KR20020039356A - 새로운 피리미딘-2,4,6-트리온 유도체, 그 제조 방법 및이 화합물을 포함하는 약제 - Google Patents

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Abstract

메탈로-프로테나아제 억제제 활성을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물 :
[화학식 Ⅰ]
[식 중,
R1은 치환된 또는 치환되지 않은 페녹시, 페닐티오, 페닐술피닐, 페닐술포닐, 페닐아미노 또는 페닐메틸 잔기를 나타내고, R2는 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 나타낸다].

Description

새로운 피리미딘-2,4,6-트리온 유도체, 그 제조 방법 및 이 화합물을 포함하는 약제 {NEW PYRIMIDINE-2,4,6-TRIONE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL AGENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS}
정상적인 조직에서는 합성 및 분해사이에 평형을 이룬다. 세포외 매트릭스는 매트릭스 메탈로프로테나아제 (metalloproteinases) 의 세 그룹 이상에 속하는 단백질분해효소에 의해 분해된다. 이들은 콜라겐분해효소, 젤라틴분해효소, 스트로멜리신 (stromelysin) 이다. 정상적으로는 α2마크로글로블린 및 TIMP (메탈로프로테나아제 (MMP) 의 조직 억제제) 같은 이화 효소들에 대한 특이적 억제제가 있어서, 세포외 매트릭스의 지나친 분해는 일어나지 않는다. 아다말리신 (Adamalysins) 은 단백질분해효소의 관련 그룹이다. 아다말리신의 주요한 한 원이 TACE (TNF-α-전환 효소) 이다.
17 개 이상의 상이한, 그러나 높은 동질성을 가진 MMP 종이 밝혀졌는데, 간질 섬유아세포 콜라겐분해효소 (MMP-1,HFC), 뉴트로필 콜라겐분해효소 (MMP-8,HNC), 두 개의 젤라틴분해효소, 스트로멜리신 (HSL-1 등) 및 HPUMP (최근 잡지로, Birkedal-Hansen, H., Moore, W.G.I., Bodden, M.K., Windsor, L.J., Birkedal-Hansen; B., DeCarlo, A., Engler, J.A., Critical Rev. Oral Biol. Med.(1993) 4, 197-250 참조) 가 포함된다. 이러한 단백질분해효소들은 다수의 구조적 및 기능적 특징을 공유하지만, 기질 특이성에 있어서는 다소 상이하다. HNC 및 HFC 만이 단일결합 위치에서, Ⅰ, Ⅱ, 및 Ⅲ 형의 본 삼중-나선형 콜라겐을 절단하여, 본 사슬 길이의 3/4 및 1/4 단편을 생성할 수 있다. 이것은 콜라겐 융점을 낮추고, 다른 매트릭스 분해효소에 의한 추가적인 공격을 가능하게 한다.
그러나, 상기 매트릭스의 제어되지 않은 지나친 분해는, 예를 들면 류마티스성 관절염, 골관절염 및 다중 경화의 임상 상태에서, 종양 전이, 각막 궤양, 염증성 질병 및 침입의 형성에서, 그리고 뼈 및 치아의 질병에서와 같은 많은 병리학적 상태의 특징이다.
이러한 임상 상태들의 병원은 매트릭스 메탈로프로테나아제 억제제의 투여에 의해 바람직한 영향을 받을 수 있을 것으로 여겨질 수 있다. 한편, 많은 화합물이 문헌 (예를 들면, 논문 D.E. Levy, A.M. Ezrin Emerging Drugs 2, 205-230 (1997), M. Whittaker, P. Brown, Curr. Opin. Drug Discovery Dev. (1998), 1(2), 157-164 참조) 에 알려져 있으며, 또는 아연 결합기로서 히드록삼산 잔기, 티올 또는 포스핀기를 주로 가지는 화합물들이 특허 문헌 (예를 들면, Glycomed 의 WO-A-9209563, Hoffmann-LaRoche 의 EP-A-497 192, British Biotechnology 의 WO-A-9005719, Celltech 의 EP-A-489 577, Beecham 의 EP-A-320118, Searle 의 US-A-459 5700, Agouron Pharmaceuticals 의 W0 97/20824, Bayer Corporation 의 WO 96/15096 등 참조) 에 개시되어 있다.
이러한 화합물의 일부는 매트릭스 메탈로프로테나아제의 억제제로서 높은 활성을 보이지만, 그들의 경구 이용가능성은 매우 낮다. 또한 그러한 화합물은 목적하지 않은 부작용 및 독성과 관련된 메탈로프로테나아제의 광범위한 억제를 자주 나타낸다.
피리미딘-2,4,6-트리온 유도체는 일반적으로 매트릭스 메탈로프로테나아제의 억제제로 EP0869947 에 개시되어 있다. 그러나, 특히 종양 성장 및 전이에 대한 만성적 처치를 위한 후보 물질로서, 독성이 낮고, 부작용이 없으며, 메탈로프로테나아제에 대해 현저한 억제 작용을 가진 새로운 화합물에 대한 높은 요구가 있다.
