CN1154129A - pH调节的生物相容性单体和聚合物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种pH调节的单体和聚合物组合物，它们可用作生物医学及手术粘合剂、封闭物质、植入物和释放生物活性剂的载体或基质。它们含有单体或聚合物；以及有效量酸性或碱性的pH调节剂，该pH调节剂能有效地调节组合物的体内直接环境的pH至某一pH范围，在该pH范围内聚合物的生物降解速度不同于生理pH下它的生物降解速度。本发明还涉及其体内用途，包括用这种pH调节的生物相容性组合物连接或处理表面。
Description
发明领域
本发明涉及可用作生物医学粘合剂、封闭材料、植入物和生物活性物质释放基质的改良的组合物。本发明还涉及医用、手术用和其他体内应用，在这些应用中用生物相容性组合物连接或增强机体组织的表面。
背景技术
主要用于伤口闭合的产品有手术缝合线和U形钉(staple)。缝合线可提供足够的伤口支持。然而，缝合线会导致伤口部位处的额外创伤(因为需要让针和缝合线穿过组织)，而且放置费时，并且在皮肤上会造成不美观的伤口闭合疤痕。已开发了手术U形钉以加快伤口的并置(apposition)。但是，手术U形钉也会造成额外的伤口外伤，而且需要使用辅助的且经常昂贵的装置来放置和施用U形钉。
为了克服这些缺点，提出了快速发挥作用的手术用粘合剂。这种粘合剂中的一组是单体形式的α-氰基丙烯酸酯。
可参见例如美国专利No.3,527,841(Wicker等人)；3,722,599(Robertson等人)；3,995,641(Kronenthal等人)和3,940,362(Overhults)，它们公开α-氰基丙烯酸酯可用作手术粘合剂。所有上述文献在此引用作为参考。
典型地，当被用作粘合剂和封闭材料时，氰基丙烯酸酯以单体形式被施用于待连接或封闭的表面，然后通常在原位发生单体的阴离子聚合反应，从而得到所需的粘附结合或封闭。植入物如杆、网状物、螺丝和板等也可由氰基丙烯酸酯聚合物形成，典型地是通过自由基引发的聚合反应形成的。
然而，对于α-氰基丙烯酸酯单体和聚合物的体内生物医学用途而言存在缺点，即它们可造成不良的组织反应。例如已报道，α-氰基丙烯酸甲酯会在施用部位导致组织炎症。
对α-氰基丙烯酸酯的不良组织反应似乎是由聚合的α-氰基丙烯酸酯在体内生物降解过程中释放的产物造成的。据信，甲醛是造成不良组织反应最主要的生物降解产物，尤其是在快速的聚合物生物降解过程中产生的高浓度甲醛。可参见例如F.Leonard等人，Journal of Applied Polymer Science，Vol.10，pp.259-272(1966)；F.Leonard，Annals New York Academy of Sciences，Vol.146，pp.203-213(1968)；Tseng，Yin-Chao等人，Journal of Applied Biomaterials，Vol.1，pp.111-119(1990)；以及Tseng，Yin-Chao等人，Journal of Biomedical Materials Research，Vol.24，pp.1355-1367(1990)，这些文献在此引用作为参考。
出于这些原因，氰基丙烯酸酯还没有广泛用于生物医学用途。
增加α-氰基丙烯酸酯的组织相容性的措施包括对烷基酯基团进行改性。例如，增加烷基酯链长度以形成更高级的氰基丙烯酸酯类似物，例如2-氰基丙烯酸丁酯和2-氰基丙烯酸辛酯。已发现这样可改善生物相容性，但是与氰基丙烯酸低级烷基酯相比，更高级的类似物的生物降解速度更缓慢。
用于生物医学用途的改性α-氰基丙烯酸酯的其他例子包括α-氰基丙烯酸烷氧羰基烷基酯(参见例如Kronenthal等人的美国专利No.3,995,641)、氟代氰基丙烯酸酯(参见例如Robertson等人的美国专利No.3,722,599)和2-氰基丙烯酸烷氧基烷基酯(参见例如Banitt等人的美国专利No.3,559,652)。其他措施包括将α-氰基丙烯酸酯与亚甲基丙二酸二甲酯和更高级的2-氰基丙烯酸酯进行混合(参见例如Hawkins等人的美国专利No.3,591,676)。
在其他增加手术用α-氰基丙烯酸酯粘合剂组合物用途的措施中，已有将某些粘度改性剂与α-氰基丙烯酸烷基酯单体如α-氰基丙烯酸甲酯混合使用。参见例如Wicker等人的两个美国专利No.3,564,078(其中粘度改性剂是聚(2-氰基丙烯酸乙酯))和3,527,841(其中粘度改性剂是聚(乳酸))。
在1993年3月31日申请的相关申请U.S.S.N.08/040,618(美国专利5,328,687)中(其所有内容在此引用作为参考)，提出使用甲醛清除剂来改善生物降解时会产生甲醛的α-氰基丙烯酸酯聚合物的生物相容性以供体内应用。已知道有许多种化合物可影响α-氰基丙烯酸酯单体的聚合，其中包括酸可抑制或减缓聚合反应(如Leonard等人的美国专利3,896,077)而碱可加速聚合反应(如Coover等人的美国专利3,759,264和Dombroski等人的美国专利4,042,442)。
发明概述
迄今还不知道，通过调节生物相容性组合物的直接体内环境的pH，可以调节聚合物的生物降解。这种调节可通过控制有害副产物(如甲醛)的释放速度和控制原位处聚合物的降解速度来改善例如1，1-二取代乙烯聚合物体内应用的生物相容性。
将单体组合物与能有效地调节原位聚合物的直接环境处pH的生物相容性pH调节剂组合起来，可以大大改善用这些单体形成的聚合物的应用性，尤其是与甲醛清除剂的使用相结合时。
本发明还涉及出于生物医学目的使用上述单体、用其制备的共聚物和聚合物的方法。
本发明的单体组合物和用其形成的聚合物可用作防止出血或覆盖暴露的伤口的组织粘合剂、封闭材料，用于治疗剂或其他生物活性物质的给药系统，以及其他生物医学用途。它们可在例如下列方面找到应用：并置手术切开或外伤划破的组织；固定骨折的骨结构；阻止伤口出血；帮助活组织的修复和再生；以及作为输送生物活性物质的基质和作为植入物。优选例的详细描述
