CN1297360A - 对液体粘合剂组合物进行电子束灭菌的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了对液体粘合剂组合物进行灭菌的方法,包括将所述组合物装入容器中对其进行电子束辐照。

Description

对液体粘合剂组合物进行电子束灭菌的方法
发明背景
1．发明领域
本发明涉及对液体组合物进行处理的方法，所述组合物是有用的生物医用粘合剂和密封胶，尤其涉及对其进行灭菌的方法。更具体地说，本发明涉及用电子束辐照对单体液态粘合剂组合物(例如1,1-二取代的乙烯单体)进行灭菌的方法。
2．有关的现有技术
已知有一些对单体和聚合物组合物进行灭菌的方法。
授予McDonnell等的美国专利No.5,530,037揭示了用γ射线对氰基丙烯酸酯进行灭菌的方法。另外，还揭示了一些其他的方法，包括电离辐射的方法。然而，这些方法中的大多数被认为不适用于氰基丙烯酸酯粘合剂。特别是在上述No.5,530,037专利中提到电子束加速器具有相对低的穿透性，因此仅对容器的外表面进行灭菌时是有效的。
授予Pomerantz等的美国专利No.2,904,392揭示了将各种化学品、汽油、聚合塑料或可聚合的单体包装在由薄膜制成的袋中并对该袋进行高强度电离辐射灭菌的方法。所述辐射可由高压电子加速器产生的高能电子束获得。对于单体，适用的辐射剂量可用于引发聚合反应，而不必借助于化学催化剂或助催化剂。用此方法可在低温下进行聚合反应，并且得到的聚合物基本上是纯净的。
授予Stehlik的美国专利No.3,704,089揭示了用于对α氰基丙烯酸的酯类单体进行灭菌的方法。所述灭菌是在所述酯类冷却之后，更好的是在其凝固点之下通过电离辐射(如Co 60-γ射线)进行的。
授予Schmitz等的美国专利No.2,921,006揭示了用高能电子使有机化合物进行聚合反应，更具体的是揭示了这些化合物在液态或固态通过高能电子束辐照进行聚合反应。这些有机化合物被放置在用铝片覆盖的储器中。
授予Steigerwald的美国专利No.3,122,633揭示了用于通过将聚合物有机材料细分成许多小体积，并在该细分状态下用电子束源对该材料进行辐照，使液体材料进行聚合反应的装置。
授予Nablo的美国专利No.3,780,308揭示了对容器和其他制品(其壁对于相对较低能量的电子具有高的比能吸收)进行表面灭菌和/或表面处理。电子束略微穿透容器壁进行表面灭菌，而电子基本上被吸收在壁内以产生最少量的x射线。
发明概述
本发明涉及用电子束辐射对容器中的液体粘合剂组合物(较好的是单体组合物)进行灭菌的方法。本发明的液体粘合剂组合物可包含1,1-二取代的乙烯单体。
本发明使用电子束辐射对容器内的液体粘合剂组合物进行灭菌。在较好的实例中，基本上没有引发单体液态粘合剂组合物的聚合反应，因此不影响这些单体的使用。电子束辐照的优点包括在生产线上能在几秒钟里对液体组合物进行灭菌而不会引发显著的聚合反应，而且其穿透性较γ辐射低。经灭菌的液体粘合剂组合物具有良好的储存期限和优异的稳定性。在电子束辐照期间该液体组合物的温度仅在室温上下发生轻微变化。另外，灭菌之后不需要进行微生物测试，也不需要检疫期。
较好实施方案的详细描述
本发明涉及用电子束辐射对容器中的液体粘合剂组合物进行灭菌。在具体实施方案中，对所述液体粘合剂组合物进行电子束辐照的剂量约为0.5-10Mrad(5-100kGy)，较好为约1.0-5.0Mrad(10-50kGy)，更好为2-3Mrad(20-30kGy)。辐照时间与电子束强度有关，通常为十分之几秒至数秒(取决于输送带速度)，较好为短于一分钟。辐照时间可根据当时的电子束强度而每天不同。可以使用剂量计测定样品的辐照剂量。
电子束辐照源有若干种。两种主要的电子束加速器为：(1)高频高压加速器，它采用绝缘芯变压器，(2)射频(RF)线性加速器(linacs)。高频高压加速器是一种粒子加速器(4.5MeV)，赋予电子以能量。通过安置在玻璃绝缘束射管(加速管)长度内的加速器电极的静电场产生高能电子并加速。这些通过真空束射管和束射传送器(漂移管)的电子进入磁偏转系统，以在经过电子束窗离开真空系统之前产生“扫描”电子束。该剂量可通过控制扫描百分率、电子束电流和输送带速度而进行调节。
所述液体粘合剂组合物可以置于任何一种电子束至少可部分穿透的容器中，所述容器包括(但不限于)玻璃、塑料和薄膜制成的袋。在本发明的实施方案中，所述容器可以被密封或有一个开口。玻璃容器的实例包括(但不限于)安瓿、管形瓶、注射管、吸移管、涂布器等等。电子束辐射的穿透性与包装有关。如果来自固定的电子束一侧的穿透性不够，则可转动容器以达到足够的穿透性。也可以是电子束源围绕固定的包装转动。为了测定剂量分布和产品中剂量穿透情况，可绘制剂量分布图。这将标出产品中最小和最大剂量区域。