본 발명은 5,5'-이치환 피리미딘-2,4,6-트리온의 새로운 유도체들에 관한 것이다. 이러한 화합물들은 현저한 항종양 및 항전이 활성을 나타낸다.
본 발명에서 청구된 새로운 피리미딘-2,4,6-트리온 유도체가, EP0869947 에서 청구된 화합물보다 매트릭스 메탈로프로테나아제의 억제제로서 개선된 활성을 가지며, 또한 양호한 경구 이용가능성을 가지는 것이 확인되었다.
따라서 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다:
[식 중,
R1은 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술피닐, 페닐술포닐, 페닐아미노 또는 페닐메틸 잔기를 나타내며, 상기 페닐 부분은 하나 이상의 할로겐 원자, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 시아노, 또는 니트로기에 의해 치환될 수 있으며, 하나 또는 두 개의 치환기에 의해 파라 및/또는 메타 위치에서 치환되는 것이 바람직하다. R2는 임의 치환된 아릴 또는 헤타릴기를 나타낸다].
본 발명은 또한 화학식Ⅰ의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭 (prodrug) 뿐만 아니라, 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도를 포함한다.
R2의 경우 열거한 아릴기는 페닐 고리로 구성되어 있다. 헤타릴기는 하나 이상의 탄소, 질소, 산소, 또는 황 원자로부터 선택될 수 있는 5 내지 7 개의 고리 원소로 구성된 고리 모양의 불포화 또는 포화 고리계로 이해된다. 피리딘, 피리미딘, 피라진, 또는 1,3,5-트리아진 또는 그것의 N-산화물과 같은 6원 고리를 포함하는 질소와 같은 전자 결핍성 헤타릴 잔기가 바람직하다. 피리미디닐 또는 피라지닐 헤타릴 잔기가 가장 바람직하다. 아릴 또는 헤타릴 고리는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 시아노, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 아실, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, SO2NR3R4, 니트로, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 상기의 R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 OH, N(CH3)2에 의해 한 번 이상 치환될 수 있거나, 산소에 의해 방해될 수 있는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C6알킬을 나타내거나, 또는 CO R5(여기서 R5는 NH2에 의해 치환될 수 있는 알킬기이다) 를 나타낸다. 상기 열거된 치환기들 중 하나 또는 두 개에 의한 파라 및/또는 메타 위치에서의 치환이 바람직하다.
잔기 R2그대로에 있어서, 또는 다른 잔기와의 조합에 있어서, 저급 알킬은 C1-C6알킬을 뜻하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 tert - 부틸이 바람직하다.
저급 알케닐은 C2-C6알케닐을 뜻하며, 알릴 또는 펜타디에닐이 바람직하다. 저급 알키닐은 C2-C6알키닐을 뜻하며, 프로파르길이 바람직하다.
잔기 R2에 있어서 저급 아실은 우선적으로 -C(O)-C1-C6-알킬 또는 -C(O)H 를 뜻하며, 아세틸기가 바람직하다.
R2에 있어서 알킬 잔기는, 헤테로원자 (O,S,NH) 에 의해 임의적으로 한 번이상 방해될 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요오드, 바람직하게는 염소, 또는 브롬으로 이해된다.
화학식 Ⅰ 의 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유한다면, 화학식 Ⅰ 의 광학적 활성 화합물이 또한 본 발명의 요지이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 바람직하게 화학식 Ⅱ 의 화합물에서 잘 알려진 방법에 의해 합성될 수 있다 :
[식 중, R1은 상술한 의미이고, T 는 Hal 또는 OSO2R3와 같은 이탈기를 나타낸다]. 염소, 브롬 또는 요오드를 뜻하는 Hal, 및 아릴 또는 메틸 잔기를 뜻하는 R3은 화학식 Ⅲ 의 화합물과 반응하여, 약제학적으로 허용가능한 염으로 임의 전환될 수 있다 :
[식 중, R2는 상술한 의미를 가진다].
화학식 Ⅱ 의 화합물은 공지의 문헌의 과정과 유사하게 합성될 수 있다. 따라서 예를 들면 5-위치가 브롬화된 피리미딘-2,4,6-트리온은 적당한 브로모말론산 디알킬 에스테르와 우레아를 반응시킴으로써 합성될 수 있다 (예를 들면 Acta Chim. Acad. Sci. Hung.107(2), 139 (1981)). 화학식 Ⅱ의 상응하는 브롬화 또는 염소화 화합물은 5 위치에서 R1-페닐에 의해 치환된 피리미딘-2,4,6-트리온을 브롬 (J. Prakt, Chemie136, 329(1933)또는 J. Chem. Soc.1931, 1870 과 유사), 또는 술푸릴 클로라이드 (J. Chem. Soc.1938, 1622), 또는 N-브로모-숙신이미드 또는 유사한 브롬화 제제와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 그러한 과정들은 또한 EP0869947 에 개시되어 있다.
