CN1352683A - 用于治疗和诊断乳腺癌的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

公开了用于治疗和诊断乳腺癌的组合物和方法。提供的化合物包括在乳腺肿瘤组织中优势表达的核苷酸序列,以及由这些核苷酸序列编码的多肽。还提供了用于例如预防和治疗乳腺癌的包含上述化合物的疫苗和药物组合物。多肽也可用于制备抗体,其用于诊断和监测乳腺癌在患者中的进程。

Description

用于治疗和诊断乳腺癌的组合物和方法
技术领域
本发明总的来说涉及乳腺癌的检测和治疗。更具体地说本发明涉及在乳腺癌组织中优势表达的核苷酸序列和由这些核苷酸序列编码的多肽。所述核苷酸序列与多肽可以用于预防和治疗乳腺癌的疫苗和药物组合物中。这些多肽也可以用于产生化合物(如抗体)，所述化合物在诊断和检测患者乳腺癌的进程中有用。
发明背景
乳腺癌在美国和整个世界对妇女来说是一个重要的健康问题。尽管这种疾病的检测和治疗已经有了很大的进展，但是对于妇女来说，在与癌症有关的死亡中，乳腺癌仍然是第二大原因，在美国每年受此影响的妇女超过180,000。在北美，目前长期患有乳腺癌的妇女占1/8。
目前还没有任何预防或者治疗乳腺癌的疫苗或者其它普遍成功的方法。目前这种疾病的治疗依赖于早期诊断(通过常规乳腺的荧光屏检查方法)和积极治疗，所述积极治疗包括各种治疗(如手术，放疗，化疗以及激素治疗)的一种或多种。通常根据各种预后参数(包括特异性肿瘤标记物的分析)选择特定乳腺癌的治疗过程。例如参见，Porter-Jordan和Lippman，乳腺癌(Breast Cancer)8：73-100(1994)。然而，已确立的标记物的使用常常导致难以解释的结果，并且观察到的乳腺癌患者的死亡率较高的结果表明需要改进这种疾病的治疗、诊断和预防。
因此，本领域需要改进的治疗和诊断乳腺癌的方法。本发明满足了这些需要，另外本发明还具有其它相关的优点。
发明概述
简言之，本发明提供了用于诊断和治疗乳腺癌的组合物和方法。在一个方面，本发明提供了分离的多核苷酸分子，所述多核苷酸分子包含：(a)相对于正常组织而言，在乳腺癌组织中优势表达的核苷酸序列；(b)如下定义的这种序列的变体；或(c)编码多肽之表位的核苷酸序列，所述多肽由至少上述一种序列编码。在一个实施方案中，所述分离的多核苷酸分子包含如SEQ ID NO：1所示的人内源性逆转录病毒序列。在其它的实施方案中，所述分离的多核苷酸分子包含如SEQID NO：3-26、28-77、142、143、146-152、154-166、168-176、178-192、194-198、200-204、206、207、209-214、216、218、219、221-240、243-245、247、250、251、253、255、257-266、268、269、271-273、275、276、278、280、281、284、288、291-298、301-303、307、313、314、316和317之任一项所示的核苷酸序列。
在相关实施方案中，分离的多核苷酸分子编码多肽的一个表位，其中所述多肽由下列核苷酸序列编码：(a)在严格的杂交条件下，与SEQ ID NO：1、3-26、28-77、142、143、146-152、154-166、168-176、178-192、194-198、200-204、206、207、209-214、216、218、219、221-240、243-245、247、250、251、253、255、257-266、268、269、271-273、275、276、278、280、281、284、288、291-298、301-303、307、313、314、316和317之任一项所示的序列杂交；(b)与SEQ ID NO：1、3-26、28-77、142、143、146-152、154-166、168-176、178-192、194-198、200-204、206、207、209-214、216、218、219、221-240、243-245、247、250、251、253、255、257-266、268、269、271-273、275、276、278、280、281、284、288、291-298、301-303、307、313、314、316和317之任一项所示的序列具有至少80％的相同性。
在另一个实施方案中，本发明提供了编码多肽的一个表位的分离的多核苷酸，所述多肽由下列核苷酸序列编码：(a)由SEQ ID NO：141序列转录的核苷酸序列；或者(b)这种核苷酸序列的变体，其只是在不超过20％的核苷酸位置上含有一个或多个核苷酸替代、缺失、插入和/或修饰，从而保留了由此核苷酸序列编码的多肽之抗原和/或免疫原性。本发明也提供了含有与上述多核苷酸互补之核苷酸序列的分离的DNA和RNA分子。
在相关方面，本发明提供了包含如上所述多核苷酸的重组表达载体和由此表达载体转化或转染的宿主细胞。
在另一方面，本发明也提供了含有由如上所述多核苷酸编码的氨基酸序列的多肽，可与这种多肽结合的单克隆抗体。在特定实施方案中，本发明的多肽包含选自SEQ ID NO：299、300、304-306、308和315及其如下定义的变体之氨基酸序列。
在又一方面，本发明提供了确定患者存在乳腺癌的方法。在一个实施方案中，此方法包括在生物学样品中检测如上所述的多肽。在另一个实施方案中，此方法包括在生物学样品中检测编码如上所述多肽的RNA分子。在又一个实施方案中，此方法包括(a)使用如上所述的多肽对患者进行皮内注射；和(b)检测患者皮肤上的免疫反应，并由此检测患者乳腺癌的存在。在另外的实施方案中，本发明提供了如上述检测患者是否存在乳腺癌的方法，其中所说的多肽由下列核苷酸序列编码：SEQ ID NO：78-86、144、145、153、167、177、193、199、205、208、215、217、220、241、242、246、248、249、252、256、267、270、274、277、279、282、283、285-287、289、290及在严格条件下可与其杂交的序列。
在相关方面，本发明提供了用于确定乳腺癌的诊断试剂盒。所述诊断试剂盒一般包含一种或多种如上所述的单克隆抗体，或者一种或多种可与如下多肽结合的单克隆抗体和检测试剂，所述多肽由选自下列的核苷酸序列编码：SEQ ID NO：78-86、144、145、153、167、177、193、199、205、208、215、217、220、241、242、246、248、249、252、256、267、270、274、277、279、282、283、285-287、289、290。
在相关方面，所述诊断试剂盒包含第一个聚合酶链反应引物和第二个聚合酶链反应引物，至少一种引物对于此处所述多核苷酸是特异性的。在一个实施方案中，至少一个引物含有如上述的多核苷酸或者编码由选自以下序列编码的多肽之多核苷酸的至少约10个连续核苷酸，所述序列包括SEQ ID NO.：78-86、144、145、153、167、177、193、199、205、208、215、217、220、241、242、246、248、249、252、256、267、270、274、277、279、282、283、285-287、289、290。
在另一个相关方面，所述诊断试剂盒包含至少一个寡核苷酸探针，所述探针对此处所述多核苷酸是特异性的。在一个实施方案中，探针包含如上所述的多核苷酸或者选自下组的多核苷酸(SEQ ID NO.：78-86、144、145、153、167、177、193、199、205、208、215、217、220、241、242、246、248、249、252、256、267、270、274、277、279、282、283、285-287、289、290)的至少大约15个连续的核苷酸。
在另一个相关方面，本发明提供了监测患者乳腺癌进程的方法。在一个实施方案中，此方法包括：(a)在生物学样品中，在第一个时间点上检测如上所述的多肽的量；(b)在随后的时间点上重复步骤(a)；和(c)比较步骤(a)和(b)测得的多肽的量，由此监测患者乳腺癌的进展。在另一个实施方案中，此方法包括：(a)在生物学样品中，在第一个时间点上检测编码如上所述多肽的RNA分子的量；(b)在随后的时间点上重复步骤(a)；和(c)比较步骤(a)和(b)测得的RNA分子的量，由此监测患者乳腺癌的进展。在又一个实施方案，本发明提供了监测如上所述患者乳腺癌进展的方法，其中所述多肽由下列核苷酸序列编码：SEQ ID NO.：78-86、144、145、153、167、177、193、199、205、208、215、217、220、241、242、246、248、249、252、256、267、270、274、277、279、282、283、285-287、289、290和在严格条件下可与其杂交的序列。
在其它方面，本发明提供了药物组合物(其包含如上所述的多肽和与之组合在一起的生理上可接受的载体)和疫苗(其包含如上所述的多肽和与之组合在一起的免疫刺激剂或佐剂)。在另一方面，本发明提供了包含由下列核苷酸序列编码的多肽的药物组合物和疫苗：SEQ IDNO.：78-86、144、145、153、167、177、193、199、205、208、215、217、220、241、242、246、248、249、252、256、267、270、274、277、279、282、283、285-287、289、290和在严格条件下可与其杂交的序列。
在相关方面，本发明提供了抑制患者乳腺癌发展的方法，这种方法包括向患者施用如上所述的药物组合物或疫苗。
参照下列详细描述和附图，本发明的这些和其它方面将显而易见。本文公开的所有参考文献，如同每一篇分别引用，其全部内容本文一并参考。
附图简述
图1显示的是经凝胶电泳分离的差示PCR产物，所述PCR产物是从由正常乳腺组织制备的cDNA(1和2道)和由同一患者的乳房肿瘤组织制备的cDNA(3和4道)获得的。箭头表示相应于B18Agl的条带。
图2是比较乳腺癌组织(1道)和正常乳腺组织中B18Ag1 mRNA水平的Northern印迹。
图3是乳腺癌组织中B18Ag1 mRNA的水平与各种正常的及非乳腺肿瘤组织中的B18Ag1 mRNA水平比较，其由RNase保护分析获得。
图4是基因组克隆图谱，其显示出由Xbal限制酶切消化末端获得的附加的逆转录病毒序列(如SEQ ID NO：3-SEQ ID NO：10所示)相对于B18Ag1的位置。
图5A和5B显示测序方案，基因组的组构和预测的包含B18Ag1的逆转录病毒元件的开放读框。
图6显示典型的乳房肿瘤特异性cDNA B18Ag1的核苷酸序列。
图7显示典型的乳房肿瘤特异性cDNA B17Ag1的核苷酸序列。
图8显示典型的乳房肿瘤特异性cDNA B17Ag2的核苷酸序列。
图9显示典型的乳房肿瘤特异性cDNA B13Ag2a的核苷酸序列。
图10显示典型的乳房肿瘤特异性cDNA B13Ag1b的核苷酸序列。
图11显示典型的乳房肿瘤特异性cDNA B13Ag1a的核苷酸序列。
图12显示典型的乳房肿瘤特异性cDNA B11Ag1的核苷酸序列。
图13显示典型的乳房肿瘤特异性cDNA B3CA3c的核苷酸序列。
图14显示典型的乳房肿瘤特异性cDNA B9CG1的核苷酸序列。
图15显示典型的乳房肿瘤特异性cDNA B9CG3的核苷酸序列。
图16显示典型的乳房肿瘤特异性cDNA B2CA2的核苷酸序列。
图17显示典型的乳房肿瘤特异性cDNA B3CA1的核苷酸序列。
图18显示典型的乳房肿瘤特异性cDNA B3CA2的核苷酸序列。
图19显示典型的乳房肿瘤特异性cDNA B3CA3的核苷酸序列。
图20显示典型的乳房肿瘤特异性cDNA B4CA1的核苷酸序列。
图21A描述在乳腺癌组织(1-8道)和正常的乳腺组织(9-13道)和H2O(14道)中的乳腺肿瘤基因的RT-PCR分析。
图21B描述了在前列腺肿瘤(1，2道)、结肠肿瘤(3道)、肺肿瘤(4道)、正常的前列腺(5道)、正常的结肠(6道)、正常的肾(7道)、正常的肝(8道)、正常的肺(9道)、正常的卵巢(10，18道)、正常的胰腺(11，12道)、正常的骨胳肌(13道)、正常的皮肤(14道)、正常的胃(15道)、正常的睾丸(16道)、正常的小肠(17道)、HBL-100(19道)、MCF-12A(20道)、乳腺癌(21-23道)、H2O(24道)、结肠肿瘤(25道)的乳腺癌基因的RT-PCR分析。
图22显示由抗B11-8 CTL系识别的B11Agl肽(称为B11-8)。
图23显示由B11-8特异性克隆A1识别的用抗原B11Ag1转导的细胞系。
图24显示由B11-8特异性克隆A1识别的肺腺癌系(LT-140-22)和乳腺癌系(CAMA-1)。
发明详述
如上所述，本发明一般地涉及诊断、检测和治疗乳腺癌的组合物和方法。本文描述的组合物包括多肽、多核苷酸和抗体。一般来说，本发明的多肽包含至少蛋白质的一部分，所述蛋白质在人乳腺癌组织中较在正常的人乳腺组织中的表达水平要更高(即在肿瘤组织中编码所述多肽的RNA水平至少高出2倍)。本文将这种多肽称为乳房肿瘤特异性多肽，编码这种多肽的cDNA分子称为乳房肿瘤特异性cDNA。本发明的多核苷酸通常包括DNA或者RNA序列，所述DNA或者RNA序列编码上述多肽的全部或部分，或者是与这种序列互补的序列。抗体通常是能够与上述多肽的一部分结合的免疫系统蛋白质或者它的片段。可以通过细胞培养技术产生抗体(包括产生如本文所述的单克隆抗体)，或者通过将抗体基因转染到合适的细菌或者哺乳动物细胞中，以便产生重组抗体。
在本发明的范围内，多肽包括但不限于由人内源性逆转录病毒序列编码的多肽(和它的表位)，如称为B18Ag1的序列(图5和SEQ ID NO：1))。另外，由含有B18Ag1的逆转录病毒基因组之内的其它序列(SEQID NO：141)编码的多肽也包括在本发明的范围内。所述序列包括但不限于SEQ ID NO：3-SEQ ID NO：10所示的序列。如Werner等(病毒学(Virology)174：225-238(1990))所述，B18Ag1与内源性人逆转录病毒元件的gag p30基因具有同源性，另外，其与大约三十个其它的逆转录病毒gag基因具有同源性。如下文详细讨论的，本发明也包括大量的其它乳房肿瘤特异性多肽，如那些由下列核苷酸序列编码的多肽：SEQ ID NO：11-26、28-77、142、143、146-152、154-166、168-176、178-192、194-198、200-204、206、207、209-214、216、218、219、221-240、243-245、247、250、251、253、255、257-266、268、269、271-273、275、276、278、280、281、284、288、291-298、301-303、307、313、314、316和317。
本文所用的术语″多肽″包括任何长度的氨基酸链，其中包括含有本文所引用的序列的全长蛋白质。包含蛋白质(含有本文所述的序列)表位的多肽可以完全由所述的表位组成，或者可以含有其它的序列。所述的其它序列可以来源于该种天然蛋白质或者可以是异源的，这种序列可以(但)不是必需)具有免疫原或者抗原特性。
本文所用的″表位″是可以被B细胞和/或T细胞表面抗原受体识别(即特异结合)的多肽的一部分。通常可以使用公知的技术鉴定表位，如Paul在“基础免疫学”(第三版，243-247，Raven出版社，1993)及其中所引用的参考文献中描述的技术。这样的技术包括从天然多肽中筛选能够与抗原特异性抗血清和/或T细胞系或克隆进行反应的多肽。多肽的表位是能够以与全长多肽反应性(如在ELISA和/或T细胞反应性测定中测定的反应性)相似的水平与这种抗血清和/或T细胞反应的部分。通常可以使用本领域普通技术人员公知的方法完成这种筛选，如Harlow和Lane在“抗体”(实验手册，冷泉港实验室，1988)中所描述的方法。也可以通过计算机分析预测B细胞和T细胞表位。包含在肿瘤组织中优势表达的多肽之表位的多肽(含有或不含有其它的氨基酸序列)也属于本发明的范围内。
本文所用术语“多核苷酸”是指脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸碱基的单或双链聚合体，包括DNA和相应的RNA分子(包括HnRNA和mRNA分子，有义和反义链)，也包括cDNA、基因组DNA和重组DNA，以及全部或部分合成的多核苷酸。HnRNA分子含有内含子，以通常的一对一的方式与DNA分子相对应。mRNA分子与HnRNA和DNA分子相对应，其中HnRNA和DNA分子内的内含子已被剪切掉。多核苷酸可包含整个基因或其任一部分。可操作反义多核苷酸可包含相应多核苷酸的片段，因此“多核苷酸”的定义包括所有这些可操作反义片段。
本发明的组合物和方法也包括上述多肽的变体和编码这些多肽的多核苷酸。本文所使用的多肽″变体″是与天然多肽在替代和/或修饰方面不同的多肽，最终保留了所说多肽的抗原和/或免疫原特性。通常可以通过修饰一个上述多肽序列并评价修饰的多肽与上述的抗血清和/或T细胞的反应性来鉴定这种变体。多肽变体优选地显示与同一性多肽具有至少约70％，更优选至少约90％和最优选至少约95％的同一性(如上述确定)。
如此处所用，″保守替代″是指其中的氨基酸由另一个性质相似的氨基酸替代，这样，肽化学领域的技术人员可以预料到这种多肽二级结构和亲水特性实质上没有变化。一般来说，下列氨基酸组为保守变化：(1)ala、pro、gly、glu、asp、gln、asn、ser、thr；(2)cys、ser、tyr、thr；(3)val、ile、leu、met、ala、phe；(4)lys、arg、his；和(5)phe、tyr、trp、his。
变体也可，或替代性地，含有其它修饰，包括对多肽的抗原性、二级结构和亲水性影响最小的氨基酸的缺失或插入。例如，可在多肽的N末端连接一个信号(或前导)序列，该序列可以以共翻译或翻译后方式指导该蛋白的转移。多肽还可偶联接头或其它序列，以方便该蛋白的合成、纯化或鉴定(如poly-His)，或增强多肽对固体支持物的结合。例如，多肽可与免疫球蛋白Fc区连接。
核苷酸“变体”是指与所述核苷酸序列相比具有一或多个核苷酸缺失、替代或插入之不同的序列。这种修饰可采用诱变技术如寡核苷酸指导的位点特异性诱变(如例如Adelman等，DNA，2：183，1983所示)很容易导入。核苷酸变体可是天然存在的等位基因变体，或者是非天然存在的变体。变体核苷酸序列显示与所述序列优选至少约70％，更优选至少约80％，最优选至少约90％相同性(测定见下)。
本发明提供的乳房肿瘤抗原包括与一个或多个本文特别描述的DNA序列基本相同的DNA序列编码的变体。此处“基本相同”是指这些DNA序列能在中等严格条件下杂交。适宜的中等严格条件包括在5×SSC、0.5％SDS、1.0mM EDTA(pH8.0)的溶液中预洗；50℃-65℃时在5×SSC中杂交过夜，或当物种间(cross-species)同源时在45℃、0.5×SSC杂交；然后在65℃用含0.1％SDS的2×、0.5×和0.2×SSC各洗两次，每次20分钟。这种杂交DNA序列也包含在本发明的范围之内，例如由于密码简并，编码由多个杂交的DNA序列编码免疫原性多肽之核苷酸序列。
如果在两个核苷酸或氨基酸序列中核苷酸或氨基酸残基序列在按如下所述对比(align)最大对应性(maximum correspondence)时相同，则称这两个序列是“相同的”。典型地，两个序列之间的比较通过在一个比较窗口比较这些序列，以鉴定和比较局部区域的序列相似性来进行。此处所用“比较窗口”是指至少约20个连续位置，通常是30到约75个，或40到约50个连续位置的片段，其中当两个序列最优对比之后一个序列可在该窗口中与相同数目连续位置的参考序列比较。
用于比较的序列最优对比可用Lasergene生物信息学软件包中的Megalign程序(DNASTAR公司，Madison，WI)采用缺省参数来进行。该程序包括下列文献所述的若干对比方案：Dayhoff，M.O.(1978)蛋白质的进化变换模型-检测远缘关系的矩阵，见Dayhoff，M.O.(编)蛋白质序列和结构图集(Atlas of Protein Sequence and Structure)，国家生物医学研究基金会(National Biomedical Research Foundation)，Washington DC，第5卷，增刊3，第345-358页；Hein J.(1990)对比和系统发生的统一途径，第626-645页，酶学方法(Methods inEnzymology)第183卷，Academic Press公司，San Diego，CA；Higgins，D.G.和Sharp，P.M.(1989)微型计算机上快速灵敏的多序列对比CABIOS 5：151-153；Myers，E.W.和Muller W.(1988)线性空间最优对比CABIOS 4：11-17；Robinson，E.D.(1971)Comb.Theor 11：105；Santou，N.Nes，M.(1987)Neighbor joining法，一种重建系统发生树的新方法分子生物进化(Mol.Biol.Evol.)4：406-425；Sneath，P.H.A.和Sokal，R.R.(1973)数值分类法-数值分类法的原理和实践Freeman出版社，San Francisco，CA；Wilbur，W.J.和Lipman，D.J.(1983)核酸和蛋白质数据库的快速相似性搜索美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.，Sci.USA)80：726-730。
优选地，“序列相同百分数”通过在至少20个位置的窗口比较两个最优对比的序列来确定，其中，与最优对比的两个序列中的(不含插入或缺失的)参考序列相比，多核苷酸序列在比较窗口中的部分可包含20％或更少，通常是5-15％或10-12％的插入或缺失(即空位)。该百分数按如下计算：确定在两个序列中均出现相同核酸碱基或氨基酸残基的位置数以产生匹配位置数，将该匹配位置数除以参考序列中的总位置数(即窗口大小)，然后将结果乘以100即产生序列相同百分数。一般来说，可以使用多种技术中的任何一种制备编码本文所述多肽全部或部分的核苷酸序列。例如，在相应mRNA的乳腺肿瘤特异性表达的基础上，使用差示PCR克隆编码这种多肽的cDNA分子。此技术能够比较由正常和乳腺癌组织中制备的RNA模板获得的扩增产物。可以使用(dT)12 AG引物经RNA逆转录制备cDNA。使用随机引物扩增所得的cDNA后，从银染色的凝胶上切除相当于肿瘤RNA特异扩增产物的带，并将其亚克隆到合适的载体，如T-载体(Novagen，Madison，WI)。可以使用SEQ ID NO：87-125所示的随机引物由上面制备的cDNA扩增编码本文公开的乳腺肿瘤特异性多肽全部或部分的核苷酸序列。
另外，可以从人基因组DNA或者乳腺癌cDNA经聚合酶链反应扩增编码本文所述的多肽的基因(或它的一部分)。对于这一方法，可以基于SEQ ID NO：1中提供的序列设计B18Ag1序列特异性引物，也可以购买或合成这种引物。一对用于由乳腺癌cDNA扩增的合适的引物是(5′ATG GCT ATT TTC GGG GGC TGA CA)(SEQ ID NO.：126)和(5′CCG GTA TCT CCT CGT GGG TAT T)(SEQ ID NO.：127)。然后，使用公知的技术(例如Sambrook等所述(分子克隆，实验手册，冷泉港实验室，冷泉港，NY(1989))可以将B18Ag1的扩增部分用于分离来源于人基因组DNA文库或来源于乳腺癌cDNA文库的全长基因。在B18Ag1作为其中一部分的逆转录病毒基因组中的其它序列可以是类似地通过使用B18Ag1特异性序列作为探针通过筛选人基因组文库制备的序列。然后，通过克隆相应的cDNA，预测开放读框以及将相应的cDNA克隆到含有病毒启动子(例如T7)的载体中，确定SEQ ID NO：141所示的逆转录病毒基因组中的翻译成蛋白质的核苷酸。可以使用本领域技术人员公知的技术在翻译反应中使用所得的构建体，以便鉴定翻译成表达蛋白的核苷酸序列。同样，可以以SEQ ID NO：11-86、142-298、301-303、307、313、314、316和317所示的核苷酸序列为基础设计本文描述的其它乳腺肿瘤特异多肽的特异引物。