在实施方案中，装有液体粘合剂组合物的容器经电子束辐射灭菌之后，对该容器可进行γ辐照。例如，可将该容器置于一个含有其它需要进行灭菌的组分的箱包中。然后可以对整个箱包进行灭菌。除了γ辐照之外，所述整个箱包还可以用化学方法(例如用环氧乙烷或过氧化氢蒸汽)、物理方法(例如干热)或其它方法(例如微波辐射和电子束辐射)进行灭菌。
这些实施方案中的液体组合物较好为单体粘合剂组合物。在这些实施方案中，所述单体是1,1-二取代的乙烯单体，如α-氰基丙烯酸酯。较好的是本发明的单体组合物和由该单体组合物形成的聚合物可用作组织粘合剂(tissueadhesive)、用于防止出血或覆盖开放性伤口的密封胶以及用于其它的生物医学应用。例如，它们可用于外科手术切开或外伤性撕裂的组织；阻止血液从伤口流出；药物递送；烧伤敷料；以及帮助活体组织的修补和再生长。
常规的外科用粘合剂组合物含有具有降低薄膜强度的不利影响的增塑剂。现已发现，与上述论点相反，在某些情况下，加入较多量的增塑剂，薄膜的强度(如韧性)不会降低。根据粘合剂组合物中所使用的具体的酸性稳定剂以及单体的纯度，加入较多量的增塑剂可提高在伤口上所形成的粘合体的韧性。酸性稳定剂对本发明的组合物中的单体的聚合反应不会产生明显的影响，而且随着增塑剂量的增加，薄膜的强度提高。
本发明中可使用的单体可容易地进行聚合，如可阴离子聚合或自由基聚合，形成聚合物。这些单体包括那些所形成的聚合物可(但不是必须)生物降解的单体。可参阅美国专利No.5,328,687，该专利文献在此引用参考。“组织毒性”(histotoxicity)是指不利的组织反应，如由于组织中毒性物质的存在而发炎。
适宜的1,1-二取代的乙烯单体包括(但不限于)具有下列通式的单体；
        (Ⅰ)HRC=CXY式中X和Y各为强吸电子基团，R为H、-CH=CH2，或者当X和Y均为氰基时，R为C1-C4烷基。
式(Ⅰ)范围内的单体的实例包括α-氰基丙烯酸酯、偏二氰乙烯、偏二氰乙烯的C1-C4烷基同系物、亚甲基丙二酸二烷基酯、酰基丙烯腈、通式CH2=CX’Y’(式中X’为-SO2R’或-SO3R’,Y’为-CN、-COOR’、-COCH3、-SO2R’或-SO3R’,R’为H或烃基)的亚磺酸乙烯酯和磺酸乙烯酯。
用于本发明的较好的式(Ⅰ)单体为α-氰基丙烯酸酯。这些单体是现有技术中已知的，它们具有下列通式：式中R2为氢，R3为烃基或取代的烃基；具有通式-R4-O-R5-O-R6的基团，式中R4为具有2-4个碳原子的1,2-亚烷基，R5为具有2-4个碳原子的亚烷基，R6为具有1-6个碳原子的烷基；或者具有通式
Figure 9980509600072
的基团，式中R7为 或-C(CH3)2-，式中n为1-10，较好为1-5个碳原子，R8为有机部分。
适宜的烃基和取代的烃基的实例包括具有1-16个碳原子的直链或支链烷基；被酰氧基、卤代烷基、烷氧基、卤原子、氰基或卤代烷基取代的直链或支链C1-C16烷基；具有2至16个碳原子的直链或支链烯基；具有2至12个碳原子的直链或支链炔基；环烷基；芳烷基；烷芳基；以及芳基。
有机部分R8可以是取代的或未取代的，可以是直链、支链或环状的，饱和、不饱和或芳族的。所述有机部分的实例包括C1-C8烷基部分、C2-C8烯基部分、C2-C8炔基部分、C3-C12环脂部分、芳基部分，如苯基和取代的苯基以及芳烷基部分，如苄基、甲基苄基和苯基乙基。其它的有机部分包括取代的烃基部分，如卤代(如氯代、氟代和溴代烃基)和氧代(如烷氧基取代的烃基)烃基部分。较好的有机基团有具有1至8个碳原子的烷基、烯基和炔基部分及其卤代衍生物。特别好的是具有4至6个碳原子的烷基部分。
在式(Ⅱ)的氰基丙烯酸酯单体中，R3较好为具有1-1O个碳原子的烷基或式-AOR9的基团，式中A为具有2至8个碳原子的二价直链或支链亚烷基或氧化烯基部分，R9为具有1-8个碳原子的直链或支链烷基部分。
用式-AOR9表示的基团的实例包括1-甲氧基-2-丙基、2-丁氧基乙基、异丙氧基乙基、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基。
本发明中所用的较好的α-氰基丙烯酸酯单体为氰基丙烯酸2-辛酯、氰基丙烯酸十二烷基酯、氰基丙烯酸2-乙基己酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸3-甲氧基丁酯、氰基丙烯酸2-丁氧基乙酯、氰基丙烯酸2-异丙氧基乙酯或氰基丙烯酸1-甲氧基-2-丙酯。
式(Ⅱ)的α-氰基丙烯酸酯可以根据现有技术中已知的方法制备。参阅美国专利No.2,721,858和3,254,111，这两篇专利文献均在此引用参考。例如，可以通过使氰基乙酸烷基酯与甲醛在非水有机溶剂中在碱性催化剂的存在下反应，然后在阻聚剂的存在下使无水中间体聚合物高温分解，从而制备α-氰基丙烯酸酯。制得的α-氰基丙烯酸酯单体具有低的含湿量，且基本上无杂质，这对于生物医学上的应用是较好的。