화학식 Ⅲ 의 아민은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 일반적으로 문헌에 알려져 있거나, 또는 실험적 부분에서 개시된 방법과 유사하다.
T 가 수소를 나타내는 화학식 Ⅱ 의 피리미딘-2,4,6-트리온은 말론산 에스테르와 우레아를 반응시켜 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다 (예를 들면, J. Med. Chem.10, 1078 (1967) 또는 Helvetica Chim. Acta34, 459 (1959), Pharmacie38(1), 65 (1983) 또는 EP0869947 참조). 반응은 일반적으로, 40 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서, 적당한 알코올산 나트륨의 존재 하에, 메탄올, 에탄올, 또는 부탄올 같은 알코올 중에서 수행된다.
피리미딘-2,4,6-트리온의 제조를 위해 필요한 말론산 에스테르는 문헌에 알려져 있거나, 문헌에 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. R1 이 상술한 의미를 가지는 말론산의 제조를 위한 편리한 방법은 하기의 반응식에 개시되어 있다 :
이 반응의 예는 문헌 [Houben-Weyl Vol E5/2, J. Org. Chem.46, 2999 (1981) 및 Arch. Pharm.323, 579 (1990)] 에서 찾을 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있고, 따라서 라세미 형태로 또는 광학적으로 활성인 형태로 존재할 수 있다. 라세미체는 알려진 방법에 따라 거울상 이성질체로 분리될 수 있다. 바람직하게는, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체염은, 예를 들면 D- 또는 L-타르타르산, 만델산, 말산, 젖산, 또는 캄포르술폰산 같이 광학적으로 활성인 산, 또는 예를 들면 D- 또는 L-α-페닐-에틸아민, 에페드린, 퀴니딘 또는 신코니딘과 같이 광학적으로 활성인 아민과의 반응에 의해 라세미 혼합물로부터 형성된다.
약제학적으로 허용가능한 염으로, 알칼리염, Ca 또는 Mg 염 등의 알칼리토금속염, 암모늄염, 아세트산염 또는 히드로클로라이드가 주로 사용되는데, 이들은 예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 암모니아수, 예를 들면 트리에틸아민 같은 C1-C4-알킬 아민, 또는 염산 등의 무기 또는 유기 염기 또는 무기산으로 화합물을 적정하는 것과 같은 일반적인 방법에서 제조된다. 염들은 일반적으로 물/아세톤으로부터의 재침전에 의해 정제된다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 새로운 화합물 및 그 염은 액체 또는 고체 형태
로 장내, 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 이와 관련하여 예를 들면 정제, 캡슐, 피막 정제, 시럽, 용액, 현탁액 등의 모든 일반적인 투여 형태가 고려된다. 주사 용액에 일반적인 안정화제, 용해제 및 완충액 같은 첨가제를 포함하는 물은 주사액 매질로 바람직하게 사용된다.
그러한 첨가제는, 예를 들면 주석산염 및 시트르산염 완충액, 에탄올, 착화제 (에틸렌디아민테트라-아세트산 및 그의 비독성염 등), 점도를 조절하기 위한 고분자 중합체 (액체 폴리에틸렌 산화물 등) 이다. 주사 용액을 위한 액체 운반체 물질은 멸균되어야 하고, 바람직하게는 앰퓰에 분산된다. 고체 운반체 물질은, 예를 들면, 전분, 락토오스, 만니톨, 메틸셀룰로즈, 탈쿰, 고도로 분산된 규산, 고분자 지방산 (스테아르산 등), 젤라틴, 아가-아가, 인산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 동물성 또는 식물성 지방, 고체 고분자 중합체 (폴리에틸렌 글리콜 등) 이고, 경구 투여를 위한 적합한 제제는 또한 향신료 및 감미료를 임의적으로 포함할 수 있다.
투여량은 투여 방법, 종, 나이 및 /또는 개인의 건강 상태 같은 여러 가지 요소에 따라 달라진다. 매일 투여되는 투여량은 약 10-1000 mg/인간, 바람직하게는 100-500 mg/인간이고, 한 번에 또는 여러 번으로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 프로드럭은 생체내에서 약리학적으로 활성인 화합물로 전환될 수 있다. 가장 일반적인 프로드럭은 카르복실산 에스테르이다.
