CN1362982A - 增香的氰基丙烯酸酯组合物 - Google Patents

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Abstract

一种无菌的或非无菌的增香单体粘合剂组合物包括香味添加剂和单体。该组合物可用于如皮肤和口腔内。制备无菌的增香粘合剂组合物的方法包括将可聚合的粘合剂单体和香味添加剂的混合物放到容器中,密封该容器,灭菌该混合物和容器。该增香的粘合剂组合物特别可用作医学粘合剂,并可包括1,1－二取代的乙烯类单体,如α－氰基丙烯酸酯。

Description

增香的氰基丙烯酸酯组合物
                         发明的背景
1.技术领域
本发明涉及增香的单体、聚合物粘合剂和密封剂以及它们的生产和用途。
2.相关技术的描述
在工业(包括家庭)和医学应用中都用到单体和聚合物粘合剂。这些粘合剂包括1，1-二取代的乙烯单体和聚合物，如α-氰基丙烯酸酯。自从发现这类单体和聚合物的粘合剂特性后，由于其固化速率快、所产生的结合强度强和相对容易使用而被广泛应用。这些特性使得α-氰基丙烯酸酯粘合剂在许多应用中成为主要的选择，如在粘合塑料、橡胶、玻璃、金属、木材以及最近的生物组织中的应用。
已知α-氰基丙烯酸酯的单体形式极为活泼，能在即使少量的引发剂(包括在空气中的水分或潮湿的表面如动物组织的表面)的存在下快速地聚合。α-氰基丙烯酸酯单体的聚合是阴离子性的或自由基的聚合，或者是两性离子聚合或离子对聚合形成聚合物。一旦引发聚合反应，固化速率将非常快。
1，1-二取代的乙烯粘合剂组合物的医学应用包括在伤口愈合中用作外科缝合的替代品和辅助品，以及覆盖和保护表面伤口如破口、擦伤、烧伤、口腔炎、溃疡和其他敞开的伤口的表面。当使用一种粘合剂时，通常使用的是它的单体形式，所产生的聚合反应产生了所需的粘合剂粘合。当单体形式在常温下流动性太强时，必须将其控制，以防止粘合剂从其所使用的给定区域不恰当地流出。另外，必须给予单体物质足够长的时间进行聚合，由此产生所需的粘合作用。
已广而周知，将香料加到α-氰基丙烯酸酯粘合剂组合物中，以控制该组合物的气味。参见美国专利4171416、4321480、4582648、5306490、5480935、554365、5665817、5730994和5807563，这些文献都公开了将香料加到粘合剂组合物中。
另外，Chromecek的美国专利3966902公开了可以制备至少由一部分含有亲水官能基团或前体单体的聚合物组成、含有以配合物形式结合的铝、锌或锆金属的聚合物配合物。参见第1栏，第57-62行。一部分具有配合物形成基团的单体可被不含任何配合物形成基团的单体(如氰基丙烯酸酯)取代。参见第2栏，第66行到第3栏第5行。然后，在进行聚合反应前，先通过使单体与铝盐反应制备聚合物配合物。参见第3栏，第66行到第4栏第1行。可在该聚合物配合物中掺入止汗药、杀虫剂、药物或香料。参见第7栏第64行到第8栏的2行。各种聚合物配合物制剂可掺入增香剂或甜味剂(如天然的茴香香料)、香料(如兰花香精油)等。参见第7栏，第64行到第8栏第2行。香料的具体例子还包括薄荷、香子兰醛和朗姆酒。参见实施例16。配合物聚合物制剂和活性剂可用于各种表面，包括塑料、纸、玻璃、木材、皮肤等。参见第8栏，第18-22行。
医学上使用的氰基丙烯酸酯组合物通常是无菌的。但是，不是所有的医学应用都要求该组合物是无菌的。例如，在口腔中或者在皮肤表面上使用时，就不需要该氰基丙烯酸酯组合物在使用前是无菌的。但是，当在α-氰基丙烯酸酯组合物中存在添加剂时，且将对该组合物进行灭菌时，则应在灭菌之前加入该添加剂。这样，添加剂也是无菌的，可避免添加剂损害无菌状态的风险。
不论是什么类型和多少量的添加剂，通常难以达到将α-氰基丙烯酸酯粘合剂组合物灭菌。例如，广泛使用的灭菌方法如干热和湿热灭菌、离子辐照、暴露于毒气中和无菌过滤常常不适用于单体氰基丙烯酸酯组合物的灭菌。问题出现在灭菌过程中的单体的聚合反应。在许多情况中，灭菌引起的聚合反应太严重，以致所得产物不可使用。而且，在单体组合物中含有其他添加剂，尤其是这些添加剂自身又促进聚合反应的情况中，灭菌就更困难。
目前用于包装和灭菌α-氰基丙烯酸酯单体组合物的方法已在对包装和灭菌应以快速连续的方式进行以提高效率和产率的认识的基础上得到发展。但是，这些方法没有提供所需的粘合剂组合物的粘度。例如，McDonnell等人的美国专利5530037公开了无菌粘合剂的组合物是非常有限的，因为必需的添加剂不能方便地以受控的方式加入和混合。
需要一种用于医学用途的没有牺牲其粘合剂性能的增香单体氰基丙烯酸酯粘合剂组合物。还需要一种在其与单体粘合剂混合之前不需进行增香剂的预处理的无菌的增香单体粘合剂组合物。
                               发明概要
本发明提供含有单体和香味添加剂的增香单体粘合剂组合物(包括无菌的组合物)和制备这些组合物的方法。该增香单体组合物的生产包括将香味添加剂与形成粘合剂的单体(如1，1-二取代的乙烯单体)混合。无菌的增香组合物的生产包括将可聚合的单体和香味添加剂的混合物放在一个容器中，密封该容器并使该容器和混合物灭菌。香味添加剂较佳是室温下在单体中可溶。增香单体粘合剂组合物的用途包括在口腔内涂覆该增香单体粘合剂组合物，使该单体粘合剂组合物发生聚合反应。
