
F)5-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-嘧啶，2，4，6-三酮
将钠(800mg)溶解在乙醇(80ml)中。向该溶液添加脲(1.65g)和以上获得的化合物在乙醇中的溶液(5.5g)。在回流下加热混合物3小时，冷却到室温，用冰水(100ml)处理和用稀盐酸酸化。收集沉淀物，用水洗涤和干燥，获得了5g的标题化合物。M.p.257-258℃。
G)5-溴-5-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-嘧啶，2，4，6-三酮
在室温下将在步骤F中获得的化合物(6.3g)，N-溴-丁二酰亚胺(4.1g)和过氧化二苯甲酰(100mg)在四氯化碳(120ml)中的悬浮液搅拌3小时。蒸发混合物，残余物用乙酸乙酯萃取。干燥和蒸发有机相，获得了7.5g的呈粘稠油的标题化合物。
H)5-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪)-嘧啶-2，4，6-三酮
来自步骤G的化合物(410mg)在甲醇(5ml)中的溶液用N-(嘧啶-2-基)-哌嗪(330mg)处理。混合物搅拌24小时。在蒸发反应混合物后获得的残余物用二氯甲烷/甲醇5％作为洗脱剂进行硅胶色谱法提纯。合并相关级分，获得了410mg的呈无定形固体的标题化合物，通过质谱法确认：m/e492。
实施例2
5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-(2，3，5，6-四氢-[1，2’]双吡嗪基-4-基)-嘧啶-2，4，6-三酮
与实施例1步骤H类似，使用330mg 1-(吡嗪-2-基)-哌嗪代替N-(嘧啶-2-基)-哌嗪来制备标题化合物，获得了460mg的呈无定形产物的标题化合物。经质谱法确定：m/e：492。
实施例3
使用实施例1的操作程序，用相应的酚代替4-氯酚制备以下化合物。最终产物通过质谱法得到确认。
No. 化学名 m/e
 1 5-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2，4，6-三酮 526
 2 5-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-5-(2，3，5，6-四氢-[1，2’]双吡嗪基-4-基)-嘧啶-2，4，6-三酮 526
 3 5-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基]-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2，4，6-三酮 526
 4 5-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基]-5-(2，3，5，6-四氢-[1，2’]双吡嗪基-4-基)-嘧啶-2，4，6-三酮 526
 5 5-[4-(2-氯-苯氧基)-苯基]-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2，4，6-三酮 492
 6 5-[4-(2-氯-苯氧基)-苯基]-5-(2，3，5，6-四氢-[1，2’]双吡嗪基-4-基)-嘧啶-2，4，6-三酮 492
 7 5-[4-(苯氧基)-苯基]-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2，4，6-三酮 458
 8 5-[4-(苯氧基)-苯基]-5-(2，3，5，6-四氢-[1，2’]双吡嗪基-4-基)-嘧啶-2，4，6-三酮 458
 9 5-[4-(4-甲基-苯氧基)-苯基]-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧 472
啶-2，4，6-三酮
 10 5-[4-(4-甲基-苯氧基)-苯基]-5-(2，3，5，6-四氢-[1，2’]双吡嗪基-4-基)-嘧啶-2，4，6-三酮 472
 11 5-[4-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2，4，6-三酮 514
 12 5-[4-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-5-(2，3，5，6-四氢-[1，2’]双吡嗪基-4-基)-嘧啶-2，4，6-三酮 514
 13 5-[4-(3，4-二甲基-苯氧基)-苯基]-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2，4，6-三酮 486
 14 5-[4-(3，4-二甲基-苯氧基)-苯基]-5-(2，3，5，6-四氢-[1，2’]双吡嗪基-4-基)-嘧啶-2，4，6-三酮 486
 15 5-[4-(4-溴-苯氧基)-苯基]-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2，4，6-三酮 537
 16 5-[4-(4-溴-苯氧基)-苯基]-5-(2，3，5，6-四氢-[1，2’]双吡嗪基-4-基)-嘧啶-2，4，6-三酮 537
实施例4
4-(4-5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-2，4，6-三氧代-六氢-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基)-N-(2-羟基乙基)-苯磺酰胺
A)N-(2-羟乙基)-4-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