本发明的例子提供一种生物相容性的单体组合物，它含有有效量的至少一种具生物相容性的pH调节剂，该pH调节剂能有效地调节聚合物体内直接环境的pH至某一pH范围，在该pH范围内聚合物的体内生物降解速度不同于生理pH下的生物降解速度。
在另一例子中，本发明涉及一种生物相容性组合物，它含有在体内生物降解时会产生甲醛的聚合物和上述的pH调节剂，还可任选地含有甲醛清除剂。
用于本发明的单体是可聚合的，例如可阴离子式聚合或自由基式聚合，以形成可生物降解的聚合物。在某些例子中，它们在生物降解中会形成活性甲醛。
本发明的单体组合物可在体内用于待封闭的表面或者待与另一表面连接在一起的表面，而且通常在施用处发生单体的阴离子聚合，达到所需的粘附结合或封闭。
有用的1，1-二取代乙烯单体包括(但并不限于)下式的单体：
(I)CHR＝CXY
其中X和Y都是强吸电子基，R是H、-CH＝CH2、或者当X和Y都为氰基时为C1-C4烷基。
式(I)范围内的单体的例子包括：α-氰基丙烯酸酯、亚乙烯基二氰、亚乙烯基二氰的C1-C4烷基同系物、2-亚甲基丙二酸二烷基酯、酰基丙烯腈、式CH2＝CX′Y′的乙烯基亚磺酸酯和乙烯基磺酸酯，其中X′是-SO2R′或-SO3R′而Y′是-CN、-COOR′、COCH3、-SO2R′或-SO3R′，以及R′是氢或烃基。
优选用于本发明的式(I)单体是α-氰基丙烯酸酯。这些单体是本领域中已知的，具有下式：
其中R2是氢，而R3是烃基或取代烃基；式-R4-O-R5-O-R6的基团，其中R4是2-4个碳原子的1，2-亚烷基，R5是2-4个碳原子的亚烷基和R6是1-6个碳原子的烷基；或者式-R7-CO-O-R8基团，其中R7是-CH2-、-CH(CH3)-或-C(CH3)2-基团而R8是有机基。
合适的烃基和取代烃基的例子包括1-16个碳原子的直链和支链烷基；用酰氧基、卤代烷基、烷氧基、卤素原子、氰基或卤代烷基取代的C1-C16直链和支链烷基；2-16个碳原子的直链和支链链烯基；2-12个碳原子的直链和支链链炔基；环烷基、芳烷基、烷基芳基和芳基。
在式(II)的氰基丙烯酸酯单体中，R3优选1-10个碳原子的烷基或式-AOR9的基团，其中A是二价的2-8个碳原子的直链或支链亚烷基或氧代亚烷基，而R9是1-8个碳原子的直链或支链烷基。
式-AOR9表示的基团的例子有1-甲氧基-2-丙基、2-丁氧基乙基、2-异丙氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丁基。
用于本发明的特别有利的α-氰基丙烯酸酯单体是α-氰基丙烯酸甲酯、α-氰基丙烯酸丁酯、α-氰基丙烯酸2-辛酯、氰基丙烯酸1-甲氧基-2-丙酯、氰基丙烯酸2-丁氧基乙酯、氰基丙烯酸2-异丙氧基乙酯和氰基丙烯酸3-甲氧基丁酯。同样有利的是2-亚甲基丙二酸酯如2-亚甲基丙二酸二甲酯。
R3是烃基或取代烃基的式(II)的α-氰基丙烯酸酯可用本领域已知的方法制备。可参见例如美国专利No.2,721,858和3,254,111，它们都在此引用作为参考。例如α-氰基丙烯酸酯的制备可通过将氰基乙酸烷基酯与甲醛在非水有机溶剂和碱性催化剂存在下反应，随后在聚合抑制剂存在下高温分解无水中间体聚合物。制备的含水量低且基本上不含杂质的α-氰基丙烯酸酯单体可优选用于生物医学用途。
R3是-R4-O-R5-O-R6基团的式(II)的α-氰基丙烯酸酯可用美国专利No.4,364,876(Kimura等人)中公开的方法制备，该文献在此引用作为参考。在Kimura等人的方法中，α-氰基丙烯酸酯是这样制备的：通过用醇酯化氰基乙酸或对氰基乙酸烷基酯和醇进行酯基转移反应而生成氰基乙酸酯；在催化剂存在下，按摩尔比0.5-1.5∶1，较佳地为0.8-1.2∶1缩合氰基乙酸酯和甲醛或仲甲醛，获得缩合物；或者直接或者在去除缩合反应催化剂后对缩合反应混合物进行解聚，产生粗氰基丙烯酸酯；蒸馏粗氰基丙烯酸酯，形成高纯度的氰基丙烯酸酯。
R3是-R7-CO-O-R8基团的式(II)的α-氰基丙烯酸酯可用美国专利No.3,995,641(Kronenthal等人)中公开的方法制备，该文献在此引用作为参考。在Kronenthal等人的方法中，这种α-氰基丙烯酸酯单体是这样制备的：将α-氰基丙烯酸的烷基酯与环1，3-二烯反应形成Diels-Alder加成物，随后进行碱性水解，再酸化形成对应的α-氰基丙烯酸加成物。α-氰基丙烯酸加成物优选用溴乙酸烷基酯进行酯化，以产生相应的α-氰基丙烯酸烷氧羰基甲酯加成物。或者，α-氰基丙烯酸加成物可通过与亚硫酰二氯的反应而转变成α-氰基丙烯酰卤加成物。α-氰基丙烯酰卤加成物接着与羟基乙酸烷基酯或用甲基取代的羟基乙酸烷基酯反应，分别产生相应的α-氰基丙烯酸烷氧羰基甲酯加成物或α-氰基丙烯酸烷氧羰基烷基酯加成物。环1，3-二烯保护基团最后被去除，通过在量稍不足的马来酸酐存在下加热加成物从而使α-氰基丙烯酸烷氧羰基甲酯加成物或α-氰基丙烯酸烷氧羰基烷基酯加成物转变成相应的α-氰基丙烯酸烷氧羰基烷基酯。
式(II)的单体的例子包括下式氰基戊二烯酸酯和α-氰基丙烯酸酯：
其中Z是-CH＝CH2，而R3的定义如上。当R3是1-10个碳原子的烷基时的式(III)的单体，即2-氰基戊-2，4-二烯酸酯，可通过在催化剂如氯化锌存在下将合适的2-氰基乙酸酯与丙烯醛反应而制得。这种制备2-氰基戊-2，4-二烯酸酯的方法公开于例如美国专利No.3,554,990中，该文献在此引用作为参考。
本发明的组合物含有有效量的生物相容性pH调节剂，该pH调节剂能有效地调节聚合物原位直接环境的pH至某一pH水平，在该pH水平下聚合物的体内生物降解速度不同于其在生理pH下的生物降解速度(“有效量”)。能够有效地实现原位pH调节的pH调节剂的有效量取决于：所用化合物的酸性或碱性(pKa或pKb)、原位使用的聚合物组合物的pH、体内环境的生理pH、以及因pH调节的生物降解速度而造成的生物降解产物的释放速度。对于任何甲醛清除剂或加入以控制所释放的生物降解产物水平的其他组份，可以选择有效量的pH调节剂。此外，优选使用无毒性的pH调节剂(如酸)，或者pH调节剂按有效量进行使用以降低潜在的毒性效应。