可以很容易地由所述DNA序列制备由上述DNA序列编码的重组多肽。例如，可以使用市售的滤膜首先浓缩合适的宿主/载体系统的上清液，所述宿主/载体系统向培养基中分泌重组蛋白质或多肽。浓缩后将浓缩物加入到合适的纯化基质(如亲和基质或者离子交换树脂中)。最后，为了进一步纯化重组多肽，可以使用一个或多个反相HPLC步骤。
一般来说，可以使用任何本领域普通技术人员公知的表达载体来表达本发明的重组多肽。可以在由表达载体转化或转染的任何合适的宿主细胞中进行表达，所示的表达载体包含编码重组多肽的DNA分子。合适的宿主细胞包括原核细胞，酵母和高等真核细胞。优选地，所用的宿主细胞为大肠杆菌，酵母或者哺乳动物细胞系(如COS或者CHO)。
也可以使用这些技术制备含有表位的多肽或天然多肽变体。例如，通常可以使用标准诱变技术(如寡核苷酸定点特异诱变)制备天然多肽的变体，并且可以除去DNA序列部分以便可以制备截短的多肽。也可以使用本领域普通技术人员公知的技术通过合成方法产生少于大约100个氨基酸(通常少于50个氨基酸)的部分和其它变体。例如，可以使用任何市售的固相技术合成这种多肽，如Merrifield固相合成方法，其中的氨基酸依次加入到延长的氨基酸链中。参见Merrifield，美国化学协会杂志85：2149-2146(1963)。可以从供应商(如应用生物系统公司，Foster城，CA)购买用于多肽自动合成的设备，并且按照厂商的说明进行操作。
在特定的实施方案中，本发明的多肽包含由具有下列任一序列的DNA分子编码的氨基酸序列：SEQ ID NO：1、3-26、28-77、142、143、146-152、154-166、168-176、178-192、194-198、200-204、206、207、209-214、216、218、219、221-240、243-245、247、250、251、253、255、257-266、268、269、271-273、275、276、278、280、281、284、288、291-298、301-303、307、313、314、316和317；和这些多肽的变体。本发明的多肽也包括由能够与下列DNA分子之一在严格的条件下杂交的DNA序列编码的多肽(和它的表位)：SEQ ID NO：1、3-26、28-77、142、143、146-152、154-166、168-176、178-192、194-198、200-204、206、207、209-214、216、218、219、221-240、243-245、247、250、251、253、255、257-266、268、269、271-273、275、276、278、280、281、284、288、291-298、301-303、307、313、314、316和317，其中所述DNA序列在全部序列上与所示的序列具有至少80％的等同性，且其中相应于核苷酸序列的RNA以比在正常乳腺组织中高的水平在人乳腺肿瘤组织中表达。本文所用的″严格条件″是指在6X SSC，0.2％SDS溶液中预洗涤；65℃下在6X SSC，0.2％SDS中过夜杂交；之后，65℃下在1X SSC，0.1％SDS中洗涤两次，每次30分钟；然后再于65℃下1 X SSC，0.1％SDS中洗涤两次，每次30分钟。按照本发明的多核苷酸包括编码上述任一多肽的分子。
在另一方面，本发明提供了抗体。可以通过本领域普通技术人员公知的众多技术中的任何一种来制备这种抗体。例如参见Harlow和Lane，抗体，实验手册，冷泉港实验室，1988。在这一技术中，首先将包含多肽的免疫原注射到众多哺乳动物(如小鼠、大鼠、兔、绵羊和山羊)的任何一种中。在这一步骤中，本发明的多肽可以在没有任何修饰的情况下作为免疫原。另外，特别是对于比较短的多肽，如果此多肽与载体蛋白(如牛血清白蛋白和匙孔 血蓝蛋白)结合，可以诱导超级免疫反应。将所述免疫原注射到动物宿主中，优选的是按照预定的方案，并配合一次或多次加强免疫，同时定期对这些动物取血。然后，从这种抗血清中纯化此多肽特异的多克隆抗体，例如，使用与合适的固相支持物偶联的多肽通过亲和层析进行纯化。
例如，可以使用Kohler和Milstein的技术(欧洲免疫学杂志6：511-519(1976))和其改进技术制备所述目的抗原多肽的特异单克隆抗体。简言之，这些方法包括制备能够产生具有所需要的特异性之抗体(即可以与目的多肽反应)的无限增殖细胞系。例如可以从脾细胞产生这种细胞系，所述脾细胞由按照如上所说方法免疫的动物中获得。然后，例如通过将这些脾细胞与骨髓瘤细胞融合伴侣(优选的骨髓瘤细胞融合伴侣与所述免疫动物是同系的)融合来使之无限增殖。可以使用多种融合技术。例如，可以将脾细胞和骨髓瘤细胞与非离子去污剂结合几分钟，然后将它们以低密度接种在支持杂交细胞生长而不支持骨髓瘤细胞生长的选择培养基上。优选的选择技术使用HAT(次黄嘌呤、氨基蝶呤、胸苷)选择。培养足够长的时间(通常1-2周)后，观察杂合体集落。选择单集落，并检测它们的培养物上清液与所述多肽的结合活性。具有高反应性和特异性的杂交瘤是优选的。
可以从正在生长的杂交瘤集落的上清液中分离单克隆抗体。此外，可以使用多种技术提高产率，如可以将杂交瘤细胞系注射到合适的脊椎动物宿主(如小鼠)的腹腔中。然后从腹水或者血液中收获单克隆抗体。可以通过常规技术从此抗体中除去污染物，如层析、凝胶过滤、沉淀和抽提。本发明的多肽可以用于纯化方法中，例如用于亲和层析步骤中。
例如可以在检测患者乳腺癌的方法中使用抗体。这种方法包括使用抗体检测合适的生物学样品中是否存在本文所述的乳腺肿瘤特异性多肽。本文所述“合适的生物学样品”包括患者的肿瘤或正常组织的活检、乳房切除术、血液、淋巴结、血清或尿样、或者其它组织、匀浆、或者它们的提取物。
对于本领域普通技术人员来说，使用抗体检测样品中的多肽标记物可以有很多测定方法。例如参见Harlow和Lane，抗体，实验手册，冷泉港实验室，1988。例如，可以以Western印迹方式进行测定，其中对由所述生物学样品中获得的蛋白质制剂进行凝胶电泳，转移到合适的膜上，并使之与所述抗体反应。然后可以使用下文描述的合适检测试剂检测此膜上抗体的存在。
在另一个实施方案中，所述测定方法包括使用固定在固相支持物上的抗体与所述多肽结合，并将其从样品的其余部分分离出来。然后可以使用含有报道基团的二级抗体或试剂检测结合的多肽。另外，可以使用竞争性测定，即将多肽用报道基团标记，并在所述抗体与样品温育后，使之与固定的抗体结合。样品中的组分抑制所述标记多肽与抗体结合的程度表明了这种样品与固定的抗体的反应性，结果表明了样品中多肽的浓度。
固相支持物可以是本领域普通技术人员公知的任何可以与抗体结合的物质。例如，固相支持物可以是微量滴定板的试验孔或者硝酸纤维素滤膜或者其它合适的膜。另外，这种支持物可以是小珠、或者圆片(如玻璃)、玻璃纤维、胶乳或者塑料材料(如聚苯乙烯或者聚氯乙烯)。这种支持物也可以是磁性颗粒或者纤维光学传感器，如美国专利5,359,681所公开的那些物质。
可以使用本领域技术人员公知的各种技术将这种抗体固定在所述固相支持物上，这些技术在专利和科学文献中已经充分描述。在本发明中，术语“固定”是指非共价结合(如吸附)和共价结合(这种结合可以通过抗原与支持物的功能基团直接连接，或者通过交联剂连接)。通过吸附作用与微量滴定板的孔或者膜进行固定是优选的。在这种情况下，可以通过使合适缓冲液中的抗体与固相支持物接触一段合适的时间来完成吸附。接触的时间取决于温度，但一般为大约1小时至1天。一般来说，将塑料微量滴定板(如聚苯乙烯或者聚氯乙烯)的孔与大约10ng至大约1μg(优选的是大约100-200ng)的抗体接触足以固定足量的多肽。
通常也可以通过使支持物首先与双官能试剂反应来使抗体与固相支持物共价结合，所述双官能试剂既能够与支持物反应，又能够与抗体的官能基团(如羟基或者氨基基团)反应。例如，可以使用苯醌或者通过将支持物上的醛基团与结合伴侣上的胺和活性氢缩合来使所述抗体与具有合适聚合物涂层的支持物共价结合(例如参见Pierce，免疫技术目录和手册(1991)A12-A13)。
在某些实施方案中，检测样品中多肽的测定方法是双-抗体夹心法测定。可以通过首先将已经固定在固相支持物(一般是微量滴定板的孔)上的抗体与所述生物学样品结合，这样可以使样品中的多肽与固定的抗体结合。然后从固定的多肽-抗体复合物中除去没有结合的样品，并加入能够与多肽上的不同位点结合的二级抗体(含有报道基团)。然后使用适合特异报道基团的方法测定与固相支持物结合的二级抗体的量。
更具体地说，一旦抗体如上所述固定在支持物上，一般来说就封阻了支持物上其余的蛋白质结合位点。可以使用本领域普通技术人员公知的任何合适的封阻试剂(如牛血清白蛋白或者吐温20TM(Sigma化学公司，St.Louis，MO))。然后将固定的抗体与样品一起温育，使多肽可以与该抗体结合。在温育前，可以用合适的稀释剂(如磷酸盐缓冲盐水(PBS))稀释样品。一般来说，合适的接触时间(即温育时间)是足以检测到样品中存在多肽的时间，所述样品来源于乳腺癌患者个体。优选的接触时间是足以使结合水平达到结合多肽与未结合多肽平衡时的结合水平的至少95％。本领域普通技术人员知道可以通过测定一段时间的结合水平来很容易地确定达到平衡时所需要的时间。在室温下，温育大约30分钟一般是足够的。
然后可以通过用合适的缓冲液(如含有0.1％吐温20TM的PBS)洗涤固相支持物来除去未结合的样品。然后向固相支持物中加入含有报道基团的二级抗体。优选的报道基团包括酶(如辣根过氧化物酶)、底物、辅因子、抑制剂、染料、放射性核素、发光基团、荧光基团和生物素。可以使用本领域普通技术人员公知的标准方法使抗体与报道基团缀合。
然后将二级抗体与固定抗体-多肽复合物温育一段时间，所述时间足以检测到结合的多肽。通常可以通过测定在一段时间内结合的水平来确定合适的时间。然后除去未结合的二级抗体，并使用报道基团测定结合的二级抗体。测定报道基团的方法取决于报道基团的性质。对于放射性基团，闪烁计数或者放射自显影方法通常是合适的。分光镜方法可以用于检测染料、发光基团和荧光基团。可以使用与不同报道基团(一般为放射性或者荧光基团或者酶)结合的抗生物素蛋白测定生物素。通常可以通过加入底物(通常在特定时期)来检测酶报道基团，之后对反应产物进行分光镜或其它分析。
为了确定是否存在乳腺癌，通常把从保持结合到固相支持物的报道基团检测到的信号和对应于从非肿瘤组织中得到的预先测定的阈值的信号相比较。在一个优选的实施方案中，阈值(cut-off)是将固定的抗体和无乳腺癌的患者样品一起培养而获得的平均信号值。一般来说，当产生信号样品的值大于预先测定的阈值三个标准偏差时，可以认为此样品是乳腺癌阳性的。在另外的优选的实施方案中，使用Receiver Operator曲线，按照Sackett等的方法(临床流行病学：临床医药基础科学，106-7页(Little Brown和Co.，1985))确定阈值。简言之，在这一实施方案中，可以从一个样品的真阳性率(即，敏感性)和假阳性率(100％特异性)作图确定阈值，所述真、假阳性率和诊断试验结果的每个可能阈值相对应。在图中最靠近左上角样品的阈值(即，包围最大的区域的值)是最精确的阈值，样品产生的信号比通过这种方法确定的阈值高时，可以认为此样品是阳性的。另外，阈值可以偏移到图的左边，使得假阳性率最小；或偏移到右边，使假阴性率最小。一般来说，如果样品产生的信号比通过这种方法确定的阈值高时，可以认为此样品对乳腺癌是阳性的。
在相关实施方案中，以流通(flow-through)或者带状检验方式进行测定，其中的抗体固定到膜(如硝酸纤维素)上。在流通检验中，当样品通过膜时，样品中的多肽结合到固定的抗体上。其次，当含有二级抗体的溶液流经膜时，标记的二级抗体就结合到抗体-多肽复合物上。然后可以按照如上所述进行结合的二级抗体的检测。在带状检验方式中，将膜的一端(结合抗体的端)浸没在含有样品的溶液中。样品沿着膜迁移，穿过含有二级抗体的区域，迁移到固定抗体的区域。在固定抗体区域的二级抗体的浓度表明存在乳腺癌。一般地，在那个位点的二级抗体的浓度产生了肉眼可见的带型(例如一条线)，这种带型的缺乏表明结果为阴性。一般来说，当生物学样品含有一定量的在双抗体夹心法测定(上述讨论的形式)中能足以产生阳性信号的多肽时，选择固定到膜上的抗体的量是以产生视觉上能辨认的带型为依据的。固定到膜上的抗体的量优选的为大约25ng-1μg，更优选的为大约50ng-1μg。通常可以使用非常少量的生物学样品进行这种检测。
也可以通过评价生物学样品(例如活组织检查、乳房切除术和/或患者的血液样品)中的编码本文所述的乳腺肿瘤特异性多肽的mRNA水平与预测的阈值的相关性确定是否存在乳腺癌。可以使用任何一种本领域普通技术人员公知的方法(例如原位杂交和聚合酶链反应扩增)进行这种评价。
例如，聚合酶链反应可以用来从cDNA扩增序列，所述cDNA是由上述的任一种生物学样品分离的RNA制备的。可以在SEQ IDNO：1、11-86、142-298、301-303、307、313、314、316和317之任一个所提供的序列的基础上设计在这种扩增中使用的序列特异性引物，也可以购买或者合成。本文所提及的B18Ag1的合适的引物为B18Ag1-2(5′ATG GCT ATT TTC GGG GGC TGA CA)(SEQ ID NO.：126)和B18Ag1-3(5′CCG GTA TCT CCT CGT GGG TAT T)(SEQ IDNO.：127)。然后可以通过凝胶电泳分离PCR反应产物，并按照本领域普通技术人员公知的方法目测检验。通常在由匹配的两种组织(来自相同个体的肿瘤和非肿瘤组织)或不匹配的两种组织(来自不同个体的肿瘤和非肿瘤组织)获得的样品上进行扩增。优选地，在一些跨越两个数量级的数个cDNA稀释液上进行扩增反应。和非肿瘤样品的同一稀释液相比，如果肿瘤样品的一些稀释液在表达上增加2倍或更多，就可以认为此样品为阳性的。
此处所用术语“多核苷酸分子特异的寡核苷酸引物/探针”是指与目标多核苷酸至少约80％、优选至少约90％、更优选至少约95％相同的寡核苷酸序列，或是指与下述序列反义的寡核苷酸序列，所述序列与目标多核苷酸至少约80％、优选至少约90％、更优选至少约95％相同。在本发明诊断方法中非常有用的寡核苷酸引物和/或探针优选具有至少约10-40个核苷酸。在一个优选实施方案中，寡核苷酸引物包含编码此处所述多肽之一的多核苷酸(或与编码此处所述多肽之一的序列反义之多核苷酸)的至少约10个连续核苷酸。优选地，本发明诊断方法所用寡核苷酸探针包含编码此处所述多肽之一的多核苷酸(或与编码此处所述多肽之一的序列反义之多核苷酸)的至少约15个连续核苷酸。基于PCR的实验和原位杂交实验技术都是本领域熟知的。
使用琼脂糖和溴化乙锭染色(在确定基因特异性时是重要的)的常规RT-PCR方案由于对它们进行定量所需要的时间和精力(即，饱和和/或滴定曲线的建立)及它们样品生产量等原因，不能有助于诊断试剂盒的发展。通过研究产生一种方法，例如实时RT-PCR来解决这一问题，所述实时RT-PCR可以在单个的试管中进行测定，反之，也可以经改变用于96孔平板形式。可以从ABI/Perkin Elmer得到能完成这种方法的仪器。另外，其它的高生产量测定中，使用标记的探针(例如地高辛配基)和针对所说探针的标记(例如酶、荧光、放射性)的抗体，这种测定也可以用于96孔平板测定研究。
在另一种确定患者是否患有乳腺癌的方法中，可以在皮肤试验中，使用本文所述的一种或多种乳腺肿瘤特异性多肽。本文所使用的″皮肤试验″是一种直接针对于病人进行的测定方法，对所述病人进行真皮内注射一种或多种多肽来测定超敏(DTH)反应(如肿胀，变红或皮炎)。可以使用能够使多肽(或多种多肽)和病人的皮肤细胞接触的任何器械，例如结核菌素注射器或者1毫升注射器。优选地在注射至少48小时(更优选的为48-72小时)后测定反应。
DTH反应是一种细胞介导的免疫反应，以前接受过试验抗原(即所用的多肽的免疫原性部分或者它的变体)的患者发生较多这种反应。可以使用直尺进行视觉测量。一般来说，一个反应直径超过大约0.5cm(优选的直径超过5.0cm)，那么此反应为阳性反应，表明病人具有乳腺癌。
本文所描述的用于皮肤试验的乳腺肿瘤特异性多肽优选地配制成含有至少一种多肽和生理上可接受的载体(如水、盐水、醇或者缓冲液)的药物组合物。这种组合物一般含有一种或多种以上多肽，所述多肽的量的范围为在0.1ml的总体积中有大约1μg-100μg，优选的是10μg-50μg。优选地，在这种药物组合物中使用的载体是具有合适的防腐剂的盐水溶液，如苯酚和/或吐温80TM。
在本发明的其它方面，可以通过进行一段时间的上述任何一种测定分析和评价反应水平的变化(即，检测的多肽或mRNA的量，或在皮肤试验时检测到的免疫应答的程度)来监测所治疗的乳腺癌的发展和/或反应。例如，可以每一个月或两个月进行一次测定，这样测定1至2年。一般来说，在那些反应水平随时间增加的患者中，乳腺癌有所发展。相反，当检测的信号仍保持不变或随时间减少时，乳腺癌没有发展。
在本发明的其它方面，本文所描述的化合物可以用于乳腺癌的免疫治疗。在这些方面，优选地将化合物(可以是多肽、抗体或者核酸分子)掺入到药物组合物或疫苗中。药物组合物包括一种或多种这些化合物或生理上可接受的载体。疫苗可以包含一种或多种多肽和免疫刺激剂，例如佐剂或脂质体(在其中加入化合物)。免疫刺激剂可以是增强或加强对外源抗原(抗体和/或细胞介导的)免疫应答的任一物质。免疫刺激物可包括佐剂、生物可降解的微球体(polylactic galactide)和脂质体(其中掺入了化合物；参见Fullerton，美国专利4,235,877)。疫苗制品一般如M.F.Powell和M.J.Newman等编“疫苗设计”中所述。在本发明中的药物组合物和疫苗也可以含有其它的化合物，其可为生物活性或无生物活性的。例如在组合物或疫苗中可以掺入融合蛋白或作为独立化合物形式存在一种或多种其它肿瘤抗原的免疫原性部分。
另外，疫苗可以含有编码上述一种或多种多肽的DNA，因此在原位产生多肽。在这种疫苗中，DNA可以存在于任何一种本领域普通技术人员公知的递送系统中，包括核酸表达系统、细菌和病毒表达系统。合适的核酸表达系统包含用于在患者中表达的必需DNA序列(如合适的启动子与终止信号)。细菌递送系统包括施用能在其细胞表面表达多肽免疫原部分的细菌(如Bacillus-Calmette-Guerrin)。在一个优选的实施方案中，可以使用病毒表达系统(例如牛痘或者其它的痘病毒、逆转录病毒或者腺病毒)引入DNA，所述病毒表达系统可以包括使用非病原(缺陷型)可复制型病毒。把DNA加入到这种表达系统中的技术是本领域普通技术人员公知的。所述DNA也可以是″裸露″的DNA，例如Ulmer等(科学259：1745-1749(1993))和Cohen等(科学259：1691-1692(1993))描述过的。通过把DNA涂到可被生物降解的珠(使DNA有效地运输到细胞中)上可以增加裸露DNA的摄取。
在本发明的药物组合物中可以使用本领域普通技术人员公知的任何合适的载体，载体的类型将随着施用的方式不同而异。对于肠胃外施用(如皮下注射)，优选的载体含有水、盐水、醇、脂肪、蜡或者缓冲液。对于口服施用，可以使用上述的任何一种载体或固体载体，如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖和碳酸镁。可被生物降解的微球体(例如polylactate polyglycolate)也可以作为本发明药物组合物的载体。
在本发明的疫苗中可以使用任何一种佐剂，以便非特异性地增强免疫反应。大部分佐剂含有用来保护抗原使之免受迅速分解代谢的物质，例如氢氧化铝或者矿物油和免疫应答刺激剂(例如脂质A、Bortadella pertussis或者结核分枝杆菌衍生蛋白)。合适的佐剂是市售的，例如弗氏不完全佐剂和完全佐剂(Difco实验室，底特律，MI)、Merck佐剂65(Merck和Rahway，NJ公司)、AS-2(Smith Kline Beecham，Philadelphia PA)；铝盐，如氢氧化铝胶体(明矾)或磷酸铝；钙盐、铁盐或锌盐；酰化酪氨酸不可溶悬液；酰化糖；阳离子或阴离子衍生化的多糖；聚磷腈；可被生物降解的微球体、单磷酰基脂质A和quil A。也可以把细胞因子(如GM-CSF或白介素-2、7或12)作为佐剂。
在此处提供的疫苗中，佐剂组分优选地经设计诱导优势Th1型的免疫反应。高水平的Th1型细胞因子(如IFN-γ、TNFα、IL-2和IL-12)一般有利于诱导针对施用的抗原之细胞介导的免疫反应。相反，高水平的Th2型细胞因子(如IL-4，IL-5，IL-6和IL10)一般有利于诱导体液免疫反应。施用此处提供的疫苗，患者会产生包括Th1型和Th2型反应在内的免疫反应。在一个优选实施方案中，反应主要是Th1型的，Th1型细胞因子的水平比Th2型细胞因子水平增加的较高。这些细胞因子的水平利用标准检测可容易地鉴定。对于细胞因子家族的综述，见Mosmann和Coffman，免疫学年鉴(Ann.Rev.Immunol.，7：145-173，1989)。
用于诱发优势Th1型反应的优选佐剂包括例如，单磷酰脂质A，优选3-脱-O-酰化单磷酰脂质A(3D-MPL)与一种铝盐的组合。MPL佐剂可获自Corixa公司(Seattle，WA，见美国专利4,436,727；4,877,611；4,866,034；4,912,094)。含有CpG的寡核苷酸(其中CpG二核苷酸是未甲基化的)也诱导优势Th1型反应。这类寡核苷酸为公知，并在例如WO96/02555和WO99/33488中描述。免疫刺激性DNA序列也在例如Sato等，科学，273：352，1996中描述。另一优选的佐剂是皂甙，优选QS21(Aquila Biopharmaceuticals Inc.，Framingham，MA)，其可单独或与其它佐剂一起使用。例如，一种加强体系包括单磷酰脂质A与皂甙衍生物的组合，诸如WO94/00153中所述的QS21与3D-MPL的组合，或一种不甚具有反应性的组合物，其中QS21由胆固醇湮灭，如WO96/33739所述。其它优选的制剂包含水包油型乳液和生育酚。一种特别有力的佐剂制剂包含在水包油型乳液中的QS21、3D-MPL和生育酚，如WO95/17210所述。
其它优选的佐剂包括Montanide ISA 720(Seppic，法国)，SAF(Chiron，California，美国)，ISCOMS(CSL)，MF-59(Chiron)，SBAS系列佐剂(如，SBAS-2或SBAS-4，可获自SmithKline Beecham，Rixensart，比利时)，Detox(Ribi ImmunoChem Research Inc.，Hamilotn，MT)，RC-529(Ribi ImmunoChem Research Inc.，Hamilotn，MT)和氨基烷基氨基葡糖苷4-磷酸(AGP)。