将4-氟-苯磺酰氯溶解在二氯甲烷(20ml)中，用乙醇胺(1.2ml)在二氯甲烷(10ml)中的溶液进行处理。搅拌该混合物1小时和用水(50ml)萃取2次。水相用氯化钠饱和和用乙酸乙酯萃取2次。用硫酸镁干燥合并的有机相，再蒸发。将1.4g的所得4-氟-N-羟乙基-苯磺酰胺溶解在水(15ml)中，并用哌嗪(2.6g)处理。混合物回流6小时和在室温下保持24小时。收集沉淀物，用小量水洗涤和干燥，获得了1.6g的标题化合物，通过质谱法得到确认：APCI[M+H]＝286。
B)4-(4-5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-2，4，6-三氧代-六氢-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基)-N-(2-羟基乙基)-苯磺酰胺
来自实施例1步骤G的化合物(230mg)在甲醇(5ml)中的溶液用N-(2-羟基-乙基)-4-哌嗪-1-基-苯磺酰胺(330mg)(参看以上)处理。将混合物搅拌24小时。在蒸发反应混合物后获得的残余物用二氯甲烷/甲醇(15％)作为洗脱剂来进行硅胶色谱法提纯。合并相关级分，获得了186mg的呈无定形固体的标题化合物，通过质谱法得到确认：APCI[M+1]＝614。
实施例5
使用实施例1的操作程序，根据需要用相应的酚替换4-氯酚来制备以下化合物。哌嗪衍生物根据实施例4步骤A和用适合的胺替换乙醇胺来制备。最终产物用质谱法确定。
No.     名称   MS结果APCI[M+H]
 1 4-4-[2，4，6-三氧代-5-(4-苯氧基-苯基)-六氢-嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基-苯磺酰胺 536
 2 4-4-[5-(4-丁氧基-苯基)-2，4，6-三氧代-六氢-嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基-苯磺酰胺 516
 3 4-[4-(5-联苯基-4-基-2，4，6-三氧代-六氢-嘧啶-5-基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰胺 520
 4 N-(2-羟乙基)-4-4-[2，4，6-三氧代-5-(4-苯氧基-苯基)-六氢-嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基-苯磺酰胺 580
 5 N，N-双-(2-羟乙基)-4-4-[2，4，6-三氧代-5-(4-苯氧基-苯基)-六氢-嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基-苯磺酰胺 624
 6 4-(4-5-[4-(4-溴-苯氧基)-苯基]-2，4，6-三氧代-六氢-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺 615
 7 4-(4-5-[4-(4-溴-苯氧基)-苯基]-2，4，6-三氧代-六氢-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺 686
 8 N-(2-二甲氨基-乙基)-4-[4-(5-辛基-2，4，6-三氧代-六氢-嘧啶-5-基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰胺 551
 9 4-(4-5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-2，4，6-三氧代-六氢-嘧啶 570
-5-基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
 10 4-(4-5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-2，4，6-三氧代-六氢-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基)-N，N-双-(2-羟乙基)-苯磺酰胺 658
 11 N-(2，3-二羟丙基)-4-4-[2，4，6-三氧代-5-(4-苯氧基-苯基)-六氢-嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基-苯磺酰胺 610
 12 N-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-4-4-[2，4，6-三氧代-5-(4-苯氧基-苯基)-六氢-嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基-苯磺酰胺 610
 13 N-2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙基-4-4-[2，4，6-三氧代-5-(4-苯氧基-苯基)-六氢-嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基-苯磺酰胺 668
 14 4-(4-5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-2，4，6-三氧代-六氢-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基)-N-(2，3-二羟丙基)-苯磺酰胺 644