例如在本发明的例子中，未被包囊的、酸性pH调节剂可以大于组合物1％(重量)的有效量存在。加入的微囊形式的pH调节剂的数量可在最低有效量至最大负荷之间，其中最大负荷由微囊和毒性限制所决定，加入量取决于特定的单体或聚合物组合物以及用途。同时，pH调节剂应该不显著抑制单体组合物的体内聚合，也不干扰组合物医学或手术应用的效果。
可以根据原位聚合或交联的粘合剂组合物直接环境中希望达到的体内pH范围，选择酸性或碱性pH调节剂及其在组合物中的浓度。所需的原位pH水平取决于所用的特定单体或聚合物，还取决于在特定的体内应用中希望聚合物体内生物降解速度比其在生理pH下减慢还是加快。生物相容性单体和聚合物领域的技术人员能够在阅读本公开内容后，通过一些常规试验来选择最适合某一聚合物或单体组合物及其特定应用的pH调节剂。
可选择pH调节剂用于在体内调节聚合物直接原位环境的pH至某一pH水平，在该pH水平下原位聚合物(以及组合物中低分子量材料)的体内生物降解进行得比其在生理pH下更慢。这可导致甲醛和其他降解产物释放速度的减缓，从而降低它们的毒性效应，因为比如可以在原位出现有毒的较大浓度之前更充分地清除甲醛。
在这些实例中，pH调节剂包括，但不局限于，如酸性化合物或其无水前体或化学上受保护的酸。例如，pH调节剂包含至少一种选自下组的物质：氨基酸；羧酸及其盐；二元酸及其盐；多元酸及其盐；在体内易水解的酯；在体内易水解的内酯；有机碳酸酯；烯醇化合物；酸性的酚类；多酚化合物；芳香醇；铵化合物及其盐；含硼化合物；磺酸及其盐；亚磺酸及其盐；含磷化合物；酰卤；氯甲酸酯；酸性气体；酸酐；无机酸及其盐和含至少一个上述物质的官能团的聚合物。例如本发明的pH调节剂包含至少一种选自下组的物质：甘氨酸；丙氨酸；脯氨酸；赖氨酸；戊二酸；D-半乳糖醛酸；琥珀酸；乳酸；乙醇酸(glycolic acid)；聚(丙烯酸)；乙酸钠；二乙醇酸酐；琥珀酸酐；柠康酸酐；马来酸酐；丙交酯；草酸二乙酯；Meldrum酸；碳酸二乙酯；碳酸二丙酯；焦碳酸二乙酯；焦碳酸二烯丙酯；二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)；抗坏血酸；儿茶素；氯化铵；氢氯化D-葡糖胺；氢氯化4-羟基麻黄碱；硼酸；硝酸；盐酸；硫酸；乙烷磺酸；对甲苯磺酸；2-氨基乙基磷酸；甲基膦酸；二甲基次膦酸；氯甲酸甲酯；二氧化硫和二氧化碳。在本发明的实例中，戊二酸和碳酸二乙酯是特别好的。
或者，选择pH调节剂以在体内改变聚合物在体内的直接环境的pH达某一pH值，在该值下聚合物在体内原位进行的生物降解比它在生理pH下进行的生物降解更快。碱性pH调节剂允许使用在其它情况下在体内缓慢或完全不降解的聚合物材料，例如α-氰基丙烯酸丁酯或α-氰基丙烯酸2-辛酯。加入的pH调节剂的量足以加速聚合物的生物降解，但生物降解产物(如甲醛)的加速释放必须保持在生理上可接受的范围。对此，也可如相关申请U.S.S.N.08/040,618中所述的方式加入甲醛清除剂以保持甲醛的量在可接受的范围之内。
在这些实例中，pH调节剂可以包括碱性化合物或其无水前体，和/或化学上受保护的碱。例如，pH调节剂包含至少一种选自下述的物质：氢氧化物；醇盐；碱式碳酸盐；含氮化合物；胺；生物碱；氢化物；有机锂化合物；格利雅试剂；负碳离子和含至少一个上述物质的官能团的聚合物。pH调节剂(不管单独或结合起来使用)可选自下述物质：如氢氧化钠；氢氧化钾；甲醇钠；叔丁醇钾；碳酸钠；碳酸钙；二丁胺；色胺；氢化钠；氢化钙；丁基锂和溴化乙基镁。
本发明包括甲醛在生物相容性(biocompatible)聚合物原位生物降解时作为副产物释放的情况。如在此引用而包括的相关申请U.S.S.N.08/040,618中所披露的，可在本发明的组合物和方法中加入甲醛减浓剂或甲醛清除剂(例如亚硫酸氢钠)以控制甲醛原位释放并最大程度地减少由它产生的不利影响。然而，在此披露的含酸性pH调节剂的组合物可以下述方式原位进一步最大程度地降低活性甲醛的浓度。pH调节剂调节原位聚合的组合物的直接pH环境，使聚合物的原位生物降解减慢，由此使甲醛浓度原位保持在可被生理处理以及在最初的突然发生时不会压倒存在的任何甲醛清除剂的水平。
本发明所用的pH调节剂可以是游离形式或是受保护的形式。例如，它可为在单体组合物的单体中不溶的形式(如游离酸或微囊化的形式)，或者它可为溶于或不溶于这种单体组合物的化学上受保护的形式。一旦在体内，pH调节剂可以通过微囊扩散或通过微囊被生物侵蚀而释放，原位进入聚合物中。可将微囊制成在聚合物的原位生物降解过程期间pH调节剂可以连续地从微囊释放。或者，视pH调节剂所希望具有的效果，可将微囊化的pH调节剂制成在滞后一段时间之后快速并瞬间释放，或者相对于原位聚合物的寿命甚至是间歇释放。例如，可能希望碱性pH调节剂滞后释放，可在它经过其有用寿命的很大一部分之后使聚合物开始快速降解。又，pH调节剂可以结合起来使用，例如使酸性pH调节剂快速释放随后再释放碱性pH调节剂，以便更精确地控制聚合物的生物降解。
为了本发明的目的，微囊化形式的pH调节剂是较好的，原因是这种形式防止或大大降低了pH调节剂(如碱性pH调节剂)在使用前起作用，从而提高了贮藏寿命并便于单体组合物在使用过程中的处理。
可由许多已知的微囊化技术来实现pH调节剂的微囊化。例如，微囊化可这样进行，将涂层聚合物溶于挥发性溶剂(如二氯甲烷)中，使聚合物的浓度达约6％(重量)；在搅拌下往涂层聚合物/溶剂溶液中加入颗粒状的pH调节剂(按原位要达到的pH值选择酸性或碱性)，使pH调节剂的浓度为2％-10％(重量)；在搅拌下将所得的聚合物分散体加至含相诱导剂(如硅油)的二氯甲烷溶液中；使混合物平衡约20分钟；在快速搅拌下，进一步地将混合物缓慢加入非溶剂(如庚烷)中；在搅拌下使较易挥发的溶剂蒸发；移去搅拌器；从硅油和庚烷中分离出固体；洗涤并干燥微粒。微粒的大小为约0.001-约1000微米。
微囊化的涂层聚合物应能发生体内的生物侵蚀或允许pH调节剂扩散，并且它应具有低的固有湿含量。生物侵蚀较好地以大于或类似于主体聚合物降解速率的速率发生。由于包囊材料的物理或化学降解，例如在体液存在下包囊材料从固体变成溶质，或者由体内存在的物质使包囊材料发生生物降解，都会发生这种“生物侵蚀”。