                            附图说明
图1显示在模拟保存期试验中不含有食用香料或含有挑选的食用香料的稳定的氰基丙烯酸2-辛酯单体组合物的粘度稳定性。
                      较佳实施例的详细描述
根据本发明，通过在含有单体、较佳是可聚合的1，1-二取代的乙烯类单体的组合物中加入香味添加剂而制备增香单体粘合剂组合物。
本文所用“香味添加剂”指任何给予或改变组合物香味的物质。
可从如果油、植物油、酯、杂环化合物、水果提取物和植物抽提物中选择香味添加剂。具体是，香味添加剂可选自各种已知的香味添加剂中的任何一种，包括但不限于5倍橙油(5-fold orange oil)(Florida Chemical Co.)、茴香脑(Aldrich)、香蕉馏分(Florida Chemical Co.)、苯甲醛(Aldrich)、丁香油(Humco)、冷压巴伦西亚橙油(Florida Chemical Co.)、冷压圆柚油(Florida Chemical Co.)、冷压柠檬油(FloridaChemical Co.)、冷压白柠檬油(Florida Chemical Co.)、黄瓜馏分(Florida ChemicalCo.)、蜂蜜馏分(Florida Chemical Co.)、薄荷醇(Aldrich)、水杨酸烷酯如水杨酸甲酯(Lorann Oils或Aldrich)、谷氨酸单钠、薄荷、薄荷油(Humco)、薄荷精(spirit)、香草醛(Aldrich)、百里酚(Aldrich)和乙基百里酚及其混合物等。在较佳实施例中，香味添加剂是1989年6月12日定义的21C.F.R.§172.510和1996年4月1日定义的§172.515中的香味添加剂，将其完全纳入本文作为参考。在另一较佳实施例中，香味添加剂包括但不限于5倍橙油、茴香脑、苯甲醛、丁香油、冷压白柠檬油、冷压柠檬油、冷压圆柚油、薄荷醇、水杨酸甲酯、薄荷油、香草醛和百里酚及其混合物等。
选择香味添加剂以使其与单体相容(即不对聚合反应、粘合强度、固化特性或保存期产生不利影响)。较佳的是，香味添加剂在室温下(即20-25℃)在单体组合物中是可溶的，这样可将其加到单体组合物中而不需要对单体组合物进行额外的加热或其他的增溶处理。
以增香有效量使用香味添加剂，例如，以占粘合剂组合物重量的0.001-25.0％的量使用。在较佳实施例中，香味添加剂以占粘合剂组合物约0.2-10.0％、更佳0.5-5.0％的量掺入。当然，根据如要达到的所需的结果和具体的添加剂的相对增香强度，超出上述范围的添加剂的量也可使用。本领域普通技术人员可在本公开的基础上，使用已知的技术而不需进行太多的试验即可测定将使用的香味添加剂的量。
通过将香味添加剂加到可结合的单体组合物、较佳是1，1-二取代的乙烯单体组合物中生产增香单体粘合剂组合物。一旦制得增香单体粘合剂组合物，可将其用于需要的表面或者将与之粘合的表面，如口腔内(包括舌头和/或牙龈)，使其发生聚合。在具体实施中，可在完整的或损伤的皮肤上使用该组合物。损伤的皮肤可包括但不限于被切伤、刮伤或烧伤的皮肤。完整的皮肤包括但不限于健康的或无论是否患病或被微生物感染都未切伤的皮肤。
在具体实施中，增香粘合剂组合物的粘度约为1-5000厘泊，较佳为3-600厘泊，更佳为4-250厘泊。可根据打算的用途选择其粘度，如用于某用途时选择粘度为4-50厘泊，而用在另一用途时粘度为100-250厘泊。另外，该组合物可以是凝胶，如50000-500000厘泊。凝胶是混合分散相和连续相得到的半固体物质。可在25℃使用Brookfield Viscometer测定增香粘合剂组合物的粘度。另外，在具体实施中，在进行灭菌处理时，组合物的粘度较佳能维持，或灭菌后以可控制和可接受的量而增加。
根据本发明的具体实施方式，通过小心地调节包装(即分配在容器中)和/或所使用的灭菌步骤，一些增香单体粘合剂组合物的稳定性以及保存期可进一步提高和延长。在较佳的实施例中，包装和/或灭菌过程基本上没有引发单体的液体粘合剂组合物的影响单体的利用的聚合反应。在本公开的基础上，本领域普通技术人员能容易地试验和选择用于给定的单体组合物的适当的香味添加剂和灭菌条件而不需进行太多的试验。具体是，根据较佳实施例，将可聚合的1，1-二取代的单体和香味添加剂分配在一个容器中。密封该容器，可任选地进行没有引起单体的大量聚合的灭菌。
可以任何合适的容器类型包装增香单体组合物，构成这些容器的物质包括但不限于玻璃、塑料、金属包装和膜形成的包装。合适的容器是那些组合物在其中可分配和可任选地灭菌而没有对容器或单体组合物的组分产生不可接受的损伤或使它们降解的容器。
当进行干热灭菌时玻璃容器尤其较佳，因为在干热灭菌所用温度(通常至少为160℃)下许多塑料都不稳定。容器类型的例子包括但不限于安瓿、小瓶、注射器、移液管等。在较佳实施例中，容器是可密封的容器。