R3为式-R4-O-R5-O-R6的基团的式(Ⅱ)的α-氰基丙烯酸酯可根据授予Kimura等的美国专利No.4,364,876中揭示的方法制备，该专利文献在此引用参考。在Kimura等的方法中，通过使氰基乙酸与醇酯化，产生氰基乙酸酯，或者使氰基乙酸酯和醇发生酯交换；在催化剂的存在下，使氰基乙酸酯和甲醛或低聚甲醛以0.5-1.5∶1(较好为0.8-1.2∶1)的摩尔比缩合，得到缩合物；使该缩合反应混合物直接解聚，或者在去除缩合反应催化剂之后解聚，以产生粗制的氰基丙烯酸酯；蒸馏该粗制的氰基丙烯酸酯，形成高纯度的氰基丙烯酸酯，从而制备α-氰基丙烯酸酯。
R3为式 的基团的式(Ⅱ)的α-氰基丙烯酸酯可根据上述授予Kronenthal等的美国专利No.3,995,641中所揭示的步骤制备，该对比文献在此引用参考。在Kronenthal等人的方法中，该α-氰基丙烯酸酯单体是通过下述步骤制备的：使α-氰基丙烯酸的烷基酯与环状1,3-二烯反应，形成第尔斯-阿尔德加合物，然后使该加合物进行碱解，再酸化，形成相应的α-氰基丙烯酸加合物。该α-氰基丙烯酸加合物最好用溴代乙酸烷基酯酯化，产生相应的α-氰基丙烯酸烷氧羰基甲酯加合物。α-氰基丙烯酸加合物也可以通过与亚硫酰氯反应转化为α-氰基丙烯酰卤加合物。然后使该α-氰基丙烯酰卤加合物与羟基乙酸烷基酯或甲基取代的羟基乙酸烷基酯反应，分别产生相应的α-氰基丙烯酸烷氧羰基甲酯加合物或α-氰基丙烯酸烷氧羰基烷基酯加合物。最后除去环状1,3-二烯保护基团，在略微不足量的马来酐的存在下加热该加合物，使α-氰基丙烯酸烷氧羰基甲酯加合物或α-氰基丙烯酸烷氧羰基烷基酯加合物转化为相应的α-氰基丙烯酸烷氧羰基烷基酯。
式(Ⅱ)的单体的实例包括氰基戊二烯酸酯和下式的α-氰基丙烯酸酯：
Figure 9980509600091
式中Z为-CH=CH2,R3的定义如上所述。R3为具有1-10个碳原子的烷基的式(Ⅲ)的单体(即2-氰基戊-2,4-二烯酸酯)可以通过下述方法制备：在催化剂(如氯化锌)的存在下，使适宜的2-氰基乙酸酯与丙烯醛反应。在美国专利No.3,554,990中揭示了该制备2-氰基戊-2,4-二烯酸酯的方法，该专利文献在此引用参考。
较好的单体是α-氰基丙烯酸烷基酯，更好的是α-氰基丙烯酸辛酯，特别好的是α-氰基丙烯酸2-辛酯。本发明中所用的单体应该是很纯的，基本上不含杂质(如外科级)。
本发明的组合物可以包含至少一种增塑剂，所述增塑剂赋予在伤口上或切口上所形成的聚合单体以柔韧性。所述增塑剂最好基本上不含或完全不含水分，而且应不会明显地影响单体的聚合反应。
在美国专利No.5,259,835和5,328,687以及美国专利申请No.08/609,921、08/714,288、08/909,845、08/755,007、08/920,876和08/488,411中列举了一些其它的组合物，这些文献的全文在此引用参考。
适宜的增塑剂的实例包括柠檬酸乙酰基三丁酯、癸二酸二甲酯、磷酸三乙酯、磷酸三(2-乙基己基)酯、磷酸三(对甲苯酯)、甘油三乙酸酯、甘油三丁酸酯、癸二酸二乙酯、己二酸二辛酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸、偏苯三酸三辛酯、戊二酸二辛酯及其混合物。较好的增塑剂是柠檬酸三丁酯和柠檬酸乙酰基三丁酯。在实施方案中，适宜的增塑剂包括聚合物增塑剂，如聚乙二醇(PEG)酯和封端的PEG酯或醚、聚戊二酸酯和聚已二酸酯。
本发明的组合物还可以包含至少一种抑制聚合反应的酸性稳定剂。这些稳定剂也可包含阴离子稳定剂和自由基稳定剂的混合物。
适宜的阴离子稳定剂的实例包括(但不限于)磺内酯(如α-氯-α-羟基-邻甲苯磺酸-γ-磺内酯)、二氧化硫、硫酸、磺酸、内酯、三氟化硼、有机酸，如乙酸或磷酸、硫酸烷基酯、亚硫酸烷基酯、3-环丁烯砜(3-sulfolene)、烷基砜、烷基亚砜、硫醇和硫醚及其混合物。较好的阴离子稳定剂是有机酸的酸性稳定剂，如乙酸或磷酸。在实施方案中，二氧化硫稳定剂的用量少于100ppm，较好为5-75ppm，更好为20-50ppm。磺内酯和/或三氟乙酸的用量为500-3000ppm。
适宜的自由基稳定剂的实例包括氢醌、氢醌-甲基醚、儿茶酚、连苯三酚、苯醌、2-羟基苯醌、对甲氧基酚、叔丁基儿茶酚、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯和叔丁基氢醌。在实施方案中，BHA的用量为1000-5000ppm。