可用作微囊化pH调节剂的涂层材料的例子包括，但不局限于：聚酯，如聚乙醇酸，聚乳酸，聚乙醇酸和聚乳酸的共聚物，聚己内酯，聚β-羟基丁酸酯，ε-己内酯和δ-戊内酯的共聚物，ε-己内酯和DL-二丙交酯(DL-dilactide)的共聚物和聚酯水凝胶；聚乙烯基吡咯烷酮；聚酰胺；明胶；清蛋白；蛋白质；胶原；聚(原酸酯)；聚(酸酐)；聚(2-氰基丙烯酸烷基酯)；聚(二氢吡喃)；聚(缩醛)；聚(膦嗪)；聚(氨酯)；聚(二噁英酮(dioxinones))；纤维素和淀粉。
可加入的相诱导剂的例子包括硅油，矿物油，聚乙烯，聚异丁烯和聚丁二烯。
本发明的组合物可进一步地包含稳定剂和/或一种或多种如增稠剂，增塑剂之类的辅助剂，以改进其在特定医学应用中的医学用途。
合适的稳定剂的例子包括二氧化硫，磺酸，内酯，三氟化硼，氢醌，氢醌一甲醚，儿茶酚，焦棓酚，苯醌，2-羟基苯醌，对甲氧基苯酚，叔丁基儿茶酚，有机酸，丁基化的羟基茴香醚，丁基化的羟基甲苯，叔丁基氢醌，硫酸烷基酯，亚硫酸烷基酯，3-sulfolene，烷基砜，烷基亚砜，硫醇和烷基硫化物。
合适的增稠剂包括如，聚氰基丙烯酸酯，聚乳酸，聚乙醇酸，乳酸-乙醇酸共聚物，聚己内酯，乳酸-己内酯共聚物，聚-3-羟基丁酸，聚原酸酯，聚丙烯酸烷基酯，丙烯酸烷基酯和乙酸乙烯酯的共聚物，聚甲基丙烯酸烷基酯，以及甲基丙烯酸烷基酯和丁二烯的共聚物。
合适的增塑剂的例子包括邻苯二甲酸二辛酯，癸二酸二甲酯，磷酸三乙酯，磷酸三(2-乙基己)酯，磷酸三(对羟甲苯基)酯，三乙酸甘油酯，三丁酸甘油酯，癸二酸二乙酯，己二酸二辛酯，肉豆蔻酸异丙酯，硬脂酸丁酯，月桂酸，邻苯二甲酸二丁酯，1，2，4-苯三酸三辛酯和戊二酸二辛酯。
为了改善由本发明组合物形成的粘合剂的粘合强度，可在组合物中加入或在体内或离体使用本发明方法时使用二官能团单体交联剂。这种交联剂是已知的。例如可参考美国专利3,940,362(Overhults)，其内容引用并包括在此。合适的交联剂的例子包括二(2-氰基丙烯酸)烷基酯，异氰尿酸三烯丙酯，二丙烯酸亚烷基酯，二甲基丙烯酸亚烷基酯，三丙烯酸三羟甲基丙酯和二(2-氰基丙烯酸)烷基酯。当离体使用时，加入催化量的自由基引发剂以引发氰基丙烯酸酯单体/交联剂混和物的聚合。这种组合物可被模塑或以其它方式制成外科使用的预成型植入物和假体装置，如杆，网状物，板，螺丝和紧固件。
本发明的组合物可进一步地包含纤维状增强剂和着色剂，如染料和颜料。合适的纤维状增强剂的例子包括PGA微纤维，胶原微纤维，纤维素微纤维和烯属微纤维。合适的着色剂的例子包括1-羟基-4-〔4-甲基苯基氨基〕-9，10-蒽二酮(FD&C紫色No.2)；6-羟基-5-〔(4-磺基苯基)偶氮〕-2-萘磺酸二钠盐(FD&C黄色No.6)；9-(邻羧基苯基)-6-羟基-2,4,5，7-四碘-3H-呫吨-3-酮二钠盐-水合物(FD&C红色No.3)；2-(1，3-二氢-3-氧代-5-磺基-2H-吲哚-2-亚基)-2，3-二氢-3-氧代-1H-吲哚-5-磺酸二钠盐(FD&C蓝色No.2)；和〔酞菁根(2-)〕合铜。
通过将组合物施加到至少一个表面上，本发明的生物相容性粘合剂组合物可用于如将两个表面连接在一起，其中至少一个表面是机体或活组织。视使用者的特别需要，本发明的组合物可通过已知的手段来施加，例如采用玻璃搅拌棒，无菌刷，医用滴管，喷雾瓶或其它非气溶胶的手段。然而，在许多情况中，加压气溶胶配料包装是较好的，其中粘合剂组合物存在于含可相容的无水或其它气溶胶发射剂的溶液中。单体以气溶胶涂敷在止血时应用是特别好的。本发明的组合物也可贮存在两相容器中并用其进行配制，在两相容器中，pH调节剂保持与单体组合物分开，直至将粘合剂组合物即将施加到原位待粘合的体内表面之前或施加时。若也存在甲醛减浓剂的话，它也可存在于上述两相中，或存在于多相容器分开的第三相中。
在一个实例中，本发明涉及一种在体内将两个表面连接在一起的方法，两个表面中的一个或两个可以是机体组织，所述方法包括(a)将本发明的生物相容性组合物施加到至少一个所述的表面上，和(b)使两表面保持接触直至所述组合物将两个表面连接在一起(例如，通过单体组合物的聚合)。所述表面中的一个可为机体组织，而另一个表面则为假体装置或类似物，或者两个表面都为机体组织。作为一个实施此方法的组合物的例子，该组合物包含(1)至少一种单体(例如式(I)的单体)，该单体形成的聚合物在体内生理pH下能进行生物降解(可能释放甲醛)；和(2)有效量的生物相容的pH调节剂，该pH调节剂能有效地调节生物相容性聚合物原位的直接环境的pH值达到所述聚合物以不同于其在所述生理pH下的速率进行生物降解的pH值。pH调节剂可以选择减缓或加快聚合物的生物降解。
有各种使用本发明组合物修复或增强受损的活组织以防止体液从中流失的方法。例如，修复或敷裹(dressing)活组织的方法包括：(a)将包含含本发明的pH调节剂的生物相容性组合物的外科封闭材料施加到组织上；和(b)使组合物聚合。阻止小血管中血液流出的方法包括将包含含pH调节剂的生物相容性单体组合物的外科封闭材料或止血剂施加到所述血管上。敷裹烧伤部位以促进其愈合的方法包括：(a)用本发明的生物相容性组合物覆盖所述的烧伤部位；和(b)使组合物原位聚合；敷裹伤口以促进其愈合的方法包括：(a)用本发明的生物相容性组合物覆盖所述的伤口和(b)使该组合物聚合。
修复损伤组织(例如控制出血)可包括，如用海绵揩去表面体液，随后将本发明的组合物施加到暴露的组织上。例如，当与组织表面接触时，单体组合物聚合成聚合物的薄膜。为了粘合人体组织的分离的表面，将单体施加到至少一个表面上，当与两个表面接触的单体聚合时，表面就快速地粘合在一起。
在另一个实例中，本发明可用于有效地在体内进行生物活性物质的给药的方法，它包括将本发明的组合物引入体内，所述组合物包含：(a)在体内进行生物降解时会或不会释放甲醛的聚合物；(b)有效量的生物相容的pH调节剂；和(c)生物有效量的生物活性物质，其中聚合物的生物降解或生物活性物质的扩散可使其在体内进行释放。生物活性物质可以用能控制生物活性物质释放的合适的可生物降解材料包囊。聚合物可为一种在体内生理pH下缓慢降解或完全不降解或对水解敏感的聚合物。在前一种情况中，可加入碱性pH调节剂以促进聚合物的生物降解。组合物也可包含有效量的至少一种能有效减少活性甲醛浓度的生物相容的物质，如甲醛清除剂。