在具体实施中，本发明的增香单体组合物是无菌的。可使用本领域熟练技术人员周知的技术进行灭菌，使用的方法较佳包括但不限于化学的、物理的和辐照的方法。化学方法的例子包括但不限于暴露在环氧乙烷或过氧化氢蒸气中。物理方法包括但不限于加热(干热或湿热)灭菌。辐照方法包括但不限于γ射线辐照、电子束辐照和微波辐照。较佳的方法是干热和湿热灭菌。最佳的方法是干热灭菌。在具体实施中，当组组合物用于医学用途时，无菌的组合物在其使用寿命中对活组织必须是低毒性的。
单体组合物较佳是单体的(包括预聚合的)粘合剂组合物。在具体实施中，单体是1，1-二取代的乙烯类单体，如α-氰基丙烯酸酯。本发明优选的单体组合物和由其形成的聚合物是有用的止血或覆盖敞开的伤口的组织粘合剂、密封剂，并可用于其他的生物医药应用中。它们可用于例如放在外科手术切开的或外伤组织上、阻止伤口流血、药物传递、敷裹烧伤、敷裹皮肤或口腔组织或其他的上皮或表面溃疡、溃烂、伤口等(如擦伤、摩擦刺激(chaffed)或擦掉皮的皮肤和/或口腔炎)、以及活组织的帮助修复和再生。本发明其他优选的单体组合物以及由其形成的聚合物可用于工业和家庭应用中，例如，用在粘合橡胶、塑料、木材、复合材料、纺织品和其他天然的和合成的材料中。
可用于本发明的单体是容易聚合的，如可进行阴离子性聚合或自由基聚合，或者通过两性离子或离子对聚合，从而形成聚合物。这些单体包括那些形成可能会但不一定发生生物降解的聚合物的单体。这些单体在如Leung等人的美国专利5328687中公开，在此纳入上述该专利全文作为参考。
有用的1，1-二取代的乙烯单体包括但不限于下式的单体：
                        (I)  HRC＝CXY其中，X和Y各是强的吸电子基团，R是H、-CH＝CH2，或者，如果X和Y都是氰基，则R是C1-C4烷基。
式(I)范围内的单体的例子包括α-氰基丙烯酸酯、亚乙烯基二氰、亚乙烯基二氰的C1-C4烷基同系物、亚甲基丙二酸二烷基酯、酰基丙烯腈、式CH2＝CX′Y′的乙烯基亚磺酸酯乙烯基磺酸酯，其中X′是-SO2R′或-SO3R′，Y′是-CN、-COOR′、-COCH3、-SO2R′或-SO3R′，R′是H或烃基。
用于本发明的优选的式(I)单体是α-氰基丙烯酸酯。这些单体在本领域中是周知的，它们具有下式结构：
Figure A0080962500101
其中，R2是氢；R3是烃基或取代的烃基，具有式-R4-O-R5-O-R6的基团，其中，R4是具有2-4个碳原子的1，2-亚烷基，R5是具有2-4个碳原子的亚烷基，R6是具有1-6个碳原子的烷基，或者R3是下式的基团
Figure A0080962500102
其中，R7是
Figure A0080962500103
n为1-10，较佳为1-5个碳原子，R8是有机部分。
合适的烃基和取代烃基的例子包括具有1-16个碳原子的直链或支链烷基；被酰氧基、卤烷基、烷氧基、卤素原子、氰基取代的C1-C16直链或支链烷基或卤烷基；具有2-16个碳原子的直链或支链链烯基；具有2-12个碳原子的直链或支链炔基；环烷基；芳基烷基；烷基芳基和芳基。
有机部分R8可以是取代的或未被取代的，可以是直链的、支链的或环状的，饱和的、未饱和的或芳族的。这些有机部分的例子包括C1-C8烷基部分、C2-C8链烯基部分、C2-C8炔基部分、C3-C12脂环部分、芳族部分(如苯基和取代的苯基)和芳烷基部分(如苄基、甲基苄基和苯乙基)。其他的有机部分包括取代的烃部分，如卤素(如氯、氟和溴取代的烃)和氧基取代的烃(如烷氧基取代的烃)部分。优选的有机部分是具有1-8个碳原子的烷基、链烯基和炔基部分及其卤素取代的衍生物。特别优选的是4-6个碳原子的烷基部分。
在式(II)的氰基丙烯酸酯单体中，R3优选是具有1-10个碳原子的烷基或-AOR9，其中，A是具有2-8个碳原子的二价直链或支链亚烷基或氧基亚烷基部分，R9是具有1-8个碳原子的直链或支链烷基部分。
-AOR9的例子包括1-甲氧基-2-丙基、2-丁氧基乙基、异丙基乙基、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基。
可根据本领域周知的方法制备式(II)的α-氰基丙烯酸酯。美国专利2721858和3254111(在此纳入上述各专利全文作为参考)公开了制备α-氰基丙烯酸酯的方法。例如，可通过使氰基乙酸烷酯与甲醛在非水性有机溶剂中以及在碱性催化剂的存在下反应，接着在聚合反应抑制剂的存在下热解无水的中间聚合物而制得α-氰基丙烯酸酯。水分含量低且基本上不含杂质的α-氰基丙烯酸酯较佳用于生物制药。
可根据Kimura等人的美国专利4364876所公开的方法制备式(II)的R3为具有R4-O-R5-O-R6的基团的α-氰基丙烯酸酯，在此纳入上述该专利全文作为参考。在Kimura等人的方法中，通过用醇酯化氰基乙酸或者使氰基乙酸烷酯与醇发生酯交换产生氰基乙酸酯，在催化剂的存在下以0.5-1.5∶1、较佳0.8-1.2∶1的摩尔比缩合氰基乙酸酯和甲醛或多聚甲醛，获得缩合物，接着直接或在除去缩合催化剂之后使缩合反应混合物解聚合化，得到粗的氰基丙烯酸酯，蒸馏该粗氰基丙烯酸酯，形成高纯度的氰基丙烯酸酯。