适宜的酸性稳定剂包括水溶液pKa电离常数为-12-7，约-5-7，较好约为-3.5-6，更好约为2-5.5的那些稳定剂。例如，适宜的酸性稳定剂包括：硫化氢(pKa7.0)、碳酸(pKa6.4)、三乙酰基甲烷(pKa5.9)、乙酸(pKa4.8)、苯甲酸(pKa4.2)、2,4-二硝基酚(pKa4.0)、甲酸(pKa3.7)、亚硝酸(pKa3.3)、氢氟酸(pKa3.2)、氯乙酸(pKa2.9)、磷酸(pKa2.2)、二氯乙酸(pKa1.3)、三氯乙酸(pKa0.7)、2,4，6-三硝基苯酚(苦味酸)(pKa0.3)、三氟乙酸(pKa0.2)、硫酸(pKa-3.0)及其混合物。在实施方案中，三氟乙酸的用量为500-1500ppm。
当向粘合剂组合物中加入上述酸性稳定剂时，增塑剂的加入量约为0.5-16重量％，较好约为3-9重量％，更好约为5-7重量％，此时与增塑剂和酸性稳定剂的用量在上述范围之外的聚合单体相比，聚合单体的薄膜强度(如柔韧性)得到提高。
所用的酸性稳定剂的浓度可因酸的强度而异。例如，当使用乙酸时，采用的浓度为80-200ppm(重量/重量)，较好为90-180ppm(重量/重量)，更好为100-150ppm(重量/重量)。当使用更强的酸，如磷酸时，采用的浓度为20-80ppm(重量/重量)，较好为30-70ppm(重量/重量)，更好为40-60ppm(重量/重量)。在一些实施方案中，三氟乙酸的用量约为100-3000ppm，较好为500-1500ppm。在另外一些实施方案中，磷酸的用量约为10-200ppm，较好为50-150ppm，更好为75-125ppm。
在美国专利No.5,624,669、5,582,834、5,575,997、5,514,371、5,514,372、5,259,835和5,328,687中列举了其它的组合物，这些专利文献的全文在此引用参考。本发明的组合物还可含有至少一种对减少聚合物在体内生物降解时产生的活性甲醛浓度有效的生物相容剂(biocompatibleagent)(也可称为“甲醛浓度减少剂”)。较好的是该组分为甲醛清除剂化合物。适用于本发明的甲醛清除剂化合物包括亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、亚硫酸盐和亚硫酸氢盐的混合物；亚硫酸铵盐；胺；酰胺；酰亚胺；腈；氨基甲酸酯；醇；硫醇；蛋白质；胺、酰胺和蛋白质的混合物；活性亚甲基化合物，如环酮以及具有β-二羰基的化合物；和不含羰基而含NH基团的杂环化合物，所述环由氮原子或碳原子组成，该环是不饱和的，或者当与苯基稠合时为不饱和或饱和的，NH基团与碳原子或氮原子连接，该原子直接通过双键与另一个碳原子或氮原子连接。
本发明中可用作甲醛清除剂的亚硫酸氢盐和亚硫酸盐包括碱金属盐，如锂盐、钠盐和钾盐，以及铵盐，如亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、亚硫酸氢锂、亚硫酸氢铵、亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸锂、亚硫酸铵等等。
本发明中适用的胺的实例包括脂族和芳族胺，例如苯胺、联苯胺、氨基嘧啶、甲苯-二胺、三亚乙基二胺、二苯基胺、二氨基二苯基胺、肼和酰肼。
适宜的蛋白质包括骨胶原、明胶、酪蛋白、大豆蛋白质、植物蛋白、角蛋白和动物胶。用于本发明的较好的蛋白质是酪蛋白。
本发明中适用的的酰胺包括脲、氨氰、丙烯酰胺、苯甲酰胺和乙酰胺。脲是优选的酰胺。
适宜的醇包括苯酚、1,4-丁二醇、d-山梨醇和聚乙烯醇。
适宜的具有β-二羰基的化合物的实例包括丙二酸、乙酰丙酮、乙基丙酮乙酸酯、丙二酰胺、丙二酸二乙酯或另一种丙二酸酯。
适用于本发明的较好的环酮包括环己酮或环戊酮。
本发明中适用的作为甲醛清除剂的杂环化合物的实例可参见美国专利No.4,127,382(Perry)，该专利文献在此引用参考。这些杂环化合物包括苯并咪唑、5-甲基苯并咪唑、2-甲基苯并咪唑、吲哚、吡咯、1,2,4-三唑、二氢吲哚、苯并三唑、二氢吲哚等等。
适用于本发明的较好的甲醛清除剂是亚硫酸氢钠。
在本发明的实施过程中，向氰基丙烯酸酯中加入有效量的甲醛浓度降低剂(如甲醛清除剂化合物)。“有效量”是指足以减少聚合的氰基丙烯酸酯在体内生物降解过程中产生的甲醛的量。该量取决于活性甲醛浓度降低剂的种类，本领域的普通技术人员不需进行过多实验即可容易地确定该量。
本发明中可以使用的甲醛浓度降低剂可以是游离的形式或者是微囊化形式。在美国专利申请No.08/714,288中列举了一些其它的组合物，该文献的全文在此引用参考。
当甲醛浓度降低剂微囊化时，它在氰基丙烯酸酯聚合物在体内生物降解过程中从微囊中连续地释放出来。
对于本发明来说，甲醛浓度降低剂的微囊化形式是优选的，这是因为该实施方案通过甲醛浓度降低剂防止或明显减少了氰基丙烯酸酯单体的聚合反应，从而提高了储存期，并且有利于在使用时处理该单体组合物。