 15 4-(4-5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-2，4，6-三氧代-六氢-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基)-N-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-苯磺酰胺 644
 16 4-(4-5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-2，4，6-三氧代-六氢-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基)-N-[2-(2-羟基乙氧基)-乙基]-苯磺酰胺 658
 17 4-(4-5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-2，4，6-三氧代-六氢-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基)-N-2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙基-苯磺酰胺 702
 18 N-(2-羟基-1，1-双-羟甲基-乙基)-4-4-[2，4，6-三氧代-5-(4-苯氧基-苯基)-六氢-嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基-苯磺酰胺 640
 19 4-(4-5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-2，4，6-三氧代-六氢-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基)-N-(2-羟基-1，1-双-羟甲基-乙基)-苯磺酰胺 674
实施例6
N-(2-氧代-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-4-4-[2，4，6-三氧代-5-(4-苯氧基-苯基)-六氢-嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
将实施例5，no.11的产物(120mg)溶解在二氯甲烷(5ml)和四氢呋喃(5ml)的混合物中。溶液用N，N’-羰基-二咪唑(65mg)处理和在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂和残余物使用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作为洗脱溶剂进行硅胶色谱法提纯。蒸发含有各级分的产物，获得了60mg的标题化合物。质谱：APCI[M+H]＝636，[M-H]＝634。
实施例7
N-(4-氨基-丁酰基)-4-4-[2，4，6-三氧代-5-(4-苯氧基-苯基)-六氢-嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
A)4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
将4-氟苯磺酰氯(25g)溶解在二氯甲烷(250ml)中并在0℃用氨水溶液(25％，50ml)处理。在冷却的同时搅拌混合物2小时，并在室温下搅拌一整夜。将反应混合物酸化并蒸发有机溶剂。残余物用乙酸乙酯萃取，获得了20g 4-氟苯磺酰胺，将它溶解在水(300ml)中，用1-苄基-哌嗪(102g)处理并再回流24小时。过滤反应混合物，获得了26g的标题化合物。(质谱APCI[M+H]＝332)。
B)4-[4-(哌嗪-1-基)-苯磺酰氨基]-4-氧代-丁基-氨基甲酸叔丁酯
将4-(N-叔丁氧羰基)-氨基丁酸(3.05g)溶解在四氢呋喃(30ml)中，并用N，N’羰基二咪唑(2.5g)处理。混合物在室温下搅拌15分钟，在回流下加热15分钟并在室温下搅拌1小时。加入来自步骤A的产物(3.3g)并将混合物搅拌一整夜。蒸发溶剂，残余物与二氯甲烷和水混合。分离、干燥有机相，和蒸发溶剂。残余物使用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作为洗脱剂进行硅胶色谱法提纯。产物使用钯碳催化剂在甲醇中进行催化氢化，获得了2.5g的标题化合物。(质谱APCI[M-H]＝425)。
C)N-(4-氨基-丁酰基)-4-4-[2，4，6-三氧代-5-(4-苯氧基-苯基)-六氢-嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
与实施例1步骤H类似，使在步骤B中获得的产物与5-溴-5-(4-(苯氧基)-苯基)-嘧啶-2，4，6-三酮反应。后一化合物用类似于在实施例1中所述的操作程序，用酚替代对氯酚来制备。为除去BOC保护基团，将产物(290mg)溶解在HCl在二噁烷的4N溶液中。在室温下1小时之后，滗析溶液和残余物用醚研磨，获得了180mg的标题化合物。(质谱APCI[M+H]＝621)。
实施例8
使用实施例7的操作程序，用适合的N-叔丁氧羰基保护氨基酸替代4-(N-叔丁氧羰基)-氨基-丁酸，来制备以下化合物。最终产物通过质谱法得到确认。
No. 名称 MS结果APCI[M+H]
 1 N-氨基乙酰基-4-4-[2，4，6-三氧代-5-(4-苯氧基-苯基)-六氢-嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基-苯磺酰胺 593
 2 N-(5-氨基-戊酰基)-4-4-[2，4，6-三氧代-5-(4-苯氧基-苯基)-六氢-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基]-苯磺酰胺 635