可根据Kronenthal等人的美国专利3995641(在此纳入上述该专利全文作为参考)所描述的方法制备R3是下式基团的式(II)的α-氰基丙烯酸酯。在Kronenthal等人的方法中，使α-氰基丙烯酸的烷基酯与环状的1，3-二烯反应，形成第尔斯-阿尔德加成物，然后碱性水解该加成物，接着酸化，形成相应的α-氰基丙烯酸加成物，从而制得α-氰基丙烯酸酯。较佳用溴乙酸烷酯酯化该α-氰基丙烯酸，产生相应的烷酯基甲基α-氰基丙烯酸酯加成物。或者，可将该α-氰基丙烯酸加成物与亚硫酰氯反应，将其转化成α-氰基丙烯酰基卤化物加成物。然后将该α-氰基丙烯酰基卤化物加成物与羟基乙酸烷酯或甲基取代的羟基乙酸烷酯反应，分别得到相应的烷酯基甲基α-氰基丙烯酸酯加成物或烷酯基烷基α-氰基丙烯酸酯加成物。在稍少量的马来酸酐的存在下加热烷酯基甲基α-氰基丙烯酸酯加成物或烷酯基烷基α-氰基丙烯酸酯加成物，环状的1，3-二烯封阻基团最终被去除，这些加成物转化成相应的烷酯基烷基α-氰基丙烯酸酯。
式(II)的单体的例子包括氰基戊二烯酸酯和下式的α-氰基丙烯酸酯：其中，Z是-CH＝CH2，R3如上所述。可通过在催化剂如氯化锌的存在下将适当的2-氰基乙酸酯与丙烯醛反应，可制得R3是1-10个碳原子的烷基的式(III)的单体，即2-氰基戊-2，4-二烯酸酯。这种制备2-氰基戊-2，4-二烯酸酯的方法在如美国专利3554990中有所描述，在此纳入上述该专利全文作为参考。
用于本发明的α-氰基丙烯酸酯单体较佳是α-氰基丙烯酸烷酯，包括氰基丙烯酸辛酯(如氰基丙烯酸2-辛酯)、氰基丙烯酸十二烷酯、己基氰基丙烯酸2-乙酯、氰基丙烯酸丁酯(如氰基丙烯酸正丁酯)、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸3-甲氧基丁酯、氰基丙烯酸2-丁氧乙酯、氰基丙烯酸2-异丙氧基乙酯和氰基丙烯酸1-甲氧基-2-丙酯。更佳的单体是氰基丙烯酸正丁酯和氰基丙烯酸2-辛酯。本申请中用于医学的单体应非常纯，含有很少的杂质(如达到外科级)。工业应用的单体不需要如此地纯。
该组合物还可任选地包括至少一种提供单体形成的聚合物予弹性的增塑剂。增塑剂较佳含有极少量的或不含有水分，并不应显著地影响单体的稳定性或聚合反应。这些增塑剂可用于将用来愈合或覆盖伤口、切口、擦伤、溃疡或其他用途的聚合组合物中，在这些应用中粘合剂需要有弹性。一些增稠剂也可提供给聚合物如聚氰基丙烯酸2-乙基己酯予弹性。
合适的增塑剂的例子包括乙酰基柠檬酸三丁酯、癸二酸二甲酯、膦酸三乙酯、磷酸三(2-乙基己基)酯、磷酸三(对甲苯基)酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、癸二酸二乙酯、己二酸二辛酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸、偏苯三酸三辛酯及其混合物。优选的增塑剂是柠檬酸三丁酯和乙酰基柠檬酸三丁酯。在具体实施中，合适的增塑剂包括聚合的增塑剂，如聚乙二醇(PEG)酯和封端PEG酯或醚、聚酯戊二酸酯和聚酯己二酸酯。
增塑剂加入的量约为0.5-25wt.％、或约1-20wt.％、或约3-15wt.％、或约5-7wt.％，加了此量增塑剂的聚合单体比没有加增塑剂的聚合单体增加了延伸和韧性。
该组合物还可任选地包括至少一种触变剂。合适的触变剂对于熟练的技术人员是周知的，包括但不限于硅胶，如那些经异氰酸甲硅烷酯处理的硅胶。合适的触变剂在如美国专利4720513中有所描述，本文完整纳入该文遮味参考。
该组合物还可任选地包括至少一种天然的或合成的橡胶，以提供抗冲击性，这对于本发明组合物的工业应用尤其较佳。合适的橡胶对于熟练的技术人员是周知的。这些橡胶包括但不限于二烯、苯乙烯、丙烯腈及其混合物。合适的橡胶的例子在如美国专利4313865和4560723中公开，本文完整纳入这些文献。
该组合物还可任选地包括至少一种抑制聚合的稳定剂。这些稳定剂也可包括阴离子性稳定剂和自由基稳定剂。可使用任何稳定剂的混合物，只要该混合物不抑制所需的单体的聚合。
这些合适的阴离子性稳定剂的例子包括但不限于二氧化硫、硫酸、磺酸、三氟化硼、有机酸(如乙酸、三氟化硼、氢氟酸、三氟乙酸、苦味酸、三氯乙酸、苯甲酸)及其混合物。这些阴离子性稳定剂较佳是有机酸的酸性稳定剂，如乙酸。在具体实施中，乙酸和/或苯甲酸的量约为50-2000ppm。合适的自由基稳定剂的例子包括氢醌、氢醌一甲基醚、儿茶酚、连苯三酚、苯醌、2-羟基苯醌、对甲氧基苯酚、叔丁基儿茶酚、丁基化的羟基苯甲醚(BHA)、丁基化的羟基甲苯(BHT)、叔丁基氢醌及其混合物。在具体实施中，试剂如BHA的量约为100-200000ppm，较佳为300-100000ppm，更佳为500-20000ppm。
合适的酸性稳定剂包括那些水溶液的pKa电离常数为-12到7、约-5到7、较佳约-3.5到6的试剂。例如，合适的酸性稳定剂包括硫化氢(pKa 7.0)、碳酸(pKa6.4)、三乙酰基甲烷(pKa 5.9)、乙酸(pKa 4.8)、苯甲酸(pKa 4.2)、2，4-二硝基苯酚(pKa4.0)、甲酸(pKa 3.7)、亚硝酸(pKa 3.3)、氢氟酸(pKa 3.2)、氯乙酸(pKa 2.9)、磷酸(pKa2.2)、二氯乙酸(pKa 1.3)、三氯乙酸(pKa 0.7)、2，4，6-三硝基苯酚(苦味酸，pKa 0.3)、三氟乙酸(pKa 0.2)、硫酸(pKa-3.0)、亚硫酸及其混合物。