进一步在向人体内给予治疗剂时也可使用组合物。组合物可形成治疗剂的基质，在一段时间内通过扩散或聚合物生物降解，治疗剂在体内从基质中释放。例如将包含单体(或单体的聚合物形式，由于在这种应用中不需要原位发生聚合)，本发明中生物相容的pH调节剂，任选的生物相容的甲醛清除剂和治疗剂的组合物引入体内，聚合物在那里发生降解，逐渐地释放治疗剂。或者，在聚合物生物降解结束或甚至开始之前，治疗剂可从组合物扩散到机体。
单体易于聚合成加成型的聚合物和共聚物。
在大部分使用本发明组合物的粘合应用中，可由在粘合剂表面存在的少量水分催化单体的聚合。因此，所需的组织粘合和止血在血液和其它体液存在下能很好地进行。形成的粘合具有能承受组织通常移动所需的合适的柔韧性和强度。另外，由于在聚合物同化的同时天然的组织发生愈合，粘合强度被保留。
可用压热灭菌器或无菌过滤技术等常规方法使本发明所用的组合物灭菌。
本发明将由下述不受限制的实施例作进一步的说明。
实施例
在下述实施例中，下述术语的定义如下：
IPECA-氰基丙烯酸2-异丙氧基乙酯
DMM-2-亚甲基丙二酸二甲酯
3MBCA-氰基丙烯酸3-甲氧基丁酯
20CA-氰基丙烯酸2-辛酯
单体-一般指IPECA，DMM，3MBCA和/或20CA。
实施例1-18和参照实施例1C-18C
实施例1-18和参照实施例1C-18C说明了生物相容性的pH调节剂对原位聚合的1，1-二取代乙烯单体的生物降解所起的作用。实施例1-18的组合物均包含pH调节剂(游离的或微囊化的形式)，而参照实施例1C-18C的组合物则包含氯化钠(NaCl)，聚己内酯微囊或不含添加剂。
实施例1-18和参照实施例1C-18C制备的组合物的配方分别列于表IA和IB中。
实施例的组合物按下述方法制备。通过振荡使合适重量比的单体和添加剂充分地混和。(在混和前将固体pH调节剂和氯化钠研磨或粉碎成细颗粒的大小。)将所得的混合物快速倒在附有4cm×8cm边缘的玻璃板上。玻璃板用氯三甲基甲硅烷预处理，边缘由填隙绳索(caulking cord)材料制成。将混合物均匀地散布在所有的边缘上。然后用1％碳酸氢钠水溶液(实施例1-3，5，9-18，1C-3C，5C和9C-18C)或1∶2∶97的三乙胺/甲醇/庚烷混合物(实施例4，6-8，4C和6C-8C)喷雾来加快单体混合物的聚合。轻轻地从玻璃板上刮下硬化的聚合物膜，切去边缘，并干燥。为了重复操作，将之进一步地切成各为2cm×8cm的两半。
在实施例13-15中，将添加剂均匀地喷到玻璃板上，然后小心地加入单体，以代替将两者直接混和。
然后按下述方法进行每一2cm×8cm聚合物膜的体外生物降解(模拟体内生物降解)。将夹在铝网中的聚合物膜置于pH为7.4的缓冲液(例如磷酸二氢钾和磷酸氢二钾)中。在37±2℃下进行生物降解168小时(实施例1-9，13-18，1C-9C和13C-18C)或在37±2℃下进行生物降解192小时(实施例10-12和10C-12C)。从缓冲液中分离出部分降解的膜，干燥。对缓冲液测定其甲醛的量。
按相关申请U.S.S.N.08/040,618(美国专利5,328,687)中所述的方法来测定聚合物膜生物降解过程中产生的甲醛的量。
在下表中，术语“每g聚合物测得的μg甲醛”是指以微克表示的甲醛的量除以以克表示的最初聚合物重量(不包括pH调节剂或参照添加剂的重量)。
表IA
实施例1-18
| 实施例序号 | 单体 | 添加剂 | 添加剂的重量％ | 每g聚合物测得的μg甲醛 | 测得的甲醛的％变化 |
| 1 | IPECA | 碳酸二乙酯 | 2.5 | 1652 | -77.4 |
| 2 | IPECA | 碳酸二乙酯 | 5.0 | 1278 | -87.0 |
| 3 | IPECA | 碳酸二乙酯 | 7.5 | 8806 | -14.4 |
| 4 | IPECA | 丙交酯 | 7.0 | 1161 | -73.3 |
| 5 | IPECA | 氢氯化葡糖胺 | 9.0 | 6082 | -19.9 |
| 6 | IPECA | 抗坏血酸 | 2.0 | 5226 | -66.7 |
| 7 | IPECA | 戊二酸 | 1.0 | 13,788 | -7.3 |
| 8 | IPECA | 戊二酸/聚己内酯微囊 | 8.0 | 3023 | -20.0 |
| 9 | 3MBCA | 甘氨酸 | 8.0 | 1909 | -8.7 |
| 10 | DMM | 草酸二乙酯 | 6.0 | 1723 | -61.4 |
| 11 | DMM | 色胺 | 3.0 | 2538 | +22.6 |
| 12 | DMM | 碳酸钾 | 2.0 | 2372 | +16.2 |
| 实施例序号 | 单体 | 添加剂 | 添加剂的重量％ | 每g聚合物测得的μg甲醛 | 测得的甲醛的％变化 |
| 13 | IPECA | 色胺/聚己内酯微囊 | 4.0 | 10,376 | +53.4 |
| 14 | IPECA | 色胺/聚己内酯微囊 | 6.0 | 9961 | +63.7 |
| 15 | IPECA | 色胺/聚己内酯微囊 | 8.0 | 9094 | +46.9 |
| 16 | IPECA | 碳酸钠/聚己内酯微囊 | 10.0 | 6949 | +63.6 |
| 17 | 3MBCA | 甲醇钠 | 5.0 | 4389 | +856.2 |
| 18 | 20CA | 氢氧化钠 | 8.5 | 2351 | +1379.0 |
表IB
参照实施例1C-18C
| 实施例序号 | 单体 | 添加剂 | 添加剂的重量％ | 每g聚合物测得的μg甲醛 | 测得的甲醛的％变化 |
| 1C | IPECA | 氯化钠 | 2.5 | 7295 | 0 |
| 2C | IPECA | 氯化钠 | 5.0 | 9856 | 0 |
| 3C | IPECA | 氯化钠 | 7.5 | 10,293 | 0 |
| 4C | IPECA | 氯化钠 | 7.0 | 4355 | 0 |
| 5C | IPECA | 氯化钠 | 9.0 | 7595 | 0 |