 3 N-(5-氨基-戊酰基)-4-(4-5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-2，4，6-三氧代-六氢-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺 669
 4 N-(4-氨基-丁酰基)-4-(4-5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-2，4，6-三氧代-六氢-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺 655
实施例9
2-氧代-2-(4-4-[2，4，6-三氧代-5-(4-苯氧基-苯基)-六氢-嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基-苯磺酰氨基)-乙基]-氨基甲酸4-甲氧基苯酯
将实施例5 no.1的产物(140mg)溶解在二氯甲烷(10ml)，与三乙胺(0.14ml)混合和用氯甲酸4-甲氧基苯基酯处理。混合物在室温下搅拌90分钟，并蒸发。残余物使用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作为洗脱剂进行硅胶色谱法提纯。合并相关级分，获得了90mg的标题化合物。(质谱APCI[M+H]＝743)。
实施例10
为了测定MMP，例如HNC(MMP-8)的抑制作用，催化区域(分离和纯化，例如参看Schnierer，S.，Kleine，T.，Gote，T.，Hillemann，A.，Knuper，V.，Tschesche，H.，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1993)191，319-326)用具有各种浓度的抑制剂孵育。随后，以类似于Grams F.等人，FEBS335(1993)76-80的方式测定在标准底物的转化中的初始反应速度。通过描绘互逆反应速度对抑制剂浓度的曲线来评价结果。根据Dixon，M.，Biochem.J.(1953)55，170-202，通过图解法获得了作为横坐标的负数部分的抑制常数(Ki)。
合成胶原酶底物是在C末端用DNP(二硝基酚)偶联的七肽。所述DNP残基通过七肽的相邻色氨酸的荧光的位阻来猝灭。在包括DNP基团的三肽的裂解之后，色氨酸荧光增加。底物的蛋白水解裂解因此能够通过荧光值来测定。
a)第一种方法
检测在25℃下的新鲜制备的50mM Tris缓冲液(pH8.0)中进行，该缓冲液用双硫腙处理以除去痕量的重金属。加入4mM CaCl2，以及缓冲液用氩气饱和。蛇毒蛋白酶II的储备溶液通过将蛋白从硫酸铵悬浮液中离心和随后溶解在检测缓冲液中来制备。胶原酶的储备溶液用检测缓冲液稀释。酶浓度通过UV测量法(ε280＝2.8 104M-1cm-1，ε288：2.2 104M-1.cm-1)来测定和将储备溶液冷贮存。该溶液按1∶100稀释，以获得最终16nM检测浓度。以21.4μM的浓度使用具有52μM的Km的荧光底物DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2；已经使用12.8μM的浓度用于Ki测定。用装有恒温吸收池夹具的分光荧光计(Perkin Elmer，Model 650-40)，分别在λ＝320和420nm的激发和发射波长下测量底物荧光。在加入酶之后立即监测底物水解10分钟。所有反应至少进行三次。从通过vo/vi对[抑制剂浓度]的曲线获得的直线的交点计算抑制剂的Ki值，而IC50值通过用简单稳健加权的非线性回归从vi/vo对[抑制剂浓度]的曲线来计算。
b)第二种方法
检测缓冲液：
50mM Tris/HCl pH7.6(Tris＝三-(羟甲基)-氨基甲烷)
100mM NaCl/10mM CaCl2/5％MeOH(如果需要)
酶：8nM人嗜中性胶原酶(MMP-8)的催化区域(Met80-Gly242)。
底物：10μM DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2
总检测体积：1ml
制备酶和抑制剂在检测缓冲液(25℃)中的溶液。通过将底物加入溶液中来开始反应。荧光底物的裂解之后，分别用280nm和350nm的激发和发射波长进行荧光光谱法分析。根据抑制剂浓度计算IC50值，它对于降低反应的速度至一半(与没有抑制剂的反应相比)是必要的。
表1表示了与在专利申请EP0869947中列举的来自实施例26的化合物和优选化合物no.118相比的IC50值。
表1：MMP-抑制剂的IC50值(对MMP-8，催化区域)
来自EP0869947的参考化合物 IC50[nM]
优选no.118  60
实施例26  15
本发明的化合物 IC50[nM]
实施例1  10
实施例2  4
实施例3-no.1  4
实施例3-no.2  2
实施例3-no.15  4
实施例3-no.15  4
实施例4  10
实施例5-no.6  2.8
实施例5-no.7  13
实施例5-no.9  12
实施例5-no.10  9
实施例5-no.11  4.5
实施例5-no.12  5.5
实施例5-no.13  6
实施例5-no.18  13
实施例5-no.19  9
实施例6  9

Claims (10)

1、下式的化合物：
Figure A0081300600021
其中
R1表示苯基，苯氧基，苯基硫基，苯基亚硫酰基，苯基磺酰基，苯基氨基或苯基甲基残基，其中苯基结构部分能够被一个或多个卤素原子，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，氰基，或硝基取代，