可用制备抗原、免疫刺激物和适当载体或赋形剂之组合的周知的方法制备此处提供的任一疫苗。此处所述组合物可作为缓释剂型的一部分(即：如胶囊、海绵或凝胶(由例如多糖构成)，其实现施用后化合物的缓慢释放)。这类制剂一般可利用周知的方法制备(见如，Coombes等，疫苗14：1429-1438，1996)且利用如口服、直肠或皮下植入方式施用，或通过在期望的位点植入施用。缓释制剂可含有分散于载体基质和/或包含于由速度控制膜包围的贮存囊中的多肽、多核苷酸或抗体。
用于这类制剂中的载体为生物相容性的，且可被生物降解；优选的，制剂提供了相对恒定量的活性成分释放。这类载体包括聚(丙交酯-乙交酯)共聚物的微粒，以及聚丙烯酸酯、胶乳、淀粉、纤维素和葡聚糖。其它延迟释放的载体包括超分子生物载体，其包含非液体亲水性内核(如，交联的多糖或寡糖)以及，任选的，一种包含两亲性化合物(如磷脂)的外层(见美国专利5151254，和PCT申请WO94/20078，WO/94/23701和WO 96/06638)。在缓释制剂中所含的活性化合物的量取决于植入的位点、释放的速率和期望的持续时间以及需要治疗或预防的病症。
在药物组合物和疫苗中可使用任一种递送载体以利于针对肿瘤细胞的抗原特异性免疫反应产生。递送载体包括抗原呈递细胞(APC)，如树突细胞、巨噬细胞、B细胞、单核细胞和其它可经改造增加APC效率的细胞。这类细胞可经过(但不必)遗传修饰以增加呈递抗原的能力，改善T细胞反应的活化和/或维持，使具有自身抗肿瘤作用和/或与受者免疫相容(即HLA单元型匹配)。APC一般可从多种生物液和器官的任一种中分离，包括肿瘤和肿瘤周围的组织，也可以是自体、同种异体、同基因或异种细胞。
本发明某些优选实施方案利用树突细胞或其先祖细胞作为抗原呈递细胞。树突细胞为高度有效的APC(Aanchereau和Steinman，自然，392：245-251，1998)，已显示作为生理佐剂用于引发预防性或治疗性抗肿瘤免疫有效(见，Timmerman和Levy，医学年鉴，50：507-529，1999)。一般，树突细胞可基于其典型形状(原位星形，体外具有明显的胞质加工(树突)可见)、其高效摄取、加工和呈递抗原的能力和其激活天然T细胞反应的能力加以鉴别。树突细胞可被当然地加工以表达在体内或离体下不常见的特异性细胞表面受体或配体，且这种修饰的树突细胞被本发明构思。作为树突细胞的替代，分泌的液泡抗原载荷的树突细胞(称为exosomes)也可用在疫苗中(见Zitvogel等，自然医学，4：594-600，1998)。
树突细胞和先祖细胞可获自外周血、骨髓、肿瘤浸润细胞、肿瘤周围组织浸润细胞、淋巴结、脾、皮肤、脐胎血或其它适当地组织或液体。例如，可加入细胞因子的组合物(如GM-CSF，IL-4，IL-13和/或TNFα)离体分化树突细胞以培养来自外周血的单核细胞。或者，获自外周血、脐胎血或骨髓的CD34阳性细胞可通过加入一种培养液组合物被分化为树突细胞，所述培养液组合物包含GM-CSF、IL-3、TNFα、CD40配基、LPS、flt3配基和/或其它可诱导树突细胞分化、成熟和增殖的化合物。
常规地将树突细胞分类为“成熟”和“非成熟”细胞，其使得可以简单的方法区分两种充分表征的表型。但是，这一命名应当不被理解为排除了所有可能的分化中间阶段。不成熟树突细胞特征为具有高抗原摄取和加工能力，其与Fcγ受体和甘露糖受体的高表达相关。成熟细胞一般特征为这些标记物的低表达，但是负责T细胞活化的细胞表面分子(诸如I型II型MHC、粘附分子(例如CD54和CD11)及共同刺激性分子(如CD40、CD80、CD86和4-1BB)的高表达。
一般可用编码本发明多肽之多核苷酸(或其部分或其它变体)转染APC，使得多肽或其免疫原性部分在细胞表面表达。这种转染可离体发生，且包含这类转染的细胞之组合物或疫苗可随后用于治疗目的，如此处所述。或者，靶定树突细胞或其它抗原呈递细胞的基因递送载体可施用于患者，实现在体内发生的转染。树突细胞的体内和离体转染例如一般可利用任何已知的方法进行(如公开于WO97/24447的)，或利用基因枪方法(Mahvi等，免疫和细胞生物学，75：456-460，1997)。树突细胞的抗原载荷可通过将树突细胞或先祖细胞与多肽、DNA(裸露的或在质粒载体中)或RNA温育实现；或与表达抗原的重组细菌或病毒(如痘苗病毒、禽痘病毒、腺病毒或慢病毒载体)温育而实现。载荷前，多肽可与提供T细胞帮助的免疫伴侣(如载体分子)共价偶联。或者，树突细胞可用非偶联的免疫载体单独或在存在多肽的条件下标记(pulse)。
疫苗和药物组合物可以单剂量或多剂量容器的形式提供，如密封的安瓿或小瓶。这类容器可优选牢固地密封以保证制剂在使用时无菌。一般，制剂可以悬浮液、溶液或油中的乳液或水性载体形式储存。或者，疫苗或药物组合物可以冷冻干燥条件保存，仅需要在使用前加入无菌液体载体。
上述药物组合物和疫苗也可以用于，例如治疗患者的乳腺癌。本文所使用的＂患者＂指任何温血动物，优选的是指人。患者可以患有也可以没有乳腺癌。因此，上述药物组合物和疫苗可以用于防止乳腺癌的发展或治疗患有乳腺癌的患者。在一个优选实施方案中，可以在手术去除原发癌和/或施用放疗和常规化疗药物之前或之后施用这些化合物。为了防止或减缓乳腺癌的发展，可以把含有本文描述的一种或多种多肽的药物组合物或疫苗施用给患者。另外，也可以施用编码多肽的裸DNA或者质粒或者病毒载体。为了治疗患者的乳腺癌，所述药物组合物或疫苗也可以包含一种或多种多肽、抗体或与编码本文所述的多肽的DNA互补的核苷酸序列(例如反义RNA或者反义脱氧核糖核酸寡核苷酸)。
施用的方式、频率和剂量将根据个体的不同而异。一般来说，可以通过注射(例如皮内、肌内、静脉内或皮下)、鼻内(例如抽吸)或口服施用药物组合物或疫苗。1-10个剂量可以施用52周的疗程。优选地施用6个剂量，间隔为1个月，此后可以阶段性地进行加强接种。也可以根据患者个体的不同而改变施用方案。合适的剂量为当施用上述的化合物后能够提高抗肿瘤免疫反应的化合物的量。可以通过测定患者的抗肿瘤抗体或通过疫苗产生的能够体外杀死患者肿瘤细胞的溶细胞效应细胞来监测反应。这种疫苗也应该可以引起免疫反应，和未接种的患者相比，在接种的患者中，这种免疫反应能产生改进的临床结果(例如更快地缓解、完全或部分或更长的无病存活)。一般来说，对于含有一种或多种多肽的药物组合物和疫苗来说，存在于每一个剂量中的多肽的量大约为100μg-5mg。合适的剂量的多少将因患者而异，但一般从大约0.1ml-5ml。
本文公开的多肽和多核苷酸也可用于用过继免疫疗法治疗癌症。过继免疫疗法可大致分为主动和被动免疫疗法。在主动免疫疗法中，治疗依赖于施用免疫应答修饰剂(例如肿瘤疫苗、细菌佐剂和/或细胞因子)体内刺激内源宿主免疫系统对肿瘤发生反应。
在被动免疫疗法中，治疗涉及具有确定肿瘤免疫活性的、可直接或间接介导抗肿瘤效应的生物剂(如效应细胞或抗体)的递送，并不一定依赖完整宿主免疫系统。效应细胞的例子包括T淋巴细胞(例如CD8+细胞毒T淋巴细胞、CD4+T辅助细胞、肿瘤浸润淋巴细胞)、杀伤细胞(如自然杀伤细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞)、B细胞或表达所公开抗原的抗原呈递细胞(如树突细胞和巨噬细胞)。本文公开的多肽还可用于产生抗体或抗独特型抗体(见美国专利4,918,164)，用于被动免疫治疗。
获得用于过继免疫治疗的足够数量T细胞的主要方法是体外培养免疫T细胞。将单一抗原特异的T细胞扩大至数百万细胞并保持体内抗原识别的培养条件是本领域熟知的。典型地，这些体外培养条件采用抗原间歇刺激，经常是存在细胞因子(如IL-2)和不分裂饲养细胞的条件下。如上所述，本文所述免疫活性多肽可用于快速扩大抗原特异性T细胞培养物以产生足够数量的细胞用于免疫治疗。具体地，采用本领域熟知的各种标准技术，可用免疫反应性多肽间歇刺激(pulse)抗原呈递细胞如树突细胞、巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞或B细胞，或者将一或多个多核苷酸序列转染抗原呈递细胞。为了使培养的T细胞在治疗中有效，培养的T细胞必须能大量生长和分布，并能在体内长期存活。研究显示，通过用补充了IL-2的抗原重复刺激，可诱导培养的T细胞在体内生长并以充足的数量长期存活(见例如Cheever，M等，出处同前)。
此处公开的多肽可用于产生和/或分离肿瘤反应性T细胞，其可再施用回患者。在一种技术中，可利用相应于所公开的多肽之免疫原性部分的短肽体内免疫，产生抗原特异性T细胞系。所得抗原特异性CD8+CTL克隆可从患者中分离，利用标准组织培养技术扩增，并返回到患者。
或者，可利用相应于多肽之免疫原性部分的肽产生肿瘤反应性T细胞亚型，方法是体外选择性刺激和扩增自体T细胞，以提供抗原特异性T细胞，该T细胞随后如Chang等人所述(Crit.Rev.Oncol.Hematol.，22(3)，213，1996)转移至患者。
在另一个实施方案中，可用相应于至少一个所公开多肽之免疫原性部分的肽刺激(pulse)同源或自体树突细胞。所得抗原特异性树突细胞可转移到患者中，或用于刺激T细胞以提供其后将施用至患者中的抗原特异性T细胞。在Cheever等人“用培养的T细胞治疗原理再探”，免疫学综述，157：177，1997)中证实了肽刺激树突细胞产生抗原特异性T细胞的用途，和这些抗原特异性T细胞随后用于在鼠模型中去除肿瘤的用途。
另外，表达公开的多核苷酸之载体可被导入取自患者的干细胞，体外克隆性扩增用于自体移植回相同患者。在一个实施方案中，可从患者外周血中利用市售的细胞分离系统(如CellPro Incorporated’s(Bothell WA)CEPRATETM系统)分离免疫系统细胞，如T细胞(参见美国专利5,240,856；5,215,926；WO89/06280；WO91/16116和WO92/07243)。可用包含于递送载体(如微球体)中的免疫反应性多肽刺激所分离的细胞，产生抗原特异性T细胞。用标准组织培养技术扩增肿瘤抗原特异性T细胞，并将细胞返回至患者。
本发明提供下列实施例来具体说明本发明，但并不限制本发明。实施例实施例1使用差示RT-PCR制备乳腺癌特异cDNA
这一实施例具体说明了使用差示筛选制备编码乳腺肿瘤特异多肽的cDNA分子。A.B18 Ag1cDNA的制备和mRNA表达的鉴定
制备患有乳腺癌患者的乳腺癌和正常组织的组织样品，所述乳腺癌是由患者取样，经病理学检查确认的。从样品中提取正常RNA和肿瘤RNA，并分离mRNA，然后使用(dT)12AG(SEQ ID NO.：130)锚定的3’引物将mRNA转化成为cDNA。然后使用随机选择的引物(CTTCAACCTC)(SEQ ID NO：103)进行差示PCR。扩增条件是含有1.5mM MgCl2、20pmol引物、500 pmol dNTP和1个单位的Taq DNA聚合酶(Perkin-Elmer，Branchburg，NJ)的标准缓冲液。使用94℃变性30秒、42℃退火1分钟、72℃延伸30秒进行40个扩增循环。获得含有76种扩增产物的RNA指纹。尽管乳腺癌组织的RNA指纹与正常的乳腺组织的有98％多的等同性，但是多次观察到特异性的肿瘤RNA指纹模式的带。从银染色的凝胶中切除此带，亚克隆到T载体(Novagen，Madison，WI)中，并进行测序。
称作B18Ag1的cDNA序列如SEQ ID NO：1所示。GENBANK和EMBL的数据库检索表明最早克隆的B18 Ag1片段与内源性人逆转录病毒元件S71具有77％的等同性，S71是与猿肉瘤病毒(SSV)同源的截短逆转录病毒单元。S71在3’末端含有不完全的gag基因(pol基因的一部分)和LTR样结构(参见Werner等，病毒学174：225-238(1990))。B18Ag1在相当于P30(gag)的基因座区与SSV也具有64％的等同性。B18Ag1含有三个分离的且不完全的读框，其中包含与感染哺乳动物的各种逆转录病毒gag蛋白具有大量同源性的区域。此外，与S71的同源区不正好在gag基因内部，但横越包含LTR的几个kb序列。
使用计算机分析指导合成Bl8Ag1特异PCR引物。RT-PCR扩增(94℃，30秒；60℃→42℃，30秒；72℃，30秒；40个循环)确认B18Ag1是以相对很高的水平存在于患者乳腺癌组织中的真实mRNA序列。扩增所用的引物为B18Agl-1(CTG CCT GAG CCA CAAATG)(SEQ ID NO.：128)和B18Ag1-4(CCG GAG GAG GAA GCT AGAGGA ATA)(SEQ ID NO.：129)，镁离子浓度为3.5mM，pH为8.5；B18Ag1-2(ATG GCT ATT TTC GGG GCC TGA CA)(SEQ ID NO.：126)和B18Ag1-3(CCG GTA TCT CCT CGT GGT TATT)(SEQ ID NO.：127)，镁离子浓度为2mM，pH为9.5。相同的实验表明此患者正常的乳腺组织中表达水平极低，已经到了不存在表达的程度(参见图1)。然后使用RT-PCR实验表明：B18Ag1 mRNA存在于9个其它的乳腺癌样品(巴西和美国患者)中，但在每个乳腺癌患者的正常乳腺组织中没有，或含量极低。RT-PCR分析还表明在各种正常的组织(包括淋巴结、心肌和肝脏)中不存在B18Ag1转录物，在PBMC和肺组织中的含量相对较低。如图2所示，Northern印迹分析确认了B18Ag1 mRNA存在于乳腺癌样品中，而不存在于正常的乳腺组织中。
RNase保护分析也确认了B18Ag1在乳腺癌组织中的差异表达。图3显示出B18Ag1 mRNA在多种组织类型中的水平，此结果是在4个不同的RNase保护测定中确定的。1-12道是多种正常的乳腺组织样品；13-25道是多种乳腺癌样品；26-27道是正常的前列腺样品；28-29道是前列腺肿瘤样品；30-32道是结肠肿瘤样品；33道是正常的主动脉；34道是正常的小肠；35道是正常的皮肤；36道是正常的淋巴结；37道是正常的卵巢；38道是正常的肝；39道是正常的骨胳肌；40道是第一个正常的胃部样品；41道是第二个正常的胃部样品；42道是正常的肺；43道是正常的肾；44道是正常的胰腺。在每个测定中包含一个已知的β-肌动蛋白信息丰度的阳性对照RNA并相对于此阳性对照将不同的测定结果规范化，有利于实验间的比较。
RT-PCR和Southern印迹分析表明B18Ag1基因座以单拷贝的内源逆转录病毒元件存在于人基因组的DNA中。使用最初的B18Ag1序列作为探针分离了大约为12-18kb的基因组克隆。通过XbaI消化也分离了4个其它的亚克隆。由这些克隆XbaI消化的末端(如图4所示)获得的其它逆转录病毒序列如SEQ ID NO：3-SEQ ID NO：10所示，其中SEQ ID NO：3是图4中标号为10序列的位置；SEQ ID NO：4是标号为11-29序列的位置；SEQ ID NO：5是标号为3序列的位置；SEQ ID NO：6是标号为6序列的位置；SEQ ID NO：7是标号为12序列的位置；SEQ ID NO：8是标号为13序列的位置；SEQ ID NO：9是标号为14序列的位置和SEQ ID NO：10是标号为11-22序列的位置。
随后的研究表明12-18kb的基因组克隆含有大约7.75kb的逆转录病毒元件，如图5A和5B所示。此逆转录病毒单元的序列如SEQ IDNO：141所示。图5A顶端带有编号的直线是指逆转录病毒基因组克隆有义链序列。此线下面的方框表明选择的限制酶切位点的位置。箭头描述出用于对此克隆逆转录病毒元件进行测序的不同重叠克隆。箭头的方向表示单程亚克隆序列相当于有义或者反义链。图5B是含有B18Ag1的逆转录病毒元件的示意图，其描述了此元件中病毒基因的组构。代表推测的读框的空白方框(从甲硫氨酸开始)遍布整个元件中。方框左边所示的是6个可能的读框，其中1-3读框相当于读框的有意义链。
使用SEQ ID NO：1的cDNA作为探针获得更长的cDNA(SEQ IDNO：227)，与SEQ ID NO：141所示的基因组序列相比，此cDNA含有最小的核苷酸差异(不到1％)。B.编码其它乳腺肿瘤特异多肽的cDNA分子的制备
如上所述制备正常的RNA和肿瘤RNA，分离mRNA，并使用(dT)12AG锚定的3’引物将mRNA转化成为cDNA。然后使用随机选择的引物SEQ ID NO：87-125进行差示PCR。扩增条件如上所述，将观察到的肿瘤RNA指纹模式的特异带从银染色的凝胶中切除下来，亚克隆到T载体(Novagen，Madison，WI)或pCRII载体(Invitrogen，SanDiego，CA)中并对其进行测序。所得的序列如SEQ ID NO：11-SEQ IDNO：86所示。在分离的79个序列中，发现67个是新的(SEQ ID NO：11-26和28-77)(也参见图6-20)。
在进一步的研究中获得了抗原B15Ag1(最初鉴定的部分序列见于SEQ ID NO：27)的延伸的DNA序列(SEQ ID NO：290)。将SEQ IDNO：290的序列与上述基因库中的序列比较显示与已知人β-A肌动蛋白基因的同源性。进一步研究得到了抗原B21GT2(也称为B311D；最初鉴定的部分cDNA序列见SEQ ID NO：56)的全长cDNA序列的分离。全长序列见于SEQ ID NO：307；相应的氨基酸序列见SEQ IDNO：308。进一步研究得到B311D剪接变体的分离。测定SEQ IDNO：316的B311D克隆的序列，来自该克隆的XhoI/NotI片段用凝胶纯化，并利用随机引物进行32P-cDTP标记，用于进一步筛选获得额外B311D基因序列的探针。利用标准技术筛选了人乳腺癌cDNA细菌文库的两个级分。用此方法分离的一个克隆产生了包含polyA+尾的额外序列。该克隆确定的cDNA序列(也称为B311D_BT1_1A)见于SEQID NO：317。SEQ ID NO：316和317的序列发现有超过464bp区域的同一性，在接近SEQ ID NO：317的polyA+尾处序列不同。
随后的研究鉴定了额外的146种序列(SEQ ID NO：142-289)，其中115种似乎为新的(SEQ ID NO：142、143、146-152、154-166、168-176、178-192、194-198、200-204、206、207、209-214、216、218、219、221-240、243-245、247、250、251、253、255、257-266、268、269、271-273、275、276、278、280、281、284、288和291)。据发明人所了解，在先鉴定的序列从未显示自人乳腺癌组织中以比在正常乳腺组织中高的水平表达。
在进一步的研究中，分离了数种抗原B11Ag1(也称为B305D)的不同剪接形式，多种剪接形式中的每一个含有略微不同的B11Ag1编码框架版本。剪接结合序列定义了各个外显子，其以多种模式和布置构成了多种剪接形式。设计引物利用如下述RT-PCR检查每一外显子的表达模式。发现每一外显子在显示与原初B11Ag1克隆相同的表达模式，表达具有乳腺癌、正常前列腺和正常睾丸特异性。测定的编码分离蛋白质之外显子的cDNA序列分别见于SEQ ID NO：292-298。相应于SEQ ID NO：292-298的序列之推定的氨基酸序列见于SEQ IDNO：299-300。利用快速cDNA末端扩增(RACE)、和如上提供的对于B11Ag1的剪接形式之一特异性的5’引物，以及乳腺癌进行研究，导致三种额外的、相关剪接形式之分离，分别称为B11C-15/B11C-8和B11C-9，16同工型。这三种同工型的测定的cDNA序列示于SEQ IDNO：301-303，相应的推定氨基酸序列示于SEQ ID NO：304-306。
在随后对B305同工型A(cDNA序列见于SEQ ID NO：292)的研究中，发现cDNA序列(见SEQ ID NO：313)中在位置884中含有额外的鸟嘌呤残基，导致在开放阅读框中的移码。此ORF的测定的DNA序列见SEQ ID NO：314。此移码产生一个293氨基酸的蛋白质序列(见SEQ ID NO：315)，其含有与其它B305D同工型相同的C末端结构域，但是在N末端区域不同。实施例2从人基因组DNA制备B18Ag1 DNA
这一实施例具体说明了通过扩增从人基因组的DNA制备B18Ag1DNA。
可以使用20pmol的B18Ag1特异引物、500pmol dNTP和1个单位的Taq DNA聚合酶(Perkin Elmer，Branchburg，NJ)，通过下列扩增参数由250ng人基因组DNA制备Bl8Ag1 DNA：94℃变性30秒；由60℃降至42℃退火30秒(每两个循环递减2℃)；72℃延伸30秒。最后的延伸(42℃退火温度)应该循环25次。使用计算机分析选择引物。合成的引物为B18Ag1-1、B18Ag1-2、B18Ag1-3和B18Ag1-4。可以使用的引物对为1+3、1+4、2+3和2+4。
凝胶电泳后，可以将对应于B18Ag1DNA的带切割下来，并克隆到合适的载体中。实施例3从乳腺癌cDNA中制备B18Ag 1 DNA
这一实施例具体说明了通过扩增由人乳腺癌cDNA制备B18Ag1DNA。
从由人乳腺癌组织制备的RNA在含有下列成分的反应混合物中合成第一条cDNA：500ng poly A+RNA、200pmol的引物(T)12AG(即TTT TTT TTT TTT AG)(SEQ ID NO：130)、1X第一条链逆转录酶缓冲液、6.7mM DTT、500mmol dNTP、1个单位的AMV或MMLV逆转录酶(来源于任何供应商，如Gibco-BRL(Grand Island，NY))，总体积为30μl。第一条链合成后，将cDNA稀释大约25倍，取1μl用于如实施例2中所描述的扩增。当有些引物对能够形成异源转录物群体时，引物B18Ag1-2(5′ATG GCT ATT TTC GGG GGC TGA CA)(SEQ IDNO：126)和B18Ag1-3(5′CCG GTA TCT CCT CGT GGG TAT T)(SEQID NO：127)产生单一的151bp的扩增产物。实施例4B18Ag1的B细胞和T细胞表位的鉴定
这一实施例具体说明了B18Ag 1表位的鉴定。
可以使用各种计算机算法筛选B18Ag1序列。为了确定B细胞表位，使用Hopp(临床生物学研究报告172B：367-77(1985))、或Cease等(实验医学杂志164：1779-84(1986))或者Spouge等(免疫学杂志138：204-12(1987))的方法筛选序列的疏水和亲水值。可以使用诸如AMPHI(如Margalit等，免疫学杂志138：2213(1987))的程序或Rothbard和Taylor的方法(如EMBO J.7：93(1988))预测另外的II类MHC(抗体或者B细胞)表位。
一旦使用这些技术鉴定了这些肽(长度为15-20个氨基酸)，就可以使用自动肽合成设备(可以向生产商购买，例如应用生物系统公司，Foster城，CA)和技术(如Merrifield合成技术)合成每个肽。合成后，这些肽可以用于筛选正常或乳腺癌患者的血清，以确定乳腺癌患者是否具有与这些肽反应的抗体。在乳腺癌患者中存在这种抗体将证实正在讨论的特异B细胞表位的免疫原性。也可以检验这些肽在体内免疫动物(小鼠、大鼠、兔、chimps等等)后产生血清或体液免疫的能力。这种免疫后，肽-特异抗血清的产生进一步证实了所讨论的特异B-细胞表位的免疫原性。