当将上述酸性稳定剂加到粘合剂组合物中时，增塑剂加入的量约为0.5-16wt.％，较佳约为3-9wt.％，更佳约为5-7wt.％，加入此量的增塑剂，使这些聚合的单体比那些加入的增塑剂和酸性稳定剂的量超出上述范围的聚合单体增加了膜强度(如韧性)。
所用的酸性稳定剂的浓度可依酸的强度而改变。例如，当使用乙酸时，可以使用80-200ppm(wt/wt)的浓度，较佳为90-180ppm(wt/wt)，更佳为100-150ppm(wt/wt)。当使用较强的酸如磷酸时，可使用20-80ppm(wt/wt)，较佳30-70ppm(wt/wt)，更佳40-60ppm(wt/wt)。具体实施中，三氟乙酸的量约为100-3000ppm，较佳为500-1500ppm。在另一具体实施方式中，磷酸的量约为10-200ppm，较佳约为50-150ppm，更佳约为75-125ppm。
本发明的药用组合物还可包括至少一种有效降低聚合物体内生物降解过程中产生的活性甲醛浓度水平的生物相容剂(本文还称为“甲醛浓度减少剂”)。较佳的是，这种组分是甲醛清除化合物。用于本发明的甲醛清除化合物的例子包括亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、亚硫酸盐和亚硫酸氢盐的混合物、亚硫酸铵、胺类、酰胺、酰亚胺、腈类、氨基甲酸盐、醇类、硫醇、蛋白质，胺类、酰胺和蛋白质的混合物、活性亚甲基化合物(如环状酮和具有b-二羰基的化合物)，以及不含羰基包含有NH基的由氮原子或碳原子形成杂环的杂环化合物，环可以是不饱和的，或者，当与苯基稠合时，环是不饱和的或饱和的，NH基可以与氮原子或碳原子连接，该原子以双键与其他的碳原子或氮原子直接连接。
本发明用作甲醛清除化合物的亚硫酸氢盐和亚硫酸盐包括碱金属盐(如锂盐、钠盐和钾盐)和铵盐，例如，亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、亚硫酸氢锂、亚硫酸氢铵、亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸锂、亚硫酸铵等。
用于本发明的胺类的例子包括脂肪族的或芳族的胺，例如，苯胺、联苯胺、氨基嘧啶、甲苯二胺、三亚乙基二胺、二苯胺、二氨基二苯胺、肼和酰肼。
合适的蛋白质包括胶原蛋白、明胶、酪蛋白、大豆蛋白、植物蛋白、角蛋白和胶。用于本发明的蛋白质优选酪蛋白。
用于本发明的合适的酰胺包括尿素、氨腈、丙烯酰胺、苯甲酰胺和乙酰胺。优选尿素。
合适的醇包括苯酚、1，4-丁二醇、d-山梨醇和聚乙烯醇。
具有b-二羰基的合适的化合物的例子包括丙二酸、乙酰丙酮、乙基丙酮、乙酸酯、丙二酰胺、丙二酸二乙酯或其他的丙二酸酯。
用于本发明的环状酮较佳包括环己酮或环戊酮。
用作本发明的甲醛清除剂的合适的杂环化合物的例子在Perry的美国专利4127382中公开，在此纳入上述该专利全文作为参考。这些杂环化合物包括例如苯并咪唑、5-甲基苯并咪唑、2-甲基苯并咪唑、吲哚、吡咯、1，2，4-三唑、二氢吲哚、苯并三唑、二氢吲哚等。
用于本发明的甲醛清除剂优选为亚硫酸氢钠。
在实施本发明时，以有效量将甲醛浓度减少剂加到氰基丙烯酸酯中。“有效量”指足以减少聚合的氰基丙烯酸酯发生的体内生物降解过程中产生的甲醛的量。该量依赖于活性甲醛浓度减少剂的类型，本领域熟练技术人员不需进行太多的试验即可容易地确定该量。
甲醛浓度减少剂在本发明中可以游离形式或微囊化的形式使用。当该试剂是微囊化形式时，它在氰基丙烯酸酯聚合物的体内生物降解过程中从微囊中持续释放一段时间。
对于本发明的目的，微囊形式的甲醛浓度减少剂是优选的，因为这种实施方式通过甲醛浓度减少剂防止或大量减少了氰基丙烯酸酯单体的聚合，从而增加了保存期，并方便单体组合物在使用时的处理。
可使用许多已知的微囊包封技术实现甲醛清除剂的微囊包封。例如，通过在挥发性溶剂(如二氯甲烷)中溶剂包被的聚合物，使聚合物的浓度约为6wt.％，接着在搅拌条件下将甲醛清除剂化合物以颗粒的形式加到包被的聚合物/溶剂溶液中，得到的清除剂浓度为18wt.％，然后在搅拌条件下慢慢将含有表面活性剂的矿物油溶液加到该聚合物溶液中，使挥发性溶剂在搅拌时蒸发，移开搅拌器，从矿物油中分离出沉淀。洗涤和干燥该微粒。此微粒的大小约为0.001-1000微米。
用来微囊化甲醛浓度减少剂的包被聚合物应是能进行体内生物侵蚀的聚合物，且其侵蚀的速率较佳类似于或大于由单体形成的氰基丙烯酸酯聚合物的聚合速率，并且其固有的水含量应低。这种生物侵蚀是包被物质发生物理的或化学的断裂的结果，例如，通过使包被物质在体液中由固体变为溶质，或者由体内存在的试剂将包被物质生物降解。
可用来微囊化甲醛浓度减少剂的包被物质的例子包括聚酯(如聚乙醇酸、聚乳酸、聚-1，4-二氧杂-2-酮、聚草酸酯、聚碳酸酯、聚乙醇酸和聚乳酸的共聚物、聚己内酯、聚-b-羟基丁酸酯、ε-己内酯和δ-戊内酯的共聚物、ε-己内酯和DL-二丙交酯的共聚物和聚酯水凝胶)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚酰胺、明胶、白蛋白、蛋白质、胶原蛋白、聚(原酸酯)、聚(酸酐)、聚(烷基-2-氰基丙烯酸酯)、聚(二氢吡喃)、聚(乙缩醛)、聚(膦腈)、聚(氨基甲酸乙酯)、聚(二噁环己烯酮)、纤维素和淀粉。