R2表示任选取代的芳基或杂芳基，以及它们的药学可接受的盐或式I化合物的药物前体。
2、根据权利要求1的式I的化合物，其中R1是苯氧基。
3、根据权利要求1的式I的化合物，其中R1是被氯、溴、甲基或叔丁基取代一次或多次的苯氧基。
4、根据权利要求1的式I的化合物，其中R2是嘧啶、吡嗪或它的N-氧化物。
5、根据权利要求1的式I的化合物，其中R2是被-SO2NR3R4取代的苯基，其中R3和R4能够是相同或不同的，和表示氢；直链或支化的C1-C6烷基，它能够被OH，N(CH3)2取代一次或几次，或者能够插入氧，或者表示COR5，其中R5是能够被NH2取代的烷基。
6、根据权利要求5的式I的化合物，其中R3表示氢和R4表示氢，-CH2CH2OH；-CH2CH2-N(CH3)2；-CH2CH(OH)-CH2OH；-CH-(CH2OH)2；-CH2-CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2OH；或-C(CH2OH)3。
7、选自以下化合物的根据权利要求1的式I的化合物：
5-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪)-嘧啶-2，4，6-三酮
5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-(2，3，5，6-四氢-[1，2’]双吡嗪基-4-基)-嘧啶-2，4，6-三酮
5-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2，4，6-三酮
5-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-5-(2，3，5，6-四氢-[1，2’]双吡嗪基-4-基)-嘧啶-2，4，6-三酮
5-[4-(4-溴-苯氧基)-苯基]-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2，4，6-三酮
4-(4-5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-2，4，6-三氧代-六氢-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基)-N-(2-羟基乙基)-苯磺酰胺
4-(4-5-[4-(4-溴-苯氧基)-苯基]-2，4，6-三氧代-六氢-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
4-(4-5-[4-(4-溴-苯氧基)-苯基]-2，4，6-三氧代-六氢-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯磺酰胺
4-(4-5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-2，4，6-三氧代-六氢-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
4-(4-5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-2，4，6-三氧代-六氢-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基)-N，N-双-(2-羟乙基)-苯磺酰胺
N-(2，3-二羟基-丙基)-4-4-[2，4，6-三氧代-5-(4-苯氧基-苯基)-六氢-嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
N-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-4-4-[2，4，6-三氧代-5-(4-苯氧基-苯基)-六氢-嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
N-2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-乙基-4-4-[2，4，6-三氧代-5-(4-苯氧基-苯基)-六氢-嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
N-(2-羟基-1，1-双-羟甲基-乙基)-4-4-[2，4，6-三氧代-5-(4-苯氧基-苯基)-六氢-嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
4-(4-5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-2，4，6-三氧代-六氢-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基)-N-(2-羟基-1，1-双-羟甲基-乙基)-苯磺酰胺
N-(2-氧代-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-4-4-[2，4，6-三氧代-5-(4-苯氧基-苯基)-六氢-嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基-苯磺酰胺。
8、含有作为活性成分的根据权利要求1-7的化合物与药学可接受的赋型剂或稀释剂的混合物的药物组合物。
9、根据权利要求1-7的化合物用于制备具有金属蛋白酶抑制剂活性的药剂的用途。
10、具有抗肿瘤和/或抗转移活性的根据权利要求9的化合物的用途。
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