为了鉴定T细胞表位，可以使用不同的计算机算法(这些算法在鉴定能够与HLA I类MHC分子结合的B18Ag1序列的8-10个氨基酸基元中是有用的)筛选B18Ag1序列。(例如参见Rammensee等，免疫遗传学41：178-228(1995))。合成后，可以使用标准结合测定方法(例如Sette等，免疫学杂志153：5586-92(1994))检验这些肽与I类MHC结合的能力，更重要的是检验这些肽在体外刺激患者或者正常外周单核细胞后产生抗原反应性细胞毒性T细胞的能力，例如使用Bakker等(癌症研究55：5330-34(1995))、Visseren等(免疫学杂志154：3991-98(1995))、Kawakami等(免疫学杂志154：3961-68(1995))和Kast等(免疫学杂志152：3904-12(1994))的方法进行检验。体外肽刺激后，体外成功地产生能够杀死自体固有的(含有同样的I类MHC分子)肿瘤细胞的T细胞进一步证明了B18Ag1抗原的免疫原性。此外，这种肽在体内免疫含有表达特定的人MHC I类单元型的转基因的小鼠后，可以使用它们产生鼠肽和B18Ag1反应性细胞毒性T细胞(Vitiello等，实验医学杂志173：1007-15(1991)。
下面是代表性的预料B18Ag1 B-细胞和T-细胞表位，根据预料的HLA I类MHC结合抗原进行分类：预测的Th基元(B细胞表位)(SEQ ID NO：131-133)
SSGGRTFDDFHRYLLVGI
QGAAQKPINLSKXIEVVQGHDE
SPGVFLEHLQEAYRIYTPFDLSA预测的HLA A2.1基元(T细胞表位)(SEQ ID NO：134-140)
YLLVGIQGA
GAAQKPINL
NLSKXIEVV
EVVQGHDES
HLQEAYRIY
NLAFVAQAA
FVAQAAPDS实施例5B11AG1的T细胞表位的鉴定
本实施例显示B11Ag1(也称为B305D)表位的鉴定。称为B11-8、B11-1、B11-5和B11-12的4个肽(分别为SEQ ID NO：309-312)来源于B11Ag1基因。
利用树突细胞根据VAN Tsai等人(免疫学综述(Critical Reviewsin Immunology)18：65-75，1998)的方法体外对人CD8 T细胞用肽B11-8引发(prime)。得到的CD8 T细胞培养物测定其识别B11-8肽或阴性对照肽(由B-LCL系JY呈递的)的能力。简言之，在存在10μg/ml肽、10ng/ml IL-7和10μg/ml IL2下T细胞与自体单核细胞温育，在标准51-Cr释放分析中鉴定其特异性裂解靶细胞的能力。如图22中所示，多数培养物系显示对B11-8肽的强识别，而对肽B11-1为弱识别。
利用单克隆抗体OKT3和人IL2在快速扩增之后从此CTL系分离克隆。如图23所示，除了能识别特异性肽，此克隆(称为A1)识别用B11Ag1基因转导的JY LCL。这一数据表明，B11-8是B11Ag1基因的天然加工表位。另外，进一步发现这些T细胞识别并裂解(以一种HLA-A2限制性的方式)天然表达B11Ag1的建立的肿瘤细胞系(图24)。T细胞强烈识别用B11Ag1基因转导的天然表达B11Ag1的肺腺癌(LT-140-22)，以及用B11Ag1基因转导的A2+乳腺癌(CAMA-1)，但是不识别未转导的细胞系或其它阴性肿瘤系(SW620)。
这些数据清楚的显示，这些人T细胞不仅识别B11-特异性肽，还识别转导的细胞，以及天然表达的肿瘤细胞。
发现利用上述方法制备的针对抗原B11-5和B11-12之CTL细胞系识别相应的肽包被的靶。实施例6通过差示PCR发现的乳腺癌基因之表征
使用RT-PCR确定由差示PCR发现的乳腺癌基因的特异性与灵敏性。这种方法在不使用大量RNA的情况下就能快速半定量地评价乳腺癌基因mRNA的表达。使用基因特异引物，在多种组织中检测mRNA表达水平，所述组织包括8个乳腺肿瘤、5个正常的乳腺、2个前列腺肿瘤、2个结肠肿瘤、1个肺肿瘤、14个其它的正常成年人组织(包括正常的前列腺、结肠、肾、肝、肺、卵巢、胰腺、骨胳肌、皮肤、胃和睾丸)。
为了确保RT-PCR的半定量特性，以β-肌动蛋白作为所检验的每种组织的内部对照。制备第一条cDNA链的系列稀释溶液，使用β-肌动蛋白特异引物进行RT-PCR测定。选择能够使β-肌动蛋白模板实现线性范围扩增的稀释溶液，此稀释溶液能足以反映出原拷贝数差异的敏感度。使用此条件测定每种组织中的每个逆转录反应的β-肌动蛋白水平。通过DNase处理和确保阴性结果(当使用的第一条cDNA链是在没有加入逆转录酶的情况下制备的)来最大限度地减少DNA污染。
使用基因特异引物确定各种组织中的mRNA表达水平。到目前为止，已经通过RT-PCR成功地检验了32个基因，其中的三个对乳腺癌表现出很好的特异性和灵敏度。图21A和21B描述了这三个基因的结果：B15AG-1(SEQ ID NO：27)、B31GAlb(SEQ ID NO：148)和B38GA2a(SEQ ID NO：157)。表1总结了在乳腺组织、乳腺肿瘤和其它组织中测试的所有基因之表达水平。
表1在多种组织中表达的乳腺癌抗原的百分率
乳腺组织     在乳腺肿瘤中过度表达的 84％
    在正常组织和肿瘤中同等表达的 16％
其它组织   在乳腺肿瘤中过度表达但在任何正常组织中均不表达的 9％
    在乳腺肿瘤中过度表达但在某些正常组织中不表达的 30％
  在乳腺肿瘤中过度表达但在全部正常组织中同等表达的 61％
从上文的描述应该理解，虽然为了具体说明本发明，本文描述了本发明的特定实施方案，但是在不背离本发明的宗旨和范围的前提下可以对本发明进行各种改进。
                           SEQUENCE LISTING
  <110>Corixa Corporation
  <120>用于治疗和诊断乳腺癌的组合物和方法
  <130>210121.41926PC
  <140>PCT
  <141>2000-04-07
  <160>317
  <170>FastSEQ for Windows Version 3.0
  <210>1
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  <212> PRT
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        20                  25                  30Gly Ala Ala Gln Lys Pro Ile Asn Leu Ser Lys Ala Ile Glu Val Val
    35                  40                  45Gln Gly His Asp Glu Ser Pro Gly Val Phe Leu Glu His Leu Gln Glu
50                  55                  60Ala Tyr Arg Ile Tyr Thr Pro Phe Asp Leu Ala Ala Pro Glu Asn Ser65                  70                  75                  80His Ala Leu Asn Leu Ala Phe Val Ala Gln Ala Ala Pro Asp Ser Lys
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        100                 105                 110Ala Phe Arg Asp Ser Leu Lys Gly Phe
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  <400>85gcactgagag gaacttcgtt ggaaacgggt ttttttcatg taaggctaga cagaagaatt       60ctcagtaact tccttgtgtt gtgtgtattc aactcacasa gttgaacgat cctttacaca      120gagcagactt gtaacactct twttgtggaa tttgcaagtg gagatttcag scgctttgaa      180gtsaaaggta gaaaaggaaa tatcttccta taaaaactag acagaatgat tctcagaaac      240tcctttgtga tgtgtgcgtt caactcacag agtttaacct ttcwtttcat agaagcagtt      300aggaaacact ctgtttgtaa agtctgcaag tggatagaga ccctaacg                   348
  <210>86
  <211>293
  <212>DNA
  <213>Homo sapien
  <400>86gcactgagag gaacttcytt gtgwtgtktg yattcaactc acagagttga asswtsmttt       60acabagwkca ggcttkcaaa cactcttttt gtmgaatytg caagwggaka tttsrrccrc      120tttgwggycw wysktmgaaw mggrwatatc ttcwyatmra amctagacag aaksattctc      180akaawstyyy ytgtgawgws tgcrttcaac tcacagagkt kaacmwtyct kytsatrgag      240cagttwkgaa actctmtttc tttggattct gcaagtggat agagacccta acg             293
  <210>87
  <211>10
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>87ctcctaggct                                                           10
  <210>88
  <211>10
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>88agtagttgcc                                                                                 10
  <210>89
  <211>11
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>89ttccgttatg c                                                                         11
  <210>90
  <211>10
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>90tggtaaaggg                                                               10
  <210>91
  <211>10
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>91tcggtcatag                                                                                  10
  <210>92
  <211>10
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>92tacaacgagg                                                                             10
  <210>93
  <211>10
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>93tggattggtc                                                                    10
  <210>94
  <211>10
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>94ctttctaccc                                                                             10
  <210>95
  <211>10
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>95ttttggctcc                                                                             10
  <210>96
  <211>10
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>96ggaaccaatc                                                                             10
  <210>97
  <211>10
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>97tcgatacagg                                                                             10
  <210>98
  <211>10
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>98ggtactaagg                                                                             10
  <210>99
  <211>10
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>99agtctatgcg                                                10
  <210>100
  <211>10
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>100ctatccatgg                                                10
  <210>101
  <211>10
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>101tctgtccaca                                                10
  <210>102
  <211>10
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>102aagagggtac                                                10
  <210>103
  <211>10
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>103cttcaacctc                                                10
  <210>104
  <211>20
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>104gctcctcttg ccttaccaac                                     20
  <210>105
  <211>20
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>105gtaagtcgag cagtgtgatg                                     20
  <210>106
  <211>20
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>106gtaagtcgag cagtctgatg                                     20
  <210>107
  <211>20
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>107gacttagtgg aaagaatgta                                     20
  <210>108
  <211>20
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>108gtaattccgc caaccgtagt                                     20
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  <211>20
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>109atggttgatc gatagtggaa                                    20
  <210>110
  <211>20
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>110acggggaccc ctgcattgag                                     20
  <210>111
  <211>20
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>111tattctagac cattcgctac                                     20
  <210>112
  <211>20
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>112acataaccac tttagcgttc                                     20
  <210>113
  <211>20
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>113cgggtgatgc ctcctcaggc                                     20
  <210>114
  <211>20
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>114agcatgttga gcccagacac                                     20
  <210>115
  <211>20
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>115gacaccttgt ccagcatctg                                     20
  <210>116
  <211>20
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>116tacgctgcaa cactgtggag                                     20
  <210>117
  <211>20
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>117cgttagggtc tctatccact                                     20
  <210>118
  <211>20
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>118agactgactc atgtccccta                                     20
  <210>119
  <211>20
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>119tcatcgctcg gtgactcaag                                     20
  <210>120
  <211>20
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>120caagattcca taggctgacc                                     20
  <210>121
  <211>20
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>121acgtactggt cttgaaggtc                                     20
  <210>122
  <211>20
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>122gacgcttggc cacttgacac                                     20
  <210>123
  <211>20
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>123gtatcgacgt agtggtctcc                                     20
  <210>124
  <211>20
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>124tagtgacatt acgacgctgg                                     20
  <210>125
  <211>20
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>125cgggtgatgc ctcctcaggc                                     20
  <210>126
  <211>23
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>126atggctattt tcgggggctg aca                                 23
  <210>127
  <211>22