실시예 1
5-(4-(4-클로로-페녹시)-페닐)-5-(4-피리미딘-2-일-피페라진)-피리미딘-2,4,6-트리온
A)1-(4-(4-클로로-페녹시)-페닐-에타논
4-플루오로-아세토페논 (24.4 g) 을 디메틸포름아미드 (180ml) 중에 용해시키고, 4-클로로페놀 (22.8 g) 및 탄산 칼륨 (29.5 g) 을 첨가했다. 혼합물을 환류 하, 7 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 물로 세척, 건조, 및 증발시켜, 38 g 의 결정성 고체를 수득하였다. 융점 66-68 ℃
B)2-(4-(4-클로로)-페녹시-페닐)-모르폴린-4-일-에탄티온
상기 과정에 의해 수득한 생성물 12.4 g 을 황 (4 g) 및 모르폴린 (8.8 ml) 과 혼합하였다. 혼합물을 2 시간 동안 150 ℃ 로 가열하고, 빙조에서 냉각시킨 후, 30분 동안 에탄올 (20ml) 로 처리하였다. 침전된 결정을 모으고, 에탄올로 재결정화하여, 13 g 의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 104-105 ℃
C)(4-(4-클로로)-페녹시)-페닐)-아세트산
B 단계에서 제조한 화합물 10.4 g 을 50% 황산 (200 ml) 과 함께 8 시간 동안 130 ℃ 로 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 물 (300 ml) 로 희석하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 이어서 2N 탄산 나트륨 용액으로 추출하였다. 수상을 묽은 염산으로 산성화시키고, 아세트산 에틸을 첨가하고, 유기상을 분리, 건조, 및 증발시켜, 5.1 g 의 갈색 잔류물을 수득하였다. 융점 98-100 ℃
D)(4-(4-클로로-페녹시)-페닐)-아세트산 메틸 에스테르
C 단계에서 수득한 생성물 5.1 g 을 메탄올 (50 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액을 -10 ℃ 까지 냉각시키고, 염화 티오닐 (3ml) 로 처리한 후, 이어서 환류 하에, 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에테르 중에 용해시켰다. 에테르상을 물로 세척, 건조, 및 증발시켜 5.1 g의 적갈색 오일을 수득하였다.
E)2-(4-(4-클로로-페녹시)-페닐)-말론산 디메틸 에스테르
탄산 디메틸 (10 ml) 중의 수소화 나트륨 (350 mg) 현탁액을 D 단계에서 수득한 생성물로 실온에서 처리하였다. 혼합물을 1 시간 동안 90 ℃ 로 가열하고, 냉각 후, 얼음물에 부은 다음, 염화 메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 건조, 및 증발시켜 5.7 g 의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
F)5-(4-(4-클로로-페녹시)-페닐)-피리미딘-2,4,6-트리온
나트륨 (800 mg) 을 에탄올 (80 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액에 우레아(1.65 g), 및 에탄올 중의 상기에서 수득한 화합물 용액 (5.5 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에, 3시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각한 후, 빙수 (100 ml) 로 처리하고, 묽은 염산으로 산성화시켰다. 침전물을 모아서, 물로 세척하고, 건조시켜 5 g 의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 257-258 ℃
G)5-브로모 5-(4-(4-클로로-페녹시)-페닐)-피리미딘-2,4,6-트리온
사염화탄소 (120 ml) 중의 F 단계에서 수득한 화합물 (6.3 g), N-브로모-숙신이미드 (4.1 g) 및 디벤조일퍼옥시드 (100 mg) 의 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기상을 건조, 및 증발시켜 7.5 g 의 표제 화합물을 점성 오일로서 수득하였다.
H)5-(4-(4-클로로-페녹시)-페닐)-5-(4-피리미딘-2-일-피페라진)-피리미딘- 2,4,6-트리온
메탄올 (5 ml) 중의 G 단계에서 수득한 화합물 (410 mg) 용액을 N-(피리미딘-2-일)-피페라진 (330 mg) 으로 처리하였다. 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 증발 후, 수득한 잔류물을 용출액으로서 염화메틸렌/메탄올 5% 를 사용하여, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 관련 분획을 풀링 (pooling) 하여 무정형 고체로서 410 mg 의 표제 화합물을 수득하고, 질량 분광법으로 확인하였다 : m/e 492.
실시예 2
5-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐)]-5-(2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일)-피리미딘-2,4,6-트리온
N-(피리미딘-2-일)-피페라진 대신에 1-(피라진-2-일)-피페라진 330 mg 을 사용하여, 실시예 1 의 H 단계와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여, 무정형 생성물로서 460 mg 의 표제 화합물을 수득하고, 질량 분광법으로 확인하였다 : m/e : 492.
실시예 3
4-클로로페놀을 상응하는 페놀로 대체한 실시예 1 의 과정을 사용하여, 하기의 화합물을 제조하였다. 최종 생성물은 질량 분광법으로 확인하였다.
