CN1359682A - 灯盏花素磷脂复合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是灯盏花素磷脂复合物及其制备方法,该复合物改善了灯盏花素的溶出速度,本发明所说的复合物是由灯盏花素与大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂或合成磷脂按重量比为1∶0.5～50组成,经加热回流,洗涤干燥而得。所制备的灯盏花素磷脂复合物稳定性好,在药物的吸收程度、起效速度、持续时间等方面均显著优于普通灯盏花素。采用本发明所说的复合物,可以制成口服、注射等剂型。

Description

灯盏花素磷脂复合物及其制备方法

技术领域：本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种灯盏花素磷脂复合物及其制备方法。

背景技术：

灯盏花素系由植物灯盏细辛经分离提取的黄酮类有效成分，以灯盏花乙素为主。灯盏花素，具有扩张脑血管，降低脑血管阻力，增加脑血流量，改善微循环，并有对抗血小板聚集的作用。临床用于治疗脑血栓形成、脑梗塞、心血管疾病、小儿急性病毒性心肌炎、高粘滞血症、眩晕症、血栓性静脉炎、视网膜静脉阻塞、慢性喘息性支气管炎、急性初期肾功能衰竭、辅助治疗糖尿病等(灯盏花素药理研究和临床应用进展  时珍国医国药 1999，10(4)：303～304)。由于灯盏花素分子结构中含有羧基，在弱酸(十二指肠及小肠)至强酸性(胃)水介质中不溶解，致使常规剂型片剂、胶囊剂等在胃中分散性差，吸收存在问题，在疗效方面表现出起效慢、个体差异大等问题。有专利(公开号：CN1228959)将灯盏花素制成软胶囊，改善灯盏花素的溶出速度。对于注射液，为了获得有效浓度，需调整溶液的pH至6.3～8.3，我们的研究表明，pH值越大，灯盏花素的稳定性越差，为了提高稳定性，有专利(公开号：CN 1187356 灯盏花素注射液稳定的处方和工艺过程)在注射液处方中加入了亚硫酸氢钠等抗氧剂，或将其制成冻干粉针(公开号：CN1133180  注射用灯盏花素冻干剂及制备工艺；公开号：CN1095934  灯盏花素粉针剂及制备方法)，然而利用磷脂制备复合物，并将pH值控制在7.5以下，确保灯盏花素稳定性的方法未见报道。

发明内容：

磷脂，普遍存在于动植物细胞的原生质和生物膜中，对生物膜的生理活性和机体的正常代谢有重要的调节功能。磷脂是含磷酸根的类脂化合物，属天然元素有机化合物，它既有表面活性，又具有生物活性，是特种表面活性剂。将天然活性成分与磷脂在一定条件下复合，可以得到天然活性磷脂复合物。天然活性成分磷脂复合物的理化性质和生物特性较原化合物均有不同的改变，具有较强的亲脂性，增加被复合的药物透过细胞膜的能力，可有效地提高天然活性成分的体内吸收。本发明的目的是提供一种灯盏花素磷脂复合物及其制备方法，它是将灯盏花素与大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂或合成磷脂复合，制成复合物，在未改变体系pH值条件，使灯盏花素以分子态形式存在，大鼠小肠吸收试验表明，该复合物的吸收速度和吸收程度，均大大高于灯盏花素。小鼠常压耐缺氧试验亦表明，复合物的疗效远优于灯盏花素。磷脂的结构中以磷脂酰胆碱或磷脂酰乙醇胺为主，亦允许其它成分的磷脂存在。在溶解于溶剂中的灯盏花素中加入磷脂后，继续加热回流，待磷脂完全溶解后，停止加热，滤取沉淀，或减压回收四氢呋喃，在用乙醇洗涤，经40℃真空干燥而得。灯盏花素与磷脂的重量比为1∶0.5～50。最佳比例为1∶1～5。本发明的优点是：所制备的灯盏花素磷脂复合物，改善了灯盏花素的溶出速度，稳定性好，在药物的吸收程序、起效速度、持续时间等方面均显著优于普通灯盏花素，并可制成口服、注射等剂型。

具体实施方式

实施例1：称取灯盏花素2g，置于300ml无水乙醇中，加热回流，待灯盏花素全部溶解后，加入4g氢化大豆卵磷脂，继续加热回流，待氢化大豆卵磷脂完全溶解后，停止加热，所得溶液于室温放置24小时，滤取沉淀，并用乙醇洗涤。将沉淀于40℃进行真空干燥，得一浅黄白色复合物。取此复合物、灯盏花素、灯盏花素与氢化大豆卵磷脂的物理混合物进行红外(IR)分析，结果“灯盏花素与氢化大豆卵磷脂的物理混合物”的图谱中有“P＝O”基团的峰(为1240cm^-1)，而“复合物”在1240cm^-1的峰消失，证明形成“灯盏花素磷脂复合物”。

实施例2：称取灯盏花素2g，置于300ml无水乙醇中，加热回流，待灯盏花素全部溶解后，加入3g大豆卵磷脂，继续加热回流，待大豆卵磷脂完全溶解后，停止加热，所得溶液于室温放置24小时，滤取沉淀，并用乙醇洗涤。沉淀于40℃进行真空干燥，得一浅黄色复合物。