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>127ccggtatctc ctcgtgggta tt                                  22
  <210>128
  <211>18
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>128ctgcctgagc cacaaatg                                       18
  <210>129
  <211>24
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer for amplification from breast tumor cDNA
  <400>129ccggaggagg aagctagagg aata                                24
  <210>130
  <211>14
  <212>DNA
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Primer
  <400>130tttttttttt ttag                                                                  14
  <210>131
  <211>18
  <212>PRT
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Predicited Th Motifs (B-cell epitopes)
  <400>131set Ser Gly Gly Arg Thr Phe Asp Asp Phe His Arg Tyr Leu Leu Val1               5                  10                  15Gly Ile
  <210>132
  <211>22
  <212>PRT
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Predicited Th Motifs(B-cell epitopes)
  <221>VARIANT
  <222>(1)...(22)
  <223>＝Any Amino Acid
  <400>132Gln Gly Ala Ala Gln Lys Pro Ile Asn Leu Ser Lys Xaa Ile Glu Val1               5                  10                  15Val Gln Gly His Asp Glu
        20
  <210>133
  <211>23
  <212>PRT
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Predicited Th Motifs(B-cell epitopes)
  <400>133Ser Pro Gly Val Phe Leu Glu His Leu Gln Glu Ala Tyr Arg Ile Tyr1               5                  10                  15Thr Pro Phe Asp Leu Ser Ala
        20
  <210>134
  <211>9
  <212>PRT
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Predicited HLA A2.1 Motifs(T-cell epitopes)
  <400>134Tyr Leu Leu Val Gly Ile Gln Gly Ala1               5
  <210>135
  <211>9
  <212>PRT
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Predicited HLA A2.1 Motifs(T-cell epitopes)
  <400>135Gly Ala Ala Gln Lys Pro Ile Asn Leu1               5
  <210>136
  <211>9
  <212>PRT
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Predicited HLA A2.1 Motifs(T-cell epitopes)
  <221>VARIANT
  <222>(1)...(9)
  <223>Xaa＝Any Amino Acid
  <400>136Asn Leu Ser Lys Xaa Ile Glu Val Val1               5
  <210>137
  <211>9
  <212>PRT
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Predicited HLA A2.1 Motifs(T-cell epitopes)
  <400>137Glu Val Val Gln Gly His Asp Glu Ser1               5
  <210>138
  <211>9
  <212>PRT
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Predicited HLA A2.1 Motifs(T-cell epitopes)
  <400>138His Leu Gln Glu Ala Tyr Arg Ile Tyr1               5
  <210>139
  <211>9
  <212>PRT
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Predicited HLA A2.1 Motifs (T-cell epitopes)
  <400>139Asn Leu Ala Phe Val Ala Gln Ala Ala1               5
  <210>140
  <211>9
  <212>PRT
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Predicited HLA A2.1 Motifs(T-cell epitopes)
  <400>140Phe Val Ala Gln Ala Ala Pro Asp Ser1               5
  <210>141
  <211>9388
  <212>DNA
  <213>Homo sapien
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  <222>(1)...(1855)
  <223>n＝A，T，C or G
  <400>297tgcacgcatc ggccagtgtc tgtgccacgt acactgacgc cccctgagat gtgcacgccg       60cacgcgcacg ttgcacgcgc ggcagcggct tggctggctt gtaacggctt gcacgcgcac      120gccgcccccg cataaccgtc agactggcct gtaacggctt gcaggcgcac gccgcacgcg      180cgtaacggct tggctgccct gtaacggctt gcacgtgcat gctgcacgcg cgttaacggc      240ttggctggca tgtagccgct tggcttggct ttgcattytt tgctkggctk ggcgttgkty      300tcttggattg acgcttcctc cttggatkga cgtttcctcc ttggatkgac gtttcytyty      360tcgcgttcct ttgctggact tgacctttty tctgctgggt ttggcattcc tttggggtgg      420gctgggtgtt ttctccgggg gggktkgccc ttcctggggt gggcgtgggk cgcccccagg      480gggcgtgggc tttccccggg tgggtgtggg ttttcctggg gtggggtggg ctgtgctggg      540atccccctgc tggggttggc agggattgac ttttttcttc aaacagattg gaaacccgga      600gtaacntgct agttggtgaa actggttggt agacgcgatc tgctggtact actgtttctc      660ctggctgtta aaagcagatg gtggctgagg ttgattcaat gccggctgct tcttctgtga      720agaagccatt tggtctcagg agcaagatgg gcaagtggtg cgccactgct tcccctgctg      780cagggggagc ggcaagagca acgtgggcac ttctggagac cacaacgact cctctgtgaa      840gacgcttggg agcaagaggt gcaagtggtg ctgcccactg cttcccctgc tgcaggggag      900cggcaagagc aacgtggkcg cttggggaga ctacgatgac agcgccttca tggakcccag      960gtaccacgtc crtggagaag atctggacaa gctccacaga gctgcctggt ggggtaaagt     1020ccccagaaag gatctcatcg tcatgctcag ggacactgay gtgaacaaga rggacaagca     1080aaagaggact gctctacatc tggcctctgc caatgggaat tcagaagtag taaaactcgt     1140gctggacaga cgatgtcaac ttaatgtcct tgacaacaaa aagaggacag ctctgacaaa     1200ggccgtacaa tgccaggaag atgaatgtgc gttaatgttg ctggaacatg gcactgatcc     1260aaatattcca gatgagtatg gaaataccac tctacactat gctgtctaca atgaagataa     1320attaatggcc aaagcactgc tcttatacgg tgctgatatc gaatcaaaaa acaaggtata     1380gatctactaa ttttatcttc aaaatactga aatgcattca ttttaacatt gacgtgtgta     1440agggccagtc ttccgtattt ggaagctcaa gcataacttg aatgaaaata ttttgaaatg     1500acctaattat ctaagacttt attttaaata ttgttatttt caaagaagca ttagagggta     1560cagttttttt tttttaaatg cacttctggt aaatactttt gttgaaaaca ctgaatttgt     1620aaaaggtaat acttactatt tttcaatttt tccctcctag gatttttttc ccctaatgaa     1680tgtaagatgg caaaatttgc cctgaaatag gttttacatg aaaactccaa gaaaagttaa     1740acatgtttca gtgaatagag atcctgctcc tttggcaagt tcctaaaaaa cagtaataga     1800tacgaggtga tgcgcctgtc agtggcaagg tttaagatat ttctgatctc gtgcc          1855
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  <213>Homo sapien
  <400>298gcaacgtggg cacttctgga gaccacaacg actcctctgt gaagacgctt gggagcaaga       60ggtgcaagtg gtgctgccca ctgcttcccc tgctgcaggg gagcggcaag agcaacgtgg      120gcgcttgrgg agactmcgat gacagygcct tcatggagcc caggtaccac gtccgtggag      180aagatctgga caagctccac agagctgccc tggtggggta aagtccccag aaaggatctc      240atcgtcatgc tcagggacac tgaygtgaac aagarggaca agcaaaagag gactgctcta      300catctggcct ctgccaatgg gaattcagaa gtagtaaaac tcstgctgga cagacgatgt      360caacttaatg tccttgacaa caaaaagagg acagctctga yaaaggccgt acaatgccag      420gaagatgaat gtgcgttaat gttgctggaa catggcactg atccaaatat tccagatgag      480tatggaaata ccactctrca ctaygctrtc tayaatgaag ataaattaat ggccaaagca      540ctgctcttat ayggtgctga tatcgaatca aaaaacaagg tatagatcta ctaattttat      600cttcaaaata ctgaaatgca ttcattttaa cattgacgtg tgtaagggcc agtcttccgt      660atttggaagc tcaagcataa cttgaatgaa aatattttga aatgacctaa ttatctaaga      720ctttatttta aatattgtta ttttcaaaga agcattagag ggtacagttt ttttttttta      780aatgcacttc tggtaaatac ttttgttgaa aacactgaat ttgtaaaagg taatacttac      840tatttttcaa tttttccctc ctaggatttt tttcccctaa tgaatgtaag atggcaaaat      900ttgccctgaa ataggtttta catgaaaact ccaagaaaag ttaaacatgt ttcagtgaat      960agagatcctg ctcctttggc aagttcctaa aaaacagtaa tagatacgag gtgatgcgcc     1020tgtcagtggc aaggtttaag atatttctga tctcgtgcc                            1059
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  <213>Homo sapien
  <400>299Met Asp Ile Val Val Ser Gly Ser His Pro Leu Trp Val Asp Ser Phe1               5                  10                  15Leu His Leu Ala Gly Ser Asp Leu Leu Ser Arg Ser Leu Met Ala Glu
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            325
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  <223>Xaa＝Any Amino Acid
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  <400>301atggtggttg aggttgattc catgccggct gcctcttctg tgaagaagcc atttggtctc       60aggagcaaga tgggcaagtg gtgctgccgt tgcttcccct gctgcaggga gagcggcaag      120agcaacgtgg gcacttctgg agaccacgac gactctgcta tgaagacact caggagcaag      180atgggcaagt ggtgccgcca ctgcttcccc tgctgcaggg ggagtggcaa gagcaacgtg      240ggcgcttctg gagaccacga cgactctgct atgaagacac tcaggaacaa gatgggcaag      300tggtgctgcc actgcttccc ctgctgcagg gggagcggca agagcaaggt gggcgcttgg      360ggagactacg atgacagtgc cttcatggag cccaggtacc acgtccgtgg agaagatctg      420gacaagctcc acagagctgc ctggtggggt aaagtcccca gaaaggatct catcgtcatg      480ctcagggaca ctgacgtgaa caagaaggac aagcaaaaga ggactgctct acatctggcc      540tctgccaatg ggaattcaga agtagtaaaa ctcctgctgg acagacgatg tcaacttaat      600gtccttgaca acaaaaagag gacagctctg ataaaggccg tacaatgcca ggaagatgaa      660tgtgcgttaa tgttgctgga acatggcact gatccaaata ttccagatga gtatggaaat      720accactctgc actacgctat ctataatgaa gataaattaa tggccaaagc actgctctta      780tatggtgctg atatcgaatc aaaaaacaag catggcctca caccactgtt acttggtgta      840catgagcaaa aacagcaagt cgtgaaattt ttaatcaaga aaaaagcgaa tttaaatgca      900ctggatagat atggaaggac tgctctcata cttgctgtat gttgtggatc agcaagtata      960gtcagccttc tacttgagca aaatattgat gtatcttctc aagatctatc tggacagacg     1020gccagagagt atgctgtttc tagtcatcat catgtaattt gccagttact ttctgactac     1080aaagaaaaac agatgctaaa aatctcttct gaaaacagca atccagaaaa tgtctcaaga     1140accagaaata aataa                                                                        1155
  <210>302
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  <212>DNA
  <213>Homo sapien