甲醛清除剂的微囊化可通过许多已知的微囊技术来实施。例如通过将涂敷聚合物溶解在挥发性溶剂(如二氯甲烷)中，使聚合物的浓度达到约6重量％；在搅拌下向涂敷聚合物/溶剂溶液中加入颗粒状的甲醛清除剂化合物，使清除剂的浓度达到18重量％；在快速搅拌下向聚合物溶液中缓慢加入含有表面活性剂的矿物油溶液；在搅拌下蒸去挥发性溶剂；去除搅拌器；从矿物油中分离固体；洗涤并干燥微颗粒，从而达到微囊化。这些微颗粒的尺寸约为0.001至1000微米。
用于使甲醛浓度降低剂微囊化的涂敷聚合物应为在体内发生生物侵蚀的速率最好相同于或者快于单体形成氰基丙烯酸酯聚合物的速率的聚合物，而且该聚合物应具有低的固有水分含量。所述“生物侵蚀”可以是微囊物质发生物理或化学破裂的结果，例如由于体液的存在，微囊物质由固体到溶质，或者由于体内存在的介质使微囊物质发生生物降解。
可用于使甲醛浓度降低剂微囊化的涂敷材料的实例包括聚酯类，如聚乙醇酸(polyglycolic acid)、聚乳酸(polylactic acid)、聚-1,4-二噁烷-2-酮、聚草酸酯、聚碳酸酯、聚乙醇酸和聚乳酸的共聚物、聚己内酯、聚-β-羟基丁酸酯、ε-己内酯和δ-戊内酯的共聚物、ε-己内酯和DL-双交酯(dilactide)的共聚物和聚酯水凝胶；聚乙烯基吡咯烷酮；聚酰胺；明胶；清蛋白；蛋白质；骨胶原；聚(原酸酯)；聚(酐)；聚(烷基-2-氰基丙烯酸酯)；聚(二氢吡喃)；聚(缩醛)；聚(磷腈)；聚氨酯；聚(二喔星酮(dioxinones))；纤维素；以及淀粉。
可加入矿物油中的表面活性剂的实例包括市售的商品名为Triton x-100、Tween 20和Tween 80的那些表面活性剂。
本发明的组合物还可含有一种或多种辅剂，如增稠剂、药剂等等，以提高该单体对具体医药应用的医疗效用。
适宜的增稠剂包括聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、聚-1,4-二噁烷-2-酮、聚草酸酯、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酯共聚物、聚己内酯、乳酸-己内酯共聚物、聚-3-羟基丁酸、聚原酸酯、聚丙烯酸烷基酯、丙烯酸烷基酯和乙酸乙烯酯的共聚物、聚甲基丙烯酸烷基酯，和甲基丙烯酸烷基酯和丁二烯的共聚物。甲基丙烯酸烷基酯和丙烯酸烷基酯的实例有聚(甲基丙烯酸2-乙基己酯)和聚(丙烯酸2-乙基己酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)和聚(丙烯酸丁酯)，以及各种丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯单体的共聚物，如聚(甲基丙烯酸酯丁酯-丙烯酸甲酯)。
为了提高由本发明的组合物形成的粘合剂的粘结强度，可以向本发明的单体组合物中加入二官能单体交联剂。这些交联剂是已知的。可参见授予Overhults的美国专利No.3,940,362，该专利文献在此引用参考。适宜的交联剂的实例包括烷基二(氰基丙烯酸酯)、异氰脲酸三烯丙酯、二丙烯酸亚烷酯(alkylene diacrylates)、二甲基丙烯酸亚烷酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯和烷基二(2-氰基丙烯酸酯)。可以加入催化量的胺活化自由基引发剂或速率改性剂，以引发聚合反应或改变氰基丙烯酸酯单体与交联剂共混物聚合反应的速率。
在许多实施方案中，粘合剂组合物中还可含有热和/或光(如可见光或紫外光)活化引发剂和促进剂，引发含式(Ⅰ)化合物的氰基丙烯酸酯组合物的交联。
本领域的普通技术人员可容易地选择用于具体体系的具体引发剂，而不需要进行过分的实验。适宜的用于氰基丙烯酸酯组合物聚合反应的引发剂包括(但不限于)洗涤剂组合物；表面活性剂，例如非离子表面活性剂，如聚山梨酯20(polysorbate 20)(如Tween 20TM)、聚山梨酯80(如Tween 80TM)和聚羟体(环氧丙烷-环氧乙烷共聚物)(poloxamers)，阳离子表面活性剂，如溴化四丁基铵，阴离子表面活性剂，如烷基二甲基苄基氯化铵苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)或其纯组分，辛酸亚锡(2-乙基己酸亚锡(Ⅱ)(tin(Ⅱ)2-ethylheaxanoate))，和十四烷基硫酸钠，以及两性或两性离子表面活性剂，如十二烷基二甲基(3-磺基丙基)氢氧化铵、内盐；胺、亚胺和酰胺，如咪唑、色胺、脲、精氨酸和povidine；膦，亚磷酸盐和鏻盐，如三苯基膦和亚磷酸三乙酯；醇，如乙二醇，棓酸甲酯、抗坏血酸、单宁类和单宁酸；无机碱和盐，如亚硫酸氢钠、氢氧化镁、硫酸钙和硅酸钠；硫的化合物，如硫脲和聚硫化物；环醚聚合物，如莫能菌素、无活菌素、冠醚、杯芳烃(calixarene)和聚环氧化物；环状和无环碳酸酯，如碳酸二乙酯；相转移催化剂，如Aliquat 336；以及有机金属和乙酰丙酮化锰以及自由基引发剂。环烷酸钴可用作过氧化物的加速剂。