可加到矿物油中的表面活性剂的例子包括那些市售的Triton X-100TM(Rohmand Haas公司产品)(辛苯聚糖)、Tween 20TM(ICI Americas公司产品)(聚山梨醇酯)和Tween 80TM(ICI Americas公司产品)(聚山梨醇酯)。
本发明的组合物还可进一步含有一种或多种佐剂，如增稠剂、药剂等，以增加该单体在具体的医学应用中的应用。
合适的增稠剂包括如聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、聚-1，4-二氧杂-2-酮、聚草酸酯、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酯、乳酸己内酯共聚物、聚-3-羟基丁酸、聚原酸酯、聚丙烯酸烷酯、丙烯酸烷酯和乙酸乙烯酯的共聚物、聚甲基丙烯酸烷酯和甲基丙烯酸烷酯和丁二烯的共聚物。甲基丙烯酸烷酯和丙烯酸酯的例子是聚(己基丙烯酸2-乙基己酯)和聚(丙烯酸2-乙基己酯)，还有聚(甲基丙烯酸丁酯)和聚(丙烯酸丁酯)，以及各种丙烯酸酯和丙烯酸甲酯单体的共聚物，如聚(甲基丙烯酸丁酯-丙烯酸甲酯)共聚物。
为了增加由本发明的组合物形成的粘合剂的粘合强度，可将双官能单体交联剂加到本发明的组合物中。这些交联剂是已知的。Overhults的美国专利3940362(本文在此纳入该专利全文作为参考)公开在这些交联剂。合适的交联剂的例子包括烷基二(2-氰基丙烯酸酯)、异氰尿酸三烯丙酯、二丙烯酸亚烷基酯、二甲基丙烯酸亚烷基酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯和烷基二(2-氰基丙烯酸酯)。可加入催化量的胺激活的自由基引发剂或速率调节剂以引发氰基丙烯酸酯单体/交联剂混合物的聚合反应或调节该聚合反应的速率。
具体实施中，粘合剂组合物可另外含有引发含有式(I)化合物的氰基丙烯酸酯组合物的交联的热和/或光(如可见光或紫外光)激活的引发剂和加速剂。
本领域熟练技术人员不需进行太多的试验即可容易地选出用于具体系统的具体引发剂。用于氰基丙烯酸酯组合物的合适的聚合反应引发剂包括但不限于去污剂组合物；表面活性剂〔如非离子性表面活性剂如聚山梨醇酯20(如Tweem 20TM)、聚山梨醇酯80(Tween 80TM)和poloxamer，阳离子性表面活性剂如溴化四丁基铵，阴离子性表面活性剂如氯化苯甲烃铵或其纯组分、辛酸亚锡(2-乙基己酸锡(II))和十四烷基硫酸钠，两性或两性离子表面活性剂如十二烷基二甲基(3-磺基丙基)氢氧化铵，内盐〕；胺、亚胺和酰胺，如咪唑、色胺、尿素、精氨酸和聚烯吡酮(povidine)；膦、亚磷酸盐和磷盐，如三苯基膦和亚磷酸三乙酯；醇，如乙二醇、倍酸甲酯、抗坏血酸、丹宁和丹宁酸；无机碱和盐，如亚硫酸氢钠、氢氧化镁、硫酸钙和硅酸钠；硫的化合物，如硫脲和聚硫化物；聚合的环醚，如金叶树苷、无活菌素、冠醚、杯芳烃和聚合的环氧化物；环状的和非环状的碳酸酯，如碳酸二乙酯；相转移催化剂，如Aliquat 336；和有机金属化合物和乙酰丙酮锰和自由基引发剂。环烷酸钴可用作过氧化物的加速剂。
本发明组合物可进一步含有纤维增强料和着色剂如染料、色素和色素染料。合适的纤维增强剂包括PGA微纤维、胶原蛋白微纤维、纤维素微纤维和烯属微纤维。合适的着色剂的例子包括1-羟基-4-〔4-甲基苯基-氨基〕-9，10-蒽二酮(D+C 2号紫色)6-羟基-5-〔(4-磺基苯基)偶氮〕-2-蒽-磺酸二钠(FD+C 6号黄色)，9-(o-羧基苯基)-6-羟基-2，4，5，7-四碘代-3H-呫吨-3-酮、二钠盐、一水合物(FD+C 3号红色)，2-(1，3-二氢-3-氧代-5-磺基-2H-吲哚-2-亚基)-2，3-二氢-3-氧代-1H-吲哚-5-磺酸二钠盐(FD+C 2号蓝色)，和〔酞花青(2-)〕合铜。
本发明考虑的其他组合物在美国专利5624669、5582834、5575997、5514371和5259835以及美国专利申请NO.08/714288中已举例说明，本文整篇纳入这些专利作为参考。
下述实施例阐述了本发明的具体实施方式。本领域熟练技术人员将知道适当的试剂、组分比/浓度可根据所要获得的具体产物的特性而调整。除非另有说明，所有的份和百分比都是重量比。
                            实施例实施例1-16：
通过将选择量的增香剂加到2mL氰基丙烯酸2-辛酯单体中制备各种增香的氰基丙烯酸2-辛酯单体组合物。然后将混合物密封在一个玻璃瓶中并搅拌。在制备后约一分钟时和制备后的第24小时或更多小时的时刻记录组合物的特性。具体的增香剂及其用量列在表I中。所有不显示“两相溶液”或“混浊溶液”的溶液是相应的增香剂溶于单体中的溶液。
                                       表I
 实施例     增香剂   用量   第1分钟的记录   第24小时的记录
    1     5倍橙油 100μL   暗黄色溶液   暗黄色溶液
    2     茴香脑 100μL     清澈溶液     清澈溶液