  <400>302atggtggttg aggttgattc catgccggct gcctcttctg tgaagaagcc atttggtctc       60aggagcaaga tgggcaagtg gtgctgccgt tgcttcccct gctgcaggga gagcggcaag      120agcaacgtgg gcacttctgg agaccacgac gactctgcta tgaagacact caggagcaag      180atgggcaagt ggtgccgcca ctgcttcccc tgctgcaggg ggagtggcaa gagcaacgtg      240ggcgcttctg gagaccacga cgactctgct atgaagacac tcaggaacaa gatgggcaag      300tggtgctgcc actgcttccc ctgctgcagg gggagcggca agagcaaggt gggcgcttgg      360ggagactacg atgacagtgc cttcatggag cccaggtacc acgtccgtgg agaagatctg      420gacaagctcc acagagctgc ctggtggggt aaagtcccca gaaaggatct catcgtcatg      480ctcagggaca ctgacgtgaa caagaaggac aagcaaaaga ggactgctct acatctggcc      540tctgccaatg ggaattcaga agtagtaaaa ctcctgctgg acagacgatg tcaacttaat      600gtccttgaca acaaaaagag gacagctctg ataaaggccg tacaatgcca ggaagatgaa      660tgtgcgttaa tgttgctgga acatggcact gatccaaata ttccagatga gtatggaaat      720accactctgc actacgctat ctataatgaa gataaattaa tggccaaagc actgctctta      780tatggtgctg atatcgaatc aaaaaacaag catggcctca caccactgtt acttggtgta      840catgagcaaa aacagcaagt cgtgaaattt ttaatcaaga aaaaagcgaa tttaaatgca      900ctggatagat atggaaggac tgctctcata cttgctgtat gttgtggatc agcaagtata      960gtcagccttc tacttgagca aaatattgat gtatcttctc aagatctatc tggacagacg     1020gccagagagt atgctgtttc tagtcatcat catgtaattt gccagttact ttctgactac     1080aaagaaaaac agatgctaaa aatctcttct gaaaacagca atccagaaca agacttaaag     1140ctgacatcag aggaagagtc acaaaggttc aaaggcagtg aaaatagcca gccagagaaa     1200atgtctcaag aaccagaaat aaataaggat ggtgatagag aggttgaaga agaaatgaag     1260aagcatgaaa gtaataatgt gggattacta gaaaacctga ctaatggtgt cactgctggc     1320aatggtgata atggattaat tcctcaaagg aagagcagaa cacctgaaaa tcagcaattt     1380cctgacaacg aaagtgaaga gtatcacaga atttgcgaat tagtttctga ctacaaagaa     1440aaacagatgc caaaatactc ttctgaaaac agcaacccag aacaagactt aaagctgaca     1500tcagaggaag agtcacaaag gcttgagggc agtgaaaatg gccagccaga gctagaaaat     1560tttatggcta tcgaagaaat gaagaagcac ggaagtactc atgtcggatt cccagaaaac     1620ctgactaatg gtgccactgc tggcaatggt gatgatggat taattcctcc aaggaagagc     1680agaacacctg aaagccagca atttcctgac actgagaatg aagagtatca cagtgacgaa     1740caaaatgata ctcagaagca attttgtgaa gaacagaaca ctggaatatt acacgatgag     1800attctgattc atgaagaaaa gcagatagaa gtggttgaaa aaatgaattc tgagctttct     1860cttagttgta agaaagaaaa agacatcttg catgaaaata gtacgttgcg ggaagaaatt     1920gccatgctaa gactggagct agacacaatg aaacatcaga gccagctaaa aaaaaaaaaa     1980aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa                                                 2000
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  <212>DNA
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  <400>303atggtggttg aggttgattc catgccggct gcctcttctg tgaagaagcc atttggtctc       60aggagcaaga tgggcaagtg gtgctgccgt tgcttcccct gctgcaggga gagcggcaag      120agcaacgtgg gcacttctgg agaccacgac gactctgcta tgaagacact caggagcaag      180atgggcaagt ggtgccgcca ctgcttcccc tgctgcaggg ggagtggcaa gagcaacgtg      240ggcgcttctg gagaccacga cgactctgct atgaagacac tcaggaacaa gatgggcaag      300tggtgctgcc actgcttccc ctgctgcagg gggagcggca agagcaaggt gggcgcttgg      360ggagactacg atgacagtgc cttcatggag cccaggtacc acgtccgtgg agaagatctg      420gacaagctcc acagagctgc ctggtggggt aaagtcccca gaaaggatct catcgtcatg      480ctcagggaca ctgacgtgaa caagaaggac aagcaaaaga ggactgctct acatctggcc      540tctgccaatg ggaattcaga agtagtaaaa ctcctgctgg acagacgatg tcaacttaat      500gtccttgaca acaaaaagag gacagctctg ataaaggccg tacaatgcca ggaagatgaa      660tgtgcgttaa tgttgctgga acatggcact gatccaaata ttccagatga gtatggaaat      720accactctgc actacgctat ctataatgaa gataaattaa tggccaaagc actgctctta      780tatggtgctg atatcgaatc aaaaaacaag catggcctca caccactgtt acttggtgta      840catgagcaaa aacagcaagt cgtgaaattt ttaatcaaga aaaaagcgaa tttaaatgca      900ctggatagat atggaaggac tgctctcata cttgctgtat gttgtggatc agcaagtata      960gtcagccttc tacttgagca aaatattgat gtatcttctc aagatctatc tggacagacg     1020gccagagagt atgctgtttc tagtcatcat catgtaattt gccagttact ttctgactac     1080aaagaaaaac agatgctaaa aatctcttct gaaaacagca atccagaaca agacttaaag     1140ctgacatcag aggaagagtc acaaaggttc aaaggcagtg aaaatagcca gccagagaaa     1200atgtctcaag aaccagaaat aaataaggat ggtgatagag aggttgaaga agaaatgaag     1260aagcatgaaa gtaataatgt gggattacta gaaaacctga ctaatggtgt cactgctggc     1320aatggtgata atggattaat tcctcaaagg aagagcagaa cacctgaaaa tcagcaattt     1380cctgacaacg aaagtgaaga gtatcacaga atttgcgaat tagtttctga ctacaaagaa     1440aaacagatgc caaaatactc ttctgaaaac agcaacccag aacaagactt aaagctgaca     1500tcagaggaag agtcacaaag gcttgagggc agtgaaaatg gccagccaga gaaaagatct     1560caagaaccag aaataaataa ggatggtgat agagagctag aaaattttat ggctatcgaa     1620gaaatgaaga agcacggaag tactcatgtc ggattcccag aaaacctgac taatggtgcc     1680actgctggca atggtgatga tggattaatt cctccaagga agagcagaac acctgaaagc     1740cagcaatttc ctgacactga gaatgaagag tatcacagtg acgaacaaaa tgatactcag     1800aagcaatttt gtgaagaaca gaacactgga atattacacg atgagattct gattcatgaa     1860gaaaagcaga tagaagtggt tgaaaaaatg aattctgagc tttctcttag ttgtaagaaa     1920gaaaaagaca tcttgcatga aaatagtacg ttgcgggaag aaattgccat gctaagactg     1980gagctagaca caatgaaaca tcagagccag ctaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa     2040
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  <213>Homo sapien
  <400>304Met Val Val Glu Val Asp Ser Met Pro Ala Ala Ser Ser Val Lys Lys1               5                  10                  15Pro Phe Gly Leu Arg Ser Lys Met Gly Lys Trp Cys Cys Arg Cys Phe
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50                  55                  60Cys Arg His Cys Phe Pro Cys Cys Arg Gly Ser Gly Lys Ser Asn Val65                  70                  75                  80Gly Ala Ser Gly Asp His Asp Asp Ser Ala Met Lys Thr Leu Arg Asn
            85                  90                  95Lys Met Gly Lys Trp Cys Cys His Cys Phe Pro Cys Cys Arg Gly Ser
        100                 105                 110Gly Lys Ser Lys Val Gly Ala Trp Gly Asp Tyr Asp Asp Ser Ala Phe
    115                 120                 125Met Glu Pro Arg Tyr His Val Arg Gly Glu Asp Leu Asp Lys Leu His
130                 135                 140Arg Ala Ala Trp Trp Gly Lys Val Pro Arg Lys Asp Leu Ile Val Met145                 150                 155                 160Leu Arg Asp Thr Asp Val Asn Lys Lys Asp Lys Gln Lys Arg Thr Ala
            165                 170                 175Leu His Leu Ala Ser Ala Asn Gly Asn Ser Glu Val Val Lys Leu Leu
        180                 185                 190Leu Asp Arg Arg Cys Gln Leu Asn Val Leu Asp Asn Lys Lys Arg Thr
    195                 200                 205Ala Leu Ile Lys Ala Val Gln Cys Gln Glu Asp Glu Cys Ala Leu Met
210                 215                 220Leu Leu Glu His Gly Thr Asp Pro Asn Ile Pro Asp Glu Tyr Gly Asn225                 230                 235                 240Thr Thr Leu His Tyr Ala Ile Tyr Asn Glu Asp Lys Leu Met Ala Lys
            245                 250                 255Ala Leu Leu Leu Tyr Gly Ala Asp Ile Glu Ser Lys Asn Lys His Gly
        260                 265                 270Leu Thr Pro Leu Leu Leu Gly Val His Glu Gln Lys Gln Gln Val Val
    275                 280                 285Lys Phe Leu Ile Lys Lys Lys Ala Asn Leu Asn Ala Leu Asp Arg Tyr
290                 295                 300Gly Arg Thr Ala Leu Ile Leu Ala Val Cys Cys Gly Ser Ala Ser Ile305                 310                 315                 320Val Ser Leu Leu Leu Glu Gln Asn Ile Asp Val Ser Ser Gln Asp Leu
            325                 330                 335Ser Gly Gln Thr Ala Arg Glu Tyr Ala Val Ser Ser His His His Val
        340                 345                 350Ile Cys Gln Leu Leu Ser Asp Tyr Lys Glu Lys Gln Met Leu Lys Ile
    355                 360                 365Ser Ser Glu Asn Ser Asn Pro Glu Asn Val Ser Arg Thr Arg Asn Lys
370                 375                 380
  <210>305
  <211>656
  <212>PRT
  <213>Homo sapien
  <400>305Met Val Val Glu Val Asp Ser Met Pro Ala Ala Ser Ser Val Lys Lys1               5                  10                  15Pro Phe Gly Leu Arg Ser Lys Met Gly Lys Trp Cys Cys Arg Cys Phe
        20                  25                  30Pro Cys Cys Arg Glu Ser Gly Lys Ser Asn Val Gly Thr Ser Gly Asp
    35                  40                  45His Asp Asp Ser Ala Met Lys Thr Leu Arg Ser Lys Met Gly Lys Trp
50                  55                  60Cys Arg His Cys Phe Pro Cys Cys Arg Gly Ser Gly Lys Ser Asn Val65                  70                  75                  80Gly Ala Ser Gly Asp His Asp Asp Ser Ala Met Lys Thr Leu Arg Asn
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       100                  105                 110Gly Lys Ser Lys Val Gly Ala Trp Gly Asp Tyr Asp Asp Ser Ala Phe
    115                 120                 125Met Glu Pro Arg Tyr His Val Arg Gly Glu Asp Leu Asp Lys Leu His
130                 135                 140Arg Ala Ala Trp Trp Gly Lys Val Pro Arg Lys Asp Leu Ile Val Met145                 150                 155                 160Leu Arg Asp Thr Asp Val Asn Lys Lys Asp Lys Gln Lys Arg Thr Ala
            165                 170                 175Leu His Leu Ala Ser Ala Asn Gly Asn Ser Glu Val Val Lys Leu Leu
        180                 185                 190Leu Asp Arg Arg Cys Gln Leu Asn Val Leu Asp Asn Lys Lys Arg Thr
    195                 200                 205Ala Leu Ile Lys Ala Val Gln Cys Gln Glu Asp Glu Cys Ala Leu Met
210                 215                 220Leu Leu Glu His Gly Thr Asp Pro Asn Ile Pro Asp Glu Tyr Gly Asn225                 230                 235                 240Thr Thr Leu His Tyr Ala Ile Tyr Asn Glu Asp Lys Leu Met Ala Lys
            245                 250                 255Ala Leu Leu Leu Tyr Gly Ala Asp Ile Glu Ser Lys Asn Lys His Gly
        260                 265                 270Leu Thr Pro Leu Leu Leu Gly Val His Glu Gln Lys Gln Gln Val Val
    275                 280                 285Lys Phe Leu Ile Lys Lys Lys Ala Asn Leu Asn Ala Leu Asp Arg Tyr
290                 295                 300Gly Arg Thr Ala Leu Ile Leu Ala Val Cys Cys Gly Ser Ala Ser Ile305                 310                 315                 320Val Ser Leu Leu Leu Glu Gln Asn Ile Asp Va1 Ser Ser Gln Asp Leu
            325                 330                 335Ser Gly Gln Thr Ala Arg Glu Tyr Ala Val Ser Ser His His His Val
        340                 345                 350Ile Cys Gln Leu Leu Ser Asp Tyr Lys Glu Lys Gln Met Leu Lys Ile
    355                 360                 365Ser Ser Glu Asn Ser Asn Pro Glu Gln Asp Leu Lys Leu Thr Ser Glu
370                 375                 380Glu Glu Ser Gln Arg Phe Lys Gly Ser Glu Asn Ser Gln Pro Glu Lys385                 390                 395                 400Met Ser Gln Glu Pro Glu Ile Asn Lys Asp Gly Asp Arg Glu Val Glu
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450                 455                 460Ser Glu Glu Tyr His Arg Ile Cys Glu Leu Val Ser Asp Tyr Lys Glu465                 470                 475                 480Lys Gln Met Pro Lys Tyr Ser Ser Glu Asn Ser Asn Pro Glu Gln Asp
            485                 490                 495Leu Lys Leu Thr Ser Glu Glu Glu Ser Gln Arg Leu Glu Gly Ser Glu
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            565                 570                 575His Ser Asp Glu Gln Asn Asp Thr Gln Lys Gln Phe Cys Glu Glu Gln