번호 화학명 m/e
1 5-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-페닐]-5-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-피리미딘-2,4,6-트리온 526
2 5-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-페닐]-5-(2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일)-피리미딘-2,4,6-트리온 526
3 5-[4-(2,4-디클로로-페녹시)-페닐]-5-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-피리미딘-2,4,6-트리온 526
4 5-[4-(2,4-디클로로-페녹시)-페닐]-5-(2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일)-피리미딘-2,4,6-트리온 526
5 5-[4-(2-클로로-페녹시)-페닐]-5-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-피리미딘-2,4,6-트리온 492
6 5-[4-(2-클로로-페녹시)-페닐]-5-(2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일)-피리미딘-2,4,6-트리온 492
7 5-[4-(페녹시)-페닐]-5-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-피리미딘-2,4,6-트리온 458
8 5-[4-(페녹시)-페닐]-5-(2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일)-피리미딘-2,4,6-트리온 458
9 5-[4-(4-메틸-페녹시)-페닐]-5-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-피리미딘-2,4,6-트리온 472
10 5-[4-(4-메틸-페녹시)-페닐]-5-(2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일)-피리미딘-2,4,6-트리온 472
11 5-4-(4-tert-부틸-페녹시)-페닐]-5-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-피리미딘-2,4,6-트리온 514
12 5-[4-(4-tert-부틸-페녹시)-페닐]-5-(2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일)-피리미딘-2,4,6-트리온 514
13 5-[4-(3,4-디메틸-페녹시)-페닐]-5-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-피리미딘-2,4,6-트리온 486
14 5-[4-(3,4-디메틸-페녹시)-페닐]-5-(2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일)-피리미딘-2,4,6-트리온 486
15 5-[4-(4-브로모-페녹시)-페닐]-5-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-피리미딘-2,4,6-트리온 537
16 5-[4-(4-브로모-페녹시)-페닐]-5-(2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']-비피라지닐-4-일)-피리미딘-2,4,6-트리온 537
실시예 4
4-(4-5-(4-[4-클로로-페녹시)-페닐]-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일-피페라진-1-일)-N-(2-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드
A)N-(2-히드록시-에틸)-4-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드
4-플루오로-벤젠술포닐클로라이드를 디클로로메탄 (20 ml) 중에 용해시키고 디클로로메탄 (10 ml) 중의 에탄올아민 (1.2 ml) 용액으로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 물 (50 ml) 로 두 번 추출하였다. 수상을 염화나트륨으로 포화시키고, 아세트산에틸로 두 번 추출하였다. 조합된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 4-플루오로-N-히드록시에틸-벤젠술폰아미드 1.4 g 을 물 (15 ml) 중에 용해시키고, 피페라진 (2.6 g) 으로 처리하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 실온에서 24 시간 동안 방치하였다. 침전물을 모으고, 소량의 물로 세척, 건조 후, 1.6 g 의 표제 화합물을 수득하고, 질량 분광법으로 확인하였다: APCI [M+H] = 286.
B)4-(4-5-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일-피페라진-1-일)-N-(2-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드
메탄올 (5 ml) 중의 실시예 1의 G 과정에서 수득한 화합물 (230 mg) 용액을 N-(2-히드록시-에틸)-4-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 (330 mg) 로 처리하였다 (상기 참조). 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 증발 후 수득한 잔류물을 용출액으로서 염화메틸렌/메탄올 (15%) 을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 관련 분획을 풀링하여 무정형 고체의 표제 화합물 186mg 을 수득하고, 질량 분광법으로 확인하였다 : APCI [M+1] =614.
실시예 5
4-클로로페놀을, 필요로 하는 상응하는 페놀로 대체하여, 실시예 1 의 과정을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다. 실시예 4 의 A 과정에 따라 피페라진 유도체를 제조하고, 에탄올아민을 적당한 아민으로 교체하였다. 최종 생성물을 질량 분광법으로 확인하였다.
번호 이름 MS결과APCI[M+H]
1 4-4-[2,4,6-트리옥소-5-(4-페녹시-페닐)-헥사히드로-피리미딘-5-일]-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 536
2 4-4-[5-(4-부톡시-페닐)-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일]-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 516
3 4-[4-(5-비페닐-4-일-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일)-피페라진-1-일]-벤젠술폰아미드 520
4 N-(2-히드록시-에틸)-4-4-[2,4,6-트리옥소-5-(4-페녹시-페닐)-헥사히드로-피리미딘-5-일]-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 580
5 N,N'-비스-(2-히드록시-에틸)-4-4-[2,4,6-트리옥소-5-(4-페녹시-페닐)-헥사히드로-피리미딘-5-일]-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 624
6 4-(4-5-[4-(4-브로모-페녹시)-페닐]-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일-피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 615