本发明的组合物中还可含有纤维增强料和着色剂，即染料和颜料。适宜的纤维增强料的实例包括PGA微纤维、胶原微纤维、纤维素微纤维和烯烃微纤维。适宜的着色剂的实例包括1-羟基-4-[4-磺基苯基-氨基]-9,10蒽二酮(D+C紫色No.2)；6-羟基-5-[(4-磺基苯基)偶氮]-2-萘-磺酸的二钠盐(FD+C黄色No.6)；9-(邻羧基苯基)-6-羟基-2,4,5,7-四碘-3H-呫吨-3-酮，二钠盐，一水合物(FD+C红色No.3)；2-(1,3-二氢-3-氧代-5-磺基-2H-亚吲哚-2-基)-2,3-二氢-3-氧代-1H-吲哚-5-磺酸二钠盐(FD+C蓝色No.2)；以及[酞菁(2-)]铜。
根据使用者的具体要求，本发明的液体组合物可用已知的方法施用，如用玻璃搅棒施用，用无菌刷施用，或者用医药用滴管施用。然而，在许多情况下，最好是在加压气溶胶配药袋中将粘合剂组合物置于相容性无水喷射剂的溶液中。
实施例
下述的实施例用于说明本发明的具体实施方案。这些实施例只是用于进行说明，而本发明并不限于这些实施例中所列的材料、条件或工艺参数。
表1列出了表2-7中试验1-20中所用的稳定剂浓度。表8列出了表9-11中试验1-27中所用的稳定剂浓度。
表2和表5分别列出了当进行电子束辐射灭菌时，含少于5ppm SO2以及不含SO2的氰基丙烯酸2-辛酯单体组合物的初始粘度。表3-4列出了含少于5ppm SO2的氰基丙烯酸2-辛酯组合物在经过电子束辐射灭菌后其粘度随时间(d=天数)的变化。表6-7列出了不含SO2的氰基丙烯酸2-辛酯组合物在经过电子束辐射灭菌后其粘度随时间的变化。粘度的变化是对聚合反应的衡量，因而也是对液体粘合剂单体组合物的稳定性的衡量。
表9列出了当进行电子束辐射灭菌时，含少于1500ppm氢醌以及27ppmSO2的氰基丙烯酸2-辛酯单体组合物的初始粘度。表10-11显示出含稳定剂的单体组合物在电子束辐射灭菌后其粘度变化很小，因而具有良好的稳定性。表12显示出氰基丙烯酸正丁酯单体组合物在进行电子束辐射灭菌后也具有良好的稳定性。
在80℃进行的为了分析稳定性和自身寿命的加速稳定性试验结果中，在80℃的3天为室温的约6个月，在80℃的6天为室温的约1年，以及在80℃的12天为室温的约2年。N.D.表示没有数据。粘度是在25℃测定的。
表1
    稳定剂浓度
    试验 磺内酯(ppm) BHA(ppm) TFA(ppm)
    1     1000     3000     1500
    2     1500     5000     500
    3     500     5000     500
    4     1000     1000     1000
    5     1000     5000     1000
    6     500     5000     1500
    7     500     3000     1000
    8     1000     3000     1000
    9     1500     1000     500
    10     1000     3000     500
    11     1000     3000     1000
    12     1000     3000     1000
    13     500     1000     500
    14     1000     3000     1000
    15     1500     3000     1000
    16     1000     3000     1000
    17     1500     5000     1500
    18     1500     1000     1500
    19     1000     3000     1000
    20     500     1000     1500
表2
    具有SO2的20CA制剂
    粘度(cps)
    试验     对照     20kGy     30kGy
    1     6.1     7.8     9.5
    2     6.2     7.6     9.2
    3     6.3     7.0     8.4
    4     6.2     7.1     7.9
    5     6.3     6.8     7.9
    6     6.3     7.7     9.9
    7     6.4     7.3     N.D.