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    595                 600                 605Ile Glu Val Val Glu Lys Met Asn Ser Glu Leu Ser Leu Ser Cys Lys
610                 615                 620Lys Glu Lys Asp Ile Leu His Glu Asn Ser Thr Leu Arg Glu Glu Ile625                 630                 635                 640Ala Met Leu Arg Leu Glu Leu Asp Thr Met Lys His Gln Ser Gln Leu
            645                 650                 655
  <210>306
  <211>671
  <212>PRT
  <213>Homo sapien
  <400>306Met Val Val Glu Val Asp Ser Met Pro Ala Ala Ser Ser Val Lys Lys1               5                  10                  15Pro Phe Gly Leu Arg Ser Lys Met Gly Lys Trp Cys Cys Arg Cys Phe
        20                  25                  30Pro Cys Cys Arg Glu Ser Gly Lys Ser Asn Val Gly Thr Ser Gly Asp
    35                  40                  45His Asp Asp Ser Ala Met Lys Thr Leu Arg Ser Lys Met Gly Lys Trp
50                  55                  60Cys Arg His Cys Phe Pro Cys Cys Arg Gly Ser Gly Lys Ser Asn Val65                  70                  75                  80Gly Ala Ser Gly Asp His Asp Asp Ser Ala Met Lys Thr Leu Arg Asn
            85                  90                  95Lys Met Gly Lys Trp Cys Cys His Cys Phe Pro Cys Cys Arg Gly Ser
        100                 105                 110Gly Lys Ser Lys Val Gly Ala Trp Gly Asp Tyr Asp Asp Ser Ala Phe
    115                 120                 125Met Glu Pro Arg Tyr His Val Arg Gly Glu Asp Leu Asp Lys Leu His
130                 135                 140Arg Ala Ala Trp Trp Gly Lys Val Pro Arg Lys Asp Leu Ile Val Met145                 150                 155                 160Leu Arg Asp Thr Asp Val Asn Lys Lys Asp Lys Gln Lys Arg Thr Ala
            165                 170                 175Leu His Leu Ala Ser Ala Asn Gly Asn Ser Glu Val Val Lys Leu Leu
        180                 185                 190Leu Asp Arg Arg Cys Gln Leu Asn Val Leu Asp Asn Lys Lys Arg Thr
    195                 200                 205Ala Leu Ile Lys Ala Val Gln Cys Gln Glu Asp Glu Cys Ala Leu Met
210                 215                 220Leu Leu Glu His Gly Thr Asp Pro Asn Ile Pro Asp Glu Tyr Gly Asn225                 230                 235                 240Thr Thr Leu His Tyr Ala Ile Tyr Asn Glu Asp Lys Leu Met Ala Lys
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        260                 265                 270Leu Thr Pro Leu Leu Leu Gly Val His Glu Gln Lys Gln Gln Val Val
    275                 280                 285Lys Phe Leu Ile Lys Lys Lys Ala Asn Leu Asn Ala Leu Asp Arg Tyr
290                 295                 300Gly Arg Thr Ala Leu Ile Leu Ala Val Cys Cys Gly Ser Ala Ser Ile305                 310                 315                 320Val Ser Leu Leu Leu Glu Gln Asn Ile Asp Val Ser Ser Gln Asp Leu
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    355                 360                 365Ser Ser Glu Asn Ser Asn Pro Glu Gln Asp Leu Lys Leu Thr Ser Glu
370                 375                 380Glu Glu Ser Gln Arg Phe Lys Gly Ser Glu Asn Ser Gln Pro Glu Lys385                 390                 395                 400Met Ser Gln Glu Pro Glu Ile Asn Lys Asp Gly Asp Arg Glu Val Glu
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            485                 490                 495Leu Lys Leu Thr Ser Glu Glu Glu Ser Gln Arg Leu Glu Gly Ser Glu
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    515                 520                 525Gly Asp Arg Glu Leu Glu Asn Phe Met Ala Ile Glu Glu Met Lys Lys
530                 535                 540His Gly Ser Thr His Val Gly Phe Pro Glu Asn Leu Thr Asn Gly Ala545                 550                 555                 560Thr Ala Gly Asn Gly Asp Asp Gly Leu Ile Pro Pro Arg Lys Ser Arg
            565                 570                 575Thr Pro Glu Ser Gln Gln Phe Pro Asp Thr Glu Asn Glu Glu Tyr His
        580                 585                 590Ser Asp Glu Gln Asn Asp Thr Gln Lys Gln Phe Cys Glu Glu Gln Asn
    595                 600                 605Thr Gly Ile Leu His Asp Glu Ile Leu Ile His Glu Glu Lys Gln Ile
610                 615                 620Glu Val Val Glu Lys Met Asn Ser Glu Leu Ser Leu Ser Cys Lys Lys625                 630                 635                 640Glu Lys Asp Ile Leu His Glu Asn Ser Thr Leu Arg Glu Glu Ile Ala
            645                 650                 655Met Leu Arg Leu Glu Leu Asp Thr Met Lys His Gln Ser Gln Leu
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  <210>307
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  <212>DNA
  <213>Homo sapien
  <400>307atkagcttcc gcttctgaca acactagaga tccctcccct ccctcagggt atggccctcc       60acttcatttt tggtacataa catctttata ggacaggggt aaaatcccaa tactaacagg      120agaatgctta ggactctaac aggtttttga gaatgtgttg gtaagggcca ctcaatccaa      180tttttcttgg tcctccttgt ggtctaggag gacaggcaag ggtgcagatt ttcaagaatg      240catcagtaag ggccactaaa tccgaccttc ctcgttcctc cttgtggtct gggaggaaaa      300ctagtgtttc tgttgctgtg tcagtgagca caactattcc gatcagcagg gtccagggac      360cactgcaggt tcttgggcag ggggagaaac aaaacaaacc aaaaccatgg gcrgttttgt      420ctttcagatg ggaaacactc aggcatcaac aggctcacct ttgaaatgca tcctaagcca      480atgggacaaa tttgacccac aaaccctgga aaaagaggtg gctcattttt tttgcactat      540ggcttggccc caacattctc tctctgatgg ggaaaaatgg ccacctgagg gaagtacaga      600ttacaatact atcctgcagc ttgacctttt ctgtaagagg gaaggcaaat ggagtgaaat      660accttatgtc caagctttct tttcattgaa ggagaataca ctatgcaaag cttgaaattt      720acatcccaca ggaggacctc tcagcttacc cccatatcct agcctcccta tagctcccct      780tcctattagt gataagcctc                                                  800
  <210>308
  <211>102
  <212>PRT
  <213>Homo sapien
  <220>
  <221>VARIANT
  <222>(1)...(102)
  <223>Xaa＝Any Amino Acid
  <400>308Met Gly Xaa Phe Val Phe Gln Met Gly Asn Thr Gln Ala Ser Thr Gly1               5                  10                  15Ser Pro Leu Lys Cys Ile Leu Ser Gln Trp Asp Lys Phe Asp Pro Gln
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        100
  <210>309
  <211>9
  <212>PRT
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Made in the lab
  <400>309Leu Met Ala Glu Glu Tyr Thr Ile Val1               5
  <210>310
  <211>9
  <212>PRT
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Made in the lab
  <400>310Lys Leu Met Ala Lys Ala Leu Leu Leu1               5
  <210>311
  <211>9
  <212>PRT
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Made in the lab
  <400>311Gly Leu Thr Pro Leu Leu Leu Gly Ile1               5
  <210>312
  <211>10
  <212>PRT
  <213>Artificial Sequence
  <220>
  <223>Made in the lab
  <400>312Lys Leu Val Leu Asp Arg Arg Cys Gln Leu1               5                  10<210>313<211>1852<212>DNA<213>Homo sapiens<400>313ggcacgagaa ttaaaaccct cagcaaaaca ggcatagaag ggacatacct taaagtaata  60aaaaccacct atgacaagcc cacagccaac ataatactaa atggggaaaa gttagaagca 120tttcctctga gaactgcaac aataaataca aggatgctgg attttgtcaa atgccttttc 180tgtgtctgtt gagatgctta tgtgactttg cttttaattc tgtttatgtg attatcacat 240ttattgactt gcctgtgtta gaccggaaga gctggggtgt ttctcaggag ccaccgtgtg 300ctgcggcagc ttcgggataa cttgaggctg catcactggg gaagaaacac aytcctgtcc 360gtggcgctga tggctgagga cagagcttca gtgtggcttc tctgcgactg gcttcttcgg 420ggagttcttc cttcatagtt catccatatg gctccagagg aaaattatat tattttgtta 480tggatgaaga gtattacgtt gtgcagatat actgcagtgt cttcatctct tgatgtgtga 540ttgggtaggt tccaccatgt tgccgcagat gacatgattt cagtacctgt gtctggctga 600aaagtgtttg tttgtgaatg gatattgtgg tttctggatc tcatcctctg tgggtggaca 660gctttctcca ccttgctgga agtgacctgc tgtccagaag tttgatggct gaggagtata 720ccatcgtgca tgcatctttc atttcctgca tttcttcctc cctggatgga cagggggagc 780ggcaagagca acgtgggcac ttctggagac cacaacgact cctctgtgaa gacgcttggg 840agcaagaggt gcaagtggtg ctgccactgc ttcccctgct gcagggggag cggcaagagc 900aacgtggtcg cttggggaga ctacgatgac agcgccttca tggatcccag gtaccacgtc 960catggagaag atctggacaa gctccacaga gctgcctggt ggggtaaagt ccccagaaag l020gatctcatcg tcatgctcag ggacacggat gtgaacaaga gggacaagca aaagaggact 1080gctctacatc tggcctctgc caatgggaat tcagaagtag taaaactcgt gctggacaga 1140cgatgtcaac ttaatgtcct tgacaacaaa aagaggacag ctctgacaaa ggccgtacaa 1200tgccaggaag atgaatgtgc gttaatgttg ctggaacatg gcactgatcc aaatattcca 1260gatgagtatg gaaataccac tctacactat gctgtctaca atgaagataa attaatggcc 1320aaagcactgc tcttatacgg tgctgatatc gaatcaaaaa acaagcatgg cctcacacca 1380ctgctacttg gtatacatga gcaaaaacag caagtggtga aatttttaat caagaaaaaa 1440gcgaatttaa atgcgctgga tagatatgga agaactgctc tcatacttgc tgtatgttgt 1500ggatcagcaa gtatagtcag ccctctactt gagcaaaatg ttgatgtatc ttctcaagat 1560ctggaaagac ggccagagag tatgctgttt ctagtcatca tcatgtaatt tgccagttac 1620tttctgacta caaagaaaaa cagatgttaa aaatctcttc tgaaaacagc aatccagaac 1680aagacttaaa gctgacatca gaggaagagt cacaaaggct taaaggaagt gaaaacagcc 1740agccagagct agaagattta tggctattga agaagaatga agaacacgga agtactcatg 1800tgggattccc agaaaacctg actaacggtg ccgctgctgg caatggtgat ga         1852<210>314<211>879<212>DNA<213>Homo sapiens<400>314atgcatcttt catttcctgc atttcttcct ccctggatgg acagggggag cggcaagagc 60aacgtgggca cttctggaga ccacaacgac tcctctgtga agacgcttgg gagcaagagg 120tgcaagtggt gctgccactg cttcccctgc tgcaggggga gcggcaagag caacgtggtc 180gcttggggag actacgatga cagcgccttc atggatccca ggtaccacgt ccatggagaa 240gatctggaca agctccacag agctgcctgg tggggtaaag tccccagaaa ggatctcatc 300gtcatgctca gggacacgga tgtgaacaag agggacaagc aaaagaggac tgctctacat 360ctggcctctg ccaatgggaa ttcagaagta gtaaaactcg tgctggacag acgatgtcaa 420cttaatgtcc ttgacaacaa aaagaggaca gctctgacaa aggccgtaca atgccaggaa 480gatgaatgtg cgttaatgtt gctggaacat ggcactgatc caaatattcc agatgagtat 540ggaaatacca ctctacacta tgctgtctac aatgaagata aattaatggc caaagcactg 600ctcttatacg gtgctgatat cgaatcaaaa aacaagcatg gcctcacacc actgctactt 660ggtatacatg agcaaaaaca gcaagtggtg aaatttttaa tcaagaaaaa agcgaattta 720aatgcgctgg atagatatgg aagaactgct ctcatacttg ctgtatgttg tggatcagca 780agtatagtca gccctctact tgagcaaaat gttgatgtat cttctcaaga tctggaaaga 840cggccagaga gtatgctgtt tctagtcatc atcatgtaa                        879<210>315<211>293<212>PRT<213>Homo sapiens<400>315Met His Leu Ser Phe Pro Ala Phe Leu Pro Pro Trp Met Asp Arg Gly