实施例3：称取灯盏花素2g，置于300ml四氢呋喃中，加热回流，待灯盏花素全部溶解后，加入5g蛋黄卵磷脂，继续加热回流，待蛋黄卵磷脂完全溶解后，停止加热，所得溶液进行减压回收四氢呋喃，得一浅黄色半固体，乙醇洗涤后，于40℃进行真空干燥，得一浅黄色复合物。

实施例4：称取灯盏花素2g，置于200ml四氢呋喃中，加热回流，待灯盏花素全部溶解后，加入4g氢化大豆卵磷脂，继续加热回流，待氢化大豆卵磷脂完全溶解后，停止加热，所得溶液进行减压回收四氢呋喃，并用乙醇洗涤，最后于40℃进行真空干燥，得一浅黄白色复合物。

实施例5：称取灯盏花素2g，置于200ml甲醇中，加热回流，待灯盏花素全部溶解后，加入4g二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)，继续加热回流，待DPPE完全溶解后，停止加热，所得溶液于室温放置24小时，滤取沉淀，最后于40℃进行真空干燥，得一浅黄白色复合物。

实施例6：称取灯盏花素3g，置于600ml无水乙醇中，加热回流，待灯盏花素全部溶解后，加入10g氢化大豆卵磷脂，继续加热回流，待氢化大豆卵磷脂完全溶解后，停止加热，所得溶液于室温放置24小时，滤取沉淀，并用乙醇洗涤。将沉淀于40℃进行真空干燥，得一浅黄白色复合物。

实施例7：取“实施例二”的磷脂复合物0.6g(含灯盏花素0.2g)，分散于30ml水中，测pH值为5.1，光学显微镜400倍观察，可见磷脂复合物分散体，未见灯盏花素结晶体；而同量灯盏花素水分散体系，400倍光学显微镜下全部为结晶体。

实施例8：用灯盏花素磷脂复合物制备的颗粒剂

处方组成：灯盏花素磷脂复合物(相当于20mg灯盏花素)：60mg

          蔗糖粉：1g

          香精：适量

工艺过程：将复合物与蔗糖粉混合均匀，用溶解香精的30％乙醇水制软材，并过20目筛制颗粒，于50℃通风干燥，得颗粒剂。

实施例9：用灯盏花素磷脂复合物制备的片剂

处方组成：灯盏花素磷脂复合物(相当于20mg灯盏花素)：60mg

          可压性淀粉：0.37g

          交联PVP(PPVP)：50mg

          微粉硅胶：10mg

          HPMC(羟丙基甲基纤维素)：适量

          硬脂酸镁：10mg

工艺过程：将复合物与可压性淀粉混合均匀后，用溶解HPMC的20％乙醇水制软材，并过18目筛制颗粒，于50℃通风干燥，再用18目筛整粒，所得颗粒中加入PPVP、微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀后压片。

实施例10：用灯盏花素磷脂复合物制备的硬胶囊剂

处方组成：灯盏花素磷脂复合物(相当于10mg灯盏花素)：30mg

          淀粉：150mg

          微晶纤维素：50mg

          微粉硅胶：10mg

工艺过程：将复合物与淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶混合均匀后装硬胶囊剂，即得。

实施例11：用灯盏花素磷脂复合物制备的口服混悬液

处方组成：灯盏花素磷脂复合物(相当于30mg灯盏花素)：90mg

          蔗糖：2g

          甘露醇：0.5g

          甲基纤维素：20mg

          苯甲酸钠：10mg

          香精：适量

工艺过程：将甲基纤维素、蔗糖、甘露醇、苯甲酸钠、香精溶于水中，最后加入复合物，搅拌混合均匀，即得口服混悬液。

实施例12：用灯盏花素磷脂复合物制备的注射用冻干粉针剂

处方组成：无菌灯盏花素磷脂复合物(相当于0.5g灯盏花素)：1.5g

          注射用甘露醇：14g

工艺过程：将注射用甘露醇溶于注射用水中，加入0.1％活性炭处理10分钟后，过滤除炭。所得溶液中加入复合物，高压均质机分散均匀后，过0.22um微孔滤膜进行除菌，随后进行冷冻干燥即得。

实施例13：用灯盏花素磷脂复合物制备的注射液

处方组成：无菌灯盏花素磷脂复合物(相当于0.5g灯盏花素)：2.5g

          注射用葡萄糖：50g

工艺过程：取注射用葡萄糖50g溶于800ml注射用水中，加入0.1％活性炭处理15分钟后，过滤除炭。所得溶液中加入复合物，高压均质机分散均匀后，过0.22um微孔滤膜进行除菌，并用注射用水加至1000ml，混匀，分装，灭菌即得。

Claims (5)

1.灯盏花素磷脂复合物及其制备方法，其特征在于：它是由灯盏花素与磷脂复合而产生的复合物，灯盏花素与磷脂的重量比为1∶0.5～50。

2.如权利要求1所述的灯盏花素磷脂复合物的制备方法，其特征在于：在溶解于溶剂中的灯盏花素中加入磷脂后，继续加热回流，待磷脂完全溶解后，停止加热，滤取沉淀，或减压回收四氢呋喃，在用乙醇洗涤，经40℃真空干燥而得。

3.根据权利要求1所述的灯盏花素磷脂复合物，其特征在于：用该复合物制备的口服剂和注射剂。

4.根据权利要求4所述的灯盏花素磷脂复合物，其特征在于：其口服剂包括：颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、口服混悬液。

5.根据权利要求4所述的灯盏花素磷脂复合物，其特征在于：注射剂包括：冻干粉针、注射液。