7 4-(4-5-[4-(4-브로모-페녹시)-페닐]-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일-피페라진-1-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤젠술폰아미드 686
8 N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-[4-(5-옥틸-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일-피페라진-1-일]-벤젠술폰아미드 551
9 4-(4-5-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일-피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 570
10 4-(4-5-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일-피페라진-1-일)-N,N-비스-(2-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드 658
11 N-(2,3-디히드록시-프로필)-4-4-[2,4,6-트리옥소-5-(4-페녹시-페닐)-헥사히드로-피리미딘-5-일]-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 610
12 N-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-4-4-[2,4,6-트리옥소-5-(4-페녹시-페닐)-헥사히드로-피리미딘-5-일]-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 610
13 N-2-[2-(2-히드록시-에톡시)-에톡시]-에틸-4-4-[2,4,6-트리옥소-5-(4-페녹시-페닐)-헥사히드로-피리미딘-5-일]-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 668
14 4-(4-5-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일-피페라진-1-일)-N-(2,3-디히드록시-프로필)-벤젠술폰아미드 644
15 4-(4-5-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일-피페라진-1-일)-N-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-벤젠술폰아미드 644
16 4-(4-5-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일-피페라진-1-일)-N-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-벤젠술폰아미드 658
17 4-(4-5-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일-피페라진-1-일)-N-2-[2-(2-히드록시-에톡시)-에톡시]-에틸-벤젠술폰아미드 702
18 N-(2-히드록시-1,1-비스-히드록시메틸-에틸)-4-4-[2,4,6-트리옥소-5-(4-페녹시-페닐)-헥사히드로-피리미딘-5-일]-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 640
19 4-(4-5-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일-피페라진-1-일)-N-(2-히드록시-1,1-비스-히드록시메틸-에틸)-벤젠술폰아미드 674
실시예 6
N-(2-옥소-[1,3]디옥솔란-4-일-메틸)-4-4-[2,4,6-트리옥소-5-(4-페녹시-
페닐)-헥사히드로-피리미딘-5-일]-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드
실시예 5, 번호 11 의 생성물 (120 mg) 을 디클로로메탄 (5 ml) 및 테트라히드로푸란 (5 ml) 의 혼합물에 용해시켰다. 그 용액을 N,N'-카르보닐-디이미다졸 (65 mg) 로 처리하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 용출 용매로서 디클로로메탄/메탄올 (9:1) 을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 분획을 포함하는 생성물을 증발시켜 60 mg 의 표제 화합물을 수득하였다 (질량 분광 : APCI [M+H] = 636, [M-H] = 634).
실시예 7
N-(4-아미노-부티릴)-4-4-[2,4,6-트리옥소-5-(4-페녹시-페닐)-헥사히드로-
피리미딘-5-일]-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드
A)4-(4-벤질-피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드
4-플루오로벤젠술포닐클로라이드 (25 g) 을 디클로로메탄 (250 ml) 중에 용해시키고, 0 ℃ 에서 암모니아 수용액 (25%, 50 ml) 으로 처리하였다. 혼합물을 냉각하면서 2시간 동안 교반하고, 밤새 실온에 두었다. 반응 혼합물을 산성화시키고, 유기 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸로 추출하여 20 g 의 4-플루오로벤젠술폰아미드를 수득하고, 이를 물 (300 ml) 중에 용해시킨 후, 1-벤질-피페라진 (102 g) 으로 처리하고, 24 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 26 g 의 표제 화합물을 수득하였다 (질량 분광 APCI [M+H] = 332).
B)4-[4-(피페라진-1-일)-벤젠술포닐아미노]-4-옥소-부틸-카르밤산 tert-
부틸에스테르
4-(N-tert-부톡시카르보닐)-아미노부티르산 (3.05 g) 을 테트라히드로푸란 (30 ml) 중에 용해시키고, N,N'-카르보닐디이미다졸 (2.5 g) 로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고, 환류 하에, 15분간 가열하고, 실온에서 1시간 교반하였다. A 단계에서 수득한 생성물 (3.3 g) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물과 혼합하였다. 유기상을 분리하여 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 용출 용매로서 디클로로메탄/메탄올 (9:1) 을 사용하여 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 탄소상의 Pd 를 사용하여, 생성물을 메탄올 중에서 촉매적 수소화반응을 시켜서, 2.5 g 의 표제 화합물을 얻었다 (질량 분광 APCI [M-H] = 425).
C)N-(4-아미노-부티릴)-4-4-[2,4,6-트리옥소-5-(4-페녹시-페닐)-헥사히드로- 피리미딘-5-일]-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드
B 과정에서 수득한 생성물을 5-브로모 5-(4-(페녹시)-페닐)-피리미딘-2, 4,6-트리온으로 실시예 1의 H 과정과 유사하게 반응시켰다. 후자의 화합물은 p-클로로페놀을 페놀로 치환하여, 실시예 1 에서 개시된 과정과 유사하게 제조하였다. BOC-보호기를 제거하기 위해, 생성물 (290 mg) 을 디옥산 중의 염산 4N 용액에 용해시켰다. 실온에서 1 시간 방치 후, 용액을 경사분리하고, 잔류물을 에테르로 분쇄하여 180 mg 의 표제 화합물을 수득하였다 (질량 분광 APCI [M+H] = 621).
실시예 8
4-(N-tert.부톡시카르보닐)-아미노-부티르산을 적당한 N-tert.부톡시 카르보닐 보호 아미노산으로 치환하여 실시예 7 의 과정을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다. 최종 생성물은 질량 분광법으로 확인하였다.