              5                  10                  15Ser Gly Lys Ser Asn Val Gly Thr Ser Gly Asp His Asn Asp Ser Ser
         20                  25                  30Val Lys Thr Leu Gly Ser Lys Arg Cys Lys Trp Cys Cys His Cys Phe
     35                  40                  45Pro Cys Cys Arg Gly Ser Gly Lys Ser Asn Val Val Ala Trp Gly Asp
 50                  55                  60Tyr Asp Asp Ser Ala Phe Met Asp Pro Arg Tyr His Val His Gly Glu65                  70                  75                  80Asp Leu Asp Lys Leu His Arg Ala Ala Trp Trp Gly Lys Val Pro Arg
             85                  90                  95Lys Asp Leu Ile Val Met Leu Arg Asp Thr Asp Val Asn Lys Arg Asp
        100                 105                 110Lys Gln Lys Arg Thr Ala Leu His Leu Ala Ser Ala Asn Gly Asn Ser
    115                 120                 125Glu Val Val Lys Leu Val Leu Asp Arg Arg Cys Gln Leu Asn Val Leu
130                 135                 140Asp Asn Lys Lys Arg Thr Ala Leu Thr Lys Ala Val Gln Cys Gln Glu145                 150                 155                 160Asp Glu Cys Ala Leu Met Leu Leu Glu His Gly Thr Asp Pro Asn Ile
            165                 170                 175Pro Asp Glu Tyr Gly Asn Thr Thr Leu His Tyr Ala Val Tyr Asn Glu
        180                 185                 190Asp Lys Leu Met Ala Lys Ala Leu Leu Leu Tyr Gly Ala Asp Ile Glu
    195                 200                 205Ser Lys Asn Lys His Gly Leu Thr Pro Leu Leu Leu Gly Ile His Glu
210                 215                 220Gln Lys Gln Gln Val Val Lys Phe Leu Ile Lys Lys Lys Ala Asn Leu225                 230                 235                 240Asn Ala Leu Asp Arg Tyr Gly Arg Thr Ala Leu Ile Leu Ala Val Cys
            245                 250                 255Cys Gly Ser Ala Ser Ile Val Ser Pro Leu Leu Glu Gln Asn Val Asp
        260                 265                 270Val Ser Ser Gln Asp Leu Glu Arg Arg Pro Glu Ser Met Leu Phe Leu
    275                 280                 285Val Ile Ile Met
290<210>316<211>584<212>DNA<213>Homo sapiens<400>316agttgggcca aattcccctc cccctacagc ttgaagggga cataaccaat agcctggggt 60ttttttgtgg tcctttggag atttctttgc ttattttctt ctgggtgggg gtgattagag 120gaggcttatc actaatagga aggggagcta tagggaggct aggatatggg ggtaagctga 180gaggtcctcc tgtgggatgt aaatttcaag ctttgcatag tgtattctcc ttcaatgaaa 240agaaagcttg gacataaggt atttcactcc atttgccttc cctcttacag aaaaggtcaa 300gctgcaggat agtattgtaa tctgtacttc cctcaggtgg ccatttttcc ccatcagaga 360gagaatgttg gggccaagcc atagtgcaga aaaaaaaatg agccacctct ttttccaggg 420tttgtgggtc aaatttgtcc cattggctta ggatgcattt caaaggtgag cctgttgatg 480cctgagtgtt tcccatctga aagacaaaac tgcccatggt tttggtttgt tttgtttctc 540cccctgccca agaactatca aactcctgag ccaacaacta aaaa                  584<210>317<211>829<212>DNA<213>Homo sapiens<400>317attagcttcc gcttctgaca acactagaga tccctcccct ccctcagggt atggccctcc 60acttcatttt tggtacataa catctttata ggacaggggt aaaatcccaa tactaacagg 120agaatgctta ggactctaac aggtttttga gaatgtgttg gtaagggcca ctcaatccaa 180tttttcttgg tcctccttgt ggtctaggag gacaggcaag ggtgcagatt ttcaagaatg 240catcagtaag ggccactaaa tccgaccttc ctcgttcctc cttgtggtct gggaggaaaa 300ctagtgtttc tgttgctgtg tcagtgagca caactattcc gatcagcagg gtccagggac 360cactgcaggt tcttgggcag ggggagaaac aaaacaaacc aaaaccatgg gcagttttgt 420ctttcagatg ggaaacactc aggcatcaac aggctcacct ttgaaatgca tcctaagcca 480atgggacaaa tttgacccac aaaccctgga aaaagaggtg gctcattttt tttgcactat 540ggcttggccc caacattctc tctctgatgg ggaaaaatgg ccacctgagg gaagtacaga 600ttacaatact atcctgcagc ttgacctttt ctgtaagagg gaaggcaaat ggagtgaaat 660accttatgtc caagctttct tttcattgaa ggagaataca ctatgcaaag cttgaaattt 720acatcccaca ggaggacctc tcagcttacc cccatatcct agcctcccta tagctcccct 780tcctattagt gataagcctc ctctaatcac ccccacccag aagaaaata             829

Claims (43)

1.一种分离的多肽，其包含至少一个蛋白质的免疫原性部分，或其变体，其中蛋白质包含一种由选自如下的多核苷酸序列编码的氨基酸序列：
(a)如下所述的序列：SEQ ID NO：1、3-26、28-77、142、143、146-152、154-166、168-176、178-192、194-198、200-204、206、207、209-214、216、218、219、221-240、243-245、247、250、251、253、255、257-266、268、269、271-273、275、276、278、280、281、284、288、291-298、301-303、307、313、314、316和317；
(b)在中等严格条件下可与如下所述任一个序列杂交的序列：SEQID NO：1、3-26、28-77、142、143、146-152、154-166、168-176、178-192、194-198、200-204、206、207、209-214、216、218、219、221-240、243-245、247、250、251、253、255、257-266、268、269、271-273、275、276、278、280、281、284、288、291-298、301-303、307、313、314、316和317；和
(c)(a)或(b)的序列之互补物。
2.权利要求1的分离的多肽，其中多肽包含一种由如下所述任一个多核苷酸序列编码的氨基酸序列：SEQ ID NO：1、3-26、28-77、142、143、146-152、154-166、168-176、178-192、194-198、200-204、206、207、209-214、216、218、219、221-240、243-245、247、250、251、253、255、257-266、268、269、271-273、275、276、278、280、281、284、288、291-298、301-303、307、313、314、316和317，或前述多核苷酸序列任一个的互补物。
3.一种分离的多肽，其包含SEQ ID NO：299、300、304-306、308和315中任一个所述的序列。
4.一种分离的多核苷酸，其编码一种蛋白质的至少15个氨基酸，或与该蛋白质在一个或多个替代、删除、添加和或插入上不同的变体，使得该变体与抗原特异性抗血清的反应基本上不减弱，其中肿瘤蛋白包含由所述多核苷酸所编码的氨基酸序列，所述多核苷酸含有如下所述序列的任一个：SEQ ID NO：1、3-26、28-77、142、143、146-152、154-166、168-176、178-192、194-198、200-204、206、207、209-214、216、218、219、221-240、243-245、247、250、251、253、255、257-266、268、269、271-273、275、276、278、280、281、284、288、291-298、301-303、307、313、314、316和317，或前述序列任一个的互补物。
5.一种编码一种蛋白质的分离的多核苷酸，或其变体，其中肿瘤蛋白包含由所述多核苷酸所编码的氨基酸序列，所述多核苷酸含有如下所述序列的任一个：SEQ ID NO：1、3-26、28-77、142、143、146-152、154-166、168-176、178-192、194-198、200-204、206、207、209-214、216、218、219、221-240、243-245、247、250、251、253、255、257-266、268、269、271-273、275、276、278、280、281、284、288、291-298、301-303、307、313、314、316和317，或前述序列任一个的互补物。
6.一种分离的多核苷酸，其含有如下所述序列的任一个：SEQ IDNO：1、3-26、28-77、142、143、146-152、154-166、168-176、178-192、194-198、200-204、206、207、209-214、216、218、219、221-240、243-245、247、250、251、253、255、257-266、268、269、271-273、275、276、278、280、281、284、288、291-298、301-303、307、313、314、316和317。
7.一种分离的多核苷酸，其包含在中等严格条件下可与如下所述序列的任一个杂交的序列：SEQ ID NO：1、3-26、28-77、142、143、146-152、154-166、168-176、178-192、194-198、200-204、206、207、209-214、216、218、219、221-240、243-245、247、250、251、253、255、257-266、268、269、271-273、275、276、278、280、281、284、288、291-298、301-303、307、313、314、316和317。
8.一种互补于权利要求4-7中任一个的多核苷酸的分离的多核苷酸。
9.一种包含权利要求4-8中任一个的多核苷酸的表达载体。
10.一种用权利要求9的表达载体转化或转染的宿主细胞。
11.一种分离的抗体或其抗原结合片段，其特异性结合于一种蛋白质，所述蛋白质包含由如下所述任一个的多核苷酸序列编码的一种氨基酸序列：SEQ ID NO：1、3-26、28-77、142、143、146-152、154-166、168-176、178-192、194-198、200-204、206、207、209-214、216、218、219、221-240、243-245、247、250、251、253、255、257-266、268、269、271-273、275、276、278、280、281、284、288、291-298、301-303、307、313、314、316和317，或前述多核苷酸序列任一个的互补物。
12.一种融合蛋白，其包含至少一种权利要求1的多肽。
13.权利要求12的融合蛋白，其中融合蛋白含一种在用编码该融合蛋白的多核苷酸转染的宿主细胞中增加该融合蛋白表达的表达增强子。
14.权利要求12的融合蛋白，其中融合蛋白包含在权利要求1的多肽中不存在的T帮助细胞表位。
15.权利要求12的融合蛋白，其中融合蛋白包含一种亲和标记。
16.一种编码权利要求12的融合蛋白之分离的多核苷酸。
17.一种药物组合物，其包含生理可接受的载体和至少一种选自以下的成分：
(a)权利要求1的多肽；
(b)权利要求4的多核苷酸；
(c)权利要求11的抗体；
(d)权利要求12的融合蛋白；和
(e)权利要求16的多核苷酸。
18.一种疫苗，其包含免疫刺激剂和至少一种选自以下的成分：
(a)权利要求1的多肽；
(b)权利要求4的多核苷酸；
(c)权利要求11的抗体；
(d)权利要求12的融合蛋白；和
(e)权利要求16的多核苷酸。
(c)表达(a)中多肽的抗原呈递细胞；
其中接触步骤是在足以刺激和/或扩增T细胞的条件和时间下进行的。
36.一种分离的T细胞群，其包含根据权利要求35的方法制备的T细胞。
37.一种用于抑制患者中癌症发展的方法，包括向患者施用有效量的根据权利要求36的T细胞群。
38.一种用于抑制患者中癌症发展的方法，包括如下步骤：
(a)与至少一种选自如下的成分一起温育从患者分离的CD4+和/或CD8+T细胞：
(i)包含蛋白质的至少一个免疫原性部分的多肽，或其变体，其中蛋白质包含由选自如下多核苷酸序列编码的一种氨基酸序列：
(1)SEQ ID NO：1、3-26、28-86、142-253、255-298、301-303、307、313、314、316和317所述的序列；
(2)在中等严格条件下可与SEQ ID NO：1、3-26、28-86、142-253、255-298、301-303、307、313、314、316和317所述序列中任一个杂交的序列；和
(3)(1)或(2)序列的互补物；
(ii)编码(i)的多肽之多核苷酸；和
(iii)表达(i)的多肽之抗原呈递细胞；使得T细胞增殖；并且
(b)向患者施用有效量的增殖的T细胞，由此抑制患者中癌症的发展。
39.一种用于抑制患者中癌症发展的方法，包括如下步骤：
(a)与至少一种选自如下的成分一起温育从患者分离的CD4+和/或CD8+T细胞：
(i)包含蛋白质的至少一个免疫原性部分的多肽，或其变体，其中蛋白质包含由选自如下多核苷酸序列编码的一种氨基酸序列：
(1)SEQ ID NO：1、3-26、28-86、142-253、255-298、301-303、
307、313、314、316和317所述的序列；
(2)在中等严格条件下可与SEQ ID NO：1、3-26、28-86、142-253、255-298、301-303、307、313、314、316和317所述序列中任一个杂交的序列；和
(3)(1)或(2)序列的互补物；
(ii)编码(i)的多肽之多核苷酸；和
(iii)表达(i)的多肽之抗原呈递细胞；使得T细胞增殖；并且
(b)克隆至少一种增殖的细胞以提供克隆的T细胞；且
(c)向患者施用有效量的克隆的T细胞，由此抑制患者中癌症的发展。
40.一种用于确定患者中是否存在癌症的方法，包括如下步骤：
(a)将获自患者的生物学样品与一种可结合蛋白质的结合剂相接触，其中蛋白质包含一种氨基酸序列，其由SEQ ID NO：1、3-26、28-86、142-253、255-298、301-303、307、313、314、316和317中所述任一个多核苷酸序列，或者任一前述多核苷酸序列的互补物所编码；
(b)检测样品中与结合剂结合的多肽之量；和
(c)将该多肽的量与预定的阈值比较，由此确定患者中是否存在癌症。
41.权利要求40的方法，其中结合剂是一种抗体。
42.权利要求43的方法，其中抗体是一种单克隆抗体。
43.权利要求40的方法，其中癌症是乳腺癌。
44.一种用于监测患者中癌症进程的方法，包括如下步骤：
(a)将获自患者的生物学样品与一种可结合蛋白质的结合剂在第一个时间点相接触，其中蛋白质包含一种氨基酸序列，其由SEQ ID NO：1、3-26、28-86、142-253、255-298、301-303、307、313、314、316和317中所述任一个多核苷酸序列，或者任一前述多核苷酸序列的互补物所编码；
(b)检测样品中与结合剂结合的多肽之量；和
(c)在随后的时间点利用获自患者的生物学样品重复步骤(a)和(b)；和
(d)将在步骤(c)中检测的该多肽的量与在步骤(b)中检测的量比较，由此监测患者中癌症的进程。
45.权利要求44的方法，其中结合剂是一种抗体。
46.权利要求45的方法，其中抗体是一种单克隆抗体。
47.权利要求44的方法，其中癌症是乳腺癌。
48.一种用于确定患者中是否存在癌症的方法，包括如下步骤：
(a)将获自患者的生物学样品与一种可与编码如下蛋白质的多核苷酸杂交之寡核苷酸相接触，其中蛋白质包含一种氨基酸序列，其由SEQ ID NO：1、3-26、28-86、142-253、255-298、301-303、307、313、314、316和317中所述任一个多核苷酸序列，或者任一前述多核苷酸序列的互补物所编码；
(b)检测样品中与寡核苷酸杂交的多核苷酸之量；和
(c)将与寡核苷酸杂交的多核苷酸之量与预定的阈值比较，由此确定患者中是否存在癌症。
49.权利要求48的方法，其中与寡核苷酸杂交的多核苷酸之量利用聚合酶链反应确定。
50.权利要求48的方法，其中与寡核苷酸杂交的多核苷酸之量利用杂交检验确定。
51.一种用于监测患者中癌症进程的方法，包括如下步骤：
(a)将获自患者的生物学样品与一种可与编码如下蛋白质的多核苷酸杂交之寡核苷酸相接触，其中蛋白质包含一种氨基酸序列，其由SEQ ID NO：1、3-26、28-86、142-253、255-298、301-303、307、313、314、316和317中所述任一个多核苷酸序列，或者任一前述多核苷酸序列的互补物所编码；
(b)检测样品中与寡核苷酸杂交之多核苷酸的量；和
(c)在随后的时间点利用获自患者的生物学样品重复步骤(a)和(b)；和
(d)将在步骤(c)中检测的多核苷酸的量与在步骤(b)中检测的量比较，由此监测患者中癌症的进程。
52.权利要求51的方法，其中与寡核苷酸杂交的多核苷酸之量利用聚合酶链反应确定。
53.权利要求51的方法，其中与寡核苷酸杂交的多核苷酸之量利用杂交检验确定。
54.一种诊断试剂盒，包含：
(a)权利要求11的一种或多种抗体；和
(b)包含报道基团的检测试剂。
55.权利要求54的试剂盒，其中抗体被固定在固体支持物上。
56.权利要求54的试剂盒，其中检测试剂包含一种抗免疫球蛋白、蛋白G、蛋白A或凝集素。
57.权利要求54的试剂盒，其中报道基团选自放射性同位素、荧光基团、萤光基团、酶、生物素和染料颗粒。
58.一种包含在中等严格条件下可与一种多核苷酸杂交之10-40个相邻核苷酸的寡核苷酸，所述多核苷酸编码如下蛋白质，所述蛋白质包含由如下所述任一个的多核苷酸序列编码的一种氨基酸序列：SEQID NO：1、3-26、28-77、142、143、146-152、154-166、168-176、178-192、194-198、200-204、206、207、209-214、216、218、219、221-240、243-245、247、250、251、253、255、257-266、268、269、271-273、275、276、278、280、281、284、288、291-298、301-303、307、313、314、316和317，或前述多核苷酸序列任一个的互补物。
59.权利要求58的寡核苷酸，其中寡核苷酸包含如下任一个中所述的10-40个相邻核苷酸：SEQ ID NO：1、3-26、28-77、142、143、146-152、154-166、168-176、178-192、194-198、200-204、206、207、209-214、216、218、219、221-240、243-245、247、250、251、253、255、257-266、268、269、271-273、275、276、278、280、281、284、288、291-298、301-303、307、313、314、316和317。
 60.一种诊断试剂盒，其包含(a)权利要求59的一种寡核苷酸；和(b)用在聚合酶链反应或杂交检验中的检测试剂。
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