| 6C | IPECA | 氯化钠 | 2.0 | 15,698 | 0 |
| 7C | IPECA | 氯化钠 | 1.0 | 14,880 | 0 |
| 8C | IPECA | 氯化钠 | 8.0 | 3780 | 0 |
| 9C | 3MBCA | 氯化钠 | 8.0 | 2091 | 0 |
| 10C | DMM | 氯化钠 | 6.0 | 4466 | 0 |
| 11C | DMM | 氯化钠 | 3.0 | 2070 | 0 |
| 12C | DMM | 氯化钠 | 2.0 | 2041 | 0 |
| 实施例序号 | 单体 | 添加剂 | 添加剂的重量％ | 每g聚合物测得的μg甲醛 | 测得的甲醛的％变化 |
| 13C | IPECA | 聚己内酯微囊 | 4.0 | 6764 | 0 |
| 14C | IPECA | 聚己内酯微囊 | 6.0 | 6085 | 0 |
| 15C | IPECA | 聚己内酯微囊 | 8.0 | 6189 | 0 |
| 16C | IPECA | 聚己内酯微囊 | 10.0 | 4248 | 0 |
| 17C | 3MBCA | 无 | 0 | 459 | 0 |
| 18C | 20CA | 无 | 0 | 159 | 0 |
在70℃时以偶氮异丁腈(AIBN)使单体IPECA进行聚合获得分子量为约25,000的聚合物。在下述实施例中，聚合物一般是指这样制得的IPECA聚合物。
实施例19-20和参照实施例19C-20C
实施例19-20和参照实施例19C-20C说明了生物相容的pH调节剂对1，1-二取代乙烯聚合物的生物降解所起的作用。实施例19-20的组合物均包含pH调节剂，而参照实施例19C-20C的组合物包含氯化钠(NaCl)。
实施例19-20和参照实施例19C-20C制备的组合物的配方列于表II中。
实施例的组合物按下述方法制备。将聚合物溶于二氯甲烷中使聚合物浓度为约15％。振摇使合适重量比的所得聚合物溶液和添加剂(pH调节剂或氯化钠)充分地混和。(在混和前将固体pH调节剂和氯化钠研磨或粉碎成细颗粒大小。)将所得的混合物快速倒到附有4cm×8cm边缘的玻璃板上。玻璃板用氯三甲基甲硅烷预处理，边缘由填隙绳索(caulking cord)材料制成。用熔融的石蜡涂抹内部边界。将混合物均匀地散布到所有的边缘。蒸发溶剂后，轻轻地从玻璃板上刮下聚合物膜，切去边缘，并干燥。为了重复操作，将之进一步地切成各为2cm×8cm的两半。
使用与实施例1-9和13-18以及参照实施例1C-9C和13C-18C相同的步骤进行聚合物膜的体外生物降解(模拟体内生物降解)并测定甲醛的量。实施例19-20和参照实施例19C-20C的结果列于下表II中。
表II
实施例19-20和参照实施例19C-20C
| 实施例序号 | 聚合物 | 添加剂 | 添加剂的重量％ | 每g聚合物测得的μg甲醛 | 测得的甲醛的％变化 |
| 19 | IPECA | 盐酸 | 1.0 | 329 | -37.0 |
| 20 | IPECA | 甲基膦酸 | 5.0 | 906 | -55.1 |
| 19C | IPECA | 氯化钠 | 1.0 | 522 | 0 |
| 20C | IPECA | 氯化钠 | 5.0 | 2018 | 0 |
Claims (64)
1.一种方法，其特征在于，包括：
(a)将生物相容性组合物施用于体内表面，该组合物含有：(1)至少一种在生理pH下会在原位形成聚合物的单体；和(2)有效量的至少一种生物相容性pH调节剂，该pH调节剂能有效地调节该聚合物体内直接环境的pH至某一pH范围，在该pH范围内该聚合物的生物降解速度不同于生理pH下它的生物降解速度，而且该pH调节剂不显著影响单体的原位聚合；
(b)让单体组合物在原位聚合。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该组合物是粘合剂组合物，以及该表面与另一表面在体内保持接触直至单体组合物聚合。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，一个表面是机体组织，而另一表面是假体装置。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，两个表面都是机体组织。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该组合物施用于受损或暴露的组织。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，该组织是血管，而且该方法通过向所述血管施用含有该组合物的止血剂而阻止血液从血管中流出。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，该组织被烧伤或者是暴露于伤口的活组织。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，未被包囊的酸性pH调节剂的有效量至少是组合物的1重量％。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，pH调节剂可溶于单体。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，聚合物的体内生物降解进行得比其在生理pH下更快。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，聚合物的体内生物降解进行得比其在生理pH下更慢。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，聚合物在生理pH下降解得缓慢或不降解，而且pH调节剂是碱性物质。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，聚合物含有至少一种选自下组的物质：α-氰基丙烯酸丁酯和α-氰基丙烯酸辛酯，而且pH调节剂是碱性物质。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该组合物还含有：(3)至少一种能有效降低活性甲醛浓度水平的生物相容性物质。