    3     香蕉馏分 100μL     两相溶液     混浊溶液
    4     苯甲醛 100μL     清澈溶液     清澈溶液
    5     丁香油 400μL     清澈溶液     清澈溶液
    6     冷压瓦伦西亚橙油 100μL     黄色溶液     黄色溶液
    7     冷压圆柚油 100μL   浅黄色溶液   浅黄色溶液
    8     冷压柠檬油 100μL   浅黄色溶液     清澈溶液
    9     冷压白柠檬油 100μL   暗黄色溶液     黄色溶液
    10     黄瓜馏分 100μL     两相溶液     混浊溶液
    11     蜂蜜馏分 100μL     两相溶液     混浊溶液
    12     薄荷醇 100mg     清澈溶液     清澈溶液
    13     水杨酸甲酯(冬青油) 400μL     清澈溶液     清澈溶液
    14     薄荷油 400μL     清澈溶液     清澈溶液
    15     百里酚 20mg     清澈溶液     清澈溶液
    16     香草醛 20mg     清澈溶液     清澈溶液
实施例17和比较例1：
将0.34wt.％的增香剂加到氰基丙烯酸2-辛酯中制备增香组合物。将此溶液和对照溶液放在80℃的恒温箱中0和12天，并测试它们的粘度。然后重复该实验，首先进行160℃干热灭菌，然后放到80℃恒温箱中0和12天，接着测试粘度。之后，使用Arrhenius方程式，收集相当于25℃时4个月保存期的2天、相当于25℃时1年保存期的6天、相当于25℃时2年保存期的12天的数据。
                                        表II
                                粘度(cP*)
实施例 增香剂 第0天   第0天后160℃干热  80℃下12天，没有干热    80℃下12天后160℃干热
  17 百里酚 6.2±0.1    未测   49.0±3.2       未测
比较例1   无 6.1±0.1    未测   21.0±10.0       未测
  17 百里酚 6.2±0.1  8.5±1.1     未测    209.0±7.6**
比较例1   无 6.1±0.1  6.6±0.1     未测     20.4±1.8
*所有的结果是三个读数的平均。
**一个样品太稠，不能读取。实施例18-20和比较例2：
将体积比为2％的3种增香剂加到氰基丙烯酸2-辛酯中制备各种增香组合物。将这些溶液放在80℃的恒温箱中0、2、6和12天，并测试粘度。然后，使用Arrhenius方程式，收集相当于25℃时4个月保存期的2天、相当于25℃时1年保存期的6天、相当于25℃时2年保存期的12天的数据。
薄荷油和丁香油都需要稳定剂以增加它们的保存期至2年。冬青油在其2年的保存期中同时作为增香剂和稳定剂，可在当前的生产条件下稍微调整或不调整即可使用。所得数据还以图1表示，其中，数据点是各自样品的平均值。
                                         表III
                                         香味稳定性
实施例 增香剂   第0天80℃时的粘度(cps)  第2天80℃时的粘度(cps) 第6天80℃时的粘度(cps)  第12天80℃时的粘度(cps)
    18   薄荷油      7.0      10.7      19.4      100.0
    19   丁香油      7.0      17.7      100.0      100.0
    20   冬青油      6.6      8.0      10.7      29.3
  比较例2   对照      6.6      8.1      9.9      39.0
各数据点是4个读数的平均值。

Claims (33)

1.一种单体粘合剂组合物，其特征在于，它包含可聚合的1，1-二取代的乙烯单体和香味添加剂。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述1，1-二取代的乙烯单体是α-氰基丙烯酸酯单体。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述单体是选自氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸2-辛酯和氰基丙烯酸乙酯中的至少一种。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述香味添加剂选自果油、植物油、酯类、杂环化合物、水果提取物和植物抽提物。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述香味添加剂选自5倍橙油、茴香脑、香蕉馏分、苯甲醛、丁香油、冷压巴伦西亚橙油、冷压圆柚油、冷压柠檬油、冷压白柠檬油、黄瓜馏分、蜂蜜馏分、薄荷醇、水杨酸烷酯、谷氨酸单钠、薄荷油、薄荷精、玫瑰香水、乙基香草醛、百里酚、香草醛和冬青油。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述香味添加剂选自5倍橙油、茴香脑、苯甲醛、丁香油、冷压巴伦西亚橙油、冷压圆柚油、冷压柠檬油、冷压白柠檬油、薄荷醇、水杨酸甲酯、薄荷油、香草醛和百里酚。