번호 명칭 MS결과APCI[M+H]
1 N-아미노아세틸-4,4-[2,4,6-트리옥소-5-(4-페녹시-페닐)-헥사히드로-피리미딘-5-일]-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 593
2 N-(5-아미노-펜타노일)-4-4-[2,4,6-트리옥소-5-(4-페녹시-페닐)-헥사히드로-피리미딘-5-일]-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 635
3 N-(5-아미노-펜타노일)-4-(4-5-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일-피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 669
4 N-(4-아미노-부티릴)-4-(4-5-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일]-피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드 655
실시예 9
2-옥소-2-(4-4-[2,4,6-트리옥소-5-(4-페녹시-페닐)-헥사히드로-피리미딘-5-일]-피페라진-1-일-벤젠술포닐아미노)-에틸]-카르밤산 4-메톡시-페닐 에스테르
실시예 5, 번호 1 의 생성물 (140 mg) 을 디클로로메탄 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.14 ml) 과 혼합하여, 4-메톡시페닐클로로포름산염으로 처리하였다. 혼합물을 90 분간 실온에서 교반하고, 증발시켰다. 용출액으로서 디클로로메탄/메탄올 (9:1) 을 사용하여 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 관련 분획을 풀링하여 90 mg 의 표제 화합물을 수득하였다 (질량 분광 APCI [M+H] = 743).
실시예 10
MMP, 예를 들면 HNC (MMP-8), 의 억제를 결정하기 위해, 촉매 도메인 (분리 및 정제는, 예를 들면 [Schnierer, S., Kleine, T., Gote, T., Hillemann, A., Knauper, V., Tschesche, H., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1993) 191, 319-326] 참조) 을 다양한 농도의 억제제와 인큐베이션하였다. 이어서, 표준 기질의 전환에 있어서의 초기 반응 속도를 [Grams F. 등, FEBS 335 (1993) 76-80] 과 유사한 방법으로 측정하였다.
결과는 억제제의 농도에 대하여 역반응 속도룰 플로팅 (plotting) 하여 평가하였다. 억제 상수 (Ki) 는 [Dixon, M., Biochem. J.(1953) 55,170-202] 에 따른 그래프법에 의해 횡좌표에서의 음의 구획으로부터 얻었다.
합성 콜라겐분해효소 기질은 C 말단에서, DNP (디니트로페놀) 와 커플링된 헵타펩티드이다. 상술한 DNP 잔기는 헵타펩티드의 인접한 트립토판의 형광을 입체적 방해에 의해 잃게 한다. DNP 기를 포함하는 트리펩티드를 절단하면, 트립토판 형광이 증가한다. 따라서 기질의 단백 분해성 절단은 형광값으로 측정할 수 있다.
a) 제 1 방법
미량의 중금속을 제거하기 위해, 디티오존으로 처리한 새로 제조된 트리스 완충액 (pH 8.0) 50 mM 중에서, 25℃에서 분석을 수행하였다. 4 mM CaCl2을 첨가하고, 완충액을 아르곤으로 포화시켰다. 황산암모늄 현탁액으로부터 단백질을원심분리하고, 이어서 분석 완충액에 용해시킴으로써, 아다말리신 II 원액을 제조하였다. 콜라겐분해효소의 원액을 분석 완충액으로 희석하였다. 효소 농도를 uv 측정으로 결정하였으며 (ε280= 2.87 x 104M-1·cm-1, ε288: 2.2 x 104M-1·cm-1), 원액은 냉장상태에서 보관하였다. 이 용액을 1:100 으로 희석하여 최종 분석 농도 16 nM 을 얻었다. 52 μM 의 Km을 가진 플루오로성 기질 DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2를 21.4 μM 의 농도로 사용하였고, Ki의 결정을 위해, 12.8 μM 농도가 또한 사용되었다. 기질 형광은 자동온도조절 셀 홀더가 설치된 분광형광기 (Spectrofluorimeter) (Perkin Elmer, Model 650-40) 상에서, λ= 320 및 420 nm 의 여기 및 방출 파장에서 각각 측정하였다. 기질 가수분해는 효소 첨가 후, 바로 10 분간 모니터하였다. 모든 반응은 세 번 이상 수행하였다. 억제제의 Ki값은 vo/vivs.[억제제 농도] 를 플로팅하여 얻은 직선의 교차점으로부터 계산한 반면, IC50값은 단순 로부스트 가중 (robust weighting) 으로 비선형 회귀 (non-linear regression) 에 의해 vi/vo[억제제 농도] 를 플로팅하여 계산하였다.
b) 제 2 방법
분석 완충액:
50 mM 트리스/염산 pH 7.6 (트리스 = 트리스-(히드록시메틸)-아미노메탄)
100 mM NaCl/10 mM CaCl2/5 % MeOH (필요하면)
효소: 인간 뉴트로필 콜라겐분해효소 (MMP-8) 의 촉매 도메인 (Met80-Gly242) 8 nM
기질: 10 μM DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2
총 분석 부피: 1 ml
분석 완충액 중의 효소 및 억제제 용액 (25℃) 을 제조하였다. 용액에 기질을 제공함으로써 반응을 시작하였다. 플루오로성 기질의 절단 후, 형광 분광법에 의해, 280 및 350 nm 의 여기 및 방출 파장에서 각각 측정하였다. IC50값은 억제제 농도로 계산하였으며, 이것은 억제제가 없는 반응에 비해 반응 속도를 반으로 줄이기 위해 필요하다.