15.如权利要求10所述的方法，其特征在于，该组合物还含有：(3)至少一种能有效降低活性甲醛浓度水平的生物相容性物质。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该单体是α-氰基丙烯酸酯或2-亚甲基丙二酸酯。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，α-氰基丙烯酸酯是氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸2-辛酯、氰基丙烯酸1-甲氧基2-丙酯、氰基丙烯酸2-丁氧基乙酯、氰基丙烯酸2-异丙氧基乙酯和氰基丙烯酸3-甲氧基丁酯。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该pH调节剂以一种材料制成微囊，该材料的固有湿含量低且在体内可发生生物侵蚀。
19.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该pH调节剂以一种材料制成微囊而且能够透过该材料在体内扩散。
20.如权利要求1所述的方法，其特征在于，pH调节剂含有至少一种选自下组的物质：
氨基酸；
羧酸及其盐；
二元酸及其盐；
多元酸及其盐；
在体内易水解的酯；
在体内易水解的内酯；
有机碳酸酯；
烯醇化合物；
酸性酚类；
多酚化合物；
芳香醇；
铵化合物及其盐；
含硼化合物；
磺酸及其盐；
亚磺酸及其盐；
含磷化合物；
酰卤；
氯甲酸酯；
酸性气体；
酸酐；
无机酸及其盐；
化学保护的酸；和
含至少一个上述物质的官能团的聚合物。
21.如权利要求1所述的方法，其特征在于，pH调节剂含有至少一种选自下组的物质：甘氨酸；丙氨酸；脯氨酸；赖氨酸；戊二酸；D-半乳糖醛酸；琥珀酸；乳酸；乙醇酸；聚(丙烯酸)；乙酸钠；二乙醇酸酐；琥珀酸酐；柠康酸酐；马来酸酐；丙交酯；草酸二乙酯；Meldrum酸；碳酸二乙酯；碳酸二丙酯；焦碳酸二乙酯；焦碳酸二烯丙酯；二碳酸二叔丁酯；抗坏血酸；儿茶素；氯化铵；盐酸D-葡糖胺；盐酸4-羟基麻黄碱；硼酸；硝酸；盐酸；硫酸；乙烷磺酸；对甲苯磺酸；2-氨基乙基磷酸；甲基膦酸；二甲基次膦酸和氯甲酸甲酯。
22.如权利要求1所述的方法，其特征在于，pH调节剂含有至少一种选自下组的物质：
氢氧化物；
醇盐；
碱式碳酸盐；
含氮化合物；
胺；
生物碱；
氢化物；
有机锂化合物；
格利雅试剂；
负碳离子；
化学保护的碱；和
含至少一个上述物质的官能团的聚合物。
23.如权利要求1所述的方法，其特征在于，pH调节剂含有至少一种选自下组的物质：如氢氧化钠；氢氧化钾；甲醇钠；叔丁醇钾；碳酸钠；二丁胺；色胺；氢化钠；氢化钙；丁基锂和溴化乙基镁。
24.一种调节聚合物体内生物降解速度的方法，该聚合物是在体内用至少一种单体形成的，该单体可在生理pH下形成聚合物，其特征在于，该方法包括：
将所述的至少一种单体与有效量的至少一种生物相容性pH调节剂相混合，该pH调节剂能有效地调节该聚合物的原位直接环境的pH至某一pH范围，在该pH范围内该聚合物的生物降解速度不同于生理pH下它的生物降解速度；
让聚合物在体内形成；和
在体内维持这样形成的聚合物一段足以实现聚合物生物降解的时间。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，聚合物是1，1-二取代乙烯。
26.如权利要求24所述的方法，其特征在于，在体内聚合物在生理pH下对水解是敏感的。
27.如权利要求24所述的方法，其特征在于，聚合物在生理pH下降解得缓慢或不降解，而且pH调节剂是碱性物质。
28.如权利要求24所述的方法，其特征在于，聚合物含有至少一种选自下组的物质：α-氰基丙烯酸丁酯和α-氰基丙烯酸辛酯，而且pH调节剂是碱性物质。
29.一种生物相容性单体组合物，其特征在于，含有：
a)至少一种由1，1-二取代乙烯构成的单体，该单体在体内在生理pH下会形成聚合物；和
b)有效量的生物相容性pH调节剂，在单体在体内原位聚合后，该pH调节剂能有效地调节该聚合物体内直接环境的pH至某一pH范围，在该pH范围内该聚合物的体内生物降解速度不同于生理pH下它的生物降解速度，而且该pH调节剂并不显著影响单体的原位聚合。
30.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，该聚合物在体内于生理pH下发生生物降解。
31.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，pH调节剂处于基本不溶于单体的形式。
32.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，pH调节剂可溶于单体。
33.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，该pH调节剂涂层聚合物制成微囊，该涂层聚合物固有湿含量低且在体内可发生生物侵蚀。
34.如权利要求33所述的组合物，其特征在于，该pH调节剂以涂层聚合物制成微囊而且能够透过该材料在体内扩散。
35.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，该pH调节剂可有效地促使聚合物比其在生理pH下更快地发生体内生物降解。
36.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，该pH调节剂可有效地促使聚合物比其在生理pH下更慢地发生体内生物降解。
37.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，其中未包裹的酸性pH调节剂至少为组合物的约1重量％。
38.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，其中至少一种单体是α-氰基丙烯酸酯或2-亚甲基丙二酸酯。