    8     6.3     7.1     8.4
    9     6.3     7.1     8.4
    10     6.2     7.1     8.5
    11     6.2     7.3     8.5
    12     6.2     7.1     8.5
    13     6.3     7.2     8.5
    14     6.2     7.2     8.6
    15     6.1     6.9     8.3
    16     6.1     7.8     10.2
    17     6.1     7.6     9.3
    18     6.1     7.1     8.3
    19     6.2     7.1     8.2
    20     6.3     6.9     7.8
表3
具有SO2的20CA制剂，20kGy辐照样品，加速稳定性试验结果(80℃)
    粘度(cps)
    试验     t=0     t=6天     t=12天
    1     7.8     30     449
    2     7.6     1000     1000
    3     7.0     69     N.D.
    4     7.1     25     401
    5     6.8     1000     1000
    6     7.7     28     1000
    7     7.3     15     N.D.
    8     7.1     54     1000
    9     7.1     23     1000
    10     7.1     37     1000
    11     7.3     33     1000
    12     7.1     53     1000
    13     7.2     45     1000
    14     7.2     23     1000
    15     6.9     20     478
    16     7.8     20     177
    17     7.6     50     1000
    18     7.1     22     1000
    19     7.1     16     304
    20     6.9     34     1000
表4
具有SO2的20CA制剂，30kGy辐照样品，加速稳定性试验结果(80℃)
    粘度(cps)
    试验     对照     t=6天     t=12天
    1     9.5     191     1000
    2     9.2     1000     1000
    3     8.4     540     1000
    4     7.9     384     1000
    5     7.9     1000     1000
    6     9.9     97     1000
    7     N.D.     N.D.     N.D.
    8     8.4     242     1000
    9     8.4     63     1000
    10     8.5     111     1000
    11     8.5     130     1000
    12     8.5     552     1000
    13     8.5     157     1000
    14     8.6     63     1000
    15     8.3     49     1000
    16     10.2     59     1000
    17     9.3     187     1000
    18     8.3     50     1000
    19     8.2     26     1000
    20     7.8     87     1000
表5
    没有SO2的20CA制剂
    粘度(cps)
    试验     对照     20kGy     30kGy
    1     6.1     8.2     9.8
    2     6.2     7.9     9.1
    3     6.2     7.5     8.3
    4     6.1     7.2     7.9
    5     6.1     6.6     7.8
    6     6.3     7.8     9.6
    7     6.1     7.4     8.1
    8     6.1     7.3     8.0
    9     6.1     7.4     8.3
    10     6.2     7.5     8.3
    11     6.1     7.5     8.2
    12     6.3     7.4     8.2
    13     6.0     7.3     8.3
    14     6.2     7.5     8.1
    15     6.2     7.3     7.8
    16     6.0     8.6     10.7
    17     6.1     8.6     11.0
    18     6.1     7.7     8.6
    19     6.1     7.4     8.0
    20     6.2     7.2     7.5
表6
没有SO2的20CA制剂，20kGy辐照样品，加速稳定性试验结果(80℃)
    粘度(cps)
    试验     对照     t=6天     t=12天
    1     8.2     1000     1000
    2     7.9     1000     1000
    3     7.5     1000     1000
    4     7.2     1000     1000
    5     6.6     1000     1000
    6     7.8     1000     1000
    7     7.4     329     1000
    8     7.3     1000     1000
    9     7.4     345     1000
    10     7.5     262     1000
    11     7.5     520     1000
    12     7.4     417     1000
    13     7.3     198     1000
    14     7.5     213     1000
    15     7.3     428     1000
    16     8.6     1000     1000
    17     8.6     1000     1000
    18     7.7     20     N.D.
    19     7.4     16     92.0
    20     7.2     37     N.D.
表7
没有SO2的20CA制剂，30kGy辐照样品，加速稳定性试验结果(80℃)
    粘度(cps)
    试验     对照     t=6天     t=12天
    1     9.8     1000     1000
    2     9.1     1000     1000
    3     8.3     1000     1000
    4     7.9     1000     1000
    5     7.8     1000     1000
    6     9.6     1000     1000
    7     8.1     1000     1000
    8     8.0     1000     1000
    9     8.3     1000     1000
    10     8.3     1000     1000
    11     8.2     1000     1000
    12     8.2     1000     1000
    13     8.3     1000     1000
    14     8.1     1000     1000
    15     7.8     1000     1000
    16     10.7     1000     1000
    17     11.0     1000     1000
    18     8.6     1000     1000
    19     8.0     149     1000
    20     7.5     240     1000
表8
    稳定剂浓度
    试验 磺内酯(ppm) BHA(ppm) TFA(ppm)
    1     0     500     0
    2     0     500     750
    3     0     500     1500
    4     0     2000     0
    5     0     2000     750
    6     0     2000     1500
    7     0     3500     0
    8     0     3500     750
    9     0     3500     1500
    10     750     500     0
    11     750     500     750
    12     750     500     1500
    13     750     2000     0
    14     750     2000     750
    15     750     2000     1500
    16     750     3500     0
    17     750     3500     750
    18     750     3500     1500
    19     1500     500     0