7.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述香味添加剂是冬青油。
8.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述香味添加剂是薄荷油或薄荷精。
9.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述香味添加剂是百里酚。
10.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述香味添加剂占该组合物约0.001-25wt.％。
11.如权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述香味添加剂占该组合物约0.2-10.0wt.％。
12.如权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述香味添加剂占该组合物约0.5-5.0wt.％。
13.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述香味添加剂室温下可溶于所述单体中。
14.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，25℃时所述组合物的粘度约为1-5000厘泊。
15.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，25℃时所述组合物的粘度约为3-600厘泊。
16.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，25℃时所述组合物的粘度约为4-50或100-250厘泊。
17.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物是凝胶。
18.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含稳定剂。
19.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含多种稳定剂。
20.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含增塑剂。
21.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物是无菌的。
22.一种制备增香的单体粘合剂组合物的方法，其特征在于，所述方法包括将香味添加剂与可聚合的1，1-二取代的乙烯单体混合。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述方法还包括灭菌所述混合物。
24.一种使用权利要求1所述的组合物的方法，其特征在于，所述方法包括：
将所述组合物涂覆在口腔组织或完整的或受损的皮肤上，然后
使组合物发生聚合。
25.一种制备无菌的增香的粘合剂组合物的方法，其特征在于，所述方法包括：
将可聚合的1，1-二取代的乙烯单体和香味添加剂的混合物放到容器中，
密封所述容器，和
灭菌容器中的混合物。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述灭菌是干热灭菌、γ射线辐照灭菌、电子束辐照灭菌或微波辐照灭菌。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述灭菌是干热灭菌。
28.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述灭菌是γ射线辐照灭菌。
29.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述灭菌是电子束辐照灭菌。
30.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述容器由选自玻璃、塑料和金属中的至少一种材料制成。
31.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述容器由塑料制成。
32.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述容器由玻璃制成。
33.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述混合物还包含至少一种稳定剂。
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