39.如权利要求37所述的组合物，其特征在于，α-氰基丙烯酸酯是氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸2-辛酯、氰基丙烯酸1-甲氧基2-丙酯、氰基丙烯酸2-丁氧基乙酯、氰基丙烯酸2-异丙氧基乙酯或氰基丙烯酸3-甲氧基丁酯。
40.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，还含有有效量的至少一种能有效降低活性甲醛浓度水平的生物相容性物质。
41.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，该pH调节剂是化学保护的酸或者是酸或其无水前体。
42.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，pH调节剂含有至少一种选自下组的物质：
氨基酸；
羧酸及其盐；
二元酸及其盐；
多元酸及其盐；
在体内易水解的酯；
在体内易水解的内酯；
有机碳酸酯；
烯醇化合物；
酸性酚类；
多酚化合物；
芳香醇；
铵化合物及其盐；
含硼化合物；
磺酸及其盐；
亚磺酸及其盐；
含磷化合物；
酰卤；
氯甲酸酯；
酸性气体；
酸酐；
无机酸及其盐；和
含至少一个上述物质的官能团的聚合物。
43.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，pH调节剂含有至少一种选自下组的物质：甘氨酸；丙氨酸；脯氨酸；赖氨酸；戊二酸；D-半乳糖醛酸；琥珀酸；乳酸；乙二醇酸；聚(丙烯酸)；乙酸钠；二乙醇酸酐；琥珀酸酐；柠康酸酐；马来酸酐；丙交酯；草酸二乙酯；Meldrum酸；碳酸二乙酯；碳酸二丙酯；焦碳酸二乙酯；焦碳酸二烯丙酯；二碳酸二叔丁酯；抗坏血酸；儿茶素；氯化铵；盐酸D-葡糖胺；盐酸4-羟基麻黄碱；硼酸；硝酸；盐酸；硫酸；乙烷磺酸；对甲苯磺酸；2-氨基乙基磷酸；甲基膦酸；二甲基次膦酸和氯甲酸甲酯。
44.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，该pH调节剂是化学保护的碱或者是碱或是无水前体。
45.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，pH调节剂含有至少一种选自下组的物质：
氢氧化物；
醇盐；
碱式碳酸盐；
含氮化合物；
胺；
生物碱；
氢化物；
有机锂化合物；
格利雅试剂；
负碳离子；和
含至少一个上述物质的官能团的聚合物。
46.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，pH调节剂含有至少一种选自下组的物质：如氢氧化钠；氢氧化钾；甲醇钠；叔丁醇钾；碳酸钠；二丁胺；色胺；氢化钠；氢化钙；丁基锂和溴化乙基镁。
47.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，聚合物在生理pH下降解得缓慢或不降解。
48.如权利要求47所述的组合物，其特征在于，聚合物含有至少一种选自下组的物质：α-氰基丙烯酸丁酯和α-氰基丙烯酸辛酯。
49.如权利要求47所述的组合物，其特征在于，还含有有效量的至少一种能有效降低活性甲醛浓度水平的生物相容性物质。
50.一种手术用粘合剂，其特征在于，它含有权利要求29所述的组合物。
51.一种手术用封闭物质，其特征在于，它含有权利要求29所述的组合物。
52.一种在体内将两个表面连接在一起的方法，其中至少一个表面是机体组织，其特征在于，它包括：将权利要求29所述的组合物施用于至少一个表面，以及维持两表面处于接触状态直到该组合物在原位聚合。
53.一种生物相容性组合物，其特征在于，含有：
(a)一种在体内生物降解时产生甲醛的聚合物；和
(b)有效量的至少一种生物相容性pH调节剂，该pH调节剂能有效地调节该生物相容性组合物原位直接环境的pH至某一pH范围，在该pH范围内该聚合物的原位生物降解速度不同于生理pH下它的生物降解速度。
54.如权利要求53所述的组合物，其特征在于，该pH调节剂是酸或其元水前体或化学保护的酸。
55.如权利要求53所述的组合物，其特征在于，该pH调节剂是碱或其无水前体或化学保护的碱。
56.如权利要求53所述的组合物，其特征在于，该聚合物是在体内形成的。
57.如权利要求53所述的组合物，其特征在于，该聚合物是在离体形成的。
58.如权利要求53所述的组合物，其特征在于，该聚合物能在生理pH下生物降解，而且该pH调节剂是酸或其无水前体、或化学保护的酸。
59.如权利要求53所述的组合物，其特征在于，该聚合物能在生理pH下生物降解得缓慢或根本不降解，而且该pH调节剂是碱或其无水前体、或化学保护的碱。
60.如权利要求53所述的组合物，其特征在于，还含有至少一种能有效降低活性甲醛浓度水平的生物相容性物质。
61.一种治疗剂的给药系统，其特征在于，它包括：
(a)含有权利要求53所述的组合物的合适的载体或基质；和
(b)沉积于或包含于该载体或基质的治疗剂。
62.用权利要求53所述的组合物模制成的植入物。
63.如权利要求62所述的植入物，其特征在于，它包括一假体装置。
64.如权利要求63所述的植入物，其特征在于，它包括组织固定器(fastener)。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110709436A (zh) * | 2017-06-02 | 2020-01-17 | 阿科玛法国公司 | 可固化组合物及其用途 |
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1995
- 1995-06-26 CN CN 95193904 patent/CN1154129A/zh active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110709436A (zh) * | 2017-06-02 | 2020-01-17 | 阿科玛法国公司 | 可固化组合物及其用途 |
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