표 1 은 특허 출원 EP0869947 에 인용된 실시예 26 에서 수득한 화합물, 및 바람직한 화합물 번호 118 과 비교시 발견되는 IC50값을 나타낸다.
MMP-억제제의 IC50값 (vs. MMP-8, 촉매 도메인)
EP0869947 로부터의 참조 화합물 IC50[nM]
바람직한 번호 118 60
실시예 26 15
본 발명으로부터의 화합물 IC50[nM]
실시예 1 10
실시예 2 4
실시예 3 - 번호1 4
실시예 3 - 번호2 2
실시예 3 - 번호15 4
실시예 3 - 번호15 4
실시예 4 10
실시예 5 - 번호 6 2.8
실시예 5 - 번호 7 13
실시예 5 - 번호 9 12
실시예 5 - 번호 10 9
실시예 5 - 번호 11 4.5
실시예 5 - 번호 12 5.5
실시예 5 - 번호 13 6
실시예 5 - 번호 18 13
실시예 5 - 번호 19 9
실시예 6 9

Claims (10)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 Ⅰ의 화합물의 프로드럭 :
    [화학식 Ⅰ]
    [식 중,
    R1은 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술피닐, 페닐술포닐, 페닐아미노 또는 페닐메틸 잔기를 나타내며, 상기 페닐 부분은 하나 이상의 할로겐 원자, 히드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 시아노 또는 니트로기에 의해 치환될 수 있으며,
    R2는 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 페녹시인 화학식 Ⅰ의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 염소, 브롬, 메틸, 또는 tert. 부틸에 의해 한 번 이상 치환된 페녹시인 화학식 Ⅰ의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R2가 피리미딘, 피라진 또는 그의 N-산화물인 화학식 Ⅰ의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R2가 -SO2NR3R4에 의해 치환된 페닐이고, R3및 R4가, 동일하거나 상이하고, 수소, 또는 OH, N(CH3)2에 의해 한 번 이상 치환될 수 있거나, 산소에 의해 방해될 수 있는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C6알킬을 나타내거나, 또는 CO R5(여기서 R5는 NH2에 의해 치환될 수 있는 알킬기임) 를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R3이 수소를 나타내고, R4가 수소, -CH2CH2OH; -CH2CH2-N(CH3)2; -CH2-CH(OH)-CH2OH; -CH-(CH2OH)2; -CH2-CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2OH; 또는 -C(CH2OH)3를 나타내는 화학식 Ⅰ의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ⅰ 의 화합물:
    5-(4-(4-클로로-페녹시)-페닐)-5-(4-피리미딘-2-일-피페라진)-피리미딘-2,4,6-트리온
    5-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-5-(2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일)-피리미딘-2,4,6-트리온
    5-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-페닐]-5-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-피리미딘-2,4,6-트리온
    5-[4-(3,4-디클로로-페녹시)-페닐]-5-(2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']-비피라지닐-4-일)-피리미딘-2,4,6-트리온
    5-[4-(4-브로모-페녹시)-페닐]-5-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-피리미딘-2,4,6-트리온
    4-(4-5-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일-피페라진-1-일)-N-(2-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드
    4-(4-5-[4-(4-브로모-페녹시)-페닐]-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일-피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드
    4-(4-5-[4-(4-브로모-페녹시)-페닐]-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일-피페라진-1-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤젠술폰아미드
    4-(4-5-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일-피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드
    4-(4-5-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일-피페라진-1-일)-N,N-비스-(2-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드
    N-(2,3-디히드록시-프로필)-4-4-[2,4,6-트리옥소-5-(4-페녹시-페닐)-헥사히드로-피리미딘-5-일]-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드
    N-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-4-4-[2,4,6-트리옥소-5-(4-페녹시-페닐)-헥사히드로-피리미딘-5-일]-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드
    N-2-[2-(2-히드록시-에톡시)-에톡시]-에틸-4-4-[2,4,6-트리옥소-5-(4-페녹시-페닐)-헥사히드로-피리미딘-5-일]-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드
    N-(2-히드록시-1,1-비스-히드록시메틸-에틸)-4-4-[2,4,6-트리옥소-5-(4-페녹시-페닐)-헥사히드로-피리미딘-5-일]-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드
    4-(4-5-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-2,4,6-트리옥소-헥사히드로-피리미딘-5-일-피페라진-1-일)-N-(2-히드록시-1,1-비스-히드록시메틸-에틸)-벤젠술폰아미드
    N-(2-옥소-[1,3]디옥솔란-4-일-메틸)-4-4-[2,4,6-트리옥소-5-(4-페녹시-페닐)-헥사히드로-피리미딘-5-일]-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드.
  8. 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 희석제와의 혼합물 중에 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 메탈로-프로테나아제 억제제 활성을 가지는 치료제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  10. 제 9 항에 있어서, 항종양 및/또는 항전이 활성을 가지는 화합물의 용도.
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