    20     1500     500     750
    21     1500     500     1500
    22     1500     2000     0
    23     1500     2000     750
    24     1500     2000     1500
    25     1500     3500     0
    26     1500     3500     750
    27     1500     3500     1500
表9
    初始结果
    浓度(cps)
    试验     对照     20kGy     30kGy
    1     6.8     10.2     12.0
    2     6.6     8.6     9.8
    3     6.7     8.7     10.0
    4     6.7     9.4     11.0
    5     6.7     8.3     9.3
    6     6.7     8.1     8.7
    7     6.6     9.1     10.0
    8     6.6     8.5     8.9
    9     6.6     8.6     8.4
    10     6.6     10.3     12.0
    11     6.7     9.3     10.0
    12     6.6     9.1     9.5
    13     6.8     9.8     11.0
    14     6.7     8.9     9.3
    15     6.7     8.6     9.2
    16     6.6     9.4     9.7
    17     6.8     8.6     9.6
18 6.8 8.5 9.3
    19     6.8     10.0     11.0
    20     6.5     9.7     11.2
    21     6.7     9.2     10.7
    22     6.7     9.7     11.0
    23     6.8     9.0     9.8
    24     6.9     8.6     9.8
    25     6.7     9.3     10.0
    26     6.7     8.8     9.8
    27     6.6     8.6     8.8
表10
    20kGy辐照
    加速稳定性试验结果(80℃)
    粘度(cps)
    试验     t=0     t=3天
    1     10.2     13
    2     8.6     14
    3     8.7     16
    4     9.4     11
    5     8.3     11
    6     8.1     16
    7     9.1     11
    8     8.5     11
    9     8.6     13
    10     10.3     12
    11     9.3     13
    12     9.1     15
    13     9.8     11
    14     8.9     11
    15     8.6     14
    16     9.4     11
    17     8.6     11
    18     8.5     12
    19     10.0     13
    20     9.7     13
    21     9.2     14
    22     9.7     12
    23     9.0     11
    24     8.6     12
    25     9.3     11
    26     8.8     11
    27     8.6     13
表11
    30kGy辐照
    加速稳定性试验结果(80℃)
    粘度(cps)
    试验     t=0     t=3天
    1     12.0     21
    2     9.8     23
    3     10.0     24
    4     11.0     18
    5     9.3     18
    6     8.7     22
    7     10.0     15
    8     8.9     15
    9     8.4     18
    10     12.0     18
    11     10.0     16
    12     9.5     19
    13     11.0     14
    14     9.3     13
    15     9.2     17
    16     9.7     13
    17     9.6     14
    18     9.3     15
    19     11.0     16
    20     11.2     17
    21     10.7     18
    22     11.0     15
    23     9.8     15
    24     9.8     16
    25     10.0     14
    26     9.8     13
    27     8.8     14
表12
 50℃星期     粘度(cps)
0kGy  10kGy  20kGy  30kGy  40kGy  50kGy
    0     3.0     4.1     5.0     8.9     22     153
    1     3.1     4.2     5.0     9.4     24     375
    4     3.2     4.2     7.7     8.8     1000     1000
    8     3.0     5.5     15     129     1000     1000
    12     3.5     8.7     119     1000     1000     1000
    14     3.4     12     695     1000     1000     1000

Claims (24)

1．对液体单体粘合剂组合物进行灭菌的方法，所述方法包括以下步骤：将所述组合物置于一容器中，对所述容器进行电子束辐照，辐照剂量足以使所述组合物灭菌。
2．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述组合物含有1,1-二取代的乙烯单体。
3．如权利要求2所述的方法，其特征在于所述单体是氰基丙烯酸辛酯或氰基丙烯酸丁酯。
4．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述容器是密封的。
5．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述容器是电子束至少可部分穿透的。
6．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述容器由玻璃制成。
7．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述容器由塑料制成。
8．如权利要求6所述的方法，其特征在于所述容器选自安瓿、管形瓶、注射管、吸移管、管子和涂布器。
9．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述电子束辐照的剂量为0.5-10.0Mrad。
10．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述电子束辐照的剂量为1.5-5.0Mrad。
11．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述剂量为2.0-3.0Mrad。
12．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述进行电子束辐照的时间短于1分钟。
13．如权利要求1所述的方法，其特征在于还包括在对容器进行电子束辐照时转动所述容器。
14．如权利要求1所述的方法，其特征在于对所述容器进行化学、物理或辐射灭菌。
15．如权利要求1所述的方法，其特征在于还包括对所述容器进行γ射线辐照、微波辐照、环氧乙烷、过氧化氢蒸汽或干热处理。
16．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述组合物还包含水溶液pKa为-12至7的稳定剂。
17．如权利要求16所述的方法，其特征在于所述稳定剂选自二氧化硫、硫酸、三氟乙酸、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、氢醌和磺内酯。
18．如权利要求16所述的方法，其特征在于所述稳定剂是丁基化羟基苯甲醚。
19．如权利要求16所述的方法，其特征在于所述稳定剂是硫酸。
20．如权利要求17所述的方法，其特征在于所述二氧化硫的含量小于27ppm。
21．如权利要求16所述的方法，其特征在于所述稳定剂为氢醌。
22．如权利要求1所述的方法，其特征在于所述组合物还含有增稠剂。
23．如权利要求22所述的方法，其特征在于所述增稠剂选自聚丙烯酸烷基酯、聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、聚-1,4-二噁烷-2-酮、聚草酸酯、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酯、乳酸-己内酯共聚物、聚-3-羟基丁酸、聚原酸酯、聚丙烯酸烷基酯、丙烯酸烷基酯和乙酸乙烯酯的共聚物、聚甲基丙烯酸烷基酯，以及甲基丙烯酸烷基酯和丁二烯的共聚物。
24．如权利要求1所述的方法，其特征在于基本上不引发液体粘合剂组合物的聚合反